Dr. Manuel Martínez

FIBROMIALGIA
El estrés convertido en
dolor
neuropático
Manuel Martínez-Lavín
Departamento de Reumatología
Instituto Nacional de Cardiología
Ignacio Chávez
México.
Abordaje
• “Perlas” clínicas.
• Enfermedad relacionada al estrés.
• Sistemas de respuesta al estrés (sistema
nervioso simpático).
• Cómo el distrés se puede transformar en
dolor crónico.
• FM, síndrome de dolor neuropático
mantenido por hiperactividad simpática.
• FM, neuropatía de fibras finas.
• La disautonomía , explicación coherente
para los múltiples síntomas.
• Vacuna VPH, disautonomía y FM
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE LA
FIBROMIALGIA.
Características definitorias: Dolor
generalizado, hipersensibilidad en
sitios anatómicos específicos.
Características asociadas: fatiga,
trastornos del sueño, rigidez
matinal, parestesias, cefalea,
ansiedad, intestino irritable,
sequedad de ojos/boca,
fenómeno de Raynaud.
Wolfe et al Arthritis Rheum 1990;33:160
Alodinia inducida por
esfigmomanometría
“..dígame si la presión
le provoca dolor”..
Prueba positiva en 69% de
pacientes vs. 10% de controles.
143 (+/-40) mmHg en FM vs.
176 (+/-11) en controles.
Asociación negativa entre la
esfigmomanometría y la calificación
del cuestionario de impacto de la FM
(FIQ).
Vargas et al. J Clin Rheumatol 2006;12:272
Lívido reticular
~40% de pacientes con FM
muestran lívido
Herrero et al
Actas Dermosifiliogr.
2008;99:598
Examen musculo-esquelético
• Hyperlaxitud
Acasuso-Diaz et al Arthritis Care Res. 1998::39
Fibromialgia. Una
enfermedad relacionada
al estrés físico y/o
emocional.
“Latigazo”. (Buskila et al . Arthritis Rheum 1997;40:446)
Abuso físico, emocional o sexual. (Boisset et
al. Arthritis Rheum 1995;38:235)
Infecciones (hepatitis C, HIV, Borrelia).
(Marquez et al. J Rheumatol 2004;31:741)
Vacunas (Martínez-Lavín et al Clin Rheumatol 2015)
Estrés laboral. (Kivimaki et al. Psychosom Res 2004;57:417)
Ansiedad, depresión.
Personalidad rígida, perfeccionista. (Van
Houdenhove et al. Acta Neurol Belg. 2006;106:149).
¿ Cómo el estrés se transforma en
dolor?
The 1958 British Birth Cohort Study
• 18,558 personas nacidas en la Gran Bretaña en una
semana de 1958.
• A la edad de 45 años, 12% tenían dolor crónico
generalizado.
• Factores asociados: Muerte materna,
desadaptación durante los años escolares,
accidentes automovilísticos, pobreza, comida
chatarra, índice de masa corporal, tabaquismo.
Vandenkerkhof et al. Pain Res Manag. 2011;16:87-92
Sistema de respuesta al estrés
Sistema nervioso
simpático. Elemento
clave del sistema de
respuesta al estrés.
Catecolaminas
Receptores
adrenérgicos.
Amortiguadores.
Plaquetas, linfocitos.
SISTEMA NERVIOSO
AUTÓNOMO
Sistema anidado, (de células a neuronas, y de
neuronas a sistema nervioso)
descentralizado, auto-regulado
Homeostasia. Regulación interna y
adaptación al medio ambiente.
Mantiene los signos vitales.
Respuesta instantanea. ¿caótica? Elástico.
Regulador principal del ritmo cardiaco
mediante el balance simpáticoparasimpático.
Simpático > catecolaminas.
Ritmo circádico.
Estrecha relación con las funciones mentales
superiores y con los sistemas
inmunológico y endócrino.
Componente principal del sistema de
respuesta al estrés.
Hasta hace poco, intangible.
ANÁLISIS
COMPUTACIONAL DE
LA VARIABILIDAD DE
LOS LATIDOS
CARDIACOS.
standard deviation of the NN intervals
(SDNN), mean standard deviation of
the average NN intervals calculated
over 5 minutes (SDANN), standard
deviation of the successive NN
differences (SDSD), percentage of
adjacent pairs of RR intervals that
differed by more than 50 ms from each
other (pNN50).
Arritmia respiratoria
Análisis espectral
Pomeranz et al. Am J Physiol 1985;248:H151
Goldberger Lancet 1996;347:1312
Sistema de respuesta al estrés (simpático) en la FM.
(Análisis computarizado de la variabilidad del ritmo cardiaco)
Variación de los intervalos
R-R durante 24 hrs.
Control de 34 años
Variación de los intervalos
R-R durante 24 hrs.
Paciente con fibromialgia
de 34 años.
Martínez-Lavín et al. Arthritis Rheum 1998;41:1966
“el desorden es sano”
Year of
publication
Computerized heart rate variability
analyses (HRV) in fibromyalgia
First author
# of
# of
Duration of HRV Main conclusion
Signs of patients
sympathetic
hyperactivity
controls
analysis
1998
Martinez-Lavin
30 women
30 women
24 hr
Sympathetic
hyperactivity
2000
Cohen
22 women
22 women
20 min
Sympathetic
hyperactivity
2000
Raj
17 women
14 women
24 hr
Sympathetic
hyperactivity
2001
Cohen
19 men
19 men
20 min
Sympathetic
hyperactivity
2004
Stein
26 (19 women, 7
men)
36 (18 women,18
men)
24 hr
Sympathetic
hyperactivity in
women
2005
Furlan
16 women
16 women
30 min + MSNA
Sympathetic
hyperactivity
2006
Ulas
34
22
Sympathetic
hyperactivity
2006
Ozgocmen
29 women
22 women
Sympathetic
hyperactivity
2009
2009
Dogru
Chervin
50 women
15 women
30 women
15 women
2011
Kulshreshtha
42 women
42 women
24 hr
3 days
Sympathetic
hyperactivity
Sympathetic
hyperactivity
Sympathetic
Prueba de estrés postural
ORTHOSTATIC SYMPATHETIC DERANGEMENT IN
FIBROMYALGIA
Low frequency (“sympathetic”) band power (0.050.150 Hz)
Posture
Supine
Standing
Patients
Controls
0.23 ± 0.13
0.18 ± 0.09
0.18 ± 0.10
0.25 ± 0.12
Δ p < 0.05
Martínez-Lavín et al. J Rheumatol 1997;24:714
Orthostatic stress tests in fibromyalgia patients
Martínez-Lavín et al
J Rheumatol 1997:24;714
Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic
orthostatic test
derangement.
Bou Holaigah et al
Clin Exp Rheumatol
1997:15;239
Passive tilt table testing
Kelemen et al
J Rheumatol 1998;25:823
Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic
orthostatic test
derangement.
Raj et al
J Rheumatol 2000;27:2660
Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic
orthostatic test
derangement.
Furlan et al
J Rheumatol 2005;32:1787
Tilt table test.
Orthostatic hypotension
Hypotension, less MSNA,
syncope
SISTEMA
NERVIOSO
SIMPÁTICO
EN LA
FIBROMIALGIA
HIPERACTIVO
HYPO*REACTIVE
HIPO-REACTIVO
Las personas con FM tienen múltiples
síntomas de disfunción autonómica.
Composite Autonomic Symptom Scale (COMPASS)
Solano et al. J Clin Rheumatol. 2009;15:172.
Disautonomía en fibromialgia, fatiga crónica,
intestino irritado, cistitis intersticial.
Martínez-Martínez et al
J Clin Rheumatol 2014
Disautonomia en FM.
Estudios genéticos
Polimorfismos genéticos de la catecol-metil-transferasa
y de los receptores adrenérgicos.
“SNPs” de COMT en pacientes mexicanas y
españolas que padecen de fibromialgia
• Las pacientes españolas
tienen con más
frecuencia los haplotipos
COMT asociados a alta
sensibilidad al dolor.
• En las mexicanas el SNP
rs6269 y rs165599 se
asocia a la gravedad del
dolor, fatiga, incapacidad
y rigidez matinal (FIQ).
Vargas-Alarcón et al Arthritis Res Ther. 2007;9:R110
Patrocinado por The American Fibromyalgia Syndrome
Association
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
• Amortiguador primordial del
sistema simpático en el
mantenimiento de la homeostasia
y la ortostasia.
• Presente en diferentes estirpes
celulares.
• Las pacientes mexicanas y
españolas que padecen de FM,
tienen los haplotipos del gen de
los receptores adrenérgicos
asociados a un receptor
disfuncional.
Vargas-Alarcón et al. Arthritis Rheum 2009:60;2169
Fibromialgia. Dolor neuropático mantenido por
hiperactividad simpática.
DOLOR NEUROPÁTICO
• Independiente de estímulos
• Alodinia
• Parestesias
MANTENIDO POR EL SISTEMA
SIMPÁTICO
• Frecuente inicio posttraumático
• Datos de hiperactividad
simpática
• Reavivado con norepinefrina.
Martínez-Lavín . Curr Pain Headache Rep 2004. 5;385
Prevalencia de parestesias en la fibromialgia
http://medtempus.com
Martínez-Lavín et al Semin Arthritis Rheum 2003, 32 : 407
Dolor inducido por norepinefrina en personas que sufren de
fibromialgia
100%
80%
80.0%
60%
40%
p< 0.05
16/20
30.0%
p NS
30.0%
20%
6/20
6/20
0%
Fibromyalgia
( n=20 )
Rheumatoid arthritis
( n=20 )
Healthy controls
( n=20 )
Martínez-Lavín et al. BMC Musculoskel Disord 2002;3(1):2
¿Cómo el distrés se puede transformar en
dolor crónico?
Modelos animales. Trauma físico – emocional o
infecciones inducen dolor crónico
(Kim. Pain
50;1992:355)
Khasar. J Pain 2009;10:1073
Zhang et al PLoS One 2014;9:e94726
GANGLIO DE LAS RAÍCES
DORSALES
Trauma, infecciones:
Cortocircuitos
simpáticos - nociceptivos.
NGF
Refugio de agentes infecciosos.
(herpes, HIV, Borrelia)
Canales de sodio específicos
(Nav 1-7) codificados en el
gen SCN9A
Martínez-Lavín, Solano. Med Hypotheses 2009:72:644
Canales de sodio. Porteros del dolor en
los ganglios de las raíces dorsales
La isoforma (Nav1.7) codificada en el gen SCN9A del cromosoma
2q24.3 se expresa en las neuronas nociceptivas de los ganglios de
las raíces dorsales y en los ganglios simpáticos.
Mutaciones del NAV 1.7 produce sindromes dantescos raros.
Trastorno familiar de dolor extremo, eritromelalgia.
También neuropatía de fibras finas.
Faber et al. Ann Neurol
2012;71:26
¿Es la fibromialgia grave una “canalopatía” sódica?
A SCN9A gene-encoded dorsal root ganglia sodium channel polymorphism
associated with severe fibromyalgia.
Implicaciones terapéuticas ?
Vargas-Alarcón et al BMC Musculoskel Dis 2012
Financiado por la American Fibromyalgia Syndrome Association
Neuropatía de fibras
finas en fibromialgia
Afecta fibras nociceptivas
y simpáticas epidérmicas
Dolor,
parestesias y
síntomas
disautonómicos
EMG, VCN normales
Diagnóstico; biopsia de piel,
prueba cuantitativa de
reflejo sudomotor
Varios estudios controlados
han mostrado neuropatía de
fibras finas en fibromialgia
Uceyler et al. Brain 2013
Small fiber neuropathy in fibromyalgia
Controlled studies
First
author/year
Method
Skin biopsy
results
Other results
Üçeyler
2013
Skin biopsy, QST, Decreased intrapain-evoked
epidermal nerve
potential
fiber density.
Oaklander
2013
Skin biopsy,
autonomic test
Serra
2014
Microneurography
Giannoccaro
2014
Skin biopsy,
Decreased intraepidermal nerve
fiber density
Abnormal adrenergic fibers
Caro
2014
Skin biopsy.
Serum cytokines
Decreased intraepidermal nerve
fiber density
Abnormal IL-2R
Kosmidis
2014
Skin biopsy
Decreased intraepidermal nerve
fiber density.
Majority of FM patients have abnormal
results
Decreased intraepidermal nerve
fiber density
Hyperexcitable silent nociceptors
Microscopía confocal corneal
• La cornea recibe del
ganglio de Gasser, la
innervación más densa
de fibras finas de todo
el cuerpo
• La microscopía confocal
corneal, nuevo método
no invasivo para
estudiar en tiempo real
la morfología de los
nervios más delgados
Muller: Exp Eye Res 2003; 76:521.
Objetivos y métodos
Defininir la morfología de los nervios
del estroma corneal y la densidad
nerviosa del plexo sub-basal en
mujeres con fibromialgia, mediante la
microscopía confocal corneal.
Correlacionar la morfología de los
nervios con la gravedad de la
fibromialgia.
Metodos
Microscopio Confoscan. Un solo
oftalmólogo. Mediciones cegadas.
17 mujeres con fibromialgia, 17
controles.
Cuestionarios de gravedad de FM
(LANSS).
Gover T D et al. J. Neurosci. 2003;23:4793
Results
Fibromyalgia
n=17
Controls
n=17
P value
Age (mean ± SD)
43 ± 5
43 ± 5
NS
Total FIQ score
69 ± 14
17 ± 18
< 0.0001
Neuropathic pain 21 ± 4
score (LANSS)
0.1 ± 0.7
< 0.0001
Average stromal
nerve thickness
per person
6.1 ± 1.3 µm
0.01
107 ± 26
0.02
5.0 ± 1.0 µm
Sub-basal plexus 85 ± 29
nerve density per
square mm
Ramírez et al. Semin Arthritis Rheum 2015;45:214
A
Stromal nerve thickness
B
Stromal corneal nerve
confocal microscopy in a
39 year old female with
fibromyalgia (A), and a 40
year old healthy control
(B)
Corneal sub-basal plexus nerve
density
42 y/o control.
Sixteen nerves in the same area
Forty two year/old female with FM
Nine nerves and branches in a 340 x 255 micrometer
scanned area.
Association between stromal nerve slenderness
and neuropathic symptoms in FM patients
Ramírez et al. Semin Arthritis
Rheum 2015;45:214
Longitud de los nervios corneales
en fibromialgia
Oudejanz et al. Scientific Rep
2016
Síndrome post-vacunación contra el
virus del papiloma humano y
fibromialgia
•La vacunación, una de las
estrategias preventivas más
exitosas en la historia de la
medicina.
•El péndulo parece haber
oscilado demasiado lejos.
•Enfoque en la vacuna
frente al virus del papiloma
humano.
Síndrome post-vacunación VPH
Martínez-Lavín J Clin Rheumatol 2014:20;392
Síndrome post-vacunal VPH.
Estudio basado en cuestionarios
• 3 cuestionarios validados (ACR-fibromialgia, COMPASS-31 y S-LANSS)
enviados a personas que tuvieron el inicio de su enfermedad poco
después de la vacunación vs VPH.
• 45 personas de 13 países. Edad promedio; 14+/-5 años.
• 29% inicio inmediato (en la siguientes 24 hrs) post-vacunación.
• Síntomas cardinales: Dolor musculo-esquelético 66%, fatiga 57%,
cefalea 57%, mareos-vértigo 43%, parestesias-alodinia 36%
• 53% cumplen con el diagnóstico de fibromialgia
• Calificación Compass-31: 43+/- 21
• 83% con S-LANSS > 12
• 4 años post-vacuna; 93% continúan incapacitadas,
Martínez-Lavín et al. Clin Rheumatol 2015
Fibromialgia
Causas
Predisposición
genética
Enzima
COMT
Deficiente.
Medio
ambiente
hostil
Mecanismos
Alteración
Fundamental
HIPERACTIVIDAD
SIMPÁTICA
Fenómeno de
techo
Disfunción de receptores
HIPO-REACTIVIDAD
Factor
Disparador
Traumatismo
Infección
Vacunas
Manifestaciones
clínicas
Neuroplasticidad
Cortocircuitos
vías simpáticas y
vías dolorosas en
los ganglios de las
raíces dorsales
Neuropatía de
Fibras finas
Dolor
Neuropático
Dolor
Alodinia
Parestesias
Insomnio
Ansiedad
Sequedad de
mucosas
Intestino
irritable
Otras
Fatiga
Martínez-Lavín. Pain Res Treat 2012
Conclusiones
• Fibromialgia. La enfermedad del estrés convertido en
dolor neuropático.
• Intento fallido de adaptarse a un medio ambiente hostil.
• Quebranto del elemento clave del sistema de respuesta al
estrés (el sistema nervioso simpático) que sensibiliza a los
receptores del dolor. ¿ganglios de las raíces dorsales?
• Dolor neuropático mantenido por hiperactividad
simpática. (neuropatía de fibras finas).
• La fibromialgia grave ¿una canalopatía sódica?
• Disfunción autonómica: explicación coherente para las
manifestaciones multisistémicas incluyendo en dolor
crónico.
• Microscopía confocal corneal. Un método objetivo , no
invasivo para corroborar el diagnóstico de FM.
• Este paradigma valida la enfermedad y tiene implicaciones
terapéuticas novedosas.
• Vacuna VPH, ¿disparador de FM?
Tratamiento holístico
Información:
•
•
•
•
•
•
•
•
Pacientes y familiares, actores protagónicos.
Validación de síntomas.
Modelo disautonómico.
Papel de la genética y el medio ambiente hostil
en el estado hiperadrenérgico.
Característica neuropática del dolor.
Armonizar los sistemas adaptativos.
Grupos de auto-ayuda (sistemas adaptativos
complejos) (Bennett et al. J Rheumatol. 1996;23:521).
Asesoramiento sicológico y/o siquiátrico
(catastrofismo = rémora)
Martinez-Lavin. The Rheumatologist July 2008
FM. Tratamiento holístico
• Dieta vegetariana. (La mayoría de
pacientes tienen intestino irritado).
• Investigar intolerancia a lactosa o gluten.
(Holton et al Rheum Dis Clin North Am. 2009 ;35:409)
• Evitar sustancias parecidas a la adrenalina
(cafeína , nicotina).
• Ejercicio. Acuático, danza, aeróbico,
diafragmático, tai-chi. (Wang et al N Engl J Med 2010;
resources.edb.gov.hk
363:743)
• Técnicas de retroalimentación biológica
basadas en electromiografía o
variabilidad
del ritmo cardiaco. (Hassett . Appl
Psychophysiol Biofeedback. 2007;32:1-10
• Consejos para dormir mejor.
• Terapia cognitivo-conductual y otras
técnicas
de “auto-eficacia”. (Rivera-Redondo Arthritis
Rheum 2004;51:184)
www.completewellbeing.com
www.counsel.ufl.edu
TRATAMIENTO HOLÍSTICO
Medicamentos:
• Evitar polifarmacia.
• Analgésicos: paracetamol tramadol. (Bennett et al Am J Med.
2003;114:537)
• Agentes antineuropáticos
(pregabalina, gabapentina)
(Crofford et al Arthritis Rheum. 2005;52:1264)
• Agentes anti-adrenérgicos.
benzodiacepinas,
propranolol?
• Antidepresivos tricíclicos
(amitriptilina,
Ciclobenzaprina).
• Duloxetina, milnaciprán. (Arnold
et al Arthritis Rheum. 2004;50:2974)
Independent-seniors.com
Por qué muchos medicos rechazan el concepto
de fibromialgia
• Prejuicios y consejas.
• Multiplicidad de
síntomas.
• Componente sicológico.
• Fallas terapéuticas.
• Falta de marco teórico
coherente
Martínez-Lavín, Infante, Lerma. Semin Arthritis Rheum 2008:37:260
PARADIGMA CIENTÍFICO VIGENTE
• Lineal
(Correlación anatomo-clínica)
• Reductionista
(Imagenología)
(Especialidades médicas)
COMPLEJIDAD
• Estudio de sistemas
complejos.
• Sistemas compuestos de
unidades autónomas que
interactúan de manera nolineal para adaptarse al
medio ambiente usando
circuitos de realimentación
(sistemas complejos
adaptables).
http://www.cs.iastate.edu/~honavar/alife.isu.html,
CONCEPTOS COMPLEJOS
APLICABLES A LA
MEDICINA.
Sistemas complejos (autoorganizado. Unidades en
inter-acción. Aparente
desorden).
Adaptables. (circuitos de
realimentación).
¿ Medio ambiente degradado?
Propiedades emergentes
(pensamiento).
Caos. (sensibilidad a las
condiciones de partida
“efecto mariposa”).
Fractales. (autosimilitud a
diferentes escalas.
Resiliencia).
Holismo científico (El todo es
diferente a la suma de sus
partes).
ww.calresco.org/lucas/cas.htm
Goldberger Lancet 1996;347:1312
,
Teoría de la complejidad en la
medicina
•
•
•
•
•
•
•
El ser humano es un plexus de sistemas
complejos que trabajan en aparente
desorden.
El desorden (hasta cierto punto) es
saludable, la uniformidad dañina (VFC,
sistema inmune).
La esencia de la enfermedad es la
disfunción.
Enfermedades “complejas”. la epidemia del
siglo XXI.
Intento fallido (estresante) de adaptación a
un ambiente hostil
El todo es diferente a la suma de sus partes.
Holismo científico .
Goldberger Lancet 1996;347:1312
Martínez-Lavín, Infante, Lerma. Semin Arthritis Rheum 2008:37:260
Degradación de la complejidad de los sistemas
adaptables (SNA) en fibromialgia. Estudio de “prueba
del concepto” mirando la fractalidad de los ritmos
cardiacos.
• En individuos sanos, la fractalidad
de la frecuencia cardiaca refleja
un sistema nervioso autónomo
resiliente.
• El “análisis de las fluctuaciones
sin tendencia” es un método
validado que aprecia la
fractalidad de los ritmos
cardiacos.
Peng et al. Chaos 1995;5:82
Análisis de fluctuaciones sin tendencia de
los latidos cardiacos
Análisis de fluctuaciones sin tendencia de los
latidos cardiacos en fibromialgia
P= 0.031
Lerma et al. Scand J Rheumatol 2015
ABORDAJE
• ¿Por qué no se entiende la FM?
• Paradigmas complejos en
medicina. Holismo científico.
• FM; degradación de nuestros
sistemas adaptativos complejos (el
sistema nervioso autónomo).
• FM; dolor neuropático mantenido
por hiperactividad simpática.
• Modelos animales. Cómo distrés
se convierte en dolor.
• Tratamiento holístico.
Fibromialgia. Acercamiento terapéutico
vigente
• Lineal-reduccionista; múltiples
molestias, múltiples médicos,
analítica para cada síntoma.
• Terapia basada en
medicamentos – cirugía.
• Paciente, receptor pasivo.
• Paciente; múltiples síntomas.
Médico; poco tiempo y falta de
información.
• Terapias fallidas, cirugías
innecesarias.
• Rechazo institucional.
• FRUSTRACIÓN
Rheumatologist July 2008
MartinezLavin. The
Terapia de la fibromialgia y otras
enfermedades complejas en las instituciones
públicas.
• Porcentaje importante de todas
las consultas médicas (≈ 25%).
Goldenberg DL. Am J Med. 2010;123:675
• Múltiples síntomas vs. poco
tiempo e incredulidad.
• Altos costos en análisis paraclínicos.
• Coagulación del sistema.
• Diagnóstico de fibromialgia =
Callejón sin salida.
• ¿ Solución: Clínicas de
enfermedades complejas ?
ANÁLISIS COMPUTACIONAL DE LA
VARIABILIDAD DEL RITMO CARDIACO
Arritmia respiratoria
Análisis espectral
(Pomeranz et al. Am J Physiol 1985;248:H151)
ALOSTASIS
El esfuerzo adicional
necesario para reestablecer el
equilibrio.
Sterling P. 1988
En FM: incesante
hiperactividad simpática
ante un medio ambiente
hostil
Martínez-Lavín et al. Rheum Dis Clin North Am 2009
http://elproyectomatriz.files.wordpress.com/2008/10/equilibrio.jpg
CARGA ALOSTÁTICA
• El precio que paga el cuerpo
por el esfuerzo constante
de adaptarse a un entorno
físico o sico-social adverso.
McEwen BS. New Engl J Med 1998;171
En FM; incapacidad para
responder a estímulos
adicionales (sistema exhausto) .
Cortocircuitos simpático –
nociceptivos)
Martínez-Lavín. Rheum Dis Clin North Am 2009;35:285
FIBROMIALGIA COMO SÍNDROME DE DOLOR
NEUROPÁTICO
DEFINICIÓN
“Dolor producido por
daño o disfunción del
sistema nervioso”.
International Association for the Study of Pain
CARACTERÍSTICAS
Dolor independiente de
estímulos.
Alodinia.
Parestesias.
Woolf. Lancet 1999:353:1959
www.nepknowmore.ca/.../en/home_page_neuro.jpg
Prevalencia de parestesias (sensaciones
anormales) en la fibromialgia
• Wolfe et al Criterios ACR
> 80% Arthritis Rheum 1990;33:160
• Simms & Goldenberg. > 80%
J Rheumatol 1988, 15:1271)
• Martínez-Lavín et al. (LANSS)
>80 % tienen parestesias en
los ámbitos disestésicos,
inducido, térmico, y
paroxístico. Semin Arthritis Rheum 2003, 32 : 407)
• Perrot et al. Las parestesias
diferencian a la FM de otros
padecimientos reumáticos
(Pain 2010:150;250)
http://medtempus.com
GANGLIOS DE LAS RAÍCES
DORSALES
Traumatismo, infecciones ;
cortocircuitos entre
neuronas simpáticas y
neuronas de dolor.
Refugio de virus.
Canales de sodio; porteros
de dolor.
Martínez-Lavín, Solano. Med Hypotheses 2009:72:644
Fundamentos del concepto de dolor mantenido
por el sistema simpático
El dolor y las alteraciones
autonómicas tienen la misma
distribución espacial.
Las maniobras simpatolíticas
disminuyen la intensidad del
dolor.
La aplicación de nor-epinefrina
reaviva el dolor.
Inicio post-traumático frecuente.
Modelos animales bien
establecidos.
Baron. Lancet 2002, 359:1655–1660
Trauma
El boqueo simpático disminuye el
dolor en la fibromialgia.
Pain. 1988 May;33(2):161-7.
Regional sympathetic blockade in primary fibromyalgia.
Bengtsson A, Bengtsson M.
Department of Internal Medicine, University Hospital, Linkoping, Sweden.
Twenty-eight patients with primary fibromyalgia participated in the study. Eight patients
received a stellate ganglion blockade with bupivacaine, and 14 days later an intravenous
regional sympathetic blockade with guanethidine. The remaining patients served as
controls and were randomly allocated to receive either a sham (placebo) injection with
physiologic saline superficial to the stellate ganglion (n = 10) or bupivacaine
intramuscularly (n = 10). The efficiency of the stellate ganglion blockade was evaluated
by measuring skin blood flow (using a laser Doppler flowmeter), skin temperature, and
skin conductance responses
Dolor inducido por norepinefrina en personas que sufren de
fibromialgia
100%
80%
80.0%
60%
40%
p< 0.05
16/20
30.0%
p NS
30.0%
20%
6/20
6/20
0%
Fibromyalgia
( n=20 )
Rheumatoid arthritis
( n=20 )
Healthy controls
( n=20 )
Martínez-Lavín et al. BMC Musculoskel Disord 2002;3(1):2
Disautonomia en FM.
Estudios genéticos
Catechol-Omethyl-transferase
(COMT) enzyme
“SNPs” de COMT en pacientes mexicanas y
españolas que padecen de fibromialgia
• Las pacientes españolas
tienen con más
frecuencia los haplotipos
COMT asociados a alta
sensibilidad al dolor.
• En las mexicanas el SNP
rs6269 y rs165599 se
asocia a la gravedad del
dolor, fatiga, incapacidad
y rigidez matinal (FIQ).
Vargas-Alarcón et al Arthritis Res Ther. 2007;9:R110
Patrocinado por The American Fibromyalgia Syndrome
Association
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
• Amortiguador primordial del
sistema simpático en el
mantenimiento de la homeostasis.
• Presente en diferentes estirpes
celulares.
• Las pacientes mexicanas y
españolas que padecen de FM,
tienen los haplotipos del gen de
los receptores adrenérgicos
asociados a un receptor
disfuncional.
Vargas-Alarcón et al. Arthritis Rheum 2009:60;2169
Fibromyalgia
Etiology
Genetic
predisposition
Deficient
COMT
enzyme or
Adrenergic
receptors
Clinical features
Pathogenesis
Fundamental
alteration
HYPERADRENERGIC
STATE
SYMPATHETIC
HYPERACTIVITY
(Allostasis)
Hostile
environment
Ceiling
effect
SYMPATHETIC
HYPO-REACTIVITY
Triggering
event
Trauma
Infection
Neuroplasticity
DRG
SYMPATHETIC
SPROUTING ?
Neuropathic
pain
Pain
Allodynia
Paresthesias
(Allostatic load)
Insomnia
Anxiety
Dry mouth/eyes
Irritable bowel
Others (TMJ,
livedo, cystitis)
Fatigue
Martínez-Lavín. Arthritis Res Ther 2007:9;216
CONCLUSIONES
El modelo médico vigente, linear y reduccionista, parece
incapaz de entender enfermedades complejas como la
FM.
Los paradigmas derivados de las nuevas ciencias de la
complejidad pueden dar una explicación coherente a lo
abigarrado del síndrome.
La FM se puede conceptualizar como un intento fallido de
nuestro principal sistema adaptativo complejo (el SNA)
para amoldarse a un medio ambiente hostil.
La alostasis y la carga alostática son dos conceptos aplicables
a la FM.
La disautonomía explica las manifestaciones multisistémicas
de la FM.
Los síntomas cardinales (dolor/alodinia generalizados)
tienen características neuropáticas probablemente
mantenidos por hiperactividad simpática.
Estudios genéticos recientes sustentan el modelo
disautonómico de la FM.
Terapia holística encaminada a recuperar la complejidad de
nuestros sistemas adaptativos.
DETALLES CLÍNICOS
Alodinia inducida por
esfigmomanometría
“..dígame si la presión
le provoca dolor”..
Prueba positiva en 69% de
pacientes vs. 10% de controles.
143 (+/-40) mmHg en FM vs.
176 (+/-11) en controles.
Asociación negativa entre la
esfigmomanometría y la calificación
del FIQ.
Vargas et al. J Clin Rheumatol 2006;12:272
Livedo reticular
~30% de pacientes con FM
muestran livedo
Herrero et al
Actas Dermosifiliogr.
2008;99:598
Hiperlaxitud articular
Acasuso-Diaz et al Arthritis Care Res. 1998::39
Exámenes paraclínicos
NORMALES
Anticuerpos antinucleares +
Imágenes: desgaste
por la edad.
Objetivos
• Definición de estrés, distrés y alostasis.
• Nuestro sistema de respuesta a estrés
(sistema nervioso simpático).
• Modelos animales. Trauma físico,
emocional o infecciones > dolor crónico.
• Canales de sodio de los ganglios de las
raíces dorsales. Elementos claves en la
interfase distrés – dolor.
• Fibromalgia. Una enfermedad
relacionada al estrés.
• Alteración simpática en la fibromialgia.
• ¿ Canalopatía sódica?
• Fibromialgia. Dolor neuropático
mantenido por hiperactividad simpática.
Sofisma clínico
A la paciente le duele el
cuello (o la región
lumbar)
La imagenología muestra
desgaste (o hernia de
disco) en esa región.
El dolor es debido al
desgaste (o a la hernia).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Artropatías
inflamatorias.
• Lupus.
• Síndrome de Sjögren.
• Polimialgia reumática.
• Radiculopatías,
neuropatías.
Traslapos
www.uptodate.com
aldrichdental.com
bse.wisc.edu
Martinez-Lavin et al Curr Pain Headache Rep. 2001;4:347
Diagnóstico diferencial
Enfermedad
mutisistémica
¿perfil de FM? (dolor difuso,
parestesias
fatiga, insomnio)
SÍ
NO
Otra enfermedad
¿alodinia ?
SÍ
NO
Otra enfermedad
Fibromialgia
¿daño orgánico?
NO
sí
fibromialgia “primaria”
traslapo
Martinez-Lavin et al Curr Pain Headache Rep. 2001;4:347
FIBROMIALGIA
Enfermedad común
2 – 5 % de la población general
90% mujeres
Dolor generalizado crónico
Parestesias
Fatiga
Insomnio
Alodinia
Perrot et al. Pain 2010:150;250
Patogénesis de la FM:
Evidencia de sensibilización central- fMRI
Los estudios de fMRI muestran aumento cortical/subcortical del
procesamiento del dolor en la FM
Intensidad del Dolor
14
12
Áreas de procesamiento
del dolor en el cerebro
10
Regiones activadas por
estímulos de gran
intensidad en controles
8
6
4
Fibromialgia
Control subjetivo del dolor
2
Control de presión del estímulo
0
1.5
2.5
3.5
Intensidad del estímulo
4.5
(kg/cm2)
fMRI = exploración de resonancia magnética funcional
Gracely, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 1333-1343.
Regiones activadas por
estímulos de baja intensidad
en pacientes con
fibromialgia
Regiones de actividad
traslapada
• Estímulo de baja intensidad
en pacientes con fibromialgia
•Estímulo de gran intensidad
en los controles
Holismo científico
Investigación de sistemas
complejos.
Estudio de realimentaciones.
Su relación con el medio
ambiente.
Bio-sico-social.
Wilson, BMJ. 2001; 323: 685
Sistemas
complejos
Sociedades democráticas.
Bolsa de valores.
Cardumen.
Sistema nervioso
autónomo.
ORTHOSTATIC SYMPATHETIC DERANGEMENT IN
FIBROMYALGIA
Low frequency (“sympathetic”) band power (0.050.150 Hz)
Posture
Supine
Standing
Patients
Controls
0.23 ± 0.13
0.18 ± 0.09
0.18 ± 0.10
0.25 ± 0.12
Δ p < 0.05
Martínez-Lavín et al. J Rheumatol 1997;24:714
Orthostatic stress tests in fibromyalgia patients
Martínez-Lavín et al
J Rheumatol 1997:24;714
Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic
orthostatic test
derangement.
Bou Holaigah et al
Clin Exp Rheumatol
1997:15;239
Passive tilt table testing
Kelemen et al
J Rheumatol 1998;25:823
Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic
orthostatic test
derangement.
Raj et al
J Rheumatol 2000;27:2660
Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic
orthostatic test
derangement.
Furlan et al
J Rheumatol 2005;32:1787
Tilt table test.
Orthostatic hypotension
Hypotension, less MSNA,
syncope
Medio ambiente
hostilizado
• Hemos perdido la noche.
• Contaminación
ambiental.
• Dietas aberrantes.
Nicotina.
Fibromialgia: un intento
fallido de adaptación a un
medio ambiente hostil
Parámetros nocturnos de
Variabilidad del ritmo cardiaco.
Correlación con la gravedad de los
Síntomas.
Fibromyalgia
(n = 22)
r
Control
(n = 22)
P value
FIQ total score
FIQ VAS pain
SDNN
SDANN
SDSD
pNN50
-0.65
-0.62
SDNN
SDANN
SDNN
SDANN
SDNN
SDANN
FIQ VAS anxiety
FIQ VAS depression
SDNN
-0.53
Mean NN -0.53
P value
< 0.001
0.003
0.001
0.002
FIQ VAS fatigue
COMPASS constipation
HADS depression
r
0.69
0.60
0.010
0.010
0.65
0.57
0.62
0.53
0.52
0.51
0.001
0.005
0.002
0.011
0.012
0.015
Correlaciones
opuestas
entre
pacientes
y controles
Lerma et al
Arthritis Res Therapy 2011
Ramón y Cajal 1899. Textura del Sistema Nervioso del Hombre y los
Vertebrados.
Fibromyalgia
Etiology
Genetic
predisposition
Deficient
COMT
enzyme or
Adrenergic
receptors
Clinical features
Pathogenesis
Fundamental
alteration
HYPERADRENERGIC
STATE
SYMPATHETIC
HYPERACTIVITY
(Allostasis)
Hostile
environment
Ceiling
effect
SYMPATHETIC
HYPO-REACTIVITY
(Allostatic load)
Triggering
event
Trauma
Infection
Neuroplasticity
DRG
SYMPATHETIC
SPROUTING ?
Neuropathic
pain
Pain
Allodynia
Paresthesias
(Allostatic load)
Insomnia
Anxiety
Dry mouth/eyes
Irritable bowel
Others (TMJ,
livedo, cystitis)
Fatigue
Martínez-Lavín. Pain Res Treat 2012
PARADIGMA CIENTÍFICO VIGENTE
• Lineal
(Correlación anatomo-clínica)
• Reductionista
(Imagenología)
(Especialidades médicas)
PARADIGMA
CIENTÍFICO
EMERGENTE. LA
COMPLEJIDAD
Cálculos computacionales
avanzados.
Sistemas complejos(autoorganizado. Unidades en interactuación).
Caos. (sensibilidad a las
condiciones de partida “efecto
mariposa”).
Propiedades emergentes
(pensamiento).
Fractales. (autosimilitud a
diferentes escalas. Resiliencia).
Adaptativos. (circuitos de
realimentación).
Holismo científico (El todo es
diferente a la suma de sus
partes).
Goldberger Lancet 1996;347:1312,
http://www.calresco.org/lucas/cas.htm
Neuropatía de fibras finas
•
•
•
•
•
Daño en la parte más distal de los
nervios sensitivos y simpáticos
Dolor, parestesias, alodinia y
alteraciones autónomicas
Biopsia de piel, disminución de las
fibras nerviosas intraepidérmicas
Mutación del gen SCN9A, que hiperexcita a los ganglios de las raíces
dorsales.
Varios estudios han mostrado
disminución de las fibras
intraepidérmicas en personas con
fibromialgia.
Uceyler et al. Brain 2013
•
•
La cornea recibe del ganglio de Gasser,
la innervación más densa de fibras
finas de todo el cuerpo
La microscopía confocal corneal
método no invasivo para estudiar la
morfología de los nervios delgados
Small Fiber Neuropathy in
Women with Fibromyalgia. A
Clinical-Pathological
Correlation Using Corneal
Confocal Biomicroscopy
Authors:
Manuel Ramírez,
Laura-Aline Martínez-Martínez,
Everardo Hernández-Quintela
Jorge Velazco-Casapía
Angélica Vargas
Manuel Martínez-Lavín
Asociación para evitar la ceguera,
Instituto Nacional de Cardiología.
México.
Exámenes paraclínicos
NORMALES
Anticuerpos antinucleares +
Imágenes: desgaste
por la edad.
Sofisma clínico
A la paciente le duele el
cuello (o la región
lumbar)
La imagenología muestra
desgaste (o hernia de
disco) en esa región.
El dolor es debido al
desgaste (o a la hernia).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Artropatías inflamatorias
(espondiloartropatías).
• Lupus.
• Síndrome de Sjögren.
• Polimialgia reumática.
• Radiculopatías, neuropatías.
• Esclerosis múltiple.
Traslapos
www.uptodate.com
aldrichdental.com
Cirugías innecesarias
(buscar perfil de FM)
bse.wisc.edu
Martinez-Lavin et al Curr Pain Headache Rep. 2001;4:347
Fibromialgia
•
•
•
•
•
•
•
Padecimiento común.
2-5% de la población en general
90% mujeres.
Mala calidad de vida.
Carga económica importante.
Mal entendido, maltratado.
Diagnósticos erróneos. Cirugías
innecesarias.
• PROBLEMA PRIMORDIAL DE
SALUD DE LA MUJER
CONTEMPORÁNEA.