Influencia de la anfetamina sobre el efecto emético de la apomorfina

Rev. Med. Univ. Navarra XIII; 105, 1969
FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE NAVARRA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA
Influencia de la anfetamina sobre
el efecto emético
de la apomorfina
J. Jiménez VargasJ S. González Barón y M. Asirán
RESUMEN
En un estudio experimental en perros se investiga la posible interacción de
anfetamina y apomorfina sobre la respuesta emética. En perros normales
intactos, la inyección subcutánea de anfetamina previa a la apomorfina
produce potenciación del efecto emético de la apomorfina en grado variable según la dosis. Con dosis bajas de anfetamina el efecto no es significativo, pero con dosis de 0,5 mg y 1 mg/Kg de anfetamina es significativo.
En investigaciones anteriores hemos estudiado el mecanismo del vómito, aspectos de la integración central, y factores que influyen en la respuesta 4, s. 6.
Continuación de estos trabajos es el que
exponemos en esta comunicación. El
interés práctico de esta posible interacción entre anfetamina y apomorfina nos
lo sugirió la asociación terapéutica de
anfetamina con otros fármacos caracterizados precisamente por su eficacia antiemética, sobre lo cual en la bibliografía no encontramos resultados concretos. Y tampoco encontramos trabajos en
los que se trate directamente desde un
punto de vista experimental de la posible potenciación o antagonismo entre es-
tos dos fármacos. Hay, sm embargo,
aportaciones de las que se desprende
que efectivamente existe alguna relación
en lo que se refiere al mecanismo de la
acción central 1, 2 • 3, 1.
En la primera parte del trabajo exponemos el resultado de una valoración
de la influencia de la anfetamina sobre
el efecto emético de la apomorfina, en
un lote homogéneo de perros normales no sometidos a técnicas operatorias.
En una segunda parte se completan los
resultados obteniendo los registros necesarios para la caracterización de la
respuesta y el análisis detallado de los
efectos.
106
J.
JIMENEZ VARGAS,
S.
MATERIAL Y MÉTODOS
Todas las experiencias en perros. En la
primera serie de experiencias se procura mantener los animales en condiciones de normalidad sin ninguna intervención operatoria, observando si el vómito es positivo o negativo. En la segunda serie de experiencias se obtienen principalmente los siguientes registros en un
dinógrafo Beckman: electromiograma de
diversos músculos, resistencia de la glotis, presión intragástrica y espirograma.
RESULTADOS
Exponemos los resultados en dos grupos, de acuerdo con las dos partes del
trabajo. En una primera parte los correspondientes al animal normal, y a
continuación los correspondientes a las
experiencias con registros, la mayor parte de ellos en animales descerebrados.
Determinación de la dosis medía
emética de apomorfina por vía subcutánea. De 50 = 22,7 µg/Kg. En anteriores trabajos habíamos obtenido la dosis de 12,1 µg/Kg por vía intravenosa.
I)
Vol. XIII
GONZALEZ BARON Y M. AS!ll.ON
Procedemos, siguiendo la misma pauta
experimental, observando los animales
durante 30 minutos después de la administración de apomorfina. La respuesta aparece en todas las experiencias dentro de los primeros 20 minutos, y consideramos como respuesta positiva sólo
la salida de contenido gástrico al exterior. La progresión de la respuesta es
lineal para un aumento aritmético de la
dosis. Hemos empleado dosis de 10, 20,
30 y 40 µg/Kg de cloruro de apomorfina en suero fisiológico, inyectando 10
perros para cada dosis (tabla I).
Después en la misma serie de experiencias estudiamos la influencia de la inyección previa de anfetamina sobre la
respuesta emética a la apomorfina suponiendo un posible efecto de potenciación. Realizamos tres experiencias sobre lotes de 50 perros cada una, de las
mismas características y en las mismas
condiciones que los ensayos anteriores.
Empleamos dosis crecientes de anfetamina (sulfato de ~-fenilisopropilamina):
0,1 mg/Kg; 0,5 mg/Kg ; y 1 mg/Kg, en
tres lotes de perros. Con la primera dosis obtenemos respuesta emética positiva
en 28 animales (56 %) ; con la segunda,
TABLA
I
DETERMINACION DE LA DOSIS MEDIA EMETICA DE APOMORFINA.
DOSIS DE APOMORFINA Y PERROS INYECTADOS
10 µg/Kg
n.º
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
!2
vómito
20 µg/Kg
n.º
vómito
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
+
+
+
+
+
30 µg/Kg
40 µg/Kg
n.º
vómito
n.º
vómito
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
+
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Junio 1969
LA
ANFETAMINA
SOBRE EL EFECTO
EMETICO DE LA APOMORFINA
107
100
90
82%
80
70
Fig. l. Porcentaje de
respuesta emética positiva, en perros tratados
con apomorfina sola. y
en perros a los que se
administró previamente
distintas dosis de anfeanfetamina.
l. Apomorfina DE so
122.7 µg/Kg).
Apomorfina DE'º
2.
después de 0.1 mg/Kg
anfetamina.
Apomorfina DE so
3.
después de 0,5 mg/Kg
anfetamina.
Apomorfina DE so
4
después de 1 mg/Kg
tamina.
60
50
40
30
20
10
1
respuesta pos1t1va en 37 (74 %) ; y con
la tercera respuesta positiva en 41 (82 %)
(fig. 1). Calculamos estadísticamente los
resultados por el método de X 2 • Con la
primera dosis no hay cambio significativo con relación a las experiencias de
control, administrando sólo DE5o de apomorfina: 0,7 > P > 0,5. Con la segunda
dosis de anfetamina encontramos un aumento significativo de la respuesta emética: 0,01>P>0,001. Con la tercera
dosis de anfetamina encontramos un aumento muy significativo de la respuesta
emética a la apomorfina: P < 0,001.
En las experiencias de esta primera parte estudiamos también la relación entre
dosis de apomorfina y efecto emético.
La muestra utilizada para este estudio
comprende dos grupos: 45 perros des-
2
3
4
cerebrados; y 45 perros, en las mismas
condiciones operatorias, no descerebrados, y después de pasada la anestesia.
El estudio de los datos obtenidos indica
un aumento de la respuesta en función
de la dosis hasta los 50 µg/Kg, y después una disminución con dosis superiores.
U) En la segunda parte del trabajo
efectuamos experiencias comparativas del
efecto de dos dosis de apomorfina y experiencias con anfetamina y apomorfina, en perros descerebrados. En estas
experiencias, como ya hemos dicho, analizamos el vómito por medio de los registros EMG y de presión gástrica.
En un primer grupo utilizamos 7 perros
a los que administramos dos dosis de
108
J. JIMENEZ VARGAS, S. GONZALEZ EARON Y M.
apomorfina intravenosa separadas por
intervalos de 2 horas, lo suficiente para
la recuperación. Las dosis fueron de 50
µg/Kg. En un segundo grupo utilizamos
13 perros a los que se administró apomorfina intravenosa también a la dosis
de 50 µg¡Kg, pero inyectando además
anfetamina por vía intravenosa a la dosis de 1,5 mg/Kg previamente a la segunda apomorfina. El primer grupo de
animales sin anfetamina nos sirvió de
control para estudiar los efectos de la
apomorfina después de anfetamina en el
segundo grupo.
Con estas experiencias tratamos de llegar
a un análisis más detallado de los cambios cuantitativos, y de los posibles cambios cualitativos en la respuesta emética
de la apomorfina producidos por la anfetamina.
Interesaba tener en cuenta entre otros
aspectos la temperatura del animal. En
unos hemos trabajado en condiciones de
ligera hipotermia de 32 a 35° y en otros
hemos iniciado la experiencia cuando la
temperatura ya se había estabilizado a
37°. Pero en cada animal las dos dosis
de apomorfina se han inyectado cuando
la temperatura era la misma.
Los datos estudiados comparativamente
han sido ; número de contracciones de
la prensa abdominal en cada respuesta ;
frecuencia de las contracciones ; presión
gástrica; y tiempo de latencia transcurrido entre la inyección de apomorfina
y la respuesta. Del estudio estadístico
de estos datos resulta que los cambios
producidos no son significativos, y no
bastan para afirmar, sólo con estos resultados, que se haya producido potenciación de la apomorfina por la anfetamina. Sin embargo, tampoco indican
efecto antagonista, y por eso no son
contradictorios con los resultados de la
primera parte. Además, aunque tales
efectos en realidad no son concluyentes,
son favorables a la existencia de un efec-
ASIRON
Vol. Xlll
to de potenciación con determinadas dosis. Así, por ejemplo, el aumento del
número de contracciones en la segunda
apomorfina después de anfetamina con
relación al control es un dato en este
sentido. En consecuencia, podríamos decir a efectos de la valoración farmacológica que nuestras experiencias en perros descerebrados son de menor precisión que las experiencias de la primera
parte, y por eso es preferible no tenerlas
en cuenta aunque tampoco podemos considerarlas como resultados contradictorios, y posiblemente en un lote de animales descerebrados en condiciones más
homogéneas, podremos encontrar datos
de validez y conclusiones más seguras.
Por otra parte, tenemos algunas observaciones ocasionales sugestivas de que la
anfetamina produce facilitación del mecanismo central del vómito. En un caso,
por ejemplo, hemos observado vómito
inmediato a la inyección de anfetamina,
a los pocos minutos de la inyección, sin
inyección previa de apomorfina ni ningún otro dato susceptible de valorar como
influnecia emética central (fig. 2). En
otro animal que vomitó a poco de la
administración de anfetamina, se había
observado vómito espontáneo al comienzo de la experiencia.
Analizando el tipo de respuesta en los
registros electromiográficos, se observa
que después de anfetamina el efecto emético difiere poco del control, pero lo
suficiente para que se pueda decir que
se ha producido un aumento de la actividad muscular de la pared abdominal
y el periné, con disminución relativa de
la contracción del diafragma (figs. 3 y 4).
Hemos estudiado también la posible correlación entre efecto respiratorio y efe eto emético, empezando por el registro
de los efectos respiratorios de la anfetamina. Valoraremos en primer lugar los
datos expresivos de cambio de excitabilidad del centro respiratorio. En este
Junio 1969
LA
ANFETAMINA
SOBRE EL EFECTO
sentido nos parece de más interés la influencia en aquellas condiciones en las
que actúa un estímulo de intensidad
anormal que produce un cambio marcado y fácil de medir, como es la excitación mecánica de la tráquea o la laringe. La excitación mecánica de la tráquea
produce tos, y la misma excitación en la
laringe produce inhibición respiratoria.
La anfetamina aumenta la tos y disminuye la inhibición respiratoria (figs. 5
y 6). Estos dos cambios expresan un
aumento en la excitabilidad del centro
respiratorio. Este efecto es patente, lo
mismo que otros efectos de la anfetamina en la respiración espontánea modifi-
EMETICO DE LA APOMORFJNA
109
cando el volumen minuto y el volumen
corriente, pero en el estudio de estos datos no encontramos correlación con facilitación de la respuesta emética. Es decir, se trata probablemente de dos acciones distintas de la anfetamina, y así se
puede apreciar facilitación de efectos
respiratorios con disminución de su influencia sobre la respuesta emética.
En cuanto a la correlación entre efecto
respiratorio y efecto emético de la apomorfina estudiamos la correlación entre
el porcentaje de aumento de frecuencia
respiratoria en la fase de excitación de
la apomorfina y el número de contracciones de la prensa abdominal en la res-
EMG. A.
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(I)
Fig. 2. Gráficas de arriba abajo: espirograma, presión gástrica, electromiograma
grado del diafragma, electromiograma abdominal y electromiograma de esfínter del
Vómito provocado por la inyección de anfetamina, sin apomorfina.
Reproducción del registro en momentos diferentes, habiéndose obtenido el trazado
terrumpido. I) Inmediato a la myecc1011 Il) Comienzo de la respuesta 34 segundos
pués de la inyección. Entre II y III, 20 segundos. Entre III y IV, 38 segundos.
inteano.
inindes-
110
J. JIMENEZ VARGAS,
S.
GONZALEZ
puesta emética. En una primera serie
de experiencias con apomorfina sola
(50 µg/Kg) no encontramos una clara correlación, aunque los valores más altos de
número de sacudidas de la prensa abdominal, coincidieron con porcentajes relativamente bajos de frecuencia respirato......................... _.......... ...__
__....
.._...............
~
...
,
ASIRON
Yol. Xlll
ria, y los valores más bajos de número
de sacudidas, coincidieron con aumento
de frecuencia respiratoria de 200 %.
Hacemos después el mismo estudio comparando el efecto respiratorio -aceleración de frecuencia en la fase de excita-
......_. ____ ___ ....
,
BARON Y M.
,
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PG
EMG D
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EMG A
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EMG ESf' a
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Fig. 3. Gráficas de arriba abajo: espirograma, presión gástrica, electromiograma integrado del diafragma, resistencia de la glotis, electromiograma abdominal, presión rectal
y electromiograma del esfínter del ano.
IJ Vómito por la primera dosis de apomorfina. II) Vómito por la segunda dosis de
J.pomorfina después de anfetamina. Disminuye la intensidad de contracción del diafragma
y aumentan las del abdominal y esfínter del ano.
Junio 1969
LA
ANFETAMINA
SOBRE EL EFECTO
ción- con el número de sacudidas en
la respuesta emética, en otro lote de
animales en los que previamente a esta
dosis de apomorfina igual a la del lote
anterior se había inyectado anfetamina
a la dosis de 1,5 mg/Kg. En el diagrama
correspondiente encontramos tres zonas
bien diferenciadas de correlación. En la
111
EMET!CO DE LA APOMORFINA
primera, de O% a 40 % de aumento de
frecuencia respiratoria, determinamos estadísticamente la correlación con el número de sacudidas de la respuesta emética siguiente y encontramos un resultado
ligeramente significativo: correlación positiva. Es decir, el número de sacudidas
ha aumentado al aumentar la frecuencia
E
PG
_ __
EMG D
4¡JJ.WWIJ.MWAAMLIU~hA.AA.AOJIJlíl ~hA ~
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Fig. 4_ Gráficas de arriba abajo: espirograma, presión gástrica, electromiograma mtegrado del diafragma, resistencia de la glotis. electromiograma abdominal. presión rectal y
electromiograma del esfínter del ano_
Se observó vómito espontáneo al comienzo de la experiencia en el momento de iniciar
el registro de la resistencia de la glotis.
I) Vómito por la primera dosis de apomorfina_ II) Vómito por la segunda dosis de
apomorfina después de anfetamina. Disminuye la intensidad de la contracción del diafragma y aumentan las del abdominal y esfínter del ano_ En el EMG A, se filtran las
altas frecuencias para mejor visualización del registro_
112
J.
JIMENEZ
VARGAS,
S.
GONZALEZ BARON Y M.
respiratoria dentro de este margen. En la
segunda zona cuando el porcentaje de
aumento de frecuencia respiratoria se
hace superior al 40 %, no se encuentra
correlación práctica. En la tercera zona,
cuando el porcentaje de aumento rebasa
el 200 %, disminuye la respuesta emética
hasta desaparecer. En más del 50 % de
animales de esta zona, estos porcentajes
estaban comprendidos entre 400-500 %.
Vol. XIII
ASIRON
DISCUSIÓN
Al comentar nuestros resultados para
completar la interpretación de lo anteriormente expuesto, nos referiremos en
primer término a lo que sugieren acerca
del mecanismo de control central del vómito, y después nos ocuparemos de los
resultados farmacológicos.
EMG D
1~
..---..i'!~~>lllW''lMl'tl~-~............_-~~~~~~~------· .,
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RG
L
1,
EMG A
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EMG Esf a
1
. --~-+---~---++-------------------- --~
(I)
1
1
( II)
Fig. 5. Gráficas de arriba abajo: espirograma, pres1on gástrica, electromiograma integrado del diafragma, resistencia de la glotis, electromiograma abdominal, presión rectal y
electromiograma del esfínter del ano.
1) Excitación traqueal antes de anfetamina. II) Excitación de la misma intensidad repetida unos 15 minutos después de la inyección de anfetamina. Es ejemplo del típico aumento de la respuesta que se aprecia en el aumento de presión media gástrica y en la posición final espiratoria. El aumento de actividad muscular se aprecia sobre todo en el
trazado perineal.
Junio 1969
LA
ANFETAMINA
SOBRE
113
EL EFECTO EMETICO DE LA APOMORFINA
EMG D
RG
·i
j
EMG A
ti
¡
f
PR
EMG Esf a
( I)
Fig. 6. Gráficas de arriba abajo: espirograma, preswn gástrica, electromiograma integrado del diafragma, resistencia de la glotis, electromiograma abdominal, presión rectal y
electromiograma del esfínter del ano.
Excitación mecánica de la laringe. I) Control. II) Después de anfetamina. Puede apreciarse que el efecto inhibiclor ele la respiración ha disminuido.
114.
J.
JIMENEZ
VARGAS,
S.
GONZALEZ BARON Y M.
ASJRON
Vol, Xlll
El vómito, desde las primeras descrip- que provoca el vómito sería más bien
ciones fisiológicas -y más aun cuando una interferencia con la función propia
se trata desde un punto de vista clíni- del centro respiratorio. Así el hecho de
co- se considera como un complejo que al aumentar la excitabilidad central
fenómeno que comprende acciones coor- de las neuronas inspiratorias y espiratodinadas de la musculatura abdominal, rias, se facilite la respuesta emética se
del músculo liso gastrointestinal, efectos podría explicar por simple disminución
glandulares como es la secreción de sali- del umbral a la descarga aferente proceva, etc. y también unas características dente de receptores centrales o viscerales.
respuestas de carácter postura! de los
músuclos del cuello, tronco, las extre- Pasando a los resultados farmacolóficos,
midades, además de componentes sub- hemos de enjuiciar las diferencias que
jetivos sensoriales, y todo ello exacta- encontramos entre los lotes de animales
mente organizado por un centro especí- no sometidos a manipulaciones operatofico. Pero los resultados del estudio elec- rias y los perros descerebrados. En este
tromiográfico concretan la explicación, último caso, en primer lugar, el número
precisando el aspecto esencial que es la de animales es menor, lo suficiente para
sacudida de la prensa abdominal consti- que el estudio estadístico de los datos
tuida por músculos torácicos y abdomi- presente mayores dificultades. Los resultados en la segunda serie de experiennales 1. 5 • 6 •
cias, sin embargo, como ya hemos dicho
Nuestros resultados confirman esta con- no son contradictorios con la valoración
clusión: en el vómito los músculos se en el primer grupo de animales. Y adecontraen con un característico sinergismo más podríamos sugerir que trabajar en
que es lo que define la respuesta espe- animales descerebrados no es quizá lo
cífica del centro emético. En cuanto a más adecuado para la valoración de efeclos demás componentes, creemos lógico tos eméticos centrales, atendiendo a que
sugerir que dependen de la irradiación como ya hemos observado en trabajos
de la descarga aferente. Al estudiar nues- anteriores en estas condicones experimentros registros electromiográficos llegamos tales se seccionan preferentemente vías
a una explicación que difiere del con- facilitadoras de la respuesta emética, es
cepto más generalizado. Suponemos que decir, podría haber una acción de la anla integración central de la respuesta fetamina a otro nivel que no sea el cenmotora se realiza precisamente en la zo- tro del vómito propiamente, y esta acna que se considera como centro, inter- ción determinaría una influencia facilitapretando los efectos viscerales como com- dora del vómito.
ponentes secundarios dependientes de la
irradiación a neuronas centrales del va- La interacción entre anfetamina y apomorfina sobre la respuesta emética es
go, y a otros núcleos motores.
de interés por sus posibles aplicaciones
Como esquema estructural del centro po- terapéuticas· y podríamos sugerir algudríamos representar un sistema de fibras na interpretación en este sentido, pero
aferentes originadas en receptores cen- nos parece que formular hipótesis sólo
trales, que conducirían descargas excita- con nuestros datos experimentales no
doras simultáneas a motoneuronas de tendría suficiente fundamento, aunque sí
músculos torácicos y abdominales, por podríamos señalar la conveniencia de
intermedio de las neuronas inspiratorias una comprobación experimental con nuey espiratorias centrales. Con esta hipó- vos planteamientos de una posible intertesis, la acción de la descarga aferente ferencia entre anfetamina y antieméticos.
J11nio 1969
LA
ANFETAMINA
SOBRE EL EFECTO
EMETICÓ
DE LA APOMORFINA
115
SUMMARY
The influence of amphetamine on emetic eHect of apomorphine
The possible interaction of amphetamíne and
apomorphine on emetic effect has been studied
on dogs. Subcutaneous injection of amphetamine before that of apomorphine on non intervened dogs, causes a potentiation of the
emetíc effect of apomorphíne deppendíng on
the <lose. No significative effect is observed
for low <lose of ahpetamine. But clearly sígnificative effects are ob~erved for hígher
amounts, 0,5 and 1 mg/Kg.
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139:
345. 1963.
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. Gllcirrizinato de aluminio . 25 mg.
Dlmetllpolisiloxano ••..• 40 •
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