boletín de terapéutica - Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

Servicio Cántabro de Salud
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Servicio de Farmacología Clínica
Avda. de Valdecilla s/n, 39008 Santander
Tfno: 942 – 20 33 70
BOLETÍN DE TERAPÉUTICA
Boletín 30: Mayo 2007
SUMARIO
1. DIFERENCIAS DE GENERO
CARDIOVASCULARES
Vol. 4– N º 3
EN
LA
PRESCRIPCIÓN
EN
ENFERMEDADES
DIFERENCIAS DE GÉNERO EN LA PRESCRIPCIÓN EN
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.
El interés por las enfermedades cardiovasculares
en general y, más en concreto en la mujer, ha aumentado
significativamente en los últimos años, debido a que la
enfermedad cardiovascular es la principal causa de
muerte tanto en hombres como en mujeres [1].
Aunque las enfermedades cardiovasculares son
igual de importantes en hombres y mujeres, se han
demostrado
diferencias
de
género
en
sus
manifestaciones clínicas y en su progresión. Estas
diferencias pueden ser cruciales tanto en el manejo
clínico como en el desarrollo de tests diagnósticos y de
opciones terapéuticas específicas de género [1].
Durante décadas las mujeres no han estado
representadas en los ensayos clínicos o lo han estado de
forma insuficiente. Solo recientemente se ha
incrementado su participación en estos estudios, lo que
ha permitido demostrar diferencias en la respuesta a la
terapia farmacológica en función del género en la
enfermedad cardiovascular [2, 3].
Sin embargo, la mayoría de las recomendaciones
en mujeres siguen estableciéndose en función de datos
indirectos como análisis de subgrupos, análisis post hoc
o meta-análisis [3].
I. ¿POR QUÉ LAS MUJERES RESPONDEN DE FORMA DIFERENTE A LOS
FÁRMACOS CARDIOVAS-CULARES?
No es raro que las mujeres respondan de forma
diferente a los tratamientos de las enfermedades
cardiovasculares. Las causas pueden ser fisiológicas,
farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Las mujeres tienen menor índice de masa
corporal y menor tamaño de los órganos, lo que se
traduce en volúmenes de distribución más pequeños que
en los hombres (excepto para los fármacos lipofílicos, en
los que es mayor porque las mujeres tienen un mayor
porcentaje de grasa corporal) [2]. El filtrado glomerular
y el aclaramiento de creatinina también son menores en
la mujer [2].
En la Tabla 1, se recogen las características
relacionadas con el género y con el sistema
cardiovascular que podrían explicar las diferencias de
respuesta [2,4].
Tabla 1. Diferencias de género en parámetros
cardiovasculares [2]
Parámetro
Mujer
Tamaño
Menor que en el varón
cardíaco
Fc en reposo
3-5 latidos más
Duración
del Menor que en el varón. Varía con el
ciclo cardíaco
ciclo menstrual y es más largo
durante la menstruación.
Inter.
QT Más largo que en el varón
corregido
Tiempo
de Más corto que en el varón
recuperación del
NS
NS: nodo sinusal. Fc: frecuencia cardíaca.
Además, hay diferencias en la actividad de los
enzimas
metabolizadores.
Muchos
fármacos
cardiovasculares se metabolizan mediante el citocromo
P450 (CYP). Mientras las isoformas CYP1A2, CYP2D6
y posiblemente CYP2E1 tienen mayor actividad en el
hombre, la mujer metaboliza más deprisa a través del
CYP3A4 [2,4].
Por último, el género femenino es un factor de
riesgo para el desarrollo de efectos adversos, ya que el
riesgo se sufrirlos es 50-70% mayor que en el hombre.
Las causas de este mayor riesgo aún se desconocen, pero
se postulan factores hormonales e inmunológicos,
además de las
comentadas [5].
diferencias
farmacocinéticas
ya
II. β -BLOQUEANTES
Se han descrito diferencias específicas de género
de tipo farmacocinético con β-bloqueantes (β-B)
selectivos y no selectivos. Por ejemplo, las
concentraciones plasmáticas de propanolol, (β-B no
selectivo) y metoprolol (β-B selectivo) son un 80% y un
100%, respectivamente, mayores en las mujeres que en
los hombres. Esto se atribuye a la mayor expresión y
actividad en el hombre de la enzima CYP2D6
(responsable del metabolismo de ambos fármacos) por la
acción inductora de la testosterona. Las mayores
concentraciones hacen que la frecuencia cardiaca y la
TA sistólica disminuyan más en las mujeres [2].
En cuanto a los objetivos clínicos, como la
prevención secundaria con β-B tras IAM, los resultados
de los estudios son contradictorios, probablemente
porque la muestra de mujeres ha sido insuficiente. Un
meta-análisis de 5 ensayos con metoprolol tras IAM, que
incluyó 5.474 pacientes (4.353 hombres y 1.121
mujeres), demostró una reducción de la mortalidad
comparable en hombres y mujeres [6].
En insuficiencia cardiaca, tres ensayos (MERIT-HF,
COPERNICUS y CIBIS II) apoyan que la eficacia de los
β-B en hombres tiende a ser mayor que en las mujeres
cuando se analizan por separado [7-9]. Sin embargo,
cuando los tres estudios se analizan juntos mediante un
meta-análisis que incluye más de 8.900 mujeres, también
se demuestra una reducción significativa de la
mortalidad en mujeres [2].
En conclusión: las mujeres muestran en general
niveles plasmáticos de β-bloqueantes más elevados,
con mayor reducción de la TA y menores
incrementos de la frecuencia cardiaca durante el
ejercicio.
En cuanto a la reducción de la mortalidad tras
infarto de miocardio o fallo cardíaco, los βbloqueantes producen beneficios similares en
hombres que en mujeres [2].
III. ANTAGONISTAS DEL CALCIO
También con los antagonistas del calcio se han
descrito diferencias farmacocinéticas entre hombres y
mujeres. La mayoría de estos fármacos tienen un primer
paso importante y son sustratos del CYP3A4. Las
mujeres, con mayor actividad del CYP3A4, tienen un
aclaramiento mayor que produce niveles plasmáticos
menores de estos fármacos [1, 4].
En cuanto a la repercusión sobre objetivos
clínicos, en el Amlodipine Cardiovascular Community
Trial (ACCT) se observó que el amlodipino dosificado
en función del peso de los pacientes reducía la TA más
en las mujeres que en los hombres [10].
Sin embargo, en otros ensayos de los
antagonistas del calcio como antihipertensivos, en los
que se han incluido un número comparable de hombres y
mujeres no se han encontrado diferencias entre géneros
en cuanto al pronóstico [4].
En conclusión: A pesar de las diferencias de
género en la farmacocinética de los antagonistas del
calcio, la repercusión los efectos parece muy discreta.
La reducción en la TA es mayor en las mujeres, pero
no se han encontrado diferencias en la morbilidad ni
en la mortalidad por enfermedad cardiovascular [2].
IV. DIGOXINA
Un estudio post-hoc del ensayo DIG (Digitalis
Investigation Group), que estudiaba los efectos de la
digoxina en pacientes con insuficiencia cardiaca,
determinó claras diferencias de efectos relacionadas con
el género [11].
La mortalidad fue significativamente mayor en
las mujeres tratadas con digoxina que en el grupo
placebo (33,1% vs. 28,9%). La mayor mortalidad se
atribuyó a niveles excesivos de digoxina ya que, a pesar
de que las dosis de digoxina eran más bajas, las
concentraciones séricas fueron mayores que las
encontradas en el hombre [11].
Un segundo análisis refrendó esta hipótesis, ya
que también se demostró que en los hombres con niveles
séricos de digoxina altos había una mayor mortalidad
que en los que los tenían bajos [12].
Se ha discutido si la mayor mortalidad
observada en pacientes de ambos sexos con niveles altos
de digoxina se debía a efectos arritmogénicos. Algunos
autores proponen que puede haber diferencias de género
en el manejo del sodio y del calcio celular. Así, un
menor número de bombas de Na en la membrana del
miocito, podría predisponer a arrítmias fatales en las
pacientes con insuficiencia cardíaca [2].
Otro punto crucial es la terapia hormonal
sustitutiva. Un subanálisis del estudio HERS (Heart and
Estrogen-Progestin Replacement Study), que investigó
su efecto en prevención secundaria de enfermedades
cardiovasculares, evidenció que las mujeres con esta
terapia que recibieron además digoxina presentaron
mayor número de eventos coronarios en el primer año de
estudio [13]. Como la terapia con digoxina no fue un
criterio de aleatorización, se desconoce si las mujeres
que la recibían estaban más enfermas y por tanto si su
estado basal explicaría esa mayor incidencia de eventos
coronarios.
De los datos disponibles se puede asumir que
hay evidencia de que la digoxina incrementa la
mortalidad en mujeres con insuficiencia cardiaca
crónica que se atribuye a que en las mujeres se
manejan niveles de digoxina más altos [11, 12].
V.
ANTIARRÍTMICOS
Se han descrito diferencias en la repolarización
miocárdica entre hombres y mujeres que pueden explicar
diferencias en los efectos de los anti-arrítmicos. En 1920
se publicó que las mujeres presentaban un intervalo QT
corregido más largo que los hombres. El intervalo QT es
de igual longitud en ambos sexos en la infancia y se
acorta tras la pubertad en el varón joven con altos
niveles de andrógenos lo que sugiere la posible
responsabilidad de los esteroides sexuales [2].
La incidencia del síndrome del QT largo
adquirido es más frecuente en las mujeres. Este
síndrome puede ser inducido por muchos fármacos
además de por los antiarrítmicos. La prolongación del
QT asociada con algunos antiarrítmicos y que puede
producir torsade de pointes también se observa con más
frecuencia en las mujeres [2,4].
Existen
diferencias
farmacocinéticas/
farmacodinámicas específicas de género que podrían ser
responsables de la mayor incidencia de intervalos QT
largos. Por ejemplo, las concentraciones séricas de
procainamida pueden ser hasta un 30% mayores en las
mujeres que en los hombres [2].
Por otra parte, el análisis de una base de datos
con más de 3000 pacientes a los que se administró
sotalol para el tratamiento de arritmias ventriculares o
supreventriculares, indicó que las mujeres tenían mayor
riesgo de presentar torsade de pointes que los hombres
(4,1 % vs. 1%), independientemente de la dosis y del
intervalo QT basal [14].
El ensayo SWORD (Survival with oral D-sotalol
Study) que estudiaba la eficacia del sotalol en pacientes
con infarto previo, se interrumpió de forma prematura
por elevada mortalidad. El género femenino fue un
factor de riesgo primario del exceso de mortalidad en el
grupo tratado con sotalol [15].
pero la repercusión de este hecho sobre el pronóstico
aún no está clara [2, 4].
VI.
ACIDO ACETIL-SALICILICO
Existen diferencias farmacocinéticas específicas
de género para el ácido acetilsalicílico (AAS). La
biodisponibilidad de este fármaco es mayor en las
mujeres, debido a un menor primer paso hepático. Esta
menor capacidad metabólica se ha atribuido a que las
mujeres tienen menor capacidad de conjugarlo con
glicina y glucuronico que los hombres. Por el contrario,
los datos in vitro sugieren una mayor capacidad del AAS
para inhibir la agregación plaquetaria en los hombres
que en las mujeres que se ha atribuido a la influencia de
la testosterona [2].
Debido quizás a estos efectos contrapuestos, no
está claro si estas diferencias de género tienen relevancia
clínica. En prevención secundaria, el AAS reduce la
incidencia de infarto de miocardio, ictus y muerte
cardiovascular en un 25% tanto en hombres como en
mujeres. En el tratamiento agudo del infarto de
miocardio el beneficio del AAS se ha demostrado tanto
en hombres como en mujeres [16].
En prevención primaria, las cosas son menos
claras en las mujeres que en los hombres. En un análisis
reciente del Women´s Health Study, que incluía a
39.876 mujeres mayores de 45 años, se encontró que el
AAS redujo significativamente el riesgo de ictus (24%),
pero no tuvo influencia sobre el riesgo de infarto de
miocardio ni sobre la mortalidad. Sólo fue eficaz en la
prevención primaria de eventos cardiacos en el subgrupo
de mayores de 65 años [17].
En prevención secundaria de enfermedades
cardiovasculares, la eficacia del tratamiento con
ácido acetilsalicílico se ha demostrado tanto en
hombres como en mujeres, pero en la prevención
primaria de infarto de miocardio el beneficio es
menos claro en las mujeres [2,4].
VII.
ESTATINAS
Aunque la amiodarona es menos pro-arritmogénica,
las mujeres presentan torsade de pointes con el doble de
frecuencia que los hombres, pero no se dispone de datos
validados sobre que el pronóstico sea menos favorable
en las mujeres. Por ejemplo, los estudios EMIAT
(European Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) y
CAMIAT (Canadian Myocardial Infarction Arrhythmia
Trial) incluyeron un porcentaje de mujeres muy bajo (16
y 18% respectivamente) y no analizaron los datos en
función del género [2].
En general las concentraciones plasmáticas de
las estatinas en mujeres son más altas que en el hombre.
Estas diferencias se han considerado irrelevantes por lo
que no se contempla un ajuste en las dosis [2, 18]. Sin
embargo, la cerivastatina produjo niveles un 30%
mayores en mujeres y la incidencia de miopatias y
rabdomiolisis que provocó su retirada fue más frecuente
en mujeres delgadas y ancianas [2].
En conclusión: la frecuencia de torsade de
pointes,
como
expresión
de
un
efecto
proarritmogénico de los antiarrítmicos se observa
con más frecuencia en las mujeres que en hombres,
En los estudios de prevención secundaria las
estatinas redujeron el riesgo de mortalidad global y
cardiovascular de forma comparable en hombres y
mujeres [18]. Sin embargo, en prevención primaria, no
se ha demostrado una reducción significativa del riesgo,
lo que ha motivado cierta controversia. Probablemente,
la falta de eficacia se deba a falta de poder estadístico y
la falta de significación por falta de poder estadístico no
es equivalente a falta de eficacia [18-20].
Bibliografía
1.
2.
Se han descrito concentraciones plasmáticas
de diversas estatinas mayores en las mujeres que en
los hombres y, aunque no existen recomendaciones
para ajustar la dosis, no puede descartarse que
puedan contribuir a una mayor incidencia de
miopatías. Los estudios en prevención secundaria
han revelado efectos beneficiosos comparables en
hombres y mujeres, pero los beneficios en prevención
primaria en las mujeres están por aclarar [18].
VIII.
CONCLUSIONES
Los datos anteriores ponen de manifiesto
diferencias en la respuesta a los tratamiento
cardiovasculares entre hombres y mujeres, así como la
necesidad de que la eficacia y seguridad de los
tratamientos farmacológicos en patología cardiovascular
se estudie tanto en los hombres como en las mujeres
[2,4,18].
Para que las recomendaciones sobre las mujeres
sean sólidas hace falta que los ensayos tengan en
consideración los siguientes aspectos en su diseño y en
su análisis [2]:
Una muestra suficiente que asegure un adecuado
reclutamiento de mujeres y un poder estadístico
suficiente.
Estudiar y analizar los datos desde aspectos
hormonales
como
terapia
hormonal
concomitante (anticonceptivos orales y terapia
hormonal de reemplazo).
Valorar la dosificación de las mujeres y permitir
una adaptación de la dosis al peso.
Incorporar las diferencias de género en
farmacodinamia y en índices de complicación ya
conocidas al análisis.
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10.
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