GRUPO TERAPÉUTICO

PEGFILGRASTIM
NEULASTA (Amgen)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES
INMUNOMODULADORES.
- Grupo específico: L03AA. CITOQUINAS E INMUNOMODULADRES.
Estimulantes de colonias
INDICACIÓN AUTORIZADA
Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de la neutropenia febril en
pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de
leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos).
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS
Los denomiandos factores estimulantes de colonias (CSF) son un conjunto de
citocinas que inducen la proliferación y diferenciación de las células progenitoras
ciertas subpoblaciones de leucocitos, concretamente de granulocitos y macrófagos. Se
agrupan bajo esta denominación cuatro tipos principales:
• G-CSF: Factor estimulante de granulocitos.
• M-CSF: Factor estimulante de macrófagos.
• GM-CSF: Factor estimulante de granulocitos-macrófagos.
• Multi-CSF: Factor multifuncional (también llamado interleucina 3: IL-3).
Los CSF no sólo influyen en la diferenciación y maduración de células precursoras de
la serie blanca. También intervienen en la actividad funcional de las células maduras.
Por tanto no es fácil separar su acción de otras sustancias de este mismo grupo
terapéutico (citocinas y otros inmunomoduladores), notablemente la interleucina 2 y
el interferón gamma.
Tienen muchos rasgos comunes en su estructura molecular y en el mecanismo básico
de acción. Quizá la diferencia más importante es que la influencia de los CSF sobre el
material genético se traduce primordialmente en replicación de ADN, mientras que
la acción de los inmunomoduladores se traduce en expresión genética (síntesis de
proteínas), siendo en este caso la replicación del DNA un fenómeno secundario.
En realidad habría que considerar a todas estas sustancias como integrantes de una
red compleja de mensajeros moleculares que regulan el sistema inmunitario. Puesto
que una de las acciones de las citocinas es estimular la producción de otras citocinas,
el efecto final en el organismo puede ser bastante diferente del que podría predecirse
de su comportamiento in vitro.
La producción natural de CSF no parece estar relacionada directamente con el
recuento leucocitario. En condiciones normales, los niveles sanguíneos de CSF son
muy bajos, independientemente de las cifras de neutrófilos o macrófagos, pero
aumentan considerablemente cuando hay una infección bacteriana. De los cuatro
CSF principales sólo están comercializados dos:
• Factores estimulantes de granulocitos (G-CSF):
o Filgrastim
o Lenograstim
• Factores estimulantes de granulocitos-macrófagos (GM-CSF):
o Molgramostim
Los CSF naturales son glucoproteínas. La glucosilación de la molécula se consigue
con cierta comodidad en los productos derivados de células eucarióticas
(lenograstim), pero se suele omitir por razones tecnológicas en los derivados de
cultivos bacterianos (folgrastim y molgramostim). Sin embargo la acción fisiológica
depende exclusivamente de la cadena proteínica. Las diferencias entre la
glucoproteína y la fracción proteínica pura son más bien de tipo farmacocinético y no
suelen ser importantes.
La diferencia de respuesta hematológica entre G-CSF y GM-CSF no parece tener de
momento gran relevancia clínica. Como es de esperar, el G-CSF produce sobre todo
incremento de neutrófilos. Sólo a dosis altas se ve aumento de macrófagos. Los
recuentos de eosinófilos no se ven afectados. El GM -CSF produce aumento
importante de neutrófilos, pero además aumentan macrófagos y eosinófilos. El resto
de células blancas no se modifican en ningún caso.
En teoría habría que usar G-CSF en situaciones caracterizadas por neutropenia,
mientras que la utilidad del GM - CSF (y de otros factores más polivalentes, como el
multi-CSF) estaría en casos de disfunción de la médula ósea que provocase una
carencia leucocitaria de tipo más general. En la práctica los dos tipos comercializados
de CSF se están aplicando en las mismas indicaciones.
La principal aplicación de estos productos es en neutropenia inducida por
quimioterapia. Después de cada ciclo, en procesos neoplásicos no mieloides,
desciende significativamente la incidencia de neutropenia febril y la necesidad de
antibioterapia. Los mejores resultados se obtienen en regímenes quimioterápicos que
tienen una incidencia de neutropenia febril superior al 40%.
NEUTROPENIA FEBRIL
La sangre normalmente tiene entre 4,000 y 10,000 glóbulos blancos por µL. El nivel
normal de los neutrófilos en la sangre es de 2,500 y 6,000 por µL. Por ello,
genéricamente se habla de neutropenia cuando el recuento absoluto de neutrófilos en
sangre es menor de 2500/µl. Sin embargo, sólo cuando el recuento es inferior a 1000,
parece exitir un cierto riesgo de infección, que es elevado para cifras inferiores a 500
y prácticamente seguro con valores de 100 o menos.
Se define la neutropenia febril como la presencia aislada de una temperatura
corporal superior a 38,2º C, o superior a 38º C junto con un recuento de neutrófilos
menor de 500/µl.
La neutropenia puede ser debida tanto a una disminución de la producción como a
un aumento de la destrucción. Las causas más importantes son:
- Fármacos: los más involucrados son los antineoplásicos.
- Infecciones: virus, bacterias, parásitos (paludismo).
- Nutricionales: Déficit de B12 , folatos.
- Benignas: neutropenia leve frecuente de la raza negra.
- Hematológicas: leucemia, aplasia, etc.
- Hiperesplenismo.
- Autoinmunitaria: idiopática, LES.
Uno de los efectos más comunes del tratamiento quimioterápico de los procesos
neoplásicos es el debilitamiento del sistema inmunológico y la disminución en el
nivel de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.
El motivo de ello deriva de la escasa o nula selectividad de los agentes
antineoplásicos convencionales hacia las células neoplásicas, actuando
preferentemente sobre las células con una alta tasa de proliferación, sean normales o
cancerosas. Las células normales más afectadas por la quimioterapia antineoplásica
en el cuerpo incluyen a las de los folículos pilosos (alopecia), las células de la
membrana que reviste la boca (aftas y úlceras bucales) y el aparato digestivo
(diarrea) y las de la médula ósea (mielotoxicidad). De todos los anteriores, el efecto
más importante y peligroso es la mielotoxicidad, al comprometer seriamente el
sistema inmunológico del organismo y, consecuentemente, su sistema de defensa
frente a cualquier tipo de germen.
Los neutrófilos son la forma madura de una línea de leucocitos procedente de los
mieloblastos, que pasa por mielocito y metamielocito, desembocando primero en los
neutrófilos en banda y posteriormente en los neutrófilos segmentados. Todo su
proceso de proliferación y diferenciación de sus precursores, así como la maduración
de los propios neutrófilos, están reguladas por el Factor Estimulador del Crecimiento
de Colonias de Granulocitos (G-CSF), secretado por monocitos, fibroblastos y células
endoteliales.
Los neutrófilos maduros se encuentran en la sangre periférica, emigrando hacia los
tejidos en el caso de existencia de cuadros infecciosos, para participar en las
reacciones de defensa inmunológica.
En condiciones normales, los neutrófilos circulantes tienen una vida media de 6-7
horas, lo que implica que la población de estas células se renueva entre tres y cuatro
veces al día. Esto da una idea muy clara del ritmo proliferativo de este tipo de células
y por qué son tan sensibles al efecto citotóxico de los agentes quimioterápicos
anticancerosos.
La aparición de neutropenia en los pacientes sometidos a tratamiento quimioterápico
ocurre prácticamente en todos los pacientes, generalmente a partir del quinto días de
iniciado el tratamiento, aunque puede variar, así como la intensidad de la misma.
El efecto mielosupresor de la quimioterapia sobre el organismo depende de varios
factores, entre los que cabe desatacar:
- Tipo de fármaco antineoplásico.
- Dosis total empleada y el esquema posológico empleado.
- Otros tratamientos concomitantes
- Edad
- Estado nutricional
- Tipo de cáncer.
- Etapa evolutiva del cáncer
Tras el desarrollo de las formas recombinantes de los factores estimulantes de
colonias (CSF) se ha generalizado su empleo en la prevención de la neutropenia febril
asociada al tratamiento quimioterápico de muchas formas de cáncer.
El problema que plantea el uso de citocinas con fines farmacológicos es que se trata
de moléculas que tienden a desaparecer con cierta rapidez y, especialmente, que sus
efectos biológicos son de interés pero sólo en determinadas áreas del organismo,
provocando efectos adversos frecuentes. Son, por tanto, moléculas difíciles de
manejar como medicamentos.
La pegilación parece ser un buen instrumento químico para modular las
propiedades farmacocinéticas de las citocinas y, por ende, el manejo clínico de este
tipo de sustancias. El proceso consiste en “enganchar” cadenas de una longitud
determinada de polietilenglicol (PEG, acrónimo de donde deriva el método químico)
a la molécula de citocina (generalmente una estructura proteica de tamaño
relativamente grande). El tamaño del conjugado es determinante para la modulación
de las propiedades físico-químicas.
Este proceso puede mejorar no sólo la administración (reduciendo el número de
administraciones requeridas), sino modular la distribución de la citocina en el
interior del organismo, mejorando así la eficacia y, eventualmente, reduciendo su
toxicidad. La pegilación suele afectar de forma exclusiva a las propiedades físicoquímicas de la citocina, modificando generalmente su solubilidad. Sin embargo, no
afecta a su estructura primaria, secundaria o terciaria.
Como antecedente tecnológico del pegfilgrastim (filgrastim pegilado), el
peginterferón alfa 2b (interferón-2b pegilado) fue registrado en España en 2001 y es
un conjugado covalente de interferón alfa-2b recombinante con monometoxi
polietilenglicol (PEG). El peso molecular de la porción PEG de la molécula es de
aproximadamente 12.000 daltons, mientras que el del peginterferón es de 31.000
daltons.
ACCIÓN Y MECANISMO
El pegifilgrastim es un conjugado de filgrastim, una forma recombinante del Factor
Estimulante de Granulocitos (G-CSF). Regula la producción de neutrófilos en la
médula ósea y actúa sobre la proliferación de células progenitoras de los neutrófilos,
sobre su diferenciación y la activación funcional de las células finales.
Actúa sobre receptores específicos de superficie en la membrana de las células
hematopoyéticas, estimulando la proliferación y diferenciación de precursores de
neutrófilos. Además, provoca una activación funcional de los neutrófilos maduros,
aumentando su capacidad fagocítica, activando el metabolismo celular y la
citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Parece que el G-CSF es capaz de prolongar la duración de la vida media de los
neutrófilos, como consecuencia de un efecto anti-apoptótico mediado por la
mitocondrias.
Todo este conjunto de acciones se traduce en que tras la administración exógena de
filgrastim, se liberan neutrófilos de nueva producción a la circulación sanguínea
periférica desde el primer día tras la administración. En términos clínicos, esto
conduce a una reducción a la mitad de la duración de la neutropenia en los pacientes
inmunodeprimidos farmacológicamente (quimioterapia), así como de la incidencia
de infecciones.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Pegfilgrastim es un conjugado químico covalente de filgrastim con una única cadena
polimérica de polietilenglicol (PEG). El filgrastim es una forma recombinante del
Factor Estimulante de Granulocitos (G-CSF) humano, obtenida por ingeniería
genética a partir de cultivos de Escherichia coli.
Filgrastim está formado por una única cadena proteica no glucosilada, constituida
por 175 aminoácidos, en una secuencia idéntica al G-CSF natural, salvo la presencia
adicional de un resto de metionina N-terminal, que no afecta en ningún sentido a la
actividad biológica. Tiene un peso molecular de 18.800 daltons (18,8 kD).
El pegfilgrastim está formado por la conjugación química covalente de filgrastim con
una cadena de monometoxi-polietilenglicol propionaldehído, ancalda en el
aminoácido N-terminal del filgrastim, conduciendo a una molécula con un peso de
38,8 kD.
La conjugación con una cadena de polietilenglicol hace que el filgrastim presente un
peso molecular excesivamente grande como para permitir que sea filtrado en los
glomérulos renales. Esto determina que el pegfilgrastim no puede ser eliminada por
vía renal, siendo la única vía de aclaramiento el metabolismo celular de los propios
neutrófilos. Consecuentemente, en los pacientes neutropénicos este aclaramiento será
menor que en los sujetos sanos, y ello determina que la eliminación del pegfilgrastim
está, hasta cierto punto, autorregulado facilitando elevadas concentraciones de
pegfilgrastim durante la fase de neutropenia, pero reduciendo dichas
concentraciones a medida que la población de neutrófilos se normaliza.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad clínicas del pegfilgrastim han sido adecuadamente
constratadas, mediante ensayos clínicos controlados tanto con placebo como
comparadores activos (filgrastim).
Los criterios primarios de eficacia utilizados en los ensayos clínicos realizados
consistieron fundamentalmente en la incidencia acumulada de episodios de
neutropenia febril, la incidencia global de infecciones confirmadas mediante cultivo y
el uso de antiinfecciosos por vía IV.
En un meta-análisis se analizaron los resultados procedentes de dos ensayos clínicos
desarrollados en un total de 448 pacientes con cáncer de mama, tratados con
quimioterapia mielosupresora (docetaxel, doxorubicina). Los dos estudios fueron
ciegos, aleatorizados y multicéntricos.
En dichos estudios, el segundo día tras cada ciclo de quimioterapia, las pacientes
recibieron una única dosis (SC) de pegfilgrastim, bien en dosis fija (6 mg) o según
peso (100 µg/kg), o una dosis diaria de filgrastim (5 µg/kg/24 h) hasta la
normalización del recuento de neutrófilos (una media de 11 administraciones por
ciclo).
La incidencia de neutropenia febril fue del 11% entre las pacientes tratadas con
pegfilgrastim y del 19% con filgrastim, con una incidencia de hospitalización de los
pacientes del 19% y del 23%, respectivamente. El consumo de agentes antiinfecciosos
por vía IV fue similar en ambos grupos (19% y 21%).
En un estudio clínico realizado sobre 152 pacientes con cáncer de mama tratadas
durante cuatro ciclos (de 21 días) con doxorubicina y docetaxel, se les administraron
varias dosis de pegfilgrastim (una dosis por ciclo): 30, 60 o 100 µg/kg, o bien
filgrastim en dosis diarias de 5 µg/kg (10-11 dosis por ciclo).
La incidencia de neutropenia grave (menos de 500 neutrófilos/µl) fue del 95%, 90% y
74% para las dosis de 30, 60 y 100 µg/kg de pegfilgrastim, respectivamente, frente a
un 76% con filgrastim. La duración de la neutropenia grave fue de 2,7, 2 y 1,3 días
con esas dosis de pegfilgrastim, y de 1,6 días con filgrastim, mientras que el tiempo
requerido para normalizar completamente el recuento de neutrófilos fue de 11, 10,3 y
9,5 días con pegfilgrastim, y de 9,4 días con filgrastim. La incidencia de episodios
febriles asociados a neutropenia fue del 21% (dosis de 30), 8% (dosis de 60) y 7%
(dosis de 100) en las pacientes tratadas con pegfilgrastim, frente al 4% con filgrastim.
En otro estudio clínico, realizado sobre 80 pacientes afectados por tumores torácicos
y bajo tratamiento con cisplatino y paclitaxel, se les administró pegfilgrastim en dosis
diferentes (30, 60 o 100 µg/kg) una vez por ciclo, o filgrastim en dosis diarias hasta
normalización del recuento de neutrófilos.
Los correspondientes porcentajes de pacientes que experimentaron episodios febriles
de origen neutropénico fueron del 4% (dosis de 30), 5% (dosis de 60) y 2,5% (dosis de
100), frente a 4% con filgrastim.
En otro ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto, realizado en un conjunto
de 60 pacientes con linfomas (hodgkinianos o no) persistentes o en recaída y bajo
tratamiento quimioterápico, se les administró pegfilgrastim en dosis únicas por ciclo
(100 µg/kg) o filgrastim diariamente (5 µg/kg) hasta un máximo de 12 dosis por ciclo
(la media fue de 11).
En el primer ciclo de quimioterapia, la duración media de la neutropenia grave
(grado 4: menos de 500 neutrófilos/µl) fue de 2,8 días con pegfilgrastim y de 2,4 días
con con filgrastim, mientras que en el segundo ciclo fue de 0,4 y 0,6 días. La
incidencia acumulada de episodios febriles de origen neutropénico fue del 21% con
pegfilgrastim y del 19% con filgrastim.
En otro estudio, realizado sobre 50 pacientes con linfomas no hodgkinianos mayores
de 60 años y bajo tratamiento con quimioterapia, recibieron con cada ciclo una única
inyección de 60 o 100 µg/kg de pegfilgrastim , inyecciones diarias de filgrastim (5
µg/kg) o ningún tratamiento de este tipo (controles).
La duración media de la neutropenia grave en el primer ciclo de quimioterapia fue
de 2,2 (pegfilgrastim, dosis de 60: PF 60), 1,5 (PF 100), 0,8 (F) y 4,3 días (controles).
Estratificando los datos en función si los pacientes tenían afectación de la médula
ósea o quimioterapia previa, aquellos que no la tenían mostraron una duración
media de la neutropenia grave de 1,9 (PF60), 0,6 (PF100), 0,5 (F) y 5,6 días (controles),
frente a 2,7 (PF60), 2,0 (PF100), 3,0 (F) y 4,3 días (controles).
La incidencia globla de efectos adversos, así como de aquellos más graves, la tasa de
retirada del tratamiento por este motivo y las muertes asociadas al mismo, han sido
reportadas como similares para pegfilgrastim y filgrastim.
Considerando los datos correspondientes a los ensayos clínicos disponibles, se estima
que la incidencia global de efectos adversos relacionados con el tratamiento es del
38% para el pegfilgrastim y del 47% para el filgrastim. El efecto adverso más
frecuentemente descrito es el dolor óseo, con una incidencia del 26% y 33%,
respectivamente, estando en ambos casos relacionada con la dosis empleada. En
general, el dolor óseo fue de carácter leve o moderado en la mayoría de los pacientes,
con una intensidad similar entre pegfilgrastim y filgrastim.
No se ha detectado la presencia de anticuerpos neutralizantes para el pegfilgrastim
en los pacientes estudiados.
ASPECTOS INNOVADORES
El pegifilgrastim es un conjugado de filgrastim, una forma recombinante del Factor
Estimulante de Granulocitos (G-CSF), que regula la producción de neutrófilos en la
médula ósea y actúa sobre la proliferación de células progenitoras de los neutrófilos,
sobre su diferenciación y la activación funcional de las células finales.
Su administración exógena a pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica
mielosupresora, provoca la liberación de neutrófilos de nueva producción a la
circulación sanguínea periférica desde el primer día tras la administración. En
términos clínicos, esto conduce a una reducción a la mitad de la duración de la
neutropenia
en
los
pacientes
inmunodeprimidos
farmacológicamente
(quimioterapia), así como de la incidencia de infecciones.
La conjugación con polietilenglicol hace que el pegfilgrastim presente un peso
molecular excesivamente grande como para permitir que sea filtrado en los
glomérulos renales. Esto determina que no puede ser eliminada por vía renal, siendo
la única vía de aclaramiento el metabolismo celular de los propios neutrófilos.
Consecuentemente, en los pacientes neutropénicos este aclaramiento será menor que
en los sujetos sanos, y ello determina que la eliminación del pegfilgrastim está, hasta
cierto punto, autorregulado facilitando elevadas concentraciones de pegfilgrastim
durante la fase de neutropenia, pero reduciendo dichas concentraciones a medida
que la población de neutrófilos se normaliza.
La eficacia del pegfilgrastim parece estar en la misma línea que la conseguida con
filgrastim, e incluso con una levemente menor incidencia de efectos adversos. La
reducción del número de administraciones del medicamento (se pasa de una media
de 11 a 1) también supone una mayor comodidad para los pacientes y una evidente
reducción de costes.
Por consiguiente, pegfilgrastim supone un fármaco moderadamente innovador, al
mejorar la farmacocinética y, con ello, la administración del medicamento.
El día 22 de agosto de 2002 la Comisión Europea emitió una autorización de
comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Neulasta®, basada en
el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de
Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 30 de mayo de 2002.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN
ESPAÑA
Fármaco
Filgrastim
Molgramostim
Lenograstim
Especialidad
Neupogen
Leucomax
Granocyte
Laboratorio
Amgen
Schering Plough
Aventis
Año
1991
1994
1994
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis y coste
Dosis
Coste por ciclo1
Pegfilgrastim
100 µg/kg
1.113,49 €
Filgrastim
5 µg/kg/24 h
3.950,98 €
VALORACIÓN
PEGFILGRASTIM
1
Para un paciente de 60 kg de peso y para un media de 11 administraciones de filgrastim por ciclo.
NEULASTA (Amgen)
Grupo Terapéutico (ATC): L03AA. CITOQUINAS E INMUNOMODULADRES.
Estimulantes de colonias
Indicaciones autorizadas: Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de
la neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica
(con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos).
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras,
♣♣
pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia
⇑
farmacológica estándar.
Mejora las características farmacocinéticas (posología más cómoda y eficaz,
⇑
ausencia de interacciones, etc)
BIBLIOGRAFÍA
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