NEUTROPENIA

PREVENCION Y
TRATAMIENTO DE LA
NEUTROPENIA Y DE LA
FIEBRE NEUTROPENICA
Rocío García Carbonero
Servicio de Oncología
Hospital Severo Ochoa
INTRODUCCION (1)
La NEUTROPENIA continúa siendo una de las
principales causas de morbimortalidad en el
paciente oncológico en tto con quimioterapia
Predispone a INFECCIONES GRAVES
por bacterias y hongos
INTRODUCCION (2)
O Los
síntomas y signos clínicos de infección
pueden ser muy sutiles en el paciente
mielosuprimido, siendo la fiebre con
frecuencia el único signo de presentación
O El
50-60% de los pacientes neutropénicos con
fiebre presentan una infección
O Hasta
un 20% de los pacientes con fiebre y
neutropenia < 500/mm3 desarrollan bacteriemia
NEUTROPENIA FEBRIL
O
NEUTROPENIA:
Recuento de Neutrófilos < 500 células/mm3
ó
Recuento de Neutrófilos < 1000 células/mm3 en descenso
O
FIEBRE:
Tª oral > 38.3ºC (101ºF) en una única determinación
ó
Tª oral > 38.0ºC (100.4ºF) durante > 1 hora
EPIDEMIOLOGIA
Evolución de los Patrones
Microbiológicos (IATG-EORTC)
% de Episodios de NF
20
15
Gram-negativo
Gram-positivo
10
5
0
76
3
7
83
0
8
88
6
8
92
1
9
00
7
9
MANEJO CONVENCIONAL
DE LA NEUTROPENIA
FEBRIL
Hospitalización inmediata de
todo paciente neutropénico que
desarrolla fiebre
Instauración precoz de un tto
antibiótico empírico de amplio
espectro por vía parenteral
IMPACTO DEL TRATAMIENTO EMPIRICO
PRECOZ EN LA EVOLUCION DE LA NF
O
Mortalidad en Pacientes con Neutropenia + Bacteriemia
1962
GLOBAL
Gram-Neg
Gram-Pos
90%
1978
1994
21%
7%
20%
15%
10%
6%
Viscoli et al. Br J Hematol 1998; 102:879
TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (1)
O
O
O
Tto clásico:
β-lactámico antipseudomona + AG
↑↑ nº de estudios randomizados han demostrado que
el tto con Atb de amplio espectro en monoterapia es
igual de efectivo y seguro que el tto clásico
- cefalosporinas de 3ª y 4ª generación
(ceftacidima, cefepime)
- carbapenems (imipenem, meropenem)
- piperacilina-tazobactam
El tto de combinación parece algo más efectivo en
bacteriemias por G-neg (< 10% episodios NF)
TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (2)
O
Dado que ningún Ab ha demostrado una clara
superioridad sobre el resto, la elección del tto
empírico debe tener en cuenta otros factores como:
- políticas locales de antibióticos
- epidemiología y patrones de resistencia
- factores clínicos del paciente (duración
esperada de la neutropenia, presentación
clínica, etc..)
- perfil de toxicidad
- coste económico
COBERTURA DE INFECCIONES POR G+
O
Empleo de glicopéptidos empíricos en el esquema
terapéutico inicial: IDSA Guidelines (2002)
- instituciones con ↑ incidencia de infecciones
fulminantes por G-pos
- situaciones clínicas asociadas a un ↑ riesgo de
Str.Viridans (profilaxis con quinolonas, mucositis)
- signos de infección del catéter
- hipotensión o fracaso cardiovascular
- colonización por Neumococo peni-R o Staf. meti-R
TTO ANTIFUNGICO EMPIRICO
O
O
JUSTIFICACION:
-
las infecciones fúngicas, st Candida y Aspergillus,
son comunes en ptes con NF prolongada y ↑↑
letales
-
los test dx actuales son poco sensibles
-
el tto empírico con ANFO-B en ptes con NF
persistente ≥ 5 días ↓ incidencia y mortalidad
de
infecciones fúngicas
ALTERNATIVAS (↓ toxicidad) :
- Formulaciones lipídicas de Anfotericina-B
- Azoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol
- Equicandinas: caspofungina
ESTRATIFICACION
DEL RIESGO
ESTRATIFICACION DEL RIESGO
O
Objetivo Principal :
facilitar la identificación prospectiva de
pacientes de bajo riesgo potencialmente
subsidiarios de estrategias terapéuticas
más simples, menos tóxicas y más baratas
MODELO DE TALCOTT (1)
Basado en el análisis retrospectivo de 261 episodios de NF,
prospectivamte validado en 444 ep. de 2 centros de USA
O
Grupo 1: Pacientes previamente hospitalizados
O
Grupo 2: Pacientes con Comorbilidad
O
Grupo 3: Enfermedad tumoral en progresión
O
Grupo 4: Pacientes ambulatorios ≠ grupos 2 y 3
Talcott et al. JCO 10:316, 1992
MODELO DE TALCOTT (2)
Grupos 1-3
Grupo 4
O
Neutropenia > 7 días
61%
33%
O
Complicaciones médicas
34%
5%
O
Mortalidad
10%
0%
MODELO DE LA MASCC (1)
O
BAJO RIESGO
MASCC risk-index score ≥ 21
Expresión clínica de enfermedad
- síntomas leves o ausentes
- síntomas moderados
No hipotensión
No EPOC
Tumor sólido o no infecc. fúngica
No deshidratación
Pte ambulatorio
Edad ≤ 60 años
5
3
4
4
4
3
3
2
Klatersky et al. JCO 18: 3038, 2000
Resolución sin Complicaciones
% de Resolución sin Complicaiones del Episodio
Febril en función del Indice de Riesgo MASCC
8-16 17-18 19-20
21
22
23
MASCC Risk Index Score
24
25-26
MODELO DE LA MASCC (2)
Bajo Riesgo Alto Riesgo
(≥ 21 ptos) (<20 ptos)
O
Complicaciones médicas
6%
39%
O
Mortalidad
1%
14%
ALTERNATIVAS
TERAPEUTICAS EN
PACIENTES DE
BAJO RIESGO
1. ANTIBIOTERAPIA ORAL
2. MANEJO AMBULATORIO
ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN
PACIENTES DE BAJO RIESGO
O
VENTAJAS:
- ↓ necesidad de catéteres intravenosos
- ↓ incidencia de infecciones nosocomiales
- mejora la calidad de vida de ptes y familiares
- ↓ toxicidad
- ↓ coste
ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN
PACIENTES DE BAJO RIESGO
O
INCONVENIENTES:
- riesgo potencial de complicaciones
- riesgo de falta de adherencia a los ttos
- potencial intolerancia al tto oral
ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:
ANTIBIOTERAPIA ORAL
O
Requisitos para Antibioterapia Oral:
- similar eficacia que el tto iv convencional
- paciente sin impedimentos para la deglución/
absorción
ANTIBIOTERAPIA ORAL VS IV
META-ANALISIS (2004)
• 15 estudios randomizados Atb orales vs iv
• 2511 pacientes/episodios
RR (95% CI)
P
Fracaso Terapéutico 0.96 (0.84 - 1.11)
0.59
Mortalidad
0.49
0.83 (0.49 - 1.40)
J Antimicrob Chemoth 2004; 54:29
ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:
MANEJO AMBULATORIO
O
Requisitos para Manejo Ambulatorio:
- antibioterapia eficaz subsidiaria de admón
ambulatoria (preferiblemente oral)
- sistemas de estratificación de riesgo fiables
- sistemas sanitarios eficientes y accesibles
- entorno sociofamiliar adecuado
MANEJO AMBULATORIO
N
Tto Atb
Respuesta
Readm Mortal.
Malik (Pak)1 182p Ofloxacino (A)
(Am J Med 95)
Ofloxacino (H)
77%
78%
20%
4%
2%
Hidalgo (Esp)1 95p Ofloxacino (A)
(Cancer 99)
β-lact + AG (H)
90%
91%
16%
0%
2%
126p Cipro+Augment (A) 85%
Tazocel+Genta (H) 90%
8%
0%
2%
Innes (UK)2
(BJC 03)
1. Rama oral ambulatoria desde el comienzo del episodio
2. Opción de alta precoz en rama oral tras 24 h hospitalizados
EMPLEO DE FACTORES
ESTIMULADORES DE
COLONIAS EN EL TTO DE LA NF
ASCO GUIDELINES (2000)
O
Existe suficiente evidencia para recomendar el
NO empleo de factores en el tto de los
episodios no complicados de NF
O
El empleo de factores puede ser razonable en
determinados pacientes con NF de alto riesgo
(neumonía, hipotensión, etc..), si bien el
beneficio que aportan en este contexto no ha
sido definitivamente demostrado
Ozer et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3558
EMPLEO DE FACTORES EN
EPISODIOS DE NF DE ALTO RIESGO
O
El empleo de G-CSF en ptes con NF de alto riesgo reduce
significativamente la duración de la neutropenia, el tto
Ab y la hospitalización, ↓ también el coste
Ab (n=99) Ab+CSF (n=104)
Neutrop. GIV
Tto Antibiótico
Hospitalización
Mortalidad
Coste
3d
6d
7d
5%
4435 $
4d
5d
5d
5%
3960 $
P
<0.05
<0.05
<0.05
NS
0.07
Garcia-Carbonero R et al, J NCI 93:31, 2001
META-ANALISIS (2005)
• 13 estudios randomizados Atb +/- CSFs (1569 pacientes)
HR (95% CI)
P
Duración de la Neutropenia
0.32 (0.23 - 0.46)
<0.01
Duración de Hospitalizacion
0.63 (0.49 – 0.82)
<0.01
Mortalidad global
0.68 (0.43 - 1.08)
0.10
Mortalidad relac. con infección
0.51 (0.26 – 1.00)
0.05
Clark et al, JCO 23:4198, 2005
PREVENCION
IMPORTANCIA DE LA PREVENCION
O
La neutropenia febril es una de las principales causas
de morbimortalidad en el pte con cáncer en tto con QT
O
La NF es la toxicidad limitante de dosis más común de
los regímenes de QT clásicos
O
La NF es una causa frecuente de reducciones de dosis y
de retrasos en la administración de la QT
O
Una intensidad de dosis de QT subóptima puede
comprometer la efectividad del tratamiento en
determinados contextos clínicos
1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA
2. EMPLEO DE CSFs
Profilaxis con Quinolonas en Ptes Neutropénicos: META-ANALISIS (1998)
Profilaxis Antibiótica en Ptes Neutropénicos
O
VENTAJAS:
-
O
la profilaxis con quinolonas reduce la incidencia de
infecciones microbiológicamente documentadas en ptes
neutropénicos
INCONVENIENTES:
-
favorece el desarrollo de bacterias resistentes
-
favorece el sobrecrecimiento fúngico
-
compromete el empleo terapéutico de las quinolonas
(ptes con NF de bajo riesgo)
Profilaxis Antibiótica - IDSA GUIDELINES (2002)
O
No se recomienda el uso indiscriminado de
antibióticos profilácticos en pacientes
neutropenicos sin fiebre
O
Puede considerarse su empleo en determinados
contextos de alto riesgo, aunque no existe
consenso (leucemia aguda, transplante
alogénico, transplante autólogo?)
Profilaxis con Levofloxacino en Ptes con Neutropenia de ALTO RIESGO
SURVIVAL FREE FROM FEVER
Todos los Pacientes
Leucemia Aguda
Tumores Sólidos
• 760 ptes con neutropenia y cáncer
• ~ 50% leucemia aguda (neutr. 20 días)
• ~ 90% de t. sólidos eran TMO (neut. 9 d)
INCIDENCIA DE FIEBRE
Placebo
85%
Levofloxacino
65%
MORTALIDAD
Placebo
5%
Levofloxacino 3%
RR-0.76 p=0.001
p=0.15
Bucanave et al, NEJM 353:977, 2005
Profilaxis con Levofloxacino en Ptes con Neutropenia de BAJO RIESGO
Cullen et al, NEJM 353:988, 2005
1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA
2. EMPLEO DE CSFs
G-CSF (filgrastim) disminuye la duración y
gravedad de la neutropenia inducida por QT
Quimioterapia CAE en Cárcinoma Microcítico de Pulmón
Inicio Filgrastim/Placebo
Placebo (n = 110)
Filgrastim (n = 101)
100.0
10.0
RAN
(× 109/L)
1.0
0.5
0.1
Neutropenia severa (RAN < 500)
0.01
0
4
8
12
Dia estudio
16
20
24
Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170.
Profilaxis con CSFs - ASCO GUIDELINES (2000)
O
El empleo de CSFs como profilaxis primaria reduce la incidencia
de NF hasta en un 50% con esquemas de QT asociados a
incidencias de NF > 40%
O
En este contexto el empleo de CSFs parece ser costo-efectivo y su
uso está recomendado
O
No obstante, no ha demostrado un impacto significativo en otros
endpoints clínicos más relevantes (SLE, SG) y la incidencia de NF
con los esquemas habituales de QT suele ser < 40%, por lo que se
desaconseja su uso indiscriminado
O
Puede considerarse su empleo con QT menos mielosupresoras en
determinados contextos de alto riesgo (extensa QT o RT previa,
infección activa, ..)
PEGFILGRASTIM: Propiedades
z La pegilación aumenta el tamaño de la molécula original,
disminuyendo al mínimo la eliminación renal
z Los niveles séricos de pegfilgrastim permanecen elevados durante la
neutropenia (aclaramiento mediado por neutrófilos)
RAN
Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 3)
1,000
100
10
10
1
1
0.1
0.01
0.1
0
Adaptado de Johnston E, et al.
J Clin Oncol. 2000;18:2522-8.
5
10
15
Día
20
0.01
25
Mediana de
concentració
n sérica
(µg/L)
Mediana RAN
9
(× 10 /L)
100
Ensayos pivotales de fase 3 con pegfilgrastim
en cáncer de mama: Diseño
Inicio día 2
Pegfilgrastim
100 µg/kg† o
6 mg dosis fija‡
seguido de placebo§
Día 1
Randomizar*
Quimioterapia:
Doxorrubicina (A) 60 mg/m2
Docetaxel (T) 75 mg/m2
Pegfilgrastim
100 µg/kg
6 mg
(n = 154)†
(n = 80)‡
Filgrastim
5 µg/kg/día
(n = 156)†
(n = 77)‡
*Estratificación por peso y quimioterapia previa
§Diariamente hasta RAN ≥10 × 109/L o 14 dosis
Filgrastim
5 µg/kg/día§
†Holmes
F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731;
M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35.
‡Green
La duración de la neutropenia grave (DNG) fue comparable
con Pegfilgrastim y con Filgrastim en todos los ciclos de QT
DNG media
± error estándar (días)
4
DNG media por ciclo de quimioterapia
Pegfilgrastim 6 mg dosis fija
3
Filgrastim 5 µg/kg/día
2
1
0
Ciclo 1
Adaptado de Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35
Ciclo 2
Ciclo 3
Ciclo 4
Análisis combinado: Pegfilgrastim se asocia a una
menor incidencia de NF que Filgrastim
Incidencia de NF (%)
25
P <0.05
Pegfilgrastim
Filgrastim
P = 0.029
19
20
P = NS
20
18
15
13
11
9
10
5
0
Análisis
combinado‡
Pegfilgrastim*
(100 µg/kg)
Pegfilgrastim†
(Dosis 6 mg fija)
Adaptado de ‡ Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:715-724;
*Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731; †Green M, et al. Ann Oncol. 2003
Estudio Fase III en ptes con Cáncer de Mama en tto con
esquemas de QT moderadamente mielosupresores
SS
CC
RR
EE
EE
NN
II
NN
GG
QQ
UU
II
M
M
II
OO
TT
EE
RR
AA
PP
II
AA
RR
AA
NN
DD
OO
M
M
II
ZZ
AA
CC
II
OO
NN
Placebo
Placebo
FN
Docetaxel
Docetaxel ++ Pegfilgrastim
Pegfilgrastim
oo
Docetaxel
Docetaxel
Pegfilgrastim
Pegfilgrastim
Fase Doble Ciego
Fase abierta
Docetaxel 100mg/m2 IV + producto ciego q3wk x 4 ciclos
Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005
% of Pacientes con NF
Incidencia de NF
18
16
14
17%
P < 0.0001
12
10
8
6
4
2
0
1%
Placebo
n = 465
Pegfilgrastim
n = 463
Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005
PEGFILGRASTIM: Conclusiones
O
Pegfilgrastim es más eficaz que el filgrastim en la prevención de
eventos febriles, al menos con QT asociadas a incidencias de NF
de ~ 40% sin soporte de factor.
O
El Pegfilgrastim ha demostrado también su eficacia frente a
placebo con esquemas de QT moderadamente mielosupresores
(NF ~ 20%)
O
Su vida media prolongada permite un modo de administración
más cómodo para el pte y reduce el riesgo de la falta de
adherencia a los ttos
O
Al igual que el filgrastim, carece de impacto negativo en términos
microbiológicos para la comunidad
O
Principal inconveniente: elevado coste
Profilaxis con CSFs - META-ANALISIS (2005)
O
O
14 estudios randomizados – 3091 pacientes
la incidencia de NF: 37% vs 20% (RR-0.54, p<.001)
» Filgrastim:
RR-0.58
» Lenograstim:
RR-0.78
» Pegfilgrastim: RR-0.08
O
la mortalidad infecciosa: 4.4% vs 2.4%, RR-0.55, p<.005)
O
la intensidad de dosis de QT administrada (94 vs 88%)
O
SLE y SG no evaluada en la mayoría de los estudios
Kuderer et al, ASCO 2005
PREVENCION DE LA NEUTROPENIA Y DE LA NF
O
Profilaxis Antibiótica: claramente eficaz, pero se
desaconseja salvo en casos de alto riesgo (TMO
alogénico,..) por su impacto negativo en el desarrollo de
resistencias microbianas en la comunidad
O Profilaxis con CSFs: reduce la incidencia de NF al
menos en un 50% y se recomienda su empleo en
esquemas de QT con incidencias de NF > 40%, umbral
estimado de costoefectividad. Estudios economicistas
más recientes, no obstante, sugieren reducir este umbral
al 20-25%. Preferible a la profilaxis antibiótica
O El desarrollo de modelos pronósticos robustos puede
ayudar a seleccionar mejor a los ptes que potencialmente
se pueden beneficiar más de estos ttos preventivos