Tratamiento farmacológico oral de la diabetes tipo 2
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Tratamiento farmacológico oral de la diabetes tipo 2 Dr. Guillermo Dieuzeide Doctor en Medicina. Universidad de Buenos Aires. Especialista en Endocrinología. Colegio de Médicos de la Provincia de Buenos Aires. Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Diabetes. Objetivos: • Conocer las alternativas farmacológicas disponibles para el tratamiento de la Diabetes tipo 2, incluyendo los mecanismos de acción, interacciones, contraindicaciones y efectos adversos. • Definir la oportunidad para la indicación en función de la fisiopatología de la enfermedad y el estadio evolutivo. • Evaluar el requerimiento para la indicación de insulinoterapia en los pacientes con diabetes tipo 2. 43 Organización 44 Introducción La alta morbimortalidad de la diabetes en las primeras décadas del siglo XX se originaba en que el tratamiento para esta patología sólo contaba con la posibilidad de medidas dietoterápicas, que prontamente resultaban insuficientes. Es recién en 1921, gracias al descubrimiento de la insulina por Banting y Best, que se dispuso un tratamiento farmacológico específico. Posteriormente, en los años 50, y gracias al uso ampliamente difundido de las sulfamidas como quimioterápicos durante la gran guerra, se identificó que un grupo de ellas, las Sulfonilureas, presentaban efecto hipoglucemiante; el aprovechamiento de esta acción diferenciada permitió incorporarlas al vademecum terapéutico de la diabetes como los primeros hipoglucemiantes orales. Las Biguanidas fueron incorporadas posteriormente, aunque la primera de ellas, la fenformina, fue retirada del mercado aproximadamente en 1970 a causa de la alta incidencia de acidosis láctica que provocaba. Hacia la primera mitad de la década del 90 se contó con una biguanida de segunda generación, la metformina, que actualmente tiene un extendido uso como droga de primera elección. Hacia el final del siglo XX se incorporaron otras drogas: • las Meglitinidas • los Inhibidores de la alfa glucosidasa • las Glitazonas En los primeros años del siglo XXI, inducida por la expansión epidémica de diabetes tipo 2, la investigación farmacéutica permitió sintetizar y ensayar nuevas drogas, tales como (Figura 1): • los Análogos de Incretinas • los Inhibidores de la enzima Dipeptidil Dipeptidasa IV (DPP-IV) • las Amilinas (Pramlintide) • los nuevos análogos de insulina como las insulinas Glargina, Detemir, Aspártica y la Glulisina 45 FIGURA 1 EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 DPP IV Análogos de Incretina Glitazonas Inhibidores de la α Glucosidasa Glinidas Metformina Sulfonilureas Insulina Dietoterapia 1900 1930 1950 1990 2000 2003 2007 El tratamiento de la Diabetes tipo 2 debería ser individual y personalizado, considerándose diferentes opciones terapéuticas frente a cada paciente. Cuando la actividad física y la dietoterapia no resultan suficientes para obtener un buen control metabólico se debería asociar tratamiento farmacológico. El tratamiento debe ser escalonado, en la mayoría de los casos requerirá la asociación de 2 o más fármacos, los cuales serán seleccionados en función de los mecanismos de acción y teniendo en cuenta los criterios de control adecuado como objetivo terapéutico: • Glucemia de ayuno < 120 mg/dl. • Glucemia postprandial < de 140 mg/dl. • HbA1c < 6.5%. La elección del fármaco dependerá de varios parámetros: • peso • síntomas • glucemias de ayuno y postprandial • edad • complicaciones crónicas o enfermedades intercurrentes Hipoglucemiantes orales Analizaremos el mecanismo de acción e indicaciones, así como las limitaciones y efectos adversos más frecuentes. A tal efecto, las drogas serán divididas en tres grupos: a) Secretagogos, actúan predominantemente favoreciendo la secreción de insulina: • Sulfonilureas • Glinidas • Miméticos de incretinas • Inhibidores de la DPP-IV b) Insulinosensibilizantes, actúan predominantemente sobre la resistencia a la insulina: • Biguanidas • Tiazolidinedionas 46 c) Inhibidores de la absorción de glucosa • Inhibidores de las disacaridasas (α glucosidasa) Drogas que actúan predominantemente en la secreción de insulina Sulfonilureas Las sulfonilureas pueden ser clasificadas como de 1a o 2a generación: 1a generación • Tolbutamida • Tolazamina • Clorpropamida 2a generación • Glibenclamida (o gliburida) • Glipizida • Glimepirida El mecanismo de acción de las mismas consiste en el cierre de los canales de potasio ATP dependientes de la célula beta, permitiendo una despolarización de la misma con el ingreso masivo de calcio a la célula y la consiguiente liberación de insulina. Asimismo, se ha descripto que la insulina, una vez liberada, actúa sobre su propio receptor determinando una potenciación de la secreción. En los últimos años se ha conocido de manera más específica la constitución del receptor de sulfonilureas de la célula beta del páncreas. Está formado por cuatro subunidades SUR1 y cuatro subunidades Kirk 6.2. Esta composición diferencia el receptor de sulfonilureas pancreático con respecto al del cardiomiocito, el cual presenta cuatro subunidades SUR2A, y del receptor de sulfonilureas muscular que presenta cuatro subunidades SUR2B. El conocimiento detallado de la constitución del receptor de sulfonilureas permitió, entre otras cosas, un nuevo enfoque del tratamiento de la diabetes neonatal. Es importante considerar los diferentes perfiles farmacodinámicos de las distintas sulfonilureas, especialmente cuando son utilizadas en pacientes con moderado deterioro de la función renal (Tabla 1). PERFIL FARMACODINÁMICO DE TABLA 1 LAS SULFONILUREAS DISPONIBLES EN ARGENTINA Dosis diaria Presentación comprimidos Duración de acción (horas) Excreción Renal (%) Clorpropamida 250-500 mg 250 mg 24-36 80 Glibenclamida 2.5-15 mg 5 mg 16-24 50 1-8 mg 2-4 mg 24 60 Glipizida 2.5-20 mg 5 mg 12-16 65 Gliclazida 80-320 mg 80 mg 10-12 60 Fármaco Glimepirida Entre los efectos adversos más frecuentes de las sulfonilureas podemos considerar: • • • • Hipoglucemia Ganancia de peso Hiperinsulinemia Efecto tipo disulfiram con ingesta concomitante de alcohol (especialmente con las de primera generación) Algunas publicaciones han demostrado que las sulfonilureas pueden acelerar el fenómeno de 47 apoptosis celular en las células beta, planteando algunos interrogantes acerca de sus efectos en el largo plazo. De hecho, en la cohorte de tratamiento con sulfonilureas del estudio UKPDS, más del 40% de los pacientes se hallaban en situación de fracaso secundario cuando se las había administrado como monoterapia (clorpropamida o glibenclamida) a los 4 años de iniciado el tratamiento. Glinidas Este grupo de drogas se denominan así por su afinidad estructural con la metiglinida. La Repaglinida es un derivado del ácido metilbenzoico y la Nateglinida es un derivado de la fenilalanina. Las glinidas se unen en un sitio más específico del receptor de sulfonilureas, permitiéndoles un perfil farmacodinámico caracterizado por un comienzo de acción más rápido y vida media más corta. Este tiempo de acción les confiere la propiedad de evitar una prolongada hiperinsulinemia postingesta como se observa con la administración de las sulfonilureas clásicas, constituyendo una ventaja en pacientes con deterioro de la función renal. Las glinidas actúan por despolarización del canal de voltaje de potasio ATP dependiente de las células beta, permitiendo el ingreso de calcio a las mismas y consecuentemente la liberación de insulina. A diferencia de las sulfonilureas clásicas tienen marcada selectividad por las células beta. Entre las propiedades farmacodinámicas de este grupo de drogas podemos considerar: • Absorción y eliminación rápidas permitiendo un pico de secreción de insulina a los 30 minutos. En el caso de la repaglinida la insulina retorna a los valores basales en 8 hs y en el caso de la nateglinida en alrededor de 2 hs • Metabolización hepática (repaglinida) por acción del citocromo P 450 3A4 • No se depositan prácticamente en tejidos periféricos • Eliminación biliar mayor del 90% Son especialmente eficaces para evitar las hiperglucemias posprandiales, instalando el concepto de “una comida-una dosis”. Dado que no provocan hiperinsulinemia prolongada tienen la posibilidad de disminuir significativamente el riesgo de hipoglucemias, especialmente nocturnas, evitando un aumento significativo del peso corporal al no requerir una colación. Una de las interacciones farmacológicas más importantes a tener en cuenta es con las drogas metabolizadas por el citocromo P450, particularmente el Gemfibrozil, cuya asociación incrementa 8 veces el tiempo de vida media de la repaglinida y casi 3 veces el tiempo de eliminación. Otra interacción importante a tener en cuenta es con rifampicina. Análogos de Incretinas Exenatida El efecto incretina fue descripto en la década del 60 al observarse que una misma carga de glucosa por vía oral desencadenaba un incremento de la insulina mucho mayor que la misma carga administrada por vía endovenosa. Este hecho condujo al descubrimiento de las llamadas Enterohormonas Incretinas: • Péptido símil Glucagon (Glucagon like peptide: GLP) • Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (Glucose dependent insulinotropic polipeptide: GIP) La concentración en sangre de ambas incretinas aumenta después del estímulo provocado por la carga oral de glucosa o después de la ingesta de una comida mixta. 48 El GLP-1 se une a receptores presentes en muchos órganos, tales como páncreas y cerebro. Es degradado rápidamente por la acción de la enzima DPP-IV, dando lugar a la formación de metabolitos que tienen un efecto antagónico sobre el receptor de GLP. Se ha demostrado que la infusión continua de GLP-1 en seres humanos produce una reducción de la ingesta calórica espontánea de aproximadamente 727 kJ/día. El GLP-1 es secretado por las células L del intestino y tiene receptores y acciones definidas en distintos tejidos: a) En las células alfa pancreáticas, promueve una inhibición de la secreción de glucagon postprandial reduciendo la producción hepática de glucosa. b) En cerebro, especialmente en el órgano subfornical y el área postrema, produce aumento de la saciedad y disminución del apetito. c) En estómago determina un enlentecimiento del vaciamiento gástrico. d) En las células beta del páncreas, mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa, de forma tal que no actúa si no hay glucosa circulante. Este efecto tiene el potencial terapéutico de evitar las hipoglucemias inducidas, por ejemplo, por las sulfonilureas. Uno de los efectos más prometedores desde el punto de vista terapéutico es que el GLP, al actuar sobre el receptor de GLP de las células beta del páncreas, determina una activación de la vía de fosfatidil inositol 3 kinasa y una activación del gen páncreas duodeno homeobox 1 (PDX1), generando proliferación de células beta al mismo tiempo que una inhibición de la acción de las caspasas intracelulares, con menor apoptosis de las mismas. Una de las limitaciones del GLP es la rápida degradación por parte de la enzima dipeptidil dipeptidasa IV (DPP-IV), determinando un tiempo de acción de pocos segundos. La exenatida-4 fue aislada de la saliva del Heloderma suspectum (monstruo de Gila) y de ella deriva la exenatida, que comparte un 50% de identidad con los aminoácidos de GLP-1. Una de sus propiedades más importantes es la resistencia a la acción de la enzima DPP-IV, que en los mamíferos degrada al GLP, por lo que cuenta con una vida media mucho más prolongada. Los efectos farmacocinéticos de la exenatida son similares al de GLP habiéndose demostrado su capacidad de restaurar la primera fase de secreción de insulina y la de promover la proliferación de células beta y la neogénesis insular a partir de precursores ductales pancreáticos en modelos experimentales. En grandes estudios de fase 3 en humanos, la exenatida administrada por vía subcutánea en dosis de 5 µg y 10 µg demostró un descenso significativo de la HbA1c asociada a sulfonilureas y metformina, en el rango de 0,6% a 0,9% en 30 semanas. Uno de los datos más importantes es que este descenso de la HbA1c se asoció a disminución del peso corporal (1,2 kg -2,8 kg). Estudios comparativos con insulina glargina demostraron que ambos medicamentos lograban un descenso equivalente de la HbA1c observándose a las 16 semanas que un 40% de los pacientes tratados con exenatida presentaban un valor inferior a 7% vs 41% de los pacientes tratados con insulina glargina. Sin embargo, los pacientes tratados con exenatida tuvieron menor aumento del peso corporal. Los efectos adversos más importantes observados con esta droga fueron especialmente las náuseas, (aunque este parece ser un efecto limitado en el tiempo) y los vómitos. También se han descripto hipoglucemias, diarreas y pancreatitis. Liraglutide Liraglutide es un análogo sintético del GLP con mayor afinidad con la albúmina, característica que le permite una absorción subcutánea más lenta, tiempo de vida media más prolongado (casi 9 horas) y menor degradación por la DPP-IV. El resto de sus efectos es similar al GLP. Estudios experimentales también han demostrado incremento de la masa de células beta en ratas diabéticas. Estudios que asociaron liraglutide con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, lograron una reducción adicional de HbA1c del orden del 0,8% conjuntamente con mayor descenso de peso. Asimismo en estudios comparativos con la combinación liraglutide + metformina vs glimepirida + metformina se logró un descenso de peso mayor para una disminución equivalente del nivel de HbA1c. En la serie de estudios LEAD liraglutide demostró mayor eficacia que la obtenida con otros hipoglucemiantes orales, tales como glimepirida o rosiglitazona, con reducción del peso corporal. Los efectos adversos más importantes consisten en náuseas, vómitos y ocasionales hipoglucemias. Se ha reportado un incremento de la frecuencia de neoplasias tiroideas especialmente en pacientes con tiroideactomía previa. Inhibidores de DPP-IV Los inhibidores de DPP-IV fueron diseñados específicamente con el objetivo de prolongar la vida media del GLP derivando sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. La DPP es una enzima que degrada diversas proteínas (particularmente aquellas que tienen residuos prolina o lisina) y cumple funciones biológicas no solamente en relación al GLP sino que interviene en la degradación de otras proteínas importantes. Se la encuentra en diversos órganos y sistemas: • aparato gastrointestinal • tracto biliar • hígado • placenta • útero • próstata • piel • endotelio vascular Su acción se halla ligada a la protección inmunológica, al desencadenar una expansión clonal de la respuesta de linfocitos Th1 como proteína de superficie. También posee una acción algésica al potenciar la acción de la sustancia P y promover la inactivación de los péptidos μ agonistas (analgésicos). 49 Entre otros sustratos peptídicos conocidos de la DPP-IV se encuentran: Hormonas: • Factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRH) • Enterostatina • GLP • Gonadotrofina coriónica humana • Peptido YY (estimulador del apetito) Sustancias inflamatorias: • TNF α • Linfotoxina aa • Proteína quimiotáctica de monocitos (MCP) • Rantes Si bien los inhibidores de DPP-IV comparten muchas de las acciones de los análogos del GLP, su efecto sobre el descenso de peso es mucho menor en referencia a los primeros. La Sitagliptina es un inhibidor de DPP-IV autorizado por la FDA y la ANMAT para su uso en pacientes con diabetes tipo 2. En un estudio en que fue asociada con metformina logró una reducción significativa de la HbA1c (-0,65%) comparada con placebo en 24 semanas. En otro estudio randomizado, doble ciego y controlado contra placebo incluyendo 714 pacientes con diabetes tipo 2, con una duración de 24 semanas, logró una reducción de la HbA1c del 0,79 al 0,94%, la cual fue mayor cuanto más alto fue el valor inicial de la misma. Otras drogas del mismo tipo se hallan en fase de ensayos clínicos avanzados como la vildagliptina y saxagliptina. Actividades 50 1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta respecto a GLP 1? a) Promueve la estimulación de la producción hepática de glucosa b) Disminuye la saciedad y aumenta el apetito a nivel cerebral c) Acelera el vaciamiento gástrico d) Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa e) Al mejorar la secreción de insulina existiría mayor riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilureas Drogas que actúan predominantemente sobre la insulinorresistencia Metformina El mecanismo de acción molecular de la metformina continúa sin comprenderse totalmente hasta la fecha. Sin embargo estudios in vitro e in vivo han señalado que la metformina actúa en la membrana celular modificando la carga eléctrica e incrementando la permeabilidad. Asimismo se ha demostrado que la metformina inhibe el complejo respiratorio mitocondrial a nivel del complejo 1, aumenta la actividad del receptor de insulina tirosina quinasa, la translocación de Glut 4 a la superficie celular y la activación de la proteína kinasa activada (AMPK). A su vez, la activación de AMPK (similar a la que induce el ejercicio) determina traslocación del complejo Glut 4. La metformina disminuye en un 10% a 20% la oxidación de ácidos grasos, reduciendo la concentración de glucosa en función del ciclo de ácidos grasos-glucosa. En el tejido graso determina un incremento de la captación y oxidación de la glucosa con aumento de la lipogénesis. La metformina determina un ligero incremento del lactato postprandial debido probablemente al incremento del metabolismo anaeróbico de la glucosa en la mucosa intestinal. Probablemente el principal mecanismo de acción de la metformina sea inhibir la producción hepática de glucosa a través de la disminución de la gluconeogénesis y la reducción de la glucogenolisis. En el músculo periférico la metformina determina un aumento de la captación periférica de glucosa inducida por insulina y una mayor oxidación de la glucosa, al mismo tiempo que una mayor activación de disponibilidad no oxidativa de la glucosa (glucogenogénesis muscular). La mayoría de los estudios han demostrado aumento de la utilización periférica de glucosa durante el clamp euglucémico hiperinsulinémico al mismo tiempo que una disminución de todos los índices de insulinorresistencia (HOMA-R o Quicki). En los adipocitos de pacientes con diabetes tipo 2 se ha encontrado una disminución de la lipólisis con disminución de los niveles de ácidos grasos libres circulantes, aunque la evidencia está basada en investigaciones incluyendo un pequeño número de pacientes. La disminución de la glucosa plasmática junto con la reducción de los niveles de ácidos grasos libres circulantes podría determinar indirectamente una mejoría de la función de la célula beta al disminuir la gluco y lipotoxicidad. Sin embargo en el estudio UKPDS el nivel de deterioro de la glucemia en el grupo asignado a metformina estuvo estrechamente relacionado con el del grupo asignado a la rama de dieta exclusiva, por lo que se infiere que la metformina probablemente no tenga un efecto directo sobre la mejoría de la función de la célula beta. Tres grandes estudios randomizados y controlados realizados en pacientes con diabetes tipo 2 han demostrado que la metformina tiene un efecto antihiperglucémico dependiente de la dosis administrada, habiéndose estimado la dosis óptima diaria en aproximadamente 2000 mg, sin embargo algunas guías europeas y el estudio UKPDS la han utilizado en dosis máxima de 2550 mg. Estudios referidos a la acción de la metformina sobre el perfil lipídico han señalado que la droga produce una reducción del nivel de colesterol total y LDL al mismo tiempo que una reducción del nivel de triglicéridos, no teniendo un efecto determinado sobre el colesterol HDL. Este perfil favorable puede explicar algunos de los beneficios cardiovasculares obtenidos con esta droga en 51 el estudio UKPDS. De hecho, en este estudio se observó con el uso de metformina una disminución de la mortalidad relacionada a diabetes del 42%, y se obtuvo una reducción de la incidencia de infarto de miocardio del 39% a 10 años, comparado con el grupo asignado a dieta exclusiva. Este hallazgo es sumamente importante pues no fue encontrado en las ramas de pacientes randomizados a tratamiento intensivo con sulfonilureas o insulina. La metformina ha sido utilizada asimismo en pacientes con intolerancia a la glucosa a fin de evitar el advenimiento de diabetes. En el estudio Diabetes Prevention Program se observó una reducción de la incidencia acumulativa de diabetes del orden del 31% en el grupo asignado a metformina vs el grupo placebo luego de cuatro años. Otras patologías relacionadas a insulinorresistencia en las cuales la metformina ha adquirido progresivamente un rol preponderante es en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico y la consecuente infertilidad, particularmente en aquellas pacientes obesas o con sobrepeso, aunque su efectividad se ha demostrado igualmente en mujeres no obesas. El ovario es un órgano que permanece sensible, o aún hipersensible a la acción de la insulina, en contextos clínicos de insulinorresistencia en tejido graso y tejido muscular. Esta situación genera un exceso de producción de andrógenos por parte de la teca ovárica, alteración de la secreción cíclica de gonadotrofinas, disminución de la producción de la proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG) con incremento de los niveles de testosterona libre circulante y, como consecuencia de estas alteraciones, inhibición de la ovulación. La prevalencia de diabetes tipo 2 en las pacientes con síndrome de ovario poliquístico es 10 veces superior a la de las mujeres sin esta patología. En 1996 se reportó que el tratamiento con metformina inhibía la actividad de la 17-20 lyasa ovárica y la producción de andrógenos en este órgano. Asimismo se demostró que el tratamiento a largo plazo con esta droga producía incrementos de la ovulación, restauraba la ciclicidad menstrual e incrementaba la tasa de fertilidad, particularmente cuando era asociada a clomifeno. Otra situación clínica común de insulinorresistencia en la que la metformina ha demostrado efectividad es en la esteatohepatitis no alcohólica (hígado graso no alcohólico), la que constituye hoy la primera causa de evolución a cirrosis en el mundo occidental. En cuatro estudios clínicos se ha demostrado que la metformina disminuye los niveles de alanino amino transferasa (ALT o GPT) y aspartato amino transferasa (AST o GOT). La metformina también ha demostrado efectividad en el síndrome de lipodistrofia asociado al uso de drogas antirretrovirales, particularmente inhibidores de proteasas, utilizadas en el tratamiento del paciente con HIV. Entre los principales efectos adversos de la metformina se describen la intolerancia gastrointestinal con la producción frecuente de diarrea y vómitos, obligando a una progresión en el escalonamiento de la dosis. Generalmente estos efectos suelen ser notorios en etapas tempranas del tratamiento y luego tienden a disminuir. Se originan en la acumulación mayor en el tracto gastrointestinal con respecto a otros tejidos, al mismo tiempo que determina un retardo en la reabsorción de sales biliares ocasionando un disturbio osmótico y un aumento de la actividad de bacterias en el colon. Otros de los efectos adversos clásicos de la metformina es la producción de acidosis láctica, efecto descripto especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y bronquitis crónica con hipoxemia, las cuales constituyen contraindicaciones para el uso de esta droga. No obstante, el riesgo de acidosis láctica con metformina es bajo, menos de 20 veces que el correspondiente a la otra biguanida utilizada previamente, la fenformina, con una incidencia de 3 casos/100.000 pacientes tratados por año. Finalmente, en años recientes se ha descripto que la metformina puede causar malabsorción de vitamina B12 en pacientes tratados durante un largo tiempo. Si bien la metformina atraviesa la placenta no se han encontrado efectos teratogénicos significativos en modelos animales, así como no se describieron anomalías en recién nacidos de pacientes tratadas con metformina por síndrome de ovario poliquístico o diabetes tipo 2. No obstante, pertenece al grupo de drogas de categoría B de la clasificación de la OMS para seguridad de medicamentos administrados durante el embarazo. 52 Actividades 2. El principal efecto farmacológico de la metformina es: a) Inhibir la producción hepática de glucosa b) Estimular la gluconeogénesis c) Disminuir la captación periférica de glucosa inducida por insulina d) Aumentar la lipólisis con aumento de ácidos grasos libres circulantes Tiazolidinedionas Las tiazolidinedionas pertenecen al grupo de agonistas PPARγ . En general los agonistas PPAR son ligandos de factores de transcripción nuclear que pertenecen a la superfamilia de los receptores nucleares que regulan la expresión (y la represión) de genes en respuesta a pequeñas moléculas lipofílicas derivadas de órganos endocrinos, el metabolismo, la dieta y el medio ambiente. Dentro de los receptores nucleares más conocidos se encuentra el receptor de la hormona T3, el receptor de esteroides, estrógenos y andrógenos, el receptor de vitamina A y vitamina D. Existen diversas clases de receptores PPARs: El primero conocido fue el PPARγ que induce el aumento del tamaño y el número de peroxisomas en el hígado de roedores. Los fibratos presentan una acción antihipolipemiante precisamente por unirse a estos receptores PPAR γ los cuales están fuertemente expresados en el hígado, riñón, corazón y músculo esquelético. Los receptores PPAR γ están involucrados en la oxidación de ácidos grasos. Se ha descripto asimismo la presencia de receptores PPARγ cuya función no es totalmente conocida aunque podrían ser importantes reguladores del tráfico de colesterol en los macrófagos. Los receptores PPARγ se encuentran fundamentalmente en el hígado y cuentan con al menos 3 isoformas: γ1, γ2 y γ3. El receptor γ1 se halla universalmente distribuido mientras que los receptores γ2 y γ3 se hallan predominantemente en el tejido adiposo. Los receptores PPAR γ, al unirse a ligandos naturales o a las tiazolidinedionas, configuran un complejo heterodimérico con el receptor X retinoide (RXR) y reconocen regiones específicas del DNA en la región promotora de determinados genes resultando en la transactivación de genes proadipogenéticos y en la transrepresión de otros genes como el NF κB (factor nuclear κB) que induce respuestas inflamatorias, explicando el efecto antiinflamatorio de las glitazonas. El receptor PPARγ es predominantemente un regulador de adipogénesis, se expresa en los adipocitos tempranos induciendo su crecimiento y diferenciación. Uno de los mecanismos por el que favorece la insulinosensibilidad es precisamente la facilitación del depósito de ácidos grasos y triglicéridos postprandiales en el tejido graso subutáneo (no visceral) induciendo un relativo aumento de peso. Los agonistas PPARγ tienen además efecto sobre las adipoquinas (hormonas dependientes del tejido adiposo). Particularmente: • Inhiben por un lado la secreción de leptina lo que puede explicar el aumento de peso obtenido con los PPAR γ agonistas como las glitazonas. • Promueven la síntesis y secreción de adiponectina, la única adiponectina con efectos insulinosensibilizantes. La adiponectina promueve en el hígado mayor oxidación de ácidos grasos circulantes, disminuye la gluconeogénesis y la síntesis de triglicéridos. En el músculo esquelético promueve oxidación de ácidos grasos y disminuye la síntesis de triglicéridos intramiofibrilares. Finalmente en el endotelio vascular disminuye la inflamación e inhibe la acción de moléculas de adhesión (ICAM, VCAM). En conclusión, la disminución de ácidos grasos libres circulantes, la disminución de la neoglucogénesis hepática, el aumento de la oxidación de ácidos grasos a nivel muscular, y el efecto ejercido sobre la adiponectina son los factores que determinan la acción insulinosensibilizadora de los agonistas PPARγ La primera glitazona disponible en el mercado fue la troglitazona que debió retirarse por disposición de la FDA luego de su comercialización a causa de algunos casos de hepatotoxicidad con insuficiencia hepática. La segunda generación de glitazonas está representada por la rosiglitazona y la pioglitazona, ambas actualmente en el mercado, existiendo en investigación otros derivados glitazónicos. Uno de los trabajos más importantes de investigación clínica relacionados con la rosiglitazona fue el estudio ADOPT, en el cual se comparó la eficacia de esta droga con glibenclamida y metformina como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2, quienes no habían recibido previamente ninguna medicación hipoglucemiante oral. El estudio fue doble ciego, randomizado y controlado e incluyó 4360 pacientes seguidos durante una media de 4 años. El end point final fue el fracaso del tratamiento con monoterapia, definido como glucemia en ayunas mayor a 180 mg/dl durante el tratamiento. El análisis de Kaplan Meyer demostró que la rosiglitazona tuvo una incidencia acumulativa de falla como monoterapia del 15% a los 5 años comparada con la metformina (32%) y glibenclamida (34%). Por lo tanto, el riesgo relativo de fracaso como monoterapia fue 34% menor con rosiglitazona vs metformina y 63% menor con rosiglitazona vs glibenclamida. El tiempo medio transcurrido para alcanzar una HbA1c superior a 7% fue de 60 meses con rosiglitazona, 45 meses con metformina y 33 meses con glibenclamida. El grupo tratado con rosiglitazona presentó más del doble de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca y una incidencia 3 veces mayor del riesgo para desarrollar fracturas, especialmente en miembros superiores. El estudio PROACTIVE, que involucró 321 centros europeos, doble ciego, randomizado, comparado con placebo, fue designado para evaluar si la pioglitazona en dosis de 15 mg a 45 mg en combinación con terapia hipoglucemiante previa (ya sea metformina o sulfonilureas) reducía la 53 mortalidad global y la aparición de nuevos eventos macrovasculares. Se estableció un end point combinado, incluyendo infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular isquémico, síndrome coronario agudo, procedimientos de revascularización y amputaciones por encima de la rodilla. Los pacientes seleccionados eran pacientes de alto riesgo que ya habían padecido un evento macrovascular previo. Se incluyeron 5238 pacientes divididos en dos ramas, seguidos durante 34,5 meses (2,8 años). La rama de pacientes asignada a pioglitazona tuvo una reducción del 10% en el riesgo para padecer muerte o nuevo evento cardiovascular en comparación con la rama placebo. Sin embargo, en el grupo de pacientes asignados a pioglitazona se observó un discreto aumento del riesgo para padecer insuficiencia cardiaca (11% en el grupo pioglitazona vs 8% en el grupo placebo) no asociado a un incremento del riesgo de muerte por esta causa. Otro aspecto de gran interés en el uso de glitazonas, específicamente rosiglitazona, fue determinar si el uso potencial en pacientes con intolerancia a la glucosa, aún no diabéticos, podía retrasar la aparición de la diabetes. Con este objetivo se diseñó el estudio DREAM, que incluyó 5269 pacientes con intolerancia a la glucosa, no diabéticos, que fueron sometidos a un régimen intensivo de tratamiento con dieta y ejercicio. El estudio tuvo un diseño en damero, con cuatro ramas, una asignada a ramipril (fundado en la observación que los iECA disminuían la aparición de nuevos casos de diabetes) vs placebo y otra asignada a rosiglitazona vs placebo. El end point fue la aparición de diabetes o la presencia de un nuevo evento cardiovascular. En la rama ramipril no se observaron diferencias significativas con respecto a la rama placebo, pero en el grupo asignado a rosiglitazona se observó una reducción del 60% del riesgo relativo para padecer diabetes. 54 En junio del año 2007 se planteó un fuerte debate respecto a la seguridad del uso de rosiglitazona. En junio de ese año fue publicado un metaanálisis de Nissen y colaboradores en el cual se compilaron los datos de 42 trabajos que en conjunto habían asignado randomizadamente 15.625 pacientes a rosiglitazona y 12.828 pacientes a otros esquemas terapéuticos. Los estudios incluyeron los reportes de la FDA, los estudios DREAM, ADOPT y otros. La conclusión final fue que el uso de rosiglitazona se asoció a un significativo incremento del riesgo para padecer infarto de miocardio (43%) y muerte de causa cardiovascular, generando una gran polémica que aún continúa respecto a la seguridad en el uso de estas drogas y su potencial riesgo de generar y potenciar la presencia de enfermedades cardiovasculares existentes. En respuesta a esta publicación, en julio del mismo año se publicó el estudio RECORD, abierto anticipadamente, que estaba en curso para evaluar la seguridad y eficacia de rosiglitazona. En este trabajo se asignó una rama al uso de rosiglitazona junto a sulfonilureas y metformina (2220 pacientes) y la otra a sulfonilureas y metformina sin glitazonas (2227 pacientes). Luego de un seguimiento de 3,7 años no se advirtió aumento significativo de la mortalidad por IAM o por causa cardiovascular en el grupo tratado con rosiglitazona. Recientemente, Singh y colaboradores publicaron los resultados de un metaanálisis que involucró 4 grandes trabajos controlados y randomizados que incluyeron los datos de 6421 pacientes asignados a tratamiento con rosiglitazona y 7870 pacientes asignados a tratamiento sin rosiglitazona. Nuevamente el uso de rosiglitazona se asoció a un incremento del riesgo para padecer infarto del 42% y aumento del riesgo para padecer insuficiencia cardíaca, sin aumento sustancial de la mortalidad cardiovascular. En la misma publicación, Lincoff y Nissen publicaron un metaanálisis de 19 trabajos involucrando 16.390 pacientes asignados a tratamiento con pioglitazona vs otras drogas hipoglucemiantes orales. Pioglitazona se asoció a una reducción del riesgo relativo para padecer eventos macrovasculares mayores (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte de causa cardiovascular) del 18%, pero se observó un aumento del riesgo relativo para insuficiencia cardiaca grave del 41%, aunque sin aumento de la mortalidad atribuible a esta causa. No obstante, pese a estos artículos fuertemente críticos, la FDA aprobó el 30 de agosto de 2007 por 22 votos a 1 permitir la permanencia de la comercialización de la rosiglitazona. La entidad regulatoria argentina (ANMAT) estableció en su disposición 4719/2007 que la administración de rosiglitazona se “encuentra contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca severa grados III-IV de la NYHA” debido al eventual empeoramiento de las fallas cardiovasculares. Asimismo establece que “la administración de glitazonas requiere un monitoreo continuo de los pacientes para la detección temprana de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (aumento excesivo y rápido de peso, disnea y edemas)”. Actividades 3. Los receptores PPAR γ presentan 3 isoformas: γ1, γ2 y γ3 que se ubican fundamentalmente en: Hígado Tejido adiposo Distribución universal PPAR γ1 PPAR γ2 PPAR γ3 4. Las tiazolidinedionas inducen insulinosensibilidad por a) Inducir el crecimiento y diferenciación del tejido adiposo maduro b) Inducir el depósito de ácidos grasos y triglicéridos postprandiales en el tejido adiposo subcutáneo c) Disminuir el peso corporal d) Aumentar los ácidos grasos libres circulantes y su depósito en el tejido adiposo visceral Inhibidores de la Alfa glucosidasa: Acarbosa La acarbosa actúa exclusivamente en el tracto gastrointestinal inhibiendo en forma competitiva las α glucosidasas del ribete en cepillo, retardando la absorción de los carbohidratos. Su efecto es mayor sobre la glucemia postprandial, sin aumentar la insulinemia. Se administra antes de las comidas, aumentando la dosis paulatinamente, comenzando con 25 mg y llegándose a 100 mg por dosis. Tiene una absorción intestinal menor al 2%, con un pico máximo de acción a las 2 horas. Los efectos adversos son frecuentes, relacionados con la dosis empleada y el tracto gastrointestinal, principalmente: flatulencia, distensión y diarrea. En pacientes con insulinoterapia se puede observar hipoglucemia. Insulinoterapia La insulinoterapia en los pacientes con diabetes tipo 2 debe indicarse cuando no se obtiene un control metabólico adecuado con el uso de los hipoglucemiantes orales, es decir ante la presencia de fracaso secundario al tratamiento hipoglucemiante. El requerimiento de la administración de insulina en estos pacientes se estima en 3% a 5% anual, en especial a partir del sexto año del diagnóstico de la enfermedad. Normalmente, el aumento de la glucemia postprandial estimula la liberación de insulina, la cual activa enzimas en los tejidos periféricos que median la captación de glucosa en los miocitos y adipocitos. Se activa la glucólisis y se obtiene energía. En el hígado y el músculo esquelético estimula la glucogenosintetasa, iniciándose la glucogenogénesis, obtieniéndose glucógeno, el cual es depositado. En tejido adiposo favorece la glucólisis y la lipogénesis (síntesis de triglicéridos), con depósito de ácidos grasos. Además actúa favoreciendo la síntesis proteica. Tiene una vida media de 5-6 minutos y es degradada en hígado, músculo y riñón; el 50 % de la insulina que llega a la vena porta se destruye y no llega a la circulación general. La insulina se clasifica según su origen en: • • • • • bovina porcina humana sintética humana semisintética análogos 55 Los requerimientos diarios son de 0.6 a 0.7 UI/kg/día y en los obesos puede llegar a 2 UI kg/día. La absorción presenta gran variabilidad, 25% intraindividual y 50% interindividual. La absorción también varía acorde al sitio de inyección: es más rápida en abdomen, siguiendo brazo, región glútea y muslo. El ejercicio y el aumento de la temperatura aceleran su absorción, en tanto que el tabaco la disminuye. La clasificación de las formas farmacéuticas de insulina según la duración de acción se aprecia en la tabla 2. TABLA 2 FORMAS Insulina FARMACÉUTICAS DE INSULINA SEGÚN EL TIEMPO DE ACCIÓN Comienzo Pico Duración de acción Origen Lispro 5-15 minutos 30-90 minutos 3 horas Análogo Aspártica 5-15 minutos 60-120 minutos 3 horas Análogo 30-60 minutos 2-4 horas 6 horas Animal-Humana NPH 45-180 minutos 5-7 horas 12-18 horas Animal-Humana Lenta 1-3 horas 6-8 horas 12-18 horas Animal-Humana Ultralenta 1-4 horas 8-14 horas 20-24 horas Animal-Humana Glargina 90-120 minutos No tiene 24 horas Análogo Ultra rápida Rápida Corriente Intermedia Prolongada 56 La insulinoterapia puede realizarse de tres maneras: • combinada con hipoglucemiantes • convencional • intensificada El tratamiento combinado se inicia en dosis de 0.2 a 0.3 UI/kg, en general antes de la cena o de acostarse. Si no se logra control adecuado la dosis se incrementa en 2 UI cada 24 – 48 hs. El objetivo es disminuir la producción hepática de glucosa, controlando la glucemia de ayuno. Esta indicación se realiza asociada a los hipoglucemiantes orales cuando no se logra un control adecuado, tanto secretagogos como insulinosensibilizantes. Se utiliza insulina NPH o Lenta cuando se la indica post cena. Si la indicación es pre cena, se puede utilizar una forma mixta (NPH con rápida o ultrarrápida). Cuando el tratamiento combinado no obtiene un adecuado control metabólico se debe iniciar insulinoterapia convencional o intensificada, suspendiendo los secretagogos, pero continuando los insulinosensibilizantes asociados a la insulina si el paciente padece insulinorresistencia (Figura 2). FIGURA 2 TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON DIABETES TIPO 2 Actividades 57 Clave de respuestas 1. d 2. a 3. Hígado Tejido adiposo Distribución universal PPAR γ1 PPAR γ2 PPAR γ3 4. b Bibliografía Del Prato S, Felton A, Munro N, Nesto R, Zimmet P, Zinman B. Improving glucose management: Ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. Int J Clin Pract 2005; 59: 1345-1355. Global Guideline for Type 2 Diabetes. International Diabetes Federation (IDF) 2005: 25-43. Guías ALAD 2006 de diagnóstico control y tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2. Asociación Latinoamericana de Diabetes 2006: 22-33 ALAD. Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferrannini E, Holman R, Sherwin R, Zinman B. Management of Hyperglucemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2008; 31: 173-175.
