Desarrollo de vacunas preventivas frente al VIH

Desarrollo de vacunas preventivas frente al VIH
Joan Joseph Munne
Grupo de Investigación y Desarrollo de Vacunas frente al VIH, Unidad de Estudio del SIDA, Servicio
de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic/IDIBAPS, Barcelona
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Introducción
Respuesta inmunitaria frente al VIH-1
Candidatos a vacunas. Ventajas y limitaciones
Modelo VIS-macaco de sida en simios
Ensayos clínicos de candidatos a vacunas frente al VIH
Vacunas terapéuticas
Conclusiones
Agradecimientos
Bibliografía
Introducción
La necesidad de una vacuna frente al VIH segura, eficaz, económica y accesible a toda la
población es cada día mayor. De acuerdo con el informe de ONUSIDA de 2004 sobre la
epidemia del sida, el número de personas que viven con el VIH continúa creciendo de 35
millones en 2001 a 38 millones en 2003, y casi cinco millones de personas se infectaron con
VIH en 2003. En el mismo año, alrededor de 3 millones de personas murieron de sida, y en
el año 2010, la cifra de niños huérfanos por sida podría acercarse a los 25 millones (1). Se
estima que un 85% de estas nuevas infecciones ocurre en los países en vías de desarrollo.
Por otra parte, la terapia antirretroviral altamente activa (TARGA, o HAART por sus siglas en
inglés) ha cambiado el pronóstico de la infección por el VIH, incrementando el tiempo de
supervivencia y la calidad de vida de los individuos infectados por el VIH, pero no representa
una solución definitiva en todas las situaciones clínicas. A largo plazo, el fracaso terapéutico
se puede presentar en algunos individuos debido principalmente a la toxicidad, la falta de
cumplimiento y la aparición de virus resistentes. Por otra parte, el acceso universal a los
antirretrovirales en los países en vías de desarrollo representa todavía un gran desafío para
las autoridades sanitarias de los mismos por su elevado coste (2).
Existen diferentes estrategias que podrían llevar a una vacuna antisida eficaz, pero para que
sea exitosa contra el VIH debería estimular la inmunidad innata, generar altas
concentraciones de anticuerpos neutralizantes, producir una fuerte respuesta inmunitaria
celular e inmunidad en las mucosas. Además, esta inmunidad debería ser persistente, de
amplio espectro y de reactividad cruzada contra los diferentes subtipos existentes del VIH-1.
La comprensión del papel de los mecanismos inmunológicos que controlan la viremia del
VIH ayudaría a definir las directrices para el desarrollo de terapias inmunomediadas y las
nuevas estrategias de las vacunas contra el sida (3). Por otra parte, es necesario
incrementar el desarrollo de nuevas vacunas candidatas.
Actualmente, se están desarrollando diferentes ensayos clínicos de 30 candidatos de
vacunas en 19 países de todos los continentes (4), y sólo una de estas vacunas, diseñada
para inducir anticuerpos neutralizantes frente a una proteína soluble de la envuelta del VIH,
ha terminado el ensayo de eficacia de fase III en humanos. Desafortunadamente, los
resultados de este ensayo demostraron una muy baja eficacia de la vacuna (5).
El diseño de nuevas estrategias de vacunas, los modelos animales y la investigación clínica
están convergiendo para crear una línea prometedora de candidatos a vacunas. Existe
además un número elevado de iniciativas comprometidas en un esfuerzo global para el
desarrollo de una vacuna contra el sida (Tabla 1). Para superar los desafíos científicos,
logísticos y económicos se requiere de la unión de todos los recursos en una iniciativa global
que logre desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH.
Respuesta inmunitaria frente al VIH-1
Inmunidad humoral
A pesar de la producción de anticuerpos neutralizantes durante la primoinfección por el VIH
y de tener reactividad cruzada, éstos aparecen después de la respuesta inmunitaria celular y
no logran alcanzar los títulos suficientes para controlar la replicación del virus y bloquear su
actividad. Además, sólo neutralizan débilmente los aislados primarios del VIH (6).
Esta incapacidad para generar una producción suficiente de los anticuerpos más eficaces
puede deberse a las siguientes razones:

destrucción directa de linfocitos T CD4+ por el VIH que afectaría el reconocimiento
apropiado del antígeno y la respuesta de células B;

variación de epitopo en regiones hipervariables de la gp120 (7);

estos anticuerpos son muy eficaces inactivando y eliminando al virus circulante,
pero no pueden evitar la difusión célula-célula del VIH (8);

la estructura trimérica y plegada de gp120 nativa en el virión parece enmascarar las
regiones más conservadas del envoltorio vírico que se unen a los receptores
celulares y, además, parecen ser dianas preferenciales para una neutralización
eficaz. Por otro lado, la conformación cambiante de la gp120 en el momento de
unirse al receptor CD4 y correceptores CCR5/CXCR4 origina el plegamiento de la
gp120, exponiendo parte de la proteína vírica que había permanecido oculta (9);

las modificaciones postraduccionales del envoltorio vírico, en particular la
glucosilación directa de los aminoácidos y la generación de estructuras de hidratos
de carbono denominadas “escudos glicanos”, que evitan el reconocimiento de los
diferentes epitopos por los anticuerpos neutralizantes (7);

finalmente, los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro deben generarse en
las mucosas para evitar la infección vírica a través del contacto sexual, que
representa el mecanismo de transmisión más común. La producción de IgA
específica para VIH a nivel de mucosas se ha propuesto como uno de los
mecanismos más importantes de resistencia a la infección en personas altamente
expuestos al virus pero no infectados (ENI), tanto en mujeres como en hombres
heterosexuales (10, 11).
Inmunidad celular
El VIH produce una fuerte respuesta de células T CD8+ durante la viremia de la fase aguda
y normalmente persiste a través de la fase crónica de infección. El control parcial de la
replicación vírica ocurre durante los primeros días después de la infección y se correlaciona
temporalmente con la aparición de la respuesta específica frente al VIH-1 de linfocitos T
citotóxicos CD8+ (12).
Existen datos sólidos que apoyan la importancia de la respuesta inmunitaria celular en el
control de la replicación del VIH-1 en humanos y de la replicación de VIS en monos rhesus.
Aunque el posible mecanismo de protección es incierto, se ha sugerido que la respuesta de
células T CD8+ VIH específica detectada en las cohortes de ENI, como trabajadores
sanitarios y mujeres trabajadoras del sexo, puede contribuir en la prevención de la infección
por el VIH-1 (13).
La capacidad de los linfocitos T citotóxicos (CTL) para controlar la replicación del VIH puede
depender de varios factores:

genéticos; se ha mostrado una asociación entre la mayor presencia de
receptores CD45RA+ CCR7- (fenotipo efector de la maduración) de las células T
CD8+ VIH específicas y el control viral;

escape CTL; el cambio de un solo aminoácido del péptido inmunodominante
KK10 en individuos HLA-B27 se correlaciona fuertemente con la pérdida de
control inmunológico de la replicación vírica;

los defectos en la maduración o función de los CTL: la presencia de CTL
inmaduros (falta de expresión de perforina) o defectos en su capacidad
proliferativa se han observado en las células T CD8+ antígeno específicas no
proliferativas (14).
Bastantes autores han descrito recientemente defectos funcionales de las células T CD8+
específicas frente al VIH no detectados mediante los ensayos de determinación de interferón
gamma realizados en la actualidad. Han observado que la respuesta de células T CD8+
frente al VIH es altamente compleja y que diversas funciones de las células T CD8+ deben
medirse para determinar la respuesta inmunitaria en individuos infectados por el VIH (15).
La falta de una respuesta adecuada de linfocitos T CD4+ colaboradores podría representar
uno de los factores principales de la disfunción de los CTL y el fallo final del control
inmunológico de la viremia. Por lo tanto, es probable que una vacuna efectiva frente al VIH-1
deba inducir una fuerte respuesta de células T CD4+ y CD8+ específicas frente al VIH-1.
Candidatos a vacunas. Ventajas y limitaciones
Considerando las limitaciones de los prototipos que siguen los diseños tradicionales (virus
vivo atenuado, virus inactivado y proteínas recombinantes), la comunidad científica ha
explorado nuevas estrategias y diseños de candidatos para vacuna.
Varios autores han publicado que las vacunas de ADN pueden producir una respuesta
inmunitaria humoral y celular específica frente al VIH y VIS en ratones y en monos. Por otra
parte, este candidato debe ser combinado con otros candidatos debido a su baja
inmunogenicidad. Se ha observado control de la replicación vírica y protección contra la
enfermedad inducida por SHIV después de inmunizar a monos con vacuna de ADN
plasmídico con expresión de proteínas de SHIV más IL-2 (ADN plasmídico) y realizar la
exposición a SHIV 89.6p (16).
Para producir una fuerte inmunidad celular, una vacuna eficaz contra el VIH debe imitar el
procesamiento, la maduración y la presentación de los antígenos del VIH en la infección
natural. Se están desarrollando muchos vectores víricos y bacterianos vivos atenuados para
conseguir este objetivo. El vector vírico vivo más usado es el poxvirus, y el prototipo es el
virus vaccinia, virus vivo atenuado que fue usado en la campaña mundial para la
erradicación de la viruela. La inmunización de monos con virus vaccinia recombinante puede
producir una repuesta potente CTL frente a proteínas de VIH y VIS (17). Sin embargo,
existen problemas de seguridad porque en humanos, se ha demostrado que el virus vaccinia
se ha diseminado en individuos inmunodeprimidos. Otro poxvirus con patogenicidad limitada
en humanos es el virus vaccinia Ankara modificado. Estudios en monos han demostrado
que dicho virus recombinante es altamente inmunogénico y confiere protección después de
la exposición a VIS y SHIV (18). Con el propósito de aumentar la respuesta inmunitaria se
ha probado el régimen de inmunización basado en inducción con ADN y refuerzo con vector
vírico vivo. El poxvirus más estudiado es el poxvirus aviar. Canarypox produce un ciclo
abortivo de replicación en células humanas. ALVAC (vacuna virus canarypox) fue uno de los
primeros vectores víricos vivos recombinantes que se probaron en ensayos clínicos debido a
su naturaleza altamente atenuada y al hecho de que las personas no presentan
preinmunidad frente al vector, a diferencia de los vectores derivados de vaccinia (19). Por
otra parte, debemos mencionar que producen una baja respuesta inmunogénica.
Otro vector vírico vivo recombinante es el adenovirus (Ad). El tropismo de estos vectores a
la mucosa epitelial los hacen candidatos ideales para el desarrollo de vacunas
recombinantes frente al VIH-1. Estudios realizados en monos han mostrado una respuesta
inmunogénica elevada al utilizar el serotipo recombinante Ad5 defectivo en la replicación y
con expresión de gag de VIH-1 subtipo B. Además, monos inmunizados con este vector con
expresión de gag de VIS fueron protegidos después de la exposición a SHIV (20). Otros
estudios han incluido Ad3:VIH recombinantes para solucionar la preinmunidad frente al
adenovirus (20).
Otros grupos están estudiando como vectores los Alphavirus. Dentro de este grupo se ha
estudiado el virus de la encefalitis equina de Venezuela y el virus del bosque Semliki. Estos
vectores han producido una respuesta inmunitaria CTL en ratones y monos (21).
Finalmente, otros grupos están estudiando el uso de bacterias recombinantes como
vectores para vacuna contra el VIH. Un candidato prometedor es Mycobacterium bovis
bacilo de Calmette-Guèrin (BCG). La vacuna BCG se ha utilizado para inmunizar a millones
de personas contra la tuberculosis con un grado de seguridad muy alto en humanos y es
capaz de producir inmunidad de larga duración (22). Aunque la inmunización de monos con
BCG:SIVgag (p11C) no produjo protección después de la exposición a VIS, se ha detectado
inmunidad humoral y celular frente a proteínas de VIH y VIS expresadas en BCG
recombinante como vector (23, 24). Además, se han obtenido respuestas inmunitarias
protectoras usando un modelo murino con inmunodeficiencia combinada grave después de
inmunizarlos con BCG recombinante que expresaba el epitopo neutralizante principal de la
región V3 de la envuelta del VIH-1 (25).
Salmonella y Shigella atenuadas han sido candidatos prometedores por su capacidad de
producir respuestas inmunitarias en mucosas. La capacidad de Salmonella atenuada de
producir respuestas inmunitarias vía clase I y clase II contra el vector y contra el antígeno
heterólogo hace que este microorganismo sea atractivo como vector y como vacuna. Otra
ventaja de estos vectores es la posibilidad de usar estas bacterias como sistema de
transporte de plásmidos que contienen promotores eucariotas que regulan la expresión de
genes del VIH (26).
Actualmente, se han propuesto otros vectores como candidatos de vacunas contra el VIH. El
virus herpes tiene el potencial de proporcionar expresión antigénica persistente en el
huésped, aunque la inmunidad preexistente podría limitar la utilidad del virus herpes. El virus
herpes simple tipo 1, recombinante y no replicativo, se ha estudiado como vector para
producir una respuesta inmunitaria específica frente a VIH y VIS (27).
Se ha desarrollado una versión atenuada del virus de la estomatitis vesicular con expresión
de la proteína gag de VIS y el envoltorio de VIH 89.6 para ensayos en primates. Este vector
confirió protección contra el sida en monos después de la exposición intravenosa a SHIV
89.6p (28).
Los estudios que han utilizado el modelo VIS/macaco rhesus han demostrado que el virus
vivo atenuado puede producir una respuesta inmunitaria que protege al vacunado de la
infección. Sin embargo, estos virus atenuados, con el tiempo, pueden revertir a virus
patogénicos. Por consiguiente, dichos virus vivos atenuados se han considerado inseguros
para utilizarlos como vacunas en humanos. Para prevenir su replicación crónica y su posible
restauración de virulencia, un grupo de investigadores ha construido una variante del virus,
donde la expresión génica y la replicación vírica no es constitutiva sino inducida por la
doxiciclina (29).
Modelo VIS-macaco de sida en simios
El VIH no puede infectar animales pequeños de laboratorio o monos del viejo mundo. Por
consiguiente, los investigadores han decidido usar los virus VIS o VISH (virus quimérico de
VIS-VIH) en macacos como modelo de sida en simios. Muchos de los estudios
prometedores sobre vacunas han usado el virus quimérico de inmunodeficiencia simiohumano, denominado SHIV89.6p como virus reto en los macacos inmunizados. Aunque
diferentes prototipos de vacuna han protegido a los monos contra la exposición de la cepa
patógena SHIV89.6p, los mismos prototipos no han protegido a los monos contra la
exposición de SIVmac239. La limitación para el uso de SHIV89.6p como cepa reto es su
extraordinaria capacidad patogénica que produce una rápida depleción de células T CD4+ y
rápida progresión a sida en los macacos rhesus (30). Alternativamente, se ha descrito una
variedad de otras cepas de VIS y VISH, algunas de los cuales muestran una progresión más
lenta a sida y podrían ser mejores para imitar la patogénesis del sida en los humanos. Por
ejemplo, después de inmunizar a macacos rhesus con VIS env/rev y realizar la exposición
intrarrectal con SIVmac251, se observó una reducción significativa (20 veces) del punto
establecido de viremia (set point) (31).
Ensayos clínicos de candidatos a vacunas frente al VIH
Los avances en el diseño de vacunas, los modelos animales disponibles y la investigación
clínica convergen para crear una línea prometedora de vacunas candidatas frente al VIH.
Actualmente se están desarrollando ensayos clínicos de 30 vacunas candidatas frente al
VIH en 19 países (Tabla 2). El primer ensayo de fase I de un candidato a vacuna se
emprendió en Estados Unidos en 1987. Las primeras vacunas probadas estaban basadas
en las glucoproteínas del envoltorio del VIH-1 gp120 o gp160, con la idea de inducir
anticuerpos neutralizantes. Otros candidatos fueron diseñados para producir inmunidad
mediada por células usando vectores vivos recombinantes (principalmente vectores basados
en poxvirus) y más recientemente inmunización con ADN plasmídico. Estos ensayos han
demostrado que estos candidatos son seguros y han proporcionado importantes resultados
de inmunogenicidad para mejorar los posteriores diseños de las nuevas vacunas.
En junio de 1998, VaxGen empezó el primer ensayo de fase III que incluyó a 5009
voluntarios de Estados Unidos. La vacuna candidata AIDSVAX B/B (VaxGen) está
compuesta de formas recombinantes de la proteína de superficie gp120 de dos cepas del
VIH-1 subtipo B. Unas 5400 personas de Estados Unidos, Holanda, Canadá y Puerto Rico
participaron en este ensayo. La reducción de infección en la muestra entera de voluntarios,
incluyendo todos los grupos raciales, fue de 3,8%. Había un 67% menos de infecciones por
el VIH entre las minorías étnicas, sin tener en cuenta a los individuos hispanos y un 78%
menos de infecciones por el VIH entre voluntarios negros que recibieron la vacuna
comparados con el placebo. La protección parecía tener correlación con el mayor número de
anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna observado en estos grupos, pero no
produjo una respuesta celular lo suficientemente alta en la mayoría de la población. Los
resultados también indicaron que AIDSVAX se toleró bien y que tenía un perfil de seguridad
elevado; pero en general, la gp120 AIDSVAX fue incapaz de prevenir la infección por el VIH
(32).
La misma compañía inició un segundo ensayo de fase III en marzo de 1999 en Tailandia,
reclutando a 2500 voluntarios y usando una gp120 bivalente derivada de los subtipos B y E.
Los resultados de eficacia han mostrado recientemente que esta gp120 es incapaz de
prevenir la infección por el VIH-1. El gobierno estadounidense patrocina un ensayo
recientemente iniciado de fase III en Tailandia de una vacuna basada en el vector replicativo
vivo canarypox/ALVAC con refuerzo de gp120 monomérica (33). Destacados investigadores
discreparon de este estudio porque consideran que no hay datos persuasivos para sugerir
que la combinación de ALVAC y gp120 puede producir una mejor respuesta celular o
humoral que la producida por estos vectores por separado (34). A pesar de todo ello, el
Ministerio de Salud Pública de Tailandia seguirá adelante con este ensayo en dos provincias
(35). En ensayos clínicos de fase I/II, el canarypox recombinante ha mostrado seguridad e
inmunogenicidad, produciendo bajos niveles de respuesta por anticuerpos en un 70% de los
vacunados y respuesta CTL en el 30% de los individuos después de la vacunación (36).
Debido a esta limitada habilidad del vector canarypox recombinante (gp120) para producir
respuesta CTL específica anti-VIH, la red de ensayos de vacunas VIH (HVTN/NIH) canceló
los estudios de fase III en Estados Unidos que usaban el régimen canarypox recombinante
con y sin refuerzo de gp120.
Los resultados de inmunogenicidad de una vacuna frente al VIH con adenovirus serotipo 5
/Gag (subtipo B) mostraron una respuesta CTL significativa en humanos y reactividad
cruzada con diferentes subtipos. Pero los informes también muestran un claro efecto que
limita la respuesta inmunitaria en las personas con inmunidad preexistente frente a Ad5 (37).
El ADN con expresión de gag ha mostrado inmunogenicidad baja en voluntarios vacunados
a las semanas 0, 4, 8 y 26. Comparando los datos de inmunogenicidad de la combinación
ADN/Ad5 y Ad5/Ad5, parece ser que el mejor régimen de inmunización sería la inducción
con Ad5 y el refuerzo con Ad5 (37).
En África, el primer ensayo de fase I/II con vacunas VIH se emprendió en Kampala, Uganda,
con el modelo vCP205 ALVAC, basada en canarypox que expresa los genes env pol y gag
de VIH-1, subtipo B. Aunque la inmunogenicidad de esta vacuna basada en ALVAC-VIH-1
clase B era baja, ésta produjo respuesta celular T CD8+ con actividad cruzada contra
antígenos clase A y D en una proporción significativa de individuos vacunados (38).
El primer ensayo de vacunas frente al VIH en África, usando las cepas del VIH de ese
continente, se realizó en Nairobi, Kenia, en el año 2001 y el candidato probado fue el ADN
desnudo y el virus vaccinia Ankara modificado (MVA), con expresión de la proteína entera
gag y diferentes epitopos CTL del VIH-1, subtipo A predominante en África del Este (39).
Por otra parte, cabe destacar que sólo el 2% de los 110 ensayos de vacunas frente al VIH
que se han completado han incluido niños en sus ensayos clínicos debido a razones
deontológicas. Aunque es cierto que no es apropiado incluir niños en cada ensayo de
vacunas, no podemos asumir que una vacuna desarrollada para los adultos puede funcionar
en los niños (40).
Vacunas terapéuticas
La terapia antirretroviral contra el VIH está limitada por su coste, toxicidad, aparición de
cepas resistentes e incapacidad para eliminar todos los reservorios del virus en el organismo
humano. Algunos investigadores han propuesto que el uso de vacunas podría ser de utilidad
para incrementar la respuesta inmunitaria específica contra el VIH (41).
El optimismo generado por la aparición de Remune, vacuna terapéutica basada en VIH-1
inactivado con deleción de la envoltura, fue desalentador por los resultados observados en
un ensayo clínico (estudio 806), en el cual no se consiguió un beneficio adicional cuando se
añadió al tratamiento antirretroviral (42).
Recientemente, se han publicado los resultados preliminares sobre la eficacia de una
vacuna terapéutica basada en células dendríticas en personas con infección crónica por el
VIH-1. Éste es el primer informe en humanos, donde se muestra que una vacuna terapéutica
con células dendríticas autólogas derivadas de monocitos, pulsadas con el VIH-1 autólogo
inactivado con aldritiol-2, puede producir una respuesta inmunitaria efectiva y específica de
células T frente al VIH-1, suprimiendo sostenidamente al virus (43). Previamente, el mismo
grupo había detectado en monos macacos una respuesta inmunitaria específica celular y
humoral frente al VIS mediada por vacunación con células dendríticas pulsada con VIS
químicamente inactivado (44). Otro grupo describió que las células dendríticas maduras
infectadas con el vector vírico canarypox podrían producir una respuesta de células T CD8+
CTL y CD4+ colaboradoras in vivo contra el VIH (45).
Estos resultados son prometedores y refuerzan el concepto de que combinando el TARGA
con células dendríticas derivadas de monocitos y pulsadas ex vivo con el virus autólogo
inactivado con calor, podría producir/reforzar la respuesta celular T CD8+ y CD4+ contra el
VIH-1, la cual podría ayudar a conseguir el control inmunológico de la replicación vírica
después de suspender el TARGA (46).
Otra alternativa para incrementar la inmunidad específica contra el VIH en personas
infectadas por el VIH y con terapia antirretroviral es la interrupción estructurada del
tratamiento (IET) (46). Algunos autores han descrito incrementos en la respuesta inmunitaria
específica contra el VIH con control transitorio de la replicación vírica después de la
interrupción estructurada del tratamiento en pacientes en tratamiento antirretroviral durante
la infección aguda. Sin embargo, los resultados de la interrupción estructurada del
tratamiento en individuos crónicamente infectados han sido más decepcionantes.
En un ensayo de fase I, en que se evaluó el vector virus vaccinia Ankara modificado que
expresa el gen nef del VIH-1, la administración de tres dosis de la vacuna a 14 sujetos en
TARGA, con una carga viral plasmática del VIH-1 inferior a 50 copias/ml y recuento de CD4+
por encima de 400 células/l, produjo el reconocimiento de nuevos epitopos por las células
T CD8+ y CD4+ en 10 de los 16 sujetos (47). El objetivo principal era que dicha vacunación
pudiera incrementar la respuesta inmunitaria específica frente al VIH controlando la
replicación vírica de forma sostenida, de tal manera que finalmente permitiera la suspensión
del tratamiento antirretroviral en sujetos infectados.
Conclusiones
En la actualidad se desconoce la correlación que existe entre la respuesta inmunitaria y la
protección en la infección por el VIH-1. Se cree que la combinación de múltiples respuestas
inmunitarias actuarían en su totalidad como una barrera inmunológica frente al VIH-1.
Inicialmente se pensaba que las vacunas frente al VIH tendrían que producir inmunidad
esterilizante, pero ahora se ha aceptado que las vacunas podrían considerarse efectivas si
logran producir una respuesta inmunitaria capaz de reducir la carga viral (48). Una carga
viral baja parece correlacionarse con una progresión más lenta de la enfermedad y una
menor transmisión del VIH-1, aunque los efectos a largo plazo aún son desconocidos.
Hasta el momento se han diseñado varios modelos de vacunas para producir una respuesta
inmunitaria celular específica frente al VIH y potentes anticuerpos neutralizantes, capaces
de suprimir el escape inmunológico del virus. Seguramente, en los programas de desarrollo
de nuevas vacunas se tendría que tener en cuenta la inducción de inmunidad innata más
efectiva, como sería la estimulación de quimiocinas inhibidoras del VIH, o más
probablemente la disminución de la expresión de algunos factores celulares como el
receptor de quimiocina CCR5 (49).
El desarrollo de grandes ensayos clínicos de fase III en humanos de nuevos candidatos de
vacunas frente al VIH que sean inadecuados son realmente desaconsejables. Además,
deberíamos tener un consenso sobre el grado de respuesta inmunológica producido por la
vacuna aceptado por toda la comunidad científica para poder pasar de ensayos humanos de
fase II a la fase III (50).
Respecto a las vacunas terapéuticas, el uso de células dendríticas en el desarrollo de este
modelo vacunal tiene un futuro prometedor. Por otra parte, cabe resaltar que un importante
reto para el desarrollo de ensayos clínicos de eficacia de fase III con vacunas es la
identificación de población seronegativa y con alto riesgo de infección por el VIH. Los
investigadores tienen que desarrollar estrategias para interactuar con asociaciones de
trabajo comunitario y organizaciones no gubernamentales con amplia experiencia en
atención integral sociosanitaria de los colectivos más vulnerables a contraer la infección del
VIH, facilitando su acceso a los centros sanitarios de referencia para asesoramiento,
diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la infección por el VIH (51).
La rápida progresión de la epidemia del VIH en todo el mundo tiene grandes repercusiones
sociales, políticas y económicas en el ámbito internacional y, por lo tanto, se requiere un
esfuerzo y una participación global para desarrollar una vacuna contra el sida. A pesar de
que aún hay muchos retos que superar en el desarrollo de una vacuna, con el esfuerzo de
los investigadores para el desarrollo de nuevos prototipos de vacunas y con el compromiso
de la comunidad internacional para proporcionar los recursos necesarios a los países en
vías de desarrollo, posiblemente podremos desarrollar una vacuna para controlar la
epidemia de sida en todo el mundo.
Agradecimientos
Nuestro laboratorio y trabajo de investigación sobre desarrollo e investigación de vacunas
preventivas frente al VIH está financiado por la Fundación para la Investigación y la
Prevención del SIDA en España (FIPSE 36338/02), Fundación para la Investigación Médica
de la Mutua Madrileña de Automóviles, Fundació Barcelona SIDA 2002 y por las redes
temáticas cooperativas de investigación en sida (RIS G03/173).
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Tabla 1. Iniciativas globales para la investigación y el desarrollo de una vacuna contra el
VIH/sida.*
ORGANIZACIÓN
OBJETIVOS
Desarrollar y evaluar diferentes modelos de vacunas que conduzcan a
EuroVac (European Vaccine Effort ensayos de fase I de vacunas preventivas frente al sida en Europa.
Against HIV/AIDS)
http://www.eurovac.net
ANRS (French National Agency for
AIDS Research)
ORVACS (Objectif Recherche Vaccin
SIDA).
International Collaborative Network
Investigación y desarrollo de vacunas frente al VIH/sida, hepatitis vírica
B y C. http://www.anrs.fr. Francia
Acelerar la investigación de vacunas terapéuticas y estrategias
inmunobasadas contra el VIH.
Conducir esta investigación complementariamente al desarrollo de
ensayos clínicos de candidatos a vacunas evaluados a nivel preclínico.
http://www.orvacs.org
CANVAC (Canadian Network
vaccines and Immunotherapeutics)
Unificar los esfuerzos de los sectores público y privado para el desarrollo
de una vacuna y ensayos clínicos en Canadá.
http://www.canvacc.org
IAVI (International AIDS Vaccine
Initiative)
Patrocinar el diseño de nuevas vacunas preventivas, con las facilidades
clínicas y de laboratorio para el desarrollo de ensayos clínicos alrededor
del mundo. http://www.iavi.org
ACTG (AIDS Clinical Trial Group)
Complementar los esfuerzos existentes para incrementar la investigación
de nuevos modelos de vacunas y ensayos en fase I/II en Estados
Unidos. http://www.actg.org
AAVP (African AIDS Vaccine
Program)
Red de trabajo de científicos africanos para promover y facilitar la
investigación y evaluación de vacunas frente al VIH.
http://www.who.int/vaccine_research/diseases/hiv/aavp
KAVI (Kenya AIDS Vaccine Initiative)
Combinar esfuerzos mundiales para desarrollar ensayos clínicos de fase
I en Kenia. http://www.kaviuon.org
HVTN (HIV Vaccine Trial Network),
Division of AIDS (DAIDS) of the
National Institute of Allergy and
Infectious Diseases (NIAID), National
Institutes of Health (NIH)
Evaluación de los diferentes candidatos a vacunas frente al VIH en
ensayos clínicos. http://www.hvtn.org
SAAVI (South African Vaccine
Initiative)
Movimiento internacional que tiene como objetivo el desarrollo de una
vacuna para el VIH. http://www.saavi.org.za. Sudáfrica.
EGPAF (Elizabeth Glaser Pediatric
AIDS Foundation)
Proporcionar cuidados y tratamiento a niños con VIH/sida, y acelerar el
descubrimiento de nuevos tratamientos para
estas y otras
enfermedades pediátricas. http://www.pedaids.org
The Bill & Melinda Gates Foundation
La fundación tiene un programa para asegurar que todos los niños
tengan acceso a las vacunas y que los nuevos medicamentos, vacunas y
diagnósticos que se desarrollen se usen para la prevención y el control
del sida. http://www.gatesfoundation.org/default.htm
The Global Fund
NIH (National Institute of Health)
Creada para financiar la lucha contra el dramático crecimiento del sida, la
tuberculosis y la malaria. http://www.theglobalfund.org/en
Institución que tiene entre otros objetivos apoyar el desarrollo de
vacunas contra el VIH/sida. www.niad.nih.gov/daids/vaccine
*Hay muchas otras organizaciones que no figuran en esta tabla y que también están involucradas en
el desarrollo e investigación de vacunas frente al VIH.
Tabla 2. Ensayos clínicos con vacunas preventivas que están actualmente en desarrollo.
País
Vacuna candidata
Laboratorio/financiación
Subtipo
Fase
ALVAC-HIV Vcp1521, AIDSVAX
VaxGen, HVTN, NIAID,
ByE
III
Tailandia
ALVAC vCP 1452/rgp120
NIAID, Aventis/VaxGen
B
II
Brasil, Haití, Perú,
Trinidad Tobago
LIPO-5
ANRS; Aventis
B
II
Francia
HIVA.DNA/HIVA.MVA
IAVI, KAVI
A
II
Reino Unido, Kenia
MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef
HVTN, Merck
B
II
Reino Unido, Kenia
PHIS-HIV-B; rFPV-HIV-B
UNSW, AVC
B
I/II
Reino Unido
PGA2/JS2 DNA
HVTN, NIAID
B
I
EE.UU.
EnvPro gp140
NIAID, Chiron
D
I
EE.UU.
MRKAd5/ ALVAC vCP205
Merck, Aventis Pasteur
B
I
EE.UU.
ADVAX DNA
ADARC,IAVI
C
I
EE.UU.
tgAAC09 AAV
CCRI, IAVI
C
I
Bélgica
NYVAC-HIV C
Eurovac, A. Pasteur
C
I
Suiza, Reino Unido
gp160 MN/LAI-2
ANRS, A. Pasteur
B
I
Francia
tat DNA
ISS, Parexel
B
I
Italia
EP HIV-1090 DNA
NIAID, HVTN
B
I
Botswana, EE.UU.
MRK Ad5-gag
NIAID, HVTN, Merck
B
I
EE.UU.
HIVA.MVA
IAVI, Cobra, IDT
A
I
Perú, Tailandia
AVX 101 VEE
NIAID, HVTN, Alpha
C
I
EE.UU.
A
I
Uganda
A, B, C
I
EE.UU.
Vax
HIVA.DNA y/o HIVA.MVA
IAVI, UVRI, Cobra
VRC-HIVADV014-00-VP (env)
NIAID/VRC
Nef-Tat fusión/gp120
NIAID
B
I
EE.UU.
GTU-Nef DNA
FIT Biotech
B
I
EE.UU.
LIPO-4T (lipopéptidos con
ANRS
B
I
Francia
ADMVA (env/gag-pol, nef-tat)
IAVI, IDT
C
I
EE.UU.
TgAAC09
ICMR
C
I
India
ADMVA
ADARC
C
I
EE.UU. (Nueva York)
epitopos CTL)
ADARC: Aaron Diamond AIDS Research Center; ANRS: Agence Nationale de Recherche sur le SIDA; ATVC:
Australian-Thai HIV Vaccine Consortium; CCRI: Columbus Children’s Research Institute; EuroVac: European
Vaccine Effort Against HIV/AIDS; HVTN: HIV Vaccine Trials Network; IAVI: International AIDS Vaccine Initiative;
IDT: Impfstoffwerk Dessau Tornau GmbH; ISS: Instituto Superiore di Sanità; KAVI: Kenya AIDS Vaccine Initiative;
MRC: UK Medical Research Council; NIH: National Institutes of Health; NIAID: National Institute of Allergy and
Infectious Diseases; SJCRH: St Jude Children's Research Hospital; UNSW: University of New South Wales;
UVRI: Uganda Virus Research Institute. ICMR: Indian Council of Medical Research. Tabla adaptada de la base
de datos de IAVI, febrero de 2005 (www.iavi.org).