Fibromialgia

Fibromialgia
Fisiopatología
Dr. Antonio Collado
¿Cómo se produce la
experiencia del dolor en sujetos
sanos?
DOLOR
causas
• Estimulo potencialmente dañino
• Lesión de algún tejido
• Lesión del sistema de alarma
Estímulo potencialmente dañino
ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES
•
•
•
Falta de actividad
espontánea en ausencia de
estímulos nocivos.
Se activan solo frente a
estímulos intensos.
Tipos:
– Polimodales
– Especificos de alto
umbral
– Silentes
Umbral Nociceptivo
Estímulos
Estímulo potencialmente nocivo
Dolor
Vías del Dolor
CONDUCCION
Sistemas de Información
en las Neuronas Periféricas
• Información Electrofisiológica
• Reflejo Axonico
• Reflejo raíz Dorsal
• Potenciales antidrómicos
• Transporte molecular por el axon (bidireccional)
• Fosforilación rápida retrograda
• Oxido Nítrico Intracelular
Transmisión
Transmisión del estimulo
doloroso
Fibras A delta:
– Fibras mielínicas.
– Velocidad: 15-20 m/s.
– Responsables del
primer dolor.
– Desencadena: reflejo
de huida.
– Responden:
pinchazos, pellizcos
en la piel
Fibras C:
– Fibras amielínicas.
– Velocidad: 1-2 m/s.
– Responsables del segundo
dolor.
– Nociceptores
“polimodales”.
Potenciales tras estimulación
dolorosa
Registro de Potenciales Centrales
Medula
Tálamo
Modulación
CCK NO DYN TRH NFF OFQ
Glicin Gal ENK GABA Ach Aden NPY NT
Sustancias Pronociceptivas
-
Ácido Glutámico
Sustancia P
Neuroquininas
Peptido Relacion Gen Calcitonina
Trifosfato de Adenosina (ATP)
Bradiquinina
Neuromedinas (Bombesina, B,C)
Peptido Intestinal Vasoactivo
Colecistokinina
TRH (Hormona Lib. Tirotropina)
Prostaglandinas (E2,D2)
Citocinas (IL6,IL-1B)
Serotonina (5HT2)
Vías Ascendentes
Vías Descendentes
CCK NO DYN TRH NFF OFQ
Glicin Gal ENK GABA Ach Aden NPY NT
Sustancias Antinociceptivas
- GABA (A, B)
- Glicina
- Adenosina
- Endorfinas (Encefalinas,
Dinorfinas y B-endorfina)
- Neuropeptidos (NPFF, NPY)
- Galanina
- Neurotensina
- Somatostatina
- Endocanabinoides
- Acetilcolina
- Noradrenalina
- Serotonina (5HT3)
Modulación.
Sistema de Alarma Apagado
Presencia de una lesión
Mediadores periféricos
Nucleótidos
Adenosina
ATP
Iones
Protones H+
Prostanoides
Prostaglandinas
Citocinas
IL-1B
IL-6
Factor inhibidor leucocitario
IF-Ganma
Aminoácidos Excitatorios:
Glutamato (GU)
Aspartato (A),.
GABA
Aminas Biógenas
Noradrenalina
Serotonina
Histamina
RECEPTOR
AdenosinaR
P2X 2,3
DRASIC
PGE2-R
IL1-R
gp130
LIF-R
NMDA
AMPA , mGlu
GABA a, GABA b
Alfa 2
5-HT 1,2,3,7
Histamina 1,2
Mediadores periféricos
Neuropéptidos:
Sustancia P (SP)
Neuroquinina A (NKA)
Péptido relacionado con Gen Calcitonina(CGRP)
Bradiquinina
Bombesina
Angiotensina II
Neuropeptido Y (NPY)
Somatostatina
Factor de liberación Corticotropina (CRF)
Colecistokinina (CCK)
Galanina (GAL)
Peptido Intestina Vasoactivo (VIP)
Factores Colinergicos
Acetilcolina
Péptidos Opiodes
Endorfinas
Encefalinas
Dinorfina
Cannabinoides
Anandamida
RECEPTOR
NK1
NK1,2
CGRP-R
BK1,2
Bom-R
ANG-R
Y1
SOM-R
CRF-R
CCK-R
Nicotínicos: nAchR
Muscarínicos: mAchR
Mu
Kappa
Delta
CB1,2
Mediadores periféricos
RECEPTOR
Esteroides
Corticosteroides
Estrógenos
Factores de Crecimiento
Factor de crecimiento neural (NGF)
Factor neurotrófico de origen encefálico (EDNF)
Factor neurotrófico de origen glial (GDNF)
Factor neurotrófico ciliar (citocina) (CDNF)
Factor de crecimiento de los Fibroblastos
GR
ER
trkA , p75 NTR
trkB, p75
GFR
gp130
FGF-R
Sustancias Exogenas
Capsaicina
VR-1
Sensibilización
Umbral Nociceptivo
Dolor
Estímulos
Conducción
Área de Dolor
Fenómenos producidos en la Sensibilización
Estimulación repetida
• Fenómeno de SUMACION TEMPORAL
Umbral Nociceptivo
Sumación Temporal
Fenomeno Wid-up del segundo dolor en sujetos sanos
Vierck, et al. J Neurophysiol 1997;78:992- 1002
¿Qué Sucede en la
Fibromialgia?
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
Alteración Neurosensorial: Los pacientes con
FM detectan de forma normal los estímulos
mecánicos, eléctricos y térmicos pero el punto
en el cual estos estímulos provocan dolor está
disminuido
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
DISFUNCION NOCICEPTIVA
Aumento de sustancias pronociceptivas en L.C.R.
Sustancia P, Factor de crecimiento neuronal
Disminución de las sustancias antinociceptivas en L.C.R.
Metaencefalina-Arg-Phe
MPHG (metabolito norepinefrina)
Precursores 5-HTRP y 5HIAA
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
HIPEREXCITABILIDAD CENTRAL
Umbral Nociceptivo
Estímulos
Reflejo de Retirada ó
Flexion Nociceptiva
Los pacientes con Fibromialgia presentan un descenso del
umbral en el REFLEJO DE FLEXIÓN NOCICEPTIVA
mediante un registro Electromiográfico, lo que nos indica el
estado de hiperexcitabilidad central del sistema de
transmisión del dolor en estos pacientes.
Desmeules JA Arthritis Rheum 2003 ; 48: 1420-29
Middle and long latency somatosensory evoked potentials after painful
laser stimulation in patients with fibromyalgia syndrome
J. Lorenz a, K. Grasedyck b, B. Bromm
Electroencephalography and clinical Neurophysiology 100 (1996) 165-168
FS patients exhibited significantly lower heat pain thresholds than
controls ( P < 0.05) and had higher amplitudes of LEP components
NI70 ( P < 0.01) and P390 ( P < 0.05) in response to intensities of 20
W (beam diameter 5 mm, duration 20 msec, wavelength 10.6 /.~m).
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
SENSIBILIZACION CENTRAL
Los pacientes con Fibromialgia presentan un aumento de
los fenómenos de SUMACION TEMPORAL lo que pone en
evidencia una Sensibilización Central mantenida, que
puede estar modulada por un estimulo nociceptivo
repetido.
Staud R et al Pain 2001; 91:165-175
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
SENSIBILIZACION CENTRAL
La activación cerebral de las regiones de procesamiento
del dolor se produce en FM con estímulos de presión más
pequeños que en controles sanos
....
Insertar imagen
Gracely RH et al . Arthritis Rheum 2002 ; 46: 1333-43
Diferencias entre Depresión y
Fibromialgia
Fibromialgia
(n=30)
Depresión
Mayor (n=26)
Nº Puntos
Sensibles
16,5 (2,2)
1,3 (2,5)
Nivel Depresión
41,9 (5,4)
58,2 (5,6)
Nivel Síntomas
Neurovegetativos
21 (7,6)
15,5 (8,3)
Fassbender K. Clin Rheumatol 1997; 16: 76-9
FM
DEPRESION
Thorsten Giesecke, Arthritis & Rheumatism 2005, 52: 1577–1584
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
DISMINUCION DEL CONTROL INHIBITORIO
NOCIVO DIFUSO (DNIC)
- Estimulación Térmica Tónica Dolorosa y no Dolorosa del pie,
incrementa el Umbral de Dolor con Estimulación Eléctrica del
antebrazo en Sanos y no en FM
(Lautenbacher et al Clin J Pain 1997;13: 189-196)
- Estimulacion Dolorosa por torniquete isquémico en brazo,
incrementa el Umbral del Dolor en Sanos y no en
Fibromialgia (Kosek and Hanson Pain 1997;70:41-51)
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
• Alteración Neurovegetativa:
– Los pacientes con Fibromialgia tienen NIVELES
ELEVADOS DE ACTIVACIÓN SIMPÁTICA EN REPOSO
(medido por los registros de frecuencia cardiaca y flujo
sanguíneo e incremento de Norepinefrina Urinaria)
6
5
4
FM
CS
3
2
1
0
16
18
21
0
3
Martinez-Lavin 1998
5
10
13
16
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
• Alteración Neurovegetativa:
– Sin embargo La ACTIVIDAD SIMPÁTICA PERIFÉRICA SE
REDUCE (Respuestas Atenuadas) DURANTE LA
ESTIMULACIÓN con :
• Test de Inclinación (Furlan et al. J Rheumatol
2005;32:1887-93,..),
• Ejercicio (Elam et al Pain 1992;48:371-5,..),
• Hipoglicemia (Adler et al. Am J Med 1999;106:534-43),
• Respiración profunda (Ulas et al. Rheumatol Int 2005;30:15),
• Posición Supina Mantenida (Cohen et al J Rheumatol
2001;28:581-9,..),
• Estimulación Auditiva ó con Frió (Quiao et al J Rheumatol
1991;18:1383-9,..)
¿Cuales son las principales alteraciones
detectadas en la Fibromialgia?
• Alteración Neuroendocrina: Los pacientes con
Fibromialgia presentan signos de disfunción del eje
hipotálamo-hipófisario-suprarenal en su
participación de la respuesta al estrés.
– Disminución ó retraso de la respuesta ACTH a estímulos
como CRF, hipoglicemia inducida por insulina ó IL-6
– Disminución en la producción
• Insulin like Growth Factor
• Dehidro-epiandrosterona
140
120
100
80
FM
C.Sanos
60
40
IL-6
20
0
-15
0
30
45
60
90
120 180
¿Cuales son mecanismos en el desarrollo
de la Fibromialgia?
• Ante una situación de predisposición genética muy
ligada al genero mujer, una estimulación periférica
tónica o repetitiva puede originar un aumento de la
hiperexcitabilidad neuronal que provoque un estado
de sensibilización central y se convierta en una
estimulación nociva de larga duración
• Una estimulación nociva de larga duración (física ó
psicológica) puede originar un daño en el sistema
nervioso que de lugar a cambios de larga duración,
manifestados por una hiperexcitabilidad neuronal de
la medula o centros cerebrales más altos
(sensibilización central).