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CLOPIGREL
Clopidogrel Noas Farma Uruguay
Acción terapéutica
Antiagregante plaquetario.
Indicaciones
Clopigrel está indicado en aquellos casos en que se debe realizar una antiagregación
plaquetaria para disminuir los eventos relacionados con la aterosclerosis, por ejemplo en:
infarto agudo de miocardio, pacientes que se someten a revascularización miocárdica por
angioplastia o cirugía, accidente vascular encefálico isquémico, accidente isquémico transitorio
o arteriopatía periférica establecida.
Mecanismo de acción
El Clopidogrel es inactivo in vitro y requiere de activación a nivel hepático para presentar
actividad antiagregante plaquetaria. El metabolito activo inhibe en forma selectiva e irreversible
la agregación plaquetaria inducida por el ADP (difosfato de adenosina), a través de la inhibición
de la unión del ADP con su receptor plaquetario. Dado que el receptor se ve modificado en
forma irreversible, aquellas plaquetas expuestas a la droga son afectadas por lo que les queda
de vida. El metabolito activo del Clopidogrel también inhibe la agregación inducida por otros
agonistas además de ADP, al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP
liberado.
Farmacocinética
El Clopidogrel es de uso oral.
Para su activación requiere, como se indicó más arriba, de un primer paso hepático para
convertirse en un metabolito activo. La activación hepática es mediada por la CYP450,
subfamilia 1 A.
Se metaboliza ampliamente a nivel hepático. El principal metabolito plasmático circulante es el
derivado carboxílico que constituye el 85% de los mismos.
Luego de la administración oral el Clopidogrel se absorbe rápidamente y sufre el referido
metabolismo de primer paso en el hígado. La absorción es de por lo menos un 50% y la misma
no se afecta significativamente por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas pico del
metabolito primario circulante, ocurren aproximadamente en una hora, luego de dosis orales
múltiples. Las concentraciones plasmáticas de la droga parental son indetectables a las dos
horas de una dosis oral. Las concentraciones plasmáticas del principal metabolito circulante, se
incrementan proporcionalmente con dosis de Clopidogrel en el rango de 50 – 150 mg/día. El
Clopidogrel y su principal metabolito circulante se unen a proteínas en forma reversible in vitro
en un rango de 98 y 94%, respectivamente.
En un período de cinco días se elimina del Clopidogrel radio marcado, un 50% por la orina y un
46% a través de las materias fecales.
La vida media del derivado ácido carboxílico es aproximadamente de 8 horas.
La inhibición de la agregación plaquetaria dosis-dependiente se obtiene luego de 2 hora de una
dosis única de Clopidogrel.
Entre los 3 y 7 días de dosis repetidas de Clopidogrel 75 mg/día, se obtiene el máximo efecto
antiagregante plaquetario. En situación de equilibrio la agregación plaquetaria es inhibida entre
un 40 y 60%.
Posología
La dosis es de 75 mg por vía oral en una única toma diaria. Como ya se mencionó, la absorción
no es interferida por la ingesta de alimentos.
En los pacientes con insuficiencia renal no es necesario el ajuste de la dosis.
No es necesario ajuste de dosis en pacientes añosos.
Contraindicaciones
El Clopidogrel está formalmente contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a
algunos de los componentes del producto.
Precauciones
El Clopidogrel debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes portadores de insuficiencia
hepatocítica, ya que los mismos pueden presentar tendencia hemorrágica. Hay que señalar
que los pacientes con insuficiencia hepatocítica tienen disminuido también el pasaje a los
metabolitos activos.
En los pacientes que presentan traumatismos, cirugías, patología digestiva o cualquier
situación que pueda favorecer el sangrado, se debe administrar con precaución.
En el caso de la cirugía de coordinación, si se desea revertir el efecto antiagregante
plaquetario, el Clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención quirúrgica.
En cuanto al riesgo de sangrado con el uso concomitante con otras drogas, ver el capítulo
“Interacciones Medicamentosas”.
Embarazo y Lactancia
El Clopidogrel está categorizado por la F.D.A. (Food and Drug Administration de los EE.UU.)
como droga clase B. La experiencia en animales con el uso de Clopidogrel en dosis altas no
reveló evidencias de alteración de la fertilidad ni toxicidad fetal. Como no se puede extrapolar la
seguridad en animales a los seres humanos, y por no existir trabajos específicos al respecto, se
recomienda su uso solo si el médico tratante considera que el beneficio del fármaco es superior
a los posibles riesgos.
No se conoce si el Clopidogrel es excretado por la leche materna por lo que se recomienda, si
es imprescindible su uso, la suspensión de la lactancia por el posible riesgo de reacciones
adversas en el lactante.
Pediatría
No se ha comprobado la seguridad y eficacia del Clopidogrel en este grupo etario, por lo que no
se recomienda su uso.
Interacciones medicamentosas
Existe un potencial riesgo aditivo para sangrado si se administra el Clopidogrel en combinación
con otros agentes que afectan la hemostasis como son, por ejemplo, otros antiagregantes
plaquetarios, agentes trombolíticos o anticoagulantes.
La administración concomitante de Clopidogrel con ácido acetil salicílico (500 mg dos veces al
día durante un día) no aumentó significativamente el incremento del tiempo de sangrado
inducido por el Clopidogrel. Sin embargo, el Clopidogrel potenció el efecto del ácido acetil
salicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Por lo tanto, la seguridad de la
co-administración crónica de ambas drogas, no ha sido establecida.
En el uso concomitante de Clopidogrel con heparina en voluntarios sanos, no se apreciaron
alteraciones en el efecto de la heparina sobre los parámetros de coagulación ni se requirieron
ajustes de la dosis de la misma. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de la
asociación y se recomienda utilizar la misma con precaución.
En la asociación con naproxeno, en voluntarios sanos, se incrementó el sangrado oculto
gastrointestinal. Por esta razón, la asociación con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), de
ser necesaria, debe realizarse con precaución. Las dosis elevadas de salicilatos pueden causar
hipoprotrombinemia lo que se corresponde con un factor de riesgo adicional para el sangrado.
Un riesgo incrementado de sangrado puede ocurrir cuando el Clopidogrel es utilizado con
agentes que causan tromocitopenia, pudiendo ocurrir interacciones importantes con agentes
antineoplásicos, globulina antitimocito o estroncio 89.
In vitro, el Clopidogrel a altas dosis inhibe la actividad de la isoenzima Citocromo CYP 2C9.
Por lo tanto, el Clopidogrel puede incrementar las concentraciones plasmáticas de drogas
metabolizadas por dicha isoenzima, como fluvastatina, alosetron, fenitoína, tamoxifeno,
tolbutamida, torsemida, warfarina y varios AINEs. No existen datos del comportamiento in vivo
del potencial de las interacciones ni de su significado clínico, por lo que se recomienda que la
administración de Clopidogrel con estos fármacos, se haga con precaución.
No se observaron interacciones farmacodinámicas de relevancia clínica cuando el Clopidogrel
se co-adimnistró con atenolol o nifedipina. La actividad farmacodinámica del Clopidogrel no se
afectó significativamente con la co-administración de estrógenos o con inductor de la enzima
hepática (febnobarbital) o inhibidor de la misma (cimetidina). La farmacocinética de la digoxina
y de la teofilina no se modificaron con la administración concomitante de Clopidogrel.
Algunos alimentos, como el gengibre, la raíz de gengibre y ajo, presentan acción antiagregante
plaquetaria, por lo que pueden presentar efecto aditivo.
El Ginko biloba debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con antiagregantes
plaquetarios, anticoagulantes o agentes trombolíticos pues, puede producir efectos
antiagregantes plaquetarios clínicamente significativos.
Reacciones adversas
A partir del estudio CAPRIE se puede comparar la tolerabilidad del Clopidogrel con respecto al
ácido acetil salicílico (AAS). Habiendo sido similar la tolerabilidad general para ambas drogas,
aproximadamente un 13% de pacientes en ambos grupos discontinuó el tratamiento debido a
efectos adversos. Dentro de los efectos adversos que fueron reportados con una incidencia
superior en el grupo tratado con Clopidogrel respecto del grupo tratado con AAS se incluyen:
síntomas similares a influenza (7,5 vs 7,0%), cefalea (7,6 vs 7,2%), diarrea (4,5 vs 3,4%),
púrpura (5,3 vs 3,7%), erupción maculopapular (4,2 vs 3,5%), prurito (3,3 vs 1,6), epistaxis (2,9
vs 2,5%).
Dentro de los efectos adversos reportados en 2,5% o más de la población en estudio con una
incidencia superior para AAS comparado con Clopidogrel, se incluyen: dolor abdominal (7,1 vs
5,6%) y dispepsia (6,1 vs 5,2%), siendo la mayoría de los eventos de entidad leve y transitorios.
La incidencia de sangrado gastrointestinal severo fue menor para Clopidogrel que para AAS
(0,49 vs 0,71%), incluyendo un menor número de hospitalizaciones por sangrando
gastrointestinal (0,7 vs 1,1%) y menos úlceras gastrointestinales (0,7 vs 1,2%).
La incidencia de sangrado intracraneal severo no mostró diferencia significativa entre AAS y
Clopidogrel (0,31 vs 0,43%).
La neutropenia severa fue reportada para el 0,04% de los individuos en tratamiento con
Clopidogrel y 0,02% para los tratados con AAS. Se deberá considerar la posibilidad de
mielotoxicidad en aquellos pacientes con fiebre u otros síntomas de infección.
La trombocitopenia fue idéntica en los 2 grupos, 0,26%.
Los casos de púrpura trombocitopénico fueron 11 en 2 años de seguimiento en el grupo
Clopidogrel. De ellos, ocho casos retrocedieron al suspenderse el Clopidogrel y hubo un caso
fatal.
Sobredosis
Se ha reportado el caso de una paciente de 34 años que deliberadamente recibió una
sobredosis de Clopidogrel (1050 mg), lo que equivale a 14 veces la dosis habitual.
Esta sobredosis no se asoció a efectos adversos. No requirió terapéutica específica y la
paciente no presentó secuelas.
No se presentaron efectos secundarios en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de
Clopidogrel de 600 mg (8 veces la dosis habitual diaria). El tiempo de sangría se prolongó a un
factor 1,7, similar al tiempo que se observa con dosis terapéuticas de Clopidogrel (75 mg/día).
En caso de intoxicación consultar al CIAT (Centro de Información y Asesoramiento
Toxicológico: Tel. 1722).
Presentación
Clopigrel: cajas de 10 y 20 comprimidos.
MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.
Venta bajo receta profesional.
M.S.P. Reg. Nº 38552. Ley 15443.
D.T.: Q.F. Beatriz Raffo
NOAS FARMA URUGUAY S.A.
Lab. Nº 311
Industria Uruguaya