LA ADMINISTRACIÓN DE AMINOFILINA EN DOSIS CADA 6

ESTUDIO COMPARATNO ENTRE
LA ADMINISTRACIÓN DE AMINOFILINA
EN DOSIS CADA 6 HORAS
VERSUS INFUSIÓN CONTINUA
Dr. Ramón Rivera Brenes*
Dr. Fernando VtSbal Amador**
Dr. Jorge Salas P. ***
RESUMEN
50 niños con una edad de 7. 5±2 afias que ingresaron al servicio
de emergencias con un cuadro agudo de asma fueron randomizados en
dos grupos. El grupo 1recibió aminofilina intravenosa a dosis de 5 mg/
kg/ dosis cada seis horas. El grupo II recibió una dosis de carga de aminofilina a 5 mg/kg seguido de una infusión continua a dosis de 1 mg/
kg/hora en mayores de9 años y 1.2 mg/kg/hora en menores de 9 años.
Los dos grupos recibieron además saIbutamol en nebulizaciones e hidrocortisona intravenosa a dosis usuales.
*Médico Pediatra, Especialista en Cuidados Intensivos
"Médico Pediatra
***MQc Unidad de Cuidados Intensivos Servicio de Emergencias Hospital Nacional de Niños
"Dr. Carlos Sáenz Herrera" San José, Costa Rica
Dirección para correspondencia: Dr. Ramón Rivera Brenes Unidad Cuidados Intensivos, Hospital Nacional de Niños, Apartado 1654-1000. Costa Rica
88
Se midieron niveles sértcos de la droga al ingreso, a los 30 minutos, 3. 6, 12 Y24 horas. Se siguió clínicamente a los pacientes de acuerdo con el score de asma y se midió pico fluj o espiratorio a los mismos
intervalos. Se vigiló la aparición de efectos secundarios. Sólo 11/50
pacientes (38% ) obtuvo niveles entre 10-20 ug/rnl después de la dosis
inicial. Los pacientes del gTIlpO II rápidamente aumentaron sus niveles y se mantuvieron en ese rango a lo largo del estudio. En el grupo
I éstos se mantuvieron por debajo de 10 ug/rnl (p 0.(01). El score de
asma y el pico flujo espiratorio mejoraron por igual en los dos grupos
a pesar de las diferencias en concentraciones. No se evidenciaron efectos secundarios importantes con el uso de la droga Yvómitos se presentaron en el 12.5°¡Ó de los casos.
Concluimos que en el asma grave es importante monitorizar niveles sanguíneos de aminofílina con el fin de optimizar la terapia. La
infusión continua después de una dosis de carga es el método de elección para administrar la aminofilína cuando se desean niveles entre 1020 ug/ml.
INTRODUCCIÓN
La aminofilina (teofilina + etilendiamina) se utiliza para el tratamiento del asma desde hace cuatro décadas, debido a sus excelentes propiedades broncodilatadoras (1). Su mecanismo de acción aún no está bien conocido. Inicialmente se dijo que su efecto 10 realizaba inhibiendo la enzima fosfodiesterasa aumentando así la concentración de 5 AMP (1). Hoy día ese mecanismo de acción es cuestionado, ya que nuevos estudios demuestran que
a dosis terapéuticas la inhibición de la fosfocliesterasa se realiza solo en menor escala (2), Nuevos mecanismos de acción han sido sugeridos (3,4).
La fannacoquinética de la teofil1na ha sido bien estudiada en sujetos
normales y en el estado agudo del asma, así como sus interacciones con diferentes enfermedades y drogas (5. 6, 7).
La utilización de dosis esparcidas vrs infusión continua es sujeto de
controversia. así como la utilización o no de niveles sanguíneos para su manejo (8.9).
89
Los niños muestran diferencias individuales muy pronunciadas en la
eliminación de la droga. Comparado con los adultos, los niños tienden a requerir dosis mayores y su vida media tiende a ser más corta (6). Este estudio fue diseñado para observar la respuesta clínica, así como los niveles séricos utilizando aminofilina en dosis individuales y comparándola con su
uso en infusión continua.
MATERIALES Y MÉTODOS
Durante un periodo de 6 meses se incluyeron en el estudio 50 pacientes que ingresaron al servicio de Emergencias del Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera" y que cumplieron con los siguientes requisitos:
a. Pacientes mayores de 3 afios de edad ya que los menores no cooperan
para la medición del pico fluj o espiratorio.
b. Antecedentes de asma en el pasado y que ingresaron con una reagudización de su cuadro.
c. Pacientes cuyo cuadro agudo no haya cedido con tres nebulizaciones de
salbutamol a dosis usuales.
d. Pacientes que no hubieran recibido teofilina regular en las 6 horas previas a su ingreso o 12 horas en el caso de la teofilina de acción prolongada.
Se excluyeron todos aquellos pacientes que al ingreso tuvieran una
enfennedad del sistema respiratorio, ya que en ellos la vida media de la teofilina podría estar prolongada (6); pacientes que estuvieran recibiendo drogas que afecten su vida media (fenobarbital. eritromicina. alopurtnol) (lO. 11)
Y pacientes con enfennedad hepática o cardiovascular subyacente.
Los pacientes reclutados fueron randomizados en dos grupos por medio de una tabla de números aleatorios previamente confeccionada con el
programa estadístico Epistat (Gustafson T 1987. Texas, USA)EI grupo 1 recibió como tratamiento aminofillna (Rotex Medica Gmbh, 250 rng/ lO/mI) a
dosis de 5 mg/kg administrada en 20 minutos y repetida cada 6 horas. El
90
grupo II recibió aminofilina de la misma casa comercial iniciando con una
dosis de c~ga de 5 mg/kg en 20 minutos; seguido de una infusión continua
con una bomba infusión peristáltica (Ternmo STC 530. Tokio. Japón) a dosis de 1.2 mg/kg/h para menores de 9 años Y 1 rng/kg/h para mayores de
9 años (12,13). Todos los medicamentos fueron administrados por vía venosa periférica.
Todos los pacientes recibieron además tratamiento con hidrocortisona a dosis de 10 mg/kg/dosis cada 6 horas y con salbutamol en nebulizaciones a dosis de 0.03 rnl/kg/ dosis cada 2 horas diluido hasta completar 2
mI con solución fisiológica y administrado con un nebulizador estandar con
un flujo de oxígeno de 5 litros por minuto. A todos los pacientes reclutados
se les realizó medición de niveles de teofilina sérica con el método de inmunoensayo fluorescente (Ames IDA-Theophylline. Miles lab. Indiana. USA)
antes de iniciar la terapia. a los treinta minutos de administrada la primera dosis. a las 3.6,12 Y24 horas. En el caso de los pacientes del grupo l. la
muestra de sangre se tomó justo antes de la aplicación de la dosis siguiente. Cada paciente se valoró clínicamente de acuerdo con el score internacional de asma (13,14) al ingreso al y a las mismas horas en que se realizó medición de niveles. Se valoró obj etivamente su evolución midiéndoles pico flujo espiratorio por medio de un medidor Mini Wright (Clement Clarke. Inglaterra) (lS). Se hicieron tres mediciones cada vez y se tomó como verdadera el mej or valor obtenido. Se monitoreó además frecuencia cardíaca. presión arterial y se vigiló al paciente en busca de efectos secundarios de la droga como taquicardia. hipertensión, vómitos, hiperexcitabilídad o tremor
(16). Se obtuvo consentimiento por escrito de los padres antes de iniciar el
estudio.
Los datos recolectados fueron analizados utilizando el paquete estadístico para computadora "Systat" (Systat 1987, Canadá). El pico flujo espiratorio se estandarizó por área de superficie corporal y se le llamó índice
de pico flujo espiratorio. Se determinó una distribución notnlal por lo cual
se utilizó la distribución de t-Student para muestras independientes para
hacer las comparaciones entre los dos grupos y se aceptó como significancía estadística una p<O.OS.
91
RESULTADOS
Los datos se muestran como media ± desviación estandar.
Durante el período de estudio se incluyeron 52 pacientes de los cu¡
les dos fueron excluidos, uno debido a que seexíravió una muestra de Sal
gre y otro debido a que no completó eltiempo requerido de estudio. Se e:
tudiaron 50 pacientes con una edad media de 7 .5±2.O años, de los cuales 2
fueron varones y 27 fueron mujeres. Elpeso,medio fue de 24.5± 6.5 kilogn
mas. 26 pacientes se incluyeron en el grupo 1 y 24 en el grupo n.
A su ingreso no se determinó diferencia estadística entre los pacier
tes de cada grupo con respecto a edad, sexo, severidad del asma, signos v
tales o niveles séricos de aminofillna {cuadro Nº 1).
CUADRO Nºl
DAroS AL INGRESO SEGUN GRUPO
PARAMETRO
EDAD (años)
PESO (Kg)
SCOREASMA
IPFE (*)
TEOFILINA (@)
Fe (&)
PAM (mmHg)
GRUPO 1
media
(n=26)
GRUPO II
media
(n=24)
DS
DS
p
t-Student
7.3
23.0
3.7
119.8
0.2
120.6
57.9
2.1
6.3
0.5
53.7
0.5
10.8
5.1
8.3
26.7
3.5
103.1
0.3
119.6
61.9
2.0
7.1
0.5
51.5
0.6
24.3
6.4
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
(*) IPFE indice de pico flujo espirastorio en L/min/m2
(@) TEOFILINA nivel sérico en ug/ml
(&) Fe frecuencia cardíaca en latidos por minutos
PAM presión arterial media
NIVELES SANGUINEOS
A su ingreso los niveles séricos medios de aminofflina fueron O.2±O.5
para el grupo 1 y 0.4±0.5 para el grupo II (p:::::NS). Treinta minutos después
del primer bolo inicial de aminofilina solo 11 de 50 pacientes (38%) logró obtenet niveles entre 10-20 ug/ml considerados como terapéuticos. Alas 3 horas el grupo 1tuvo un nivel sértcomedio de 4. 7±2.0, comparado con 13.5±3.7
92
en el grupo que recibía la infusión continua (p<O.OOl). A las 6. 12 Y 24 horas los pacientes del grupo 1 continuaron teniendo niveles séricos medios
menores de 10 ug/rnl mientras los pacientes del grupo II obtuvieron valores en la mayoría de los casos entre 10-20 ug/rnl (p<O.OO 1) (figura 1). A las
12 horas de tratamiento con infusión continua 3 de 24 pacientes (12.S°IÓ) tuvo niveles mayores de 20 u,g/rnl.
--*-
NIVEL SERICO (ug/ml)
GRUPO I
-B- GRUPO 1I
25 r - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ,
20 -------------------------------------
----------
------------------------
15
10 -----------. -- -.------- --------------------------------------------------
5
n=50
. . . . . . - ------'-----.........-J
12H
24H
0~-----'-------4--------'-----
TIEMPO
30'
3H
6H
Figura 1: Nivel sérico de aminofilina según tiempo. A las 3,6,12 y 24 horas los niveles fueron
subterapéuticos en el grupo 1 (bolos) mientras el grupo I(infusión) tuvo niveles
terapéuticos (p<O.OOl).
'VALORACION CUNICA
El score de asma medio al ingreso fué de 3.7±0.5 para el grupo 1 y
3.5±O.5 para el grupo II (p=NS). A lo largo del período de estudio no se logró determinar ninguna diferencia significativa entre los dos grupos (cuadro
2). La evolución del pico flujo espiratorio se muestra en la figura 2. A su ingreso el grupo 1 tuvo una media de 119.8±53.7 L/min/m2 y el grupo II de
103.1±51. 5 (p=NS). A los 30 minutos el grupo 1tuvo 123.6±51.9 L/min/m2
93
CUADRO 2
EVOLUCION DEL SCORE DE ASMA SEGUN TIEMPO
GRUPO 1
(n:=26)
GRUPO II
(n=24)
p(*)
30 minutos
3.2
0.4
3.0
3 horas
6 horas
2 horas
24 horas
2.4
0.5
2.4
2.0
1.6
0.7
0.7
0.6
0.7
2.0
1.5
0.5
0.4
0.5
0.2
0.5
NS
NS
NS
NS
NS
TIEMPO
0.5
* t-Student
L/min/m2
350
300
250
200
150
100
n=50
~ GRUPO I
50
~
QL--
TIEMPO
-L--
o
---I.
30'
....L-
-.L..
6H
3H
---JL..-
12H
GRUPO"
....L-
---'
24H
Figura 2: Indice de pico flujo espiratorio según tiempo. Ambos grupos evolucionaron igual
a pesar de las diferencias en niveles sanguíneos. (p=NS)
94
y el grupo II 123. 7±61.8 (p=NS). Alas 3 horas los valores fueron 157.4±62.0
y 148. 4±60.8 L/min/m2 para los grupos 1 y II respectivamente (p=NS). A las
6 horas el grupo 1 tuvo 164.9±65.1 mientras el grupo II una media de
183.2±67.0 L/min/m2 (p=NS). A las 12 y 24 horas el gTIlpO 1presentó una
media de 186±56.0 y 233.9±46.9 mientras el grupo JI tuvo 2ü5±67.5 y
239.7±6ü.3 L/min/m2 (p=NS).
EFECTOS SECUNDARlOS
Un total de 6 pacientes (12°16) presentó vómitos en el transcurso de su
estadía y tiempo de estudio. 3 se detectaron en el grupo 1 y 3 en el grupo n.
No se logró determinar ninguna relación significativa entre la presencia de
vómitos y los niveles séricos de la aminofilina. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se mantuvieron estables a 10 largo del estudio (figura 3).
120
Fe
T
------ ...
------__ ---T
p=NS
100
80
60
PAM
T
T
1----------------------l
_
p-NS
40
GRUPO I
GRUPO 11
20
n=50
O'-----------":"--------~..!...:__----------J
o
24 H
Figura 3: La. frecuencia cardiaca (Fe) y la presión arterial media (PAM) se mantuvieron
estables durante las 24 horas del estudio.
95
DISCUSIÓN
El estudio muestra una clara diferencia en cuanto a los niveles séricos de aminofilina observados entre los pacientes que reciben infusión continua después de una dosis inicial y aquellos que reciben dosis espaciadas
cada 6 horas. Los pacientes que recibieron la droga por medio de infusión
continua tienen niveles más altos, y éstos tienden a mantenerse dentro de
los límites considerados como terapéuticos (10-20 ug/rnl) por un periodo
más prolongado.
Después de administrar una dosis de aminofílina a 5 mg/kg, a nuestro grupo de pacientes, con niveles séricos de teofilina al ingreso cercanos
a cero, sólo e138 % de los mismos alcanzó niveles entre 10-20 ug/rnl. Estos datos corroboran los hallazgos de Hicks y col donde después de administrada la misma dosis sólo el 39% alcanzó niveles terapéuticos (17).
El grupo de pacientes que recibió infusión continua siguiendo la dosis de carga mej oró rápidamente los niveles sanguíneos y a las 3 horas en
mas del 90% de ellos éstos eran adecuados. A las seis horas el 100% tenía
concentraciones terapéuticas mientras que en los pacientes que solo recibieron una dosis inicial los niveles habían disminuido. Otros autores han
demostrado que la vida media de la teofilina en niftos es de aproximadamente 3.4 horas (18) lo cual podría explicar esta observación. Ellis y col demostraron que el aclaramiento de la teofilina en un grupo de 30 niños estudiados fue de 87 rnl/kg/hora (7) lo cual confinna los datos anteriores y podría
servir como explicación a lo observado en nuestro estudio, de que una vez
dada la segunda dosis los niveles séricos no aumentaron en forma importante y tendieron a bajar aún más a las 12 horas de iniciada la terapia. En
el grupo de pacientes que recibió am1nofilína cada seis horas solo un porcentaje muy pequeño de los mismos alcanzó niveles terapéuticos 24 horas
después. Un porcentaj e pequeño de los pacientes que recibieron· infusión
continua tuvieron niveles mayores de 20 ug/ml a las 12 y 24 horas de iniciada. La medición sistemática de niveles debe hacerse con más frecuencia,
no solo para detectar aquellos pacientes en los que no se ha logrado obtener un nivel sérico adecuado sino para detectar los niños que se encuentran
en riesgo de presentar toxicidad. La evolución clínica de los dos grupos fue
similar y no hubo diferencias entre ambos. Mitenko y col demostraron que
niveles subterapeúticos constantes podían producir una mejoría de un 3040°1Ó en la obstrucción bronquial (19). Las dosis espaciadas de am1nofilína
96
aumentan Id concentración sérica en forma pasajera, para disminuir luego
hasta que la próxima dosis sea dada. La mejoría observada en nuestros pacientes podría ser debida a: l. efecto broncodilatador de niveles más bajos
de los considerados como terapéuticos y/o el uso asociado de salbutamol en
nebulizaciones más hidrocortisona como coadyuvantes en la terapia. Resultaría dificil realizar un estudio donde no se utilicen Beta-agonistas o esteroides conociendo su utilidad como parte del tratamiento.
Finalnlente el presente estudio no logró demostrar la presencia de
efectos secundarios de la aminofilina y los pacientes que presentaron vómitos no se relacionaron entre sí, con respecto a elevados de la droga. Está bien
denlostrado que niveles superiores a 20 ug/ml se asocian con un aumento
en la observación de efectos secundarios (17, 20).
En conclusión, aquellos pacientes que ingresan a nuestras salas de
enlergencias con una exacerbación de su asma y que no han tomado teofi1ina en forma regular (nivel sanguíneo cercano a cero), al recibir una dosis
de carga de .5 rng/kg. menos de 50% de ellos obtendrá niveles terapéuticos.
Si se inicia una infusión continua a las dosis recomendadas inmediatamente después de la dosis inicial se obtendrán niveles más adecuados. mientras
que si se continúa con dosis cada seis horas es muy probable que éstos continúen en rangos subterapeúticos. No podemos descartar que niveles de 10
ug/n11 tengan algún efecto broncodilatador, y es posible que la administración concomitante de un beta-agonista y un esteroide contribuyeran a la meJoría clínica observada en nuestros pacientes.
Niveles séricos de teofilina entre 10-20 ug/ml no resultaron en la observación de efectos secundarios de la droga.
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