Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva

Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL
INVASIVA
Inmaculada González Pérez
25 de abril del 2012
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades trofoblásticas invasivas o neoplasias trofoblásticas
gestacionales (NTG) son lesiones malignas que derivan de las vellosidades
coriales y de las células placentarias. Distinguimos cuatro entidades clínicopatológicas que conforman este grupo de patología:
• Mola invasiva, que puede derivar de una mola hidatiforme completa
(MHC) o parcial (MHP).
• Coriocarcinoma (CCA)
• Tumor del lecho o del sitio placentario (TTSP)
• Tumor trofoblástico epitelioide (TTE)
Cada una de estas entidades puede perforar la pared uterina, metastatizar, y
ocasionar la muerte si no se trata adecuadamente. Aproximadamente el 50%
de los casos derivan de embarazos molares, un 25% de abortos o embarazos
ectópicos y finalmente un 25% derivan de embarazos pretérmino o a término1.
La mola invasiva y el CCA, que constituyen la mayoría de estos tumores, se
caracterizan por producir cantidades elevadas de hCG en sangre, y son muy
sensibles al tratamiento quimioterápico con una tasa de curación superior al
90%, por lo que habitualmente se consigue la curación de la enfermedad al
mismo tiempo que se puede preservar la fertilidad. Este éxito es atribuible a
varios factores, el más importante de los cuales es la elevada sensibilidad de
estas dos neoplasias trofoblásticas a los agentes quimioterápicos y al uso de la
hCG como un marcador tumoral fundamental para el diagnóstico, tratamiento y
seguimiento de ambas. Por el contrario, el TTSP y el TTE, que presentan una
menor incidencia, normalmente producen escasas cantidades de hCG y son
Dra González Pérez/Dr García
Página 1
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
relativamente resistentes a la quimioterapia por lo que la cirugía constituye la
primera línea de tratamiento, quedando reservado el tratamiento quimioterápico
sólo para los casos en los que se haya producido enfermedad metastásica.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia y los factores etiológicos de riesgo que contribuyen al desarrollo
de las NTG, son difíciles de estableces debido a la dificultad de recogida de
datos epidemiológicos. No obstante hay datos suficientes como la indicar que
existe una amplia variación en cuanto a su incidencia desde un punto de vista
geográfico2. La incidencia de MHC en América del Norte, Australia, Nueva
Zelanda y Europa oscila en un rango de 0,57 a 1,1 por cada 1000 embarazos,
mientras que los estudios del Sudeste de Asia y Japón presentan una
incidencia próxima a 2 por cada 1000 embarazos2. De este modo el riesgo
aumenta en las mujeres de origen asiático, indio americano, y de
ascendencia africana3.
No existe evidencia de que los rasgos genéticos o los factores culturales estén
relacionados con variaciones en la incidencia de presentación de estas
enfermedades. Los únicos factores de riesgo etiológicos que se han vinculado
con el desarrollo de estas patologías son las edades maternas extremas
(menos de 15 años o más de 40) y los antecedentes de embarazo molar
anterior4. La presencia de MHC familiares se ha asociado con mutaciones en
el gen NLRP7 situado en el cromosoma 19q5. Además hay estudios que han
demostrado la existencia de una relación inversa entre la ingesta de βcarotenos y grasas animales y la incidencia de aparición de MHC. Tanto es así,
que se ha objetivado una reducción en la incidencia de MHC en Corea del Sur
asociada con la progresiva occidentalización de la dieta coreana6.
La determinación de la incidencia del CCA es aún más complicada debido a la
rareza de esta enfermedad así como por la dificultad de distinguir clínicamente
entre un CCA postmolar y una mola metastásica. En Europa y América del
Norte, el CCA afecta a 1 de 40.000 embarazos aproximadamente, mientras que
en el Sudeste Asiático y Japón se describen tasas más altas que oscilan en
torno a 9,2 y 3,3 por cada 40.000 respectivamente. Tanto la incidencia de la
MHC como la del CCA han disminuido gradualmente en los últimos 30 años3.
PATOGENIA
Mola invasiva
La mola invasiva se desarrolla cuando las vellosidades molares invaden el
miometrio, dando lugar a metástasis a través de la extensión directa a través
de los canales venosos miometriales. En torno al 15% de las MHC producen
una invasión local, y el 5% ocasionan metástasis, generalmente a nivel
Dra González Pérez/Dr García
Página 2
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
pulmonar o en vagina.7 En el caso de la MHP, la invasión local ocurre tan sólo
en el 3% al 5% de las pacientes y la enfermedad metastásica en un porcentaje
mucho menor.7
El diagnóstico de NTG postmolar, se basa en la presencia de niveles de hCG
que se mantienen en meseta tras la evacuación molar. De este modo, el
tratamiento quimioterápico se inicia a menudo sin tener un diagnóstico
histopatológico concreto.
Coriocarcinoma
El CCA es una enfermedad altamente maligna que se caracteriza por la
formación de sincitiotrofoblastos hiperplásicos y anaplásicos y citotrofoblastos,
por la ausencia de vellosidades coriales y por la aparición de hemorragia y
necrosis tisular. Se propaga directamente invadiendo el miometrio y los canales
vasculares, dando como resultado la presencia de metástasis sobre todo a
nivel pulmonar, vaginal, en anejos, cerebral, hepático, renal, intestinal y
esplénicas. A diferencia de la mola invasiva, la mayoría de casos acontecen
tras un embarazo no molar.
Tumor trofoblástico del sitio placentario
El TTSP es un tumor muy poco frecuente que surge desde el sitio de
implantación placentaria y se compone de células mononucleares y de
trofoblastos intermedios sin vellosidades coriónicas que se infiltran entre las
fibras del miometrio a modo de láminas o cordones celulares. Los TTSP se
asocian con menos frecuencia con la invasión vascular y el desarrollo de
hemorragia y necrosis tisular que el CCA, pero a diferencia de éste, presentan
más propensión al desarrollo de metástasis linfáticas. La tinción
inmunohistoquímica revela la presencia difusa de citoqueratina y lactógeno
placentario humano (LPH), mientras que la hCG sólo está presente de manera
focal. Debido a su lento crecimiento, la escasez de los síntomas y la baja
producción de hCG, normalmente se detectan de forma tardía y al presentar
menos sensibilidad que el CCA a la quimioterapia, presentan una mayor tasa
de mortalidad. La mayoría de los casos de TTSP son secundarios a
gestaciones no molares.
Tumor trofoblástico epitelioide
El TTE es una variante del TTSP, que se desarrolla a partir de la
transformación neoplásica del trofoblasto extravelloso. Al igual que los TTSP,
los TTE pueden detectarse varios años después de un parto a término. Su
diagnóstico se realiza por la aparición de infiltrados nodulares a nivel
miometrial.8
Dra González Pérez/Dr García
Página 3
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Las NTG presentan una presentación clínica variada dependiendo del tipo del
embarazo antecedente, el alcance de la enfermedad y la histopatología.
La NTG postmolar (por lo general mola invasora y en algunas ocasiones CCA),
generalmente aparece tras una MHC, que presentó un tamaño uterino mayor
que amenorrea y/o cuyo nivel de hCG fue superior a 100.000 mUI/ml, previos a
la realización del legrado.
Cuando el nivel de hCG es notablemente elevado, suele apreciarse un
aumento del tamaño de los ovarios. Serán signos de enfermedad persistente:
-
Un aumento del tamaño uterino.
-
La presencia de sangrado irregular.
-
La persistencia de un agrandamiento ovárico bilateral.
En raras ocasiones podemos encontrar nódulos metastásicos en vagina, que
pueden sangrar vigorosamente al realizar una biopsia.
El comité de cáncer de la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstétras
(FIGO) ha establecido las siguientes pautas para el diagnóstico de NTG
postmolar:
1. Cuatro o más valores de hCG que permanecen estabilizados durante al
menos 3 semanas.
2. Un aumento de la hCG del 10% o mayor en 3 o más valores a lo largo
de al menos 2 semanas.
3. El diagnóstico histológico de CCA.
4. La persistencia de la hCG en sangre 6 meses después de la evacuación
molar.
El CCA que es el tipo histológico de NTG que más frecuentemente se asocia
con embarazos a término o abortos, se puede presentar con signos y síntomas
inespecíficos, dificultando a menudo el diagnóstico, lo cual puede afectar de
forma adversa al pronóstico. Por tanto, debemos considerar la presencia de
una NTG, y determinar de este modo la hCG, en cualquier mujer en edad fértil
que presente un sangrado uterino anormal o haya desarrollado una
enfermedad metastásica sin explicación. Las NTG tras un parto pretérmino o a
término, suelen debutar en forma de sangrado uterino debido a la invasión
miometrial por el tumor, o en forma de sangrado en otras localizaciones en
Dra González Pérez/Dr García
Página 4
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
relación con enfermedad metastásica. De este modo, pueden aparecer
síntomas como dolor abdominal, hemoptisis o heces melénicas.
Las pacientes con metástasis a nivel del sistema nervioso central, a menudo
ocasionan un aumento de la presión intracraneal por hemorragia intracerebral,
dando lugar a síntomas como dolor de cabeza, mareos, convulsiones o
hemiplejía.
Cuando aparecen metástasis pulmonares extensas, puede aparecer disnea,
tos o dolor torácico.
Los TTSP y los TTE, en la mayoría de los casos, producen sangrado irregular o
amenorrea, con frecuencia mucho tiempo después del embarazo antecesor.
También pueden aparecer síndrome nefrótico y virilización asociado con estas
patologías.8
DIAGNÓSTICO
Una vez que el diagnóstico de NTG se sospecha o se establece, se deben
realizar una serie de pruebas complementarias para determinar la extensión de
la enfermedad. La selección de un tratamiento apropiado para las pacientes
con NTG se basa tanto en el sistema de estatificación establecido por la FIGO,
como en el sistema de puntuación de pronóstico aprobado por la Organización
Mundial de la Salud (OMS).9 El estudio diagnóstico para llevar a cabo una
adecuada estatificación y valoración del pronóstico de la NTG, debe incluir:
1- Historia clínica y examen físico, determinación de la concentración sérica
basal de hCG (pre-tratamiento), realización de un recuento de glóbulos
rojos y plaquetas y determinación de la función hepática y renal.
2- Revisión de todas las muestras anatomo-patológicas disponibles.
3- Realización de una ecografía transvaginal para detectar el alcance de la
afectación miometrial por la enfermedad y ayudar a identificar a las
pacientes con afectación profunda de la pared uterina que corren riesgo
de perforación o que se pueden beneficiar de una histerectormía o una
citorreducción tumoral.
4- Radiografía de tórax, para determinar la presencia de metástasis
pulmonares. Si la radiografía de tórax es normal, se pueden realizar una
tomografía axial computerizada (TAC) dado que el 40% de las pacientes
con radiografías de tórax negativas presentan lesiones metastásicas en
la TAC. En ausencia de metástasis torácicas, no suele ser necesario el
estudio de metástasis en otras localizaciones puesto que la presencia de
lesiones a distancia en otros órganos no suele ser habitual.10
Dra González Pérez/Dr García
Página 5
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
5- La resonancia magnética cerebral (RM), la TAC o la RM abdóminopélvica, están indicadas para identificar las lesiones en el cerebro, el
hígado y otros órganos abdominales, si la radiografía o la TAC de tórax
muestran metástasis pulmonares.
6- La realización de un re-legrado tras la evacuación molar no está indicada
a menos que exista un sangrado uterino excesivo, asociado con la
presencia de tejido molar retenido.
7- La proporción entre la concentración de hCG del líquido cefalorraquídeo
y el plasma sanguíneo, se utiliza a veces para la confirmación de
afectación cerebral.11
8- La tomografía por emisión de positrones (PET) puede ser útil para
identificar con precisión los sitios de enfermedad metabólicamente activa
y la presencia de metástasis viables, permitiendo determinar el potencial
de resecabilidad del tumor.
ESTADIAJE Y EVALUACIÓN DE LOS RIESGOS
En 2002, la FIGO adoptó un sistema de estadiaje que combina la afectación
anatómica (Cuadro 1) con el sistema de puntuación establecido por la OMS en
función de los factores de riesgo (Tabla 1) para las NTG. Para el estadiaje de la
FIGO se utiliza un número romano separado por dos puntos y seguido de un
número árabe correspondiente a la puntuación de los factores de riesgo
establecida por la OMS. Los TTSP y los TTE se clasifican por separado
El tratamiento se basa en la puntuación total, lo que se traduce en el riesgo de
que la paciente desarrolle resistencia al tratamiento. Las pacientes con
puntuaciones de la OMS menores de 7 se consideran de bajo riesgo, y las
pacientes con puntuaciones superiores a 6, se consideran de alto riesgo para
desarrollar resistencia a los fármacos utilizados en el tratamiento.
Las pacientes con enfermedad no metastásica (estadio I) y NTG metastásica
de bajo riesgo (estadios II y III, y puntuación <7) pueden ser tratados
inicialmente y de forma exclusiva con quimioterapia, obteniéndose unas tasas
de curación próximas al 80-90%. Por otro lado, las pacientes clasificadas como
de alto riesgo de enfermedad metastásica (estadio IV y estadios II-III con
puntuaciones mayores de 6), requieren habitualmente la administración de
varios fármacos quimioterápicos, radioterapia adyuvante y/o cirugía.1
Existe una evidencia creciente de que los pacientes con NTG de bajo riesgo
que tienen una gran carga tumoral, presentan valores analíticos de hCG
superiores a 100.000 mUI/ml y/o puntuaciones en el pronóstico de 5 o 6, que
Dra González Pérez/Dr García
Página 6
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
se asocian con un aumento de riesgo de la resistencia inicial a la quimioterapia,
por lo que deben tratarse de entrada con varios fármacos combinados.12
El uso de la Clasificación de la FIGO combinada con el sistema de puntuación
en según el pronóstico de la OMS, se ha convertido en la base adecuada para
determinar la terapia óptima inicial que proporciona al paciente el mejor
resultado con la mínima morbilidad.
Cuadro 1
Estadios de la FIGO para neoplasia trofoblástica gestacional
• Estadio I
Enfermedad confinada a útero
• Estadio II
Enfermedad que se extiende fuera del útero, pero limitada a estructuras del
aparato genital
• Estadio III
Enfermedad que se extiende a pulmones con o sin afectación de estructuras
del aparato genital
• Estadio IV
Otras localizaciones metastásicas
Dra González Pérez/Dr García
Página 7
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
Tabla 1
Sistema de puntuación para determinar el riesgo basado en factores pronósticos (OMS)
Puntuación
Factores pronósticos
0
1
2
4
—
—
Edad
<40
>39
Embarazo previo
Mola
Aborto
Intervalo (meses)
<4, >3
hCG sérica pre-
<103
103 a 104
—
3 a <5
>4
riñón, bazo
intestino
<7, >6
Embarazo a término
<13
104 a <105
—
>12
>105
tratamiento
Tamaño del tumor
—
Incluyendo útero (cm)
Metástasis
pulmón
Nº metástasis
—
1–4
Primera línea de QT
—
—
Dra González Pérez/Dr García
5–8
1 fármaco
cerebro, hígado
>8
2 fármacos
Página 8
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
TRATAMIENTO DE NTG DE BAJO RIESGO
Las pacientes con enfermedad no metastásica (estadio 1) y de bajo riesgo
metastásico de NTG (estadios II-III y puntuación menor de 7), se deben tratar
inicialmente con Metotrexate (MTX) en monoterapia o Actinomicina D (actD).13
Se han utilizado distinguidos protocolos de administración que han dado
resultados muy similares. La variabilidad en las tasas de remisión primarias
está determinada por la dosis, los horarios y vías de administración así como
por los criterios de selección de las pacientes. En general los protocolos de
administración semanal por vía intramuscular (im) y la administración
intravenosa (iv) intermitente de MTX, así como la administración dos veces en
semana de actD14, 15, han demostrado ser menos eficaces que los regímenes
de administración durante 5 días de MTX o actD, o el protocolo de
administración de MTX/ácido fólinico (AF) durante 8 días.16
A pesar de estas diferencias en las tasas de remisión primaria, todas las
pacientes con NTG de bajo riesgo terminan curándose de su enfermedad, con
preservación de la fertilidad si lo desean.
En el New England Trophoblastic Disease Center (NETDC), la pauta inicial de
tratamiento consiste en el uso secuencial de MTX/AF durante 8 días o
administración de actD durante 5 días. En un estudio reciente, realizado en
este mismo centro, se ha descubierto que el protocolo de administración de
MTX/AF durante 8 días, además de ser el régimen más eficaz, es el más
rentable. La mayoría de las pacientes se tratan inicialmente con MTX, dado que
presenta menos efectos secundarios que la actD.17
La actD debe utilizarse como primera línea terapéutica en pacientes con
enfermedad hepática previa o bien en aquellos que han presentado reacciones
alérgicas o alteraciones hepáticas secundarias al MTX, así como en las que
son resistentes al mismo. A diferencia del MTX, que se puede administrar como
se explicó anteriormente, por vía im o iv, la actD debe administrarse
únicamente a través de una vena adecuada, para reducir el riesgo de
afectación de los tejidos adyacentes por extravasación. Los efectos
secundarios más molestos de la actD son la presencia de náuseas y vómitos
severos (muy infrecuentes con el MTX), la caída del pelo y una erupción
acneiforme pruriginosa.
El tratamiento usualmente se continúa durante intervalos de 2 a 3 semanas
hasta que el nivel de hCG sea indetectable. Tras la negativización de la hCG,
se administran uno o dos ciclos de consolidación en aquellas pacientes con
estadio I que requieren una terapia secuencial o con varios fármacos
quimioterápicos o en pacientes con NTG de bajo riesgo estadio II o estadio III
metastásico. Por lo general no se aplica la terapia de consolidación a pacientes
Dra González Pérez/Dr García
Página 9
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
en estadio I de la FIGO (enfermedad no metastásica) que respondieron por
completo al tratamiento en monoterapia. En pacientes seleccionados que
presentan un estadio I asociado a bajas puntuaciones (menos de 3), se deben
vigilar de cerca los niveles de hCG tras el primer ciclo de quimioterapia,
procediendo a la administración de ciclos sucesivos sólo si los niveles de hCG
no disminuyen en un plazo de 18 días, si permanecen en meseta o si
comienzan a elevarse.
Si el nivel de hCG disminuye por debajo de 1 logaritmo, el paciente se
considera que es relativamente resistente a ese medicamento, y, o bien se
considera la administración de un agente alternativo o se aumenta de la dosis
del fármaco utilizado inicialmente sin llegar a producir toxicidad en la
paciente. Cuando se objetiva la presencia de resistencia a MTX o actD, se
debe realizar el protocolo de MAC (MTX, actD y ciclofosfamida) o bien iniciar el
protocolo EMA/CO (etopósido, MTX, actD, ciclofosfamida y vincristina).
Hay determinados factores que se asocian con la resistencia al tratamiento
quimioterápico inicial con MTX, como son:
•
•
Niveles elevados de hCG previos al tratamiento.
Embarazo previo no molar.
• Diagnóstico clínico-patológico de CCA.
El uso de etopósido en pacientes con NTG se ha asociado con un aumento del
riesgo de tumores secundarios como son la leucemia, el carcinoma de mama y
el de colon y el melanoma. Por esta razón, se prefiere la terapia MAC para el
tratamiento de pacientes con bajo riesgo de NTG, que se hacen resistentes a la
monoterapia.
Independientemente del protocolo de tratamiento utilizado, la quimioterapia
debe continuarse hasta que el nivel de hCG sea indetectable, y si es necesario,
administrar la terapia de consolidación como se comentó anteriormente.
La histerectomía también debe considerarse cuando el útero presente una
afectación importante por el tumor, para prevenir o tratar hemorragias y
perforaciones o por el riesgo de infección. En estas circunstancias, la cirugía
puede acortar la duración del tratamiento quimioterápico en pacientes con
resistencia a la monoterapia.
En resumen, las tasas de curación para las NTG no metastásicas o las NTG de
bajo grado, se aproxima al 100% con el uso de un solo agente quimioterápico
(siendo de elección el MTX). El uso de las terapias combinadas se debe valorar
en aquellos tumores resistentes a la monoterapia. Aproximadamente el 10-30%
de pacientes de bajo riesgo, desarrollan resistencia al agente inicial utilizado y
por tanto requieren la administración de un segundo fármaco, y entre el 15-20%
requiere finalmente la utilización de terapias combinadas, con o sin
Dra González Pérez/Dr García
Página 10
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
histerectomía, para lograr la remisión de la enfermedad. Los pacientes que más
habitualmente se hacen resistentes a la monoterapia son aquellos que
presentan puntuaciones de riesgo más elevadas.
TRATAMIENTO DE NTG DE ALTO RIESGO
Las pacientes con alto riesgo de NTG metastásica (estadio IV y estadios II-III
con puntuación de> 6) deben tratarse inicialmente con poli-quimioterapia con o
sin radioterapia adyuvante y/o cirugía.
Durante los años 70 y 80, la línea de tratamiento de primera elección fue la
terapia MAC, que logró tasas de curación en este grupo de pacientes del 50%
al 71%.18
En la década de los 80, se vio que el etopósido era un agente muy eficaz para
el tratamiento de la NTG utilizado en monoterapia en pacientes de bajo
riesgo19, y en combinación con otros agentes en el protocolo EMA/CO.
En la actualidad la terapia de elección en pacientes con un alto riesgo
metastásico es la EMA/CO, con una tasa de remisión de hasta el 80-90%.
En las pacientes con NTG de alto riesgo, las tasas óptimas de curación se
obtienen mediante la administración intensiva de quimioterapia en intervalos de
2-3 semanas. Las pautas generalmente son bien toleradas, aunque pueden
producir toxicidad a nivel medular, renal y hepática, por lo que deben realizarse
analíticas de control previas a la administración de cada ciclo.
Las pacientes que desarrollan resistencia al régimen EMA/CO se pueden tratar
con EMA/EP, que sustituye la ciclofosfamida y la vincristina en el día 8 por
cisplatino o carboplatino y etoposido.20
Al contrario de lo que ocurre en pacientes de bajo riesgo, en las de alto riesgo
es necesario continuar el tratamiento quimioterápico al menos 2-3 semanas
sucesivas a la negativización de la hCG, a fin de reducir la probabilidad de
recaída.
MANEJO DE LAS METÁSTASIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Cuando aparecen metástasis cerebrales, se debe realizar la irradiación de las
mismas o la extirpación quirúrgica con radioterapia esterotáxica en pacientes
seleccionados, generalmente al inicio de la quimioterapia sistémica.
Durante la radioterapia, es aconsejable aumentar la dosis de infusión de MTX
con AF para facilitar el paso del fármaco a través de la barrera hematoencefálica.
Dra González Pérez/Dr García
Página 11
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
Una alternativa a la irradiación cerebral, sería la escisión quirúrgica, sobre todo
en aquellas pacientes con lesiones únicas de localización periférica.21
MANEJO DE LAS METÁSTASIS PULMONARES
La cirugía también se trata de un complemento importante a la quimioterapia
en el tratamiento de nódulos pulmonares aislados, sobre todo si aparece
resistencia al tratamiento quimioterápico.
La resección pulmonar, nos va a permitir establecer el diagnóstico de NTG en
los casos en los que sea necesario, como puede ocurrir en aquellas pacientes
con una concentración sérica elevada de hCG sin antecedente de embarazo
reciente. No obstante sólo se realizará en casos seleccionados, ya que la
mayoría de las lesiones pulmonares responden con éxito al tratamiento con
quimioterapia.
MANEJO DE LAS METÁSTASIS HEPÁTICAS
El tratamiento quimioterápico como terapia única actúa de forma eficaz sobre
las metástasis hepáticas, a pesar de que la afectación hepática se trata de la
enfermedad metastásica más grave en las NTG.
La intervención quirúrgica se limita a los pacientes con hemorragia aguda o con
lesiones periféricas resistentes al tratamiento médico.
La embolización también puede ser eficaz en el control de la hemorragia,
aunque no se emplea para el tratamiento de las metástasis resistentes al
tratamiento quimioterápico.22
MANEJO DE LAS NTG RECURRENTES Y QUIMIORRESISTENTES
La enfermedad quimiorresistente ocurre más frecuentemente en pacientes con
NTG en estadio IV o estadio III de alto riesgo. A pesar del uso de las distintas
modalidades del tratamiento primario, hasta el 40% de las pacientes tienen una
respuesta incompleta a la quimioterapia de primera línea o presentan una
recaída pasado un tiempo de la remisión.23
La mayoría de estas pacientes presentan metástasis en distintas localizaciones
además de a nivel pulmonar, pelvis o vagina, y muchas de ellas han realizado
un tratamiento quimioterápico previo que no es el adecuado.
Cuando aparece una recaída o la NTG desarrolla resistencia a los distintos
agentes quimioterápicos, deben someterse a una nueva estatificación a fin de
determinar la localización de las posibles metástasis y la viabilidad de la
resección quirúrgica o el uso de radioterapia. El uso del PET puede ser útil en
Dra González Pérez/Dr García
Página 12
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
la detección de metástasis ocultas o de otra localización. Mutch y cols24
determinaron que las tasas de recurrencia alcanzaban hasta el 13% en
pacientes con enfermedad de alto riesgo. El NETDC por su parte determinó
unas tasas de recurrencia del 2,9% en el estadio I, del 8,3% en el estadio II, del
4,2% en el estadio III y hasta un 9,1% en el estadio IV.25
Se han determinado varias líneas de tratamiento capaces de inducir la remisión
en casos seleccionados además del régimen EMA/EP. Así se han desarrollado
alternativas como las siguientes:
•
•
•
•
•
Paclitaxel-etopósido-cisplatino (TP/TE)
Floxuridina
5-fluoracilo en combinación con actD
Cisplatino, vinblastina y bleomicina (PVB)
Iofosfamida-paclitaxel
Dado que el número de pacientes con resistencia franca al tratamiento es
pequeño, se necesitan más estudios para determinar el grado exacto de
eficacia de las distintas líneas terapéuticas alternativas.
En resumen, se pueden alcanzar tasas de curación para NTG de hasta el 8090% con la utilización de una terapia intensiva multimodal, con el tratamiento
quimioterápico con EMA/CO en conjunción con el tratamiento radioterápico y/o
quirúrgico cuando esté indicado.
La utilización de una terapia de rescate, mediante la combinación de fármacos
que contienen platino tales como EMA/EP, a menudo en conjunción con la
resección quirúrgica de las localizaciones resistentes, se traducirá en la
curación de la mayoría de los pacientes de alto riesgo y enfermedad resistente.
Incluso en los pacientes con afectación cerebral, hepática y gastrointestinal
presentan una tasa de supervivencia del 75%, el 73% y el 50%
respectivamente.25
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES
Las pacientes con NTG pueden presentar complicaciones relacionadas con su
enfermedad, que pueden precisar un tratamiento urgente, incluyendo la
intervención quirúrgica o radiológica. La complicación más habitual es el
sangrado uterino o de las localizaciones de asentamiento de las metástasis,
pudiendo ser necesaria la realización de una histerectomía para controlar el
sangrado profuso o en determinadas ocasiones la presencia de sepsis.26
Dra González Pérez/Dr García
Página 13
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
Las pacientes que desean la preservación de la fertilidad y están
hemodinámicamente estables, pueden ser candidatas para la embolización de
la arteria uterina.22
Cuando se objetivan metástasis vaginales no se debe tomar biopsia, ya que
están muy vascularizadas y pueden sangrar de forma profusa. Cuando no se
puede controlar la hemorragia con medidas como el taponamiento, se puede
realizar la embolización de los vasos pélvicos o la escisión local amplia.
El sangrado de las metástasis hepáticas puede resultar más problemático,
pudiendo requerir de forma conjunta la escisión de las mismas junto con la
oclusión selectiva de la arteria hepática.
MANEJO DEL TTSP Y TTE
Las pacientes con diagnóstico de TTSP o TTE, presentan un manejo similar. La
histerectomía es el tratamiento de primera elección en la enfermedad
metastásica ya que estas neoplasias son relativamente quimiorresistentes.
Durante la cirugía se debe realizar también una linfadenectomía pélvica, puesto
que, a diferencia del CCA, estos tumores pueden propagarse a través del
sistema linfático. La tasa de supervivencia para las pacientes con enfermedad
no metastásica tratadas mediante la realización de histerectomía por sí sola es
aproximadamente del 100%.
Las pacientes con enfermedad metastásica pueden conseguir la remisión
completa con quimioterapia intensiva, sobre todo cuando el diagnóstico se
realiza tras los 4 primeros años del embarazo anterior.27 Los factores de riesgo
para enfermedad metastásica en pacientes con TTSP, incluyen:
•
•
•
•
Intervalo de más de dos años desde el embarazo anterior.
Invasión miometrial profunda.
Necrosis tumoral.
Recuento mitótico de más de 6 a 10 campos de alta potencia.
El tratamiento quimioterápico de elección en la actualidad son regímenes que
contienen platino, tales como EMA/EP, con tasas de supervivencia cercanas al
50-60%.28
SEGUIMIENTO DE LAS NTG
Tras alcanzar 3 semanas consecutivas con niveles de hCG indetectables y
completar el tratamiento quimioterápico, se deben realizar determinaciones
Dra González Pérez/Dr García
Página 14
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
mensuales de hCG, antes de que la paciente pueda quedarse de nuevo
embarazada:
-
Durante 12 meses en pacientes con NTG en estadio I-III.
Durante 24 meses en pacientes con NTG en estadio IV.
El riesgo de recaída oscila en torno al 3-9% en el primer año después de
completar la terapia. Después de este período de tiempo, la recaída es poco
habitual.
Se llevarán a cabo exploraciones ginecológicas cada 3 meses, durante el
período de seguimiento de los niveles de hCG. La paciente deberá utilizar un
método anticonceptivo eficaz obligatoriamente durante el tratamiento y durante
los 12 (o 24) meses de seguimiento tras la quimioterapia, preferiblemente con
anticonceptivos orales. El uso de dispositivos intrauterinos está contraindicado
hasta que la hCG sea indetectable.
PERSISTENCIA DE BAJOS NIVELES DE HCG (NTG QUIESCENTE)
Hay un subgrupo de pacientes con antecedentes de NTG o embarazo molar,
en las que los niveles de hCG permanecen en meseta, a niveles muy bajos
durante varias semanas o varios meses. Normalmente en este grupo de
pacientes no se encuentran metástasis. La hCG está presente, pero
predominantemente presentan la forma de hCG no hiperglicosilada.110 Esta
situación se denomina “NTG quiescente”, y el mantenimiento de la hCG se
debe a la presencia de tejido trofoblástico resistente a la quimioterapia. En la
mayoría de estas pacientes, el nivel de hCG acaba haciéndose indetectable de
forma espontánea. No obstante se requiere un seguimiento estrecho puesto
que hasta un 6-19% de las pacientes con NTG quiescente, con el tiempo
desarrollarán enfermedad activa, lo cual se determina por el aumento de los
niveles de hCG (ahora con un alto porcentaje de la forma hiperglicosilada de la
hormona).
Además de la persistencia de los niveles bajos de hCG, en ocasiones las
pacientes presentan niveles elevados de hCG, sin antecedente claro de
embarazo. La falsa elevación de los niveles de hCG se debe a distintas
circunstancias como el aumento de anticuerpos heterófilos circulantes o el
aumento de la reacción cruzada de los niveles de hormona luteinizante (LH) en
mujeres perimenopáusicas o menopáusicas. La desaparición de la hCG en
estas circunstancias puede conseguirse con la administración de
anticonceptivos orales.29
Dra González Pérez/Dr García
Página 15
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
EXPERIENCIA EN EMBARAZOS POSTERIORES
La preocupación más común que refieren las pacientes cuando se les
diagnostica un embarazo molar o una NTG, es la repercusión sobre su
fertilidad y sobre embarazos posteriores.
Las pacientes con antecedentes de embarazo molar, tienen un mayor riesgo de
desarrollar un segundo embarazo molar30 aunque pueden presentar resultados
reproductivos normales en embarazos siguientes. Este aumento del riesgo,
puede ocurrir incluso con una pareja distinta, lo que sugiere que el óvulo es la
clave de la enfermedad. Los datos reportados a cerca de embarazos
posteriores en mujeres con NTG tratada con quimioterapia en distintas series
de casos, son comparables a la población general excepto por el aumento de
riesgo de muertes fetales.30 La tasa de infertilidad secundaria oscila en torno al
7%. Woolas y cols determinaron que no existe diferencia en cuanto a las tasas
de concepción o resultados perinatales entre las pacientes tratadas con un solo
agente quimioterápico, o las pacientes tratadas con varios fármacos.31
En un 1-2% de los casos, puede aparecer otra ETG en un embarazo posterior,
por lo que se recomienda realizar una ecografía a las 10 semanas para
asegurar el desarrollo normal del feto.
En el caso de que se produzcan abortos posteriores será necesario el análisis
anatomopatológico detallado de los restos abortivos. Del mismo modo, deberán
revisarse las placentas de embarazos posteriores, y en el caso de encontrar
zonas anormales, realizar un análisis anatomo-patológico de estas. Asimismo
se debe determinar la hCG sérica a las 6 semanas del parto en embarazos
subsiguientes, comprobando que es indetectable. Hay que considerar la
presencia de un CCA en pacientes con antecedentes de embarazo molar o
NTG que presentan sangrado inusual o signos de enfermedad metastásica,
tras un embarazo a término o un aborto involuntario.
Ocasionalmente las pacientes se quedan embarazadas antes de que
transcurran los 12 meses de seguimiento recomendados. Cuando se vuelven a
elevar los niveles de hCG la realización de un examen ecográfico, permitirá
distinguir entre una gestación incipiente o una recidiva de la enfermedad.
Matsui y cols demostraron que los embarazos que tienen lugar dentro de los 6
meses siguientes a la negativización de la hCG, presentan un mayor riesgo de
abortos espontáneos y muertes fetales, así como de embarazos molares.32
Dra González Pérez/Dr García
Página 16
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
BIBLIOGRAFÍA MÁS RELEVANTE
1. Berkowitz RS, Goldstein DP. Current management of gestational trophoblastic
disease. Gynecol Oncol 2009;112:654–62.
2. Bracken MB. Incidence and aetiology of hydatidiform mole: an epidemiologic review.
Br J Obstet Gynaecol 1987;94:1123–35.
3. Smith HO, Qualls CR, Prarie BA, et al. Trends in gestational choriocarcinoma: a 27year perspective. Obstet Gynecol 2003;102:978–87.
4. Sebire NJ, Foskett M, Fisher RA, et al. Risk of partial and complete molar pregnancy
in relation to maternal age. Br J Obstet Gynaecol 2002;109:99–102.
5. Wang CM, Dixon PH, Decordova S, et al. Identification of 13 novel NLRP7 mutations
in 20 families with recurrent hydatidiform mole; missense mutations cluster in the
leucine-rich area. J Med Genet 2009;46:569–75.
6. Martin BH, Kim JM. Changes in gestational trophoblastic tumors over four decades:
a Korean experience. J Reprod Med 1998;43:60–8.
7. Berkowitz RS, Goldstein DP. Molar pregnancy. N Engl J Med 2009;360:1639–45.
8. Allison KH, Love JE, Garcia RL. Epithelioid trophoblastic tumor: review of a rare
neoplasm of the chorionic-type intermediate trophoblast. Arch Pathol Lab Med
2006;130:1875–7.
9. Goldstein DP, Zanten-Przybysz IV, Bernstein MR, et al. Revised FIGO staging
system for gestational trophoblastic tumors; recommendations regarding therapy. J
Reprod Med 1998;43:37–43.
10. Garner EI, Garrett A, Goldstein DP, et al. Significance of chest computed
tomography findings in the evaluation and treatment of persistent gestational
trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2004;49:411–4.
11. Bakri YN, Al-Hawashim N, Berkowitz RS. Cerebrospinal fluid/serum beta subunit
human chorionic gonadotropin ratio in patients with brain metastases of gestational
trophoblastic tumor. J Reprod Med 2000;45:94–6.
12. Lurain JR. Pharmacotherapy of gestational trophoblastic disease. Expert Opin
Pharmacother 2003;4:1–13.
13. Alazzam M, Tidy JA, Hancock BW, et al. First line chemotherapy in low risk
gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD007102.
14. Yerandi F, Eftekhar Z, Shojaei H, et al. Pulse methotrexate versus pulse
actinomycin D in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Int J
Gynaecol Obstet 2008;103:33–7.
15. Osborne R, Filiaci V, Schink J, et al. A randomized phase III trial comparing weekly
parental methotrexate and pulsed dactinomycin as primary management of low-risk
gestational trophoblastic neoplasia: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol
2011;29:825–31.
16. Lertkhachonsuk A, Israngura N, Wilailak S, et al. Actinomycin D versus
methotrexate-folinic acid as the treatment of stage I, low-risk gestational trophoblastic
neoplasia. A randomized controlled trial. Int J Gynecol Cancer 2009;19:985–8.
Dra González Pérez/Dr García
Página 17
Clases de Residentes 2012
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
17. Growdon WB, Wolfberg AJ, Goldstein DP, et al. Evaluating methotrexate therapy in
patients with low-risk post-molar gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol
2009;112:353–7.
18. Curry SL, Blessing JA, DiSaia PJ, et al. A prospective randomized comparison of
methotrexate, dactinomycin and chlorambucil versus methotrexate, dactinomycin,
cyclophosphamide, doxorubicin, melphalan, hydroxyurea, and vincristine in poor
prognosis metastatic gestational trophoblastic disease: a Gynecologic Oncology Group
study. Obstet Gynecol 1989;73:357–62.
19. Wong LC, Choo YC, Ma HK. Primary oral etoposide therapy in gestational
trophoblastic disease, an update. Cancer 1986;58:14–7.
20. Mao Y, Wan X, Lv W, et al. Relapsed or refractory gestational trophoblastic
neoplasia treated with etoposide and cisplatin/etoposide, methotrexate, and
actinomycin D (EP-EMA) regimen. Int J Gynecol Oncol 2007;98:44–7.
21. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ, et al. Management of brain metastases in
patients with high risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med 2002; 47:465-71.
22. Tse KY, Chan KK, Tam KF, et al. 20-year experience of managing profuse bleeding
in gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 2007;52:397.
23. Powles Y, SavagePM,Stebbing J, et al. Acomparison of patients with relapsed and
chemo-refractory gestational trophoblastic neoplasia. Br J Cancer 2007;96:732–7.
24. Mutch DG, Soper JT, Babcock CJ, et al. Recurrent gestational trophoblastic
disease. Experience of the Southeastern Regional Trophoblastic Disease Center.
Cancer 1990;66:978–82.
25. Hoekstra AV, Lurain JR, Rademaker AW, et al. Gestational trophoblastic neoplasia:
treatment outcomes. Obstet Gynecol 2008;112:251–8.
26. Clark R, Nevadunsky N, Ghosh E, et al. The evolving role of hysterectomy in
gestational trophoblastic neoplasia at the New England Trophoblastic Disease Center.
J Reprod Med 2010;55:194–8.
27. Palmer JE, Macdonald M, Wells M, et al. Epithelioid trophoblastic tumor: a review
of the literature. J Reprod Med 2008;53:465–75.
28. Schmid P, Nagai Y, Agarwal R, et al. Prognostic markers and long-term outcome of
placental-site trophoblastic tumors: a retrospective observational study.Lancet
2009;374:48–55.
29. Cole LA, Yasushi S, Muller CY. Normal production of human chorionic
gonadotropin in menopause. N Engl J Med 2007;356:1184–6.
30. Garrett LA, Garner EI, Feltmate CM, et al. Subsequent pregnancy outcomes in
patients with molar pregnancy and persistent gestational trophoblastic neoplasia. J
Reprod Med 2008;53:481–6.
31. Woolas RP, Bower M, Newlands ES, et al. Influence of chemotherapy for
gestational trophoblastic disease on subsequent pregnancy outcome. Br J Obstet
Gynaecol 1998;105:1032–5, 9:1326–7.
32. Matsui H, Iitsuka Y, Suzuka K, et al. Early pregnancy outcome after chemotherapy
for gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med 2004;49:531–4.
Dra González Pérez/Dr García
Página 18
Clases de Residentes 2012
Dra González Pérez/Dr García
Enfermedad trofoblástica gestacional invasiva
Página 19