GALSULFASA NAGLAZYME (Biomarin)
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GALSULFASA NAGLAZYME ? (Biomarin) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. - Grupo específico: A16AB. OTROS PREPARADOS. Enzimas INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento enzimático sustitutivo a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis VI (MPS VI, deficiencia de N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa, síndrome de Maroteaux-Lamy). MUCOPOLISACARIDOSIS VI Las proteínas y los aminoácidos (los constituyentes básicos de las proteínas) son elementos estructurales y funcionales de vital importancia para el organismo. El número de potenciales alteraciones metabólicas que afectan a proteínas y aminoácidos es enorme, aunque afortunadamente su prevalencia, salvo raras excepciones, es mínima. Entre las metabolopatías congénitas de las proteínas, pueden formarse tres gr upos, según el tipo de proteína afectado: - Proteínas plasmáticas. - Proteínas tisulares . - Proteínas celulares. Se distinguen básicamente dos tipos de metabolopatías que afectan a las proteínas intracelulares: ? Síntesis defectuosa o ausencia total de proteínas estructurales, entre ellas el amplio grupo de anemias hemolíticas congénitas. ? Almacenamiento anómalo en lisosomas. Las enfermedades por almacenamiento anómalo en lisosomas son producidas por una amplia variedad de deficiencias enzimáticas, que provocan la acumulación de diversas sustancias en el interior de los lisosomas: glucoproteínas, mucopolisacáridos, glucolípidos, oligosacáridos, etc. Una de las misiones esenciales que tienen los lisosomas (pequeños orgánulos intracelulares ricos en enzimas de muy diverso tipo) es degradar muchas de las sustancias (proteínas, lípidos, glúcidos, y sus diversas combinaciones estructurales) producidas por la propia célula. De ahí, que la deficiencia de un enzima específico provoque la acumulación del correspondiente sustrato, potencialmente lesivo para la célula y, en última instancia, para el conjunto del organismo. Los síntomas de este tipo de enfermedadeds varían según el tipo de producto acumulado, pero la mayoría conduce a graves alteraciones neurológicas y la evolución suele ser fatal durante los primeros años de vida. Generalmente, tienen un carácter autosómico recesivo. Dentro de este tipo, las mucopolisacaridosis forman un amplio grupo de enfermedades extremadame nte infrecuentes (raras), causadas por la deficiencia de enzimas que catalizan la degradación de mucopolisacáridos (glucosaminoglucanos), provocando la acumulación de estos. Dependiendo de la deficiencia enzimática específica, puede verse bloqueado el catabolismo de dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato e incluso condroitín sulfato. Se conocen al menos diez deficiencias enzimáticas (cuatro de tipo glucosidasa, cinco sulfatasas y una transferasa), responsables de siete tipos clínicos de mucopolisacaridosis. - Mucopolisacaridosis I (MPS I, síndrome de Hurler): se produce por déficit de la enzima alfa-L-iduronidasa, dando lugar a un acumulo en los tejidos de dos sustancias: dermatán y heparán sulfato, que se eliminan por la orina. El síndrome de Hurler es la forma más - - - - 1 grave de las mucopolisacaridosis. Su evolución progresiva lleva por lo general a la muerte al comienzo de la segunda década de la vida. Están afectados casi todos los tejidos del organismo, con aparición de gargolismo (presencia anómala de células vacuoladas típicas, cargadas de lisosomas repletos de mucopolisacáridos). Existen tres variedades, la MPS I H o síndrome de Hurler, la MPS I S o síndrome de Scheie y la MPS I H-S o síndrome de Hurler-Scheie. Mucopolisacaridosis II (MPS II, síndrome de Hunter): debida al déficit del enzima iduronato sulfatasa. Los síntomas y signos iniciales se evidencian entre los dos y cuatro años: retraso progresivo del crecimiento, que da lugar a una talla baja; rigidez articular, con limitación asociada de los movimientos; y la tosquedad de los rasgos faciales, como son el engrosamiento de los labios, de la lengua y de las ventanas de la nariz. Los niños afectados pueden tener también macrocefalia (cabeza anormalmente grande), cuello corto y ensanchamiento del pecho, una erupción dental tardía, pérdida progresiva del oído y hepatoesplenomegalia (aumento del hígado y del bazo). Se han descrito dos formas clínicas: en la forma leve de la enfermedad (tipo IIB), la inteligencia puede ser normal o deteriorarse sólo levemente. Sin embargo, en la forma más grave (tipo IIA), el retraso mental profundo puede hacerse evidente en las últimas etapas de la niñez. Además, en la forma leve, tiende a existir una progresión más lenta de la enfermedad. Mucopolisacaridosis III (MPS III, síndrome de SanFilippo): causada por el déficit de alguno de los cuatro enzimas necesarios para la degradación del heparan sulfato, lo que da lugar a 4 formas clínicas diferentes: - MPS III A: Heparan N-sulfatasa. - MPS III B: ? -N-Acetilglucosaminidasa. - MPS III C: Acetil CoA: ? -glycosaminida acetiltransferasa - MPS III D: N-Acetilglucosamina 6-sulfatasa La afectación más frecuente se caracteriza por: sindactilia 1 , clinodactilia 2 , microcefalia3 , moderado a severo retraso mental y retraso y del crecimiento, y un aspecto facial inusual. Mucopolisacaridosis IV (MPS IV, síndrome de Morquio): existen dos formas clínicas: Los síndromes A y B de Morquio, se deben a un déficit de la enzima N-acetil galactosamina-6-sulfatasa y ? -galactosidasa, respectivamente. La deficiencia en cualquiera de las dos enzimas conduce a un acúmulo del queratán sulfato y a anomalías de los huesos de la cabeza, del tórax, de las manos, de las rodillas y de la columna dorsal. Las anomalías esqueléticas en la forma B son generalmente más leves que en la A. La inteligencia está intacta. Mucopolisacaridosis VI (MPS VI, síndrome de Maroteaux-Lamy): se caracteriza por una deficiencia de arilsulfatasa B, también llamada N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa, que conduce a una acumulación de dermatan sulfato en los lisosomas. Se presenta en tres formas clínicas: severa clásica, un tipo intermedio, y una leve. En general, el retraso del crecimiento ocurre a partir de los dos a tres años de la edad, con tosquedad de los rasgos faciales y anomalías en los huesos de manos y de columna dorsal. También puede existir rigidez articular; pero el desarrollo intelectual no suele estar afectado. También se manifiestan alteraciones cardiopulmonares, ceguera y compresión de la médula espinal, lo que determina en la mayoría de los casos, la existencia de paraplejía y otras limitaciones del movimiento. La forma clásica está ligada a otras importantes alteraciones físicas, incluyendo hidrocefalia de origen meníngeo, todo ello, junto con infecciones, compliaciones de la cirugía que es necesaria realizar y la insuficiencia cardiorrespiratoria, conducen generalmente a la muerte del paciente en torno a la década de vida. Sin embargo, algunos pa- fusión de los dedos. arqueamiento permanente del quinto dedo. 3 cabeza anormalmente pequeña. 2 cientes llegan a la edad adulta. El promedio de la esperanza de vida se ha establecido sobre los 30 años. La forma intermedia de la enfermedad se caracteriza por corta estatura y trastornos en la córnea, así como alteraciones en las caderas y estenosis aórtica. Estos casos son frecuentemente confundidos, en términos clínicos con la MPS III. Mucopolisacaridosis VII (MPS VII, síndrome de Sly): caracterizada por un déficit de beta-glucuronidasa. Los pacientes presentan manifestaciones clínicas y esqueléticas propias de mucopolisacaridosis: hepatoesplenomegalia (hígado y bazo anormalmente grandes), hernias (protrusión de un órgano a través de un orificio) umbilicales, joroba dorsolumbar, estatura baja y retraso mental. Existen diferentes formas clínicas, según la expresión del gen (localizado en el cromosoma 7: 7q21.11); unos casos se presentan como cuadros muy parecidos al Síndrome de Hurler y por el contrario en otros casos no existe retraso mental y por lo general tienen una afectación de grado leve. - Mucopolisacaridosis IX (MPS IX): relacionada con una deficiencia congénita de hialuronidasa. Hasta el año 2001, sólo se había reportado un caso. Los síntomas incluyen fo rmación de masas nodulares de tejido blando situadas alrededor de las articulaciones, episodios agudos de artritis y dolores que cesan espontáneamente en el plazo de pocos días. Otros rasgos incluyen cambios faciales leves, estatura corta y un nivel normal de inteligencia y de movimiento. - Mucoliposis: El término agrupa a varias enfermedades de almacenamiento que presentaban muchas de las características observadas en las mucopolisacaridosis, pero que excretan cantidades normales de mucopolisacáridos en la orina. Estas variantes acumulan cantidades excesivas de mucopolisacáridos, esfingolípidos o glicolípidos en sus tejidos. Se han descrito tres tipos: I (sialidosis), ligada a un déficit de neuraminidasa; II y III (polidistrofia Pseudo-Hurler), siendo la causa en estos dos tipos el déficit de Nacetilglucosamina-1-fosfotransferasa. Las mucopolisacaridosis son claros ejemplos de enfermedades raras. Colectivamente, la inc idencia estimada en la Unión Europea es de 1 casos por cada 25.000 habitantes. Específicamente, en el caso de la enfermedad de Maroteaux- Lamy (MPS VI), en España se diagnosticaron 6 casos durante los años 1994-2004. En todo el mundo desarrollado, se estima que hay unos 1.100 casos reconocidos. Hasta el momento, no existía tratamiento específico para la enfermedad de Maroteaux-Lamy4. Por ello, se recurre habitualmente al trasplante de médula ósea, con buena respuesta en general, salvo en lo referente a los trastornos de la córnea y a la displasia del esqueleto. Con todo la morbimortalidad asociada a este procedimiento en este tipo de pacientes es significativa. ACCIÓN Y MECANISMO La galsulfasa es una forma recombinante de la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa o arilsulfatasa B (ASB), indicada para el tratamiento de restauración enzimática para pacientes con síndrome de Maroteaux-Lyme o mucopolisacaridosis VI. La acción de la galsulfasa permite la metabolización de los glucosaminoglucanos (GAG), y específicamente el dermatan sulfato, en los lisosomas celulares de los pacientes, cuya acumulación es responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La administración de galsulfasa mejora la resistencia física (capacidad de marcha), la movilidad y el dolor articular, la obstrucción respiratoria, la habilidad manual y la agudeza visual. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La galsulfasa es una forma recombinante de la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa humana. Se trata de una glucoproteína monocatenaria (una única cadena peptídica), de 56 kD de peso mo4 De hecho, el único tipo de mucopolisacaridosis para que se dispone actualmente de tratamiento específico es el síndrome de Hurler (MPS I), con la laronidasa (Aldurazyme®). lecular, formada por 495 aminoácidos, y glucosilada de forma heterogénea. La captación celular de la galsufasa en los lisosomas está mediada fundamentalmente por la presencia de determinadas zonas de glucosilación que portan un oligosacárido específico: manosa-6-fosfato oligomanosa7 , que se une a un receptor específico de manosa-6-fosfato. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas mediante un ensayo clínico controlado con placebo. Teniendo en cuenta que se trata de un medicamento huérfano para una enfermedad rara, la disponibilidad de un número muy bajo de pacientes ha condicionado en gran manera la validación clínica de la galsulfasa en el síndrome de Maroteaux-Lyme o mucopolisacaridosis VI. El único ensayo clínico controlado con placebo en fase 3 disponible es doblemente ciego y multicéntrico, fue realizado a partir de un colectivo de 39 pacientes, entre 5 y 29 años, que fueron tratados con galsulfasa (1 mg/kg/semana, iv) o placebo durante un periodo de 24 semanas. Los pacientes debían cumplir el criterio de ser capaces de caminar más de 5 metros y menos de 270 en un periodo de 6 minutos. Como criterio primario de eficacia se consideró la mejora experimentada en la capacidad o resistencia física al ejercicio, empleando para ello una prueba estándar de caminar durante 12 minutos, estableciendo las diferencias entre el inicio y el final del tratamiento. Secundariamente, se determinó la variación experimentada por los pacientes en el número de escalones que eran capaces de subir en una escalera estándar, durante un periodo de 3 minutos. Otros parámetros de eficacia utilizados fueron la reducción de los excreción urinaria de glucosaminoglucanos (GAG), así como la disminución del dolor y de la rigidez articular, utilizando escalas analógicas. Debido al escaso número de pacientes incluidos en el estudio, las características basales de los mismos no fueron homogéneas en los dos grupos de estudio, presentando el de placebo una mayor capacidad física media que los incluidos en el grupo de tratamiento con galsulfasa. En el conjunto de pacientes incluidos en el estudio, 32 de los 39 fueron considerados que cumplían estrictamente los criterios de selección y 28 de ellos caminaban menos de 400 metros en 12 minutos. Considerando estos subconjuntos de pacientes, los promedios de las diferencias de distancias recorridas caminando en 12 minutos, expresadas en metros, fueron de: ? Todos los pacientes: ? Galsulfasa: +103 (227-336): +45% ? Placebo: +31 (368-399): +8% ? Promedio de la diferencia entre galsulfasa y placebo, al final: 92. ? Pacientes ajustados estrictamente a criterios de selección: ? Galsulfasa: +114 (197-311): +58% ? Placebo: +18 (329-347): +5% ? Promedio de la diferencia entre ga lsulfasa y placebo, al final: 115. ? Pacientes que caminaban menos de 400 metros en 12 minutos: ? Galsulfasa: +128 (170-298): +75% ? Placebo: +40 (243-283): +16% ? Promedio de la diferencia entre galsulfasa y placebo, al final: 118. Igualmente, la diferencia media del número de escalones subidos durante tres minutos en una escalera estandarizada fue de 5,7 más en el grupo tratado con galsulfasa. Un 89% de los pacientes tratados con galsulfasa mostraron una reducción igual o inferior al 50% de la cantidad de GAG excretada con la orina, frente a ninguno de los pacientes tratados con placebo. El pequeño número de pacientes incluidos en el estudio no permitió alcanzar significación estadística para las diferencias observadas en las escalas de valoración del dolor y la rigidez articular. Los efectos adversos observados en los estudios clínicos fueron, en general, leves o moderados, siendo infrecuentes los graves, con una incidencia similar a la observada con placebo. Los más comunes han sido pirexia, artralgia, cefalea, dolor abdominal, dolor de oídos, vómitos y tos. Solo se han descrito en dichos estudios tres efectos adversos graves potencialmente relacionados con el tratamiento, sendo casos de apnea, urticaria y asma; los dos primeros, durante el proceso de administración iv del medicamento. Se han detectado anticuerpos específicos anti- galsulfasa en la mayoría de los pacientes, aunque no está clara su incidencia en las características farmacocinéticas de la galsulfasa, ni en la aparición de cuadros anafilactoideos. ASPECTOS INNOVADORES La galsulfasa, una forma recombinante de la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa o arilsulfatasa B (ASB), es un medicamento huérfano indicado para el tratamiento de restauración enzimática para pacientes con síndrome de Maroteaux-Lyme o mucopolisacaridosis VI. Esta es una enfermedad rara (en España se diagnosticaron 6 casos durante los años 1994-2004 y en todo el mundo desarrollado, se estima que hay unos menos 1.100 casos reconocidos). La acción de la galsulfasa permite la metabolización de los glucosaminoglucanos (GAG), y específicamente el dermatan sulfato, en los lisosomas celulares de los pacientes, cuya acumulación es responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La administración de galsulfasa mejora la resistencia física (capacidad de marcha), la movilidad y el dolor articular, la obstrucción respiratoria, la habilidad manual y la agudeza visual. El síndrome de Maroteaux-Lyme conduce a una acumulación de dermatan sulfato en los lisosomas, que en su forma más grave produce un retraso del crecimiento que suele manifestarse a partir de los dos a tres años de la edad, con tosquedad de los rasgos faciales y anomalías en los huesos de manos y de columna dorsal. Esta forma está ligada a otras importantes alteraciones físicas que, junto con infecciones, compliaciones de la cirugía que es necesaria realizar y la insuficiencia cardiorrespiratoria, conducen generalmente a la muerte del paciente en torno a la década de vida. Sin embargo, algunos pacientes llegan a la edad adulta. El promedio de la esperanza de vida se ha establecido sobre los 30 años. Hasta el momento, no existía tratamiento específico para la enfermedad de Maroteaux-Lamy. Habitualmente, se recurre al trasplante de médula ósea, con buena respuesta en general, salvo en lo referente a los trastornos de la córnea y a la displasia del esqueleto. Con todo la morbimortalidad asociada a este procedimiento en este tipo de pacientes es significativa. La eficacia ha quedado razonablemente demostrada en términos bioquímicos (excreción ur inaria de glucosaminoglucanos o GAG) y de mejora modesta de la capacidad física. Aunque el efecto sobre la concentración urinaria de GAG es claramente contrastable, otros parámetros no resultan tan elocuentes. Con todo, se trata de una aportación interesante, tanto por el esfuerzo investigador como por atender a unas demandas que, aunque extremadamente poco comunes, no por ello son menos importantes. Obviamente, la extremadamente baja prevalencia de la enfermedad impide que la evaluación clínica sea todo lo amplia y precisa que sería deseable. La naturaleza multisistémica de la enfermedad y la complejidad de su evolución no permiten identificar un único criterio primario de eficacia y, de ahí, la aceptación de parámetros subrogados. Por otro lado, la duración de los estudios no permite tampoco establecer la eficacia a largo plazo y la influencia del tratamiento sobre el desarrollo de los pacientes; tampoco se dispone de datos específicos en niños menores de cinco años, que resultan los candidatos idóneos para el tratamiento, una vez establecido definitivamente el diagnóstico. VALORACIÓN GALSULFASA NAGLAZYME (Biomarin) Grupo Terapéutico (ATC): A16AB. OTROS PREPARADOS. Enzimas Indicaciones autorizadas: Tratamiento enzimático sustitutivo a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis VI (MPS VI, deficiencia de Nacetilgalactosamina 4-sulfatasa, síndrome de Maroteaux-Lamy). VALORACIÓN GLOBAL : INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a ??? la terapéutica estándar. Novedad clínica: Supone la incorporación de una nueva vía terapéutica en ausencia ? de alternativas farmacológicas. Novedad molecular: Incorpora variaciones significativas en el mecanismo de ac? ción. BIBLIOGRAFÍA - Anónimo. Ga lsulfase: arylsulfatase B, BM 102, recombinant human arylsulfatase B, recombinant human Nacetylgalactosamine-4-sulfatase, rhASB. Drugs R D. 2005; 6(5): 312-5. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Naglazyme. EMEA /H/C/640. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int (visitada el 8 de enero de 2007). Hopwood JJ, Bate G, Kirkpatrick P. Galsulfase. Nat Rev Drug Discov. 2006; 5(2): 101-2.
