LARONIDASA ALDURAZYME® (Genzyme)

LARONIDASA
ALDURAZYME (Genzyme)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO.
- Grupo específico: A16AB. OTROS PRODUCTOS. Enzimas
INDICACIÓN AUTORIZADA
Terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un diagnóstico confirmado de
mucopolisacaridosis I para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad.
ANTECEDENTES
Las proteínas y los aminoácidos (los constituyentes básicos de las proteínas) son
elementos estructurales y funcionales de vital importancia para el organismo. El
número de potenciales alteraciones metabólicas que afectan a proteínas y
aminoácidos es enorme, aunque afortunadamente su prevalencia, salvo raras
excepciones, es mínima. Entre las metabolopatías congénitas de las proteínas, pueden
formarse tres grupos, según el tipo de proteína afectado:
- Proteínas plasmáticas.
- Proteínas tisulares .
- Proteínas celulares.
Se distinguen básicamente dos tipos de metabolopatías que afectan a las proteínas
intracelulares:
° Síntesis defectuosa o ausencia total de proteínas estructurales, entre ellas el amplio
grupo de anemias hemolíticas congénitas.
° Almacenamiento anómalo en lisosomas.
Las enfermedades por almacenamiento anómalo en lisosomas son producidas por
una amplia variedad de deficiencias enzimáticas, que provocan la acumulación de
diversas sustancias en el interior de los lisosomas: glucoproteínas,
mucopolisacáridos, glucolípidos, oligosacáridos, etc.
Una de las misiones esenciales que tienen los lisosomas (pequeños orgánulos
intracelulares ricos en enzimas de muy diverso tipo) es degradar muchas de las
sustancias (proteínas, lípidos, glúcidos, y sus diversas combinaciones estructurales)
producidas por la propia célula. De ahí, que la deficiencia de un enzima específico
provoque la acumulación del correspondiente sustrato, potencialmente lesivo para la
célula y, en última instancia, para el conjunto del organismo.
Los síntomas de este tipo de enfermedadeds varían según el tipo de producto
acumulado, pero la mayoría conduce a graves alteraciones neurológicas y la
evolución suele ser fatal durante los primeros años de vida. Generalmente, tienen un
carácter autosómico recesivo.
Dentro de este tipo, las mucopolisacaridosis forman un amplio grupo de
enfermedades extremadamente infrecuentes (raras), causadas por la deficiencia de
enzimas que catalizan la degradación de mucopolisacáridos (glucosaminoglucanos),
provocando la acumulación de estos. Dependiendo de la deficiencia enzimática
específica, puede verse bloqueado el catabolismo de dermatán sulfato, heparán
sulfato, queratán sulfato e incluso condroitín sulfato. Se conocen al menos diez
deficiencias enzimáticas (cuatro de tipo glucosidasa, cinco sulfatasas y una transferasa),
responsables de seis tipos clínicos de mucopolisacaridosis.
El tipo I de mucopolisacaridosis (MPS I) es debido a la deficiencia de α-L-iduronidasa
en los leucocitos. Se trata de la forma más grave de las mucopolisacaridosis, que da
lugar a un acúmulo en diversos tejidos de glucosaminoaglucanos. Todo los pacientes
con MPS I producen una excreción urinaria excesiva de dermatán sulfato y de
heparán sulfato. Están afectados casi todos los tejidos del organismo, con aparición
de gargolismo (presencia anómala de células vacuoladas típicas, cargadas de
lisosomas repletos de mucopolisacáridos).
Se han descrito tres tipos de síndromes clínicos para la MPS I: Hurler, Hurler-Scheie
y Scheie, si bien las diferencias entre estos son requieren técnicas diagnósticas muy
especializadas.
Su evolución progresiva, si no es controlada, suele conducir a la muerte al comienzo
de la segunda década de la vida. La prevalencia de MPS I en la Unión Europea es de
0,025 por 10.000 personas.
Los pacientes presentan un aspecto normal al nacer y durante el primer año de vida
tan apenas se aprecia un ligero retraso del desarrollo. Paulatinamente van surgiendo
las manifestaciones clínicas características de la enfermedad de Hurler: cabeza
grande con dolicocefalia (cabeza alargada en sentido antero posterior) e hidrocefalia
(acumulación de líquido en el encéfalo), que produce un abombamiento frontal y
prominencia de las suturas craneales, rasgos faciales toscos con nariz ancha y plana y
puente nasal deprimido, cataratas (opacidad del cristalino), deformidades óseas (la
más frecuente afecta a la columna dorsal, provocando una joroba), y rigidez articular
creciente, hasta que el niño queda inmovilizado alrededor del tercer año de vida.
También aparecen retraso mental y del desarrollo manifiestos, compresión de
nervios periféricos, tendencia a la aparición de hernias umbilicales e inguinales y
alteraciones cardiacas, con estenosis (estrechez anómala) de las arterias coronarias,
engrosamiento de las válvulas cardíacas e insuficiencia cardiaca congestiva por
miocardiopatía. Se produce una constricción torácica que contribuye a producir el
deterioro clínico de estos pacientes.
Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, la alteración cromosómica ha
sido identificada y se localiza en el brazo corto del cromosoma 4 cercano al gen que
regula la expresión de la enfermedad de Huntington. Se han descrito numerosas
mutaciones con diferentes grados de expresión, lo que explica la gran variabilidad de
formas clínicas en esta enfermedad.
No existe un tratamiento definitivo actualmente para este tipo de patologías, aunque
son candidatas claras, por su origen monogénico, al desarrollo de terapias génicas
específicas en un futuro no muy lejano. Se han desarrollado tratamientos de
restauración enzimática para algunas de ellas, consistentes en la administración del
enzima deficitario, de origen extractivo o, lo que es cada vez más común,
recombinante.
ACCIÓN Y MECANISMO
La administración de laronidasa ha demostrado ser capaz de producir mejoría de las
funciones pulmonares y de la resistencia física (capacidad de marcha). Los pacientes
con hepatomegalia prácticamente normalizan el volumen del hígado, pero no se ha
observado mejoría objetiva en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
La laronidasa es una glucoproteína monocatenaria (una única cadena peptídica), de
83 kD de peso molecular, formada por 628 aminoácidos, con seis zonas de
glucosilación ligadas a asparagina. Dos de estas últimas portan un oligosacárido
específico: manosa-6-fosfato oligomanosa7 . También contiene seis residuos de
cisteína, dos de los cuales forman un puente disulfuro.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y la seguridad clínicas de laronidasa han sido contrastadas mediante dos
estudios clínicos. En ambos se consideró como referencia básica el descenso de la
concentración urinaria de glucosaminoglucanos, hasta el punto de considerarse como
marcador subrogado de la actividad un descenso de al menos el 50% en estas
concentraciones en al menos dos terceras partes de los pacientes tratados.
El primero de los estudios fue de tipo abierto, llevado a cabo sobre 10 pacientes a lo
largo de 104 semanas. Todos los pacientes mostraron un descenso de al menos un
50% en la concentración urinaria de glucosaminoglucanos (GAG). Además, de este
último, se utilizó como criterio primario de eficacia la evolución de la
hepatoesplenomegalia en los pacientes.
En este sentido, a las 26 semanas el volumen hepático fue reducido en una media del
23%, con 8/10 de los pacientes con un descenso de al menos un 20% y todos ellos con
normalización del volumen hepático. 5/10 experimentaron descensos iguales o
mayores del 20% en el tamaño del bazo. A las 52 semanas el volumen hepático fue
reducido en una media del 26%, con 7/10 de los pacientes con un descenso de al
menos un 20% y 9/10 con normalización del volumen hepático. 6/10 experimentaron
descensos iguales o mayores del 20% en el tamaño del bazo y 2/10 normalizaron el
tamaño del bazo. A las 104 semanas 7/9 de los pacientes experimentaron un
descenso de al menos un 20% y 9/9 con normalización del volumen hepático. 4/9
experimentaron descensos iguales o mayores del 20% en el tamaño del bazo y 1/9
normalizaron el tamaño del bazo.
En cuanto a variables secundarias de eficacia, se observó un descenso del 83% en la
frecuencia de eventos de apnea y del 45% de hipopnea a las 26 semanas. Igualmente,
se apreció en 7/8 pacientes un aumento del rango de movimiento articular, medido
como incremento de la flexión del hombro. Todos los pacientes mejoraron la
capacidad cardiaca y ocular (en los afectados).
El ensayo clínico principal fue desarrollado en forma doblemente ciega,
multicéntrica, con aleatorización y controlado con placebo, sobre un total de 45
pacientes, a lo largo de 26 semanas.
Como criterios primarios de eficacia se emplearon los cambios en el porcentaje de la
capacidad vital forzada (CVF) normal prevista (5,9 puntos porcentuales, con relación
al placebo) y la tolerancia al ejercicio físico, mediante la comparación de la distancia
absoluta recorrida durante seis minutos caminando entre el inicio del tratamiento y
el final del mismo. En este sentido, el aumento medio fue de 19,7 metros con el
tratamiento, frente a un descenso 18,3 m con placebo.
Como criterios secundarios de eficacia se emplearon el índice de apnea/hipopnea,
que fue reducido en 2,9 puntos con el tratamiento, frente a un incremento de 0,4 con
placebo (aunque las diferencias entre ambos no alcanzaron la significación
estadísticas) y el volumen hepático, reducido en un 18,9% de media entre los tratados
y aumentado en un 1,3% entre los usuarios de placebo. De los pacientes que
presentaban un hígado normal al inicio del estudio, un 72% de los tratados con
laronidasa lo mantuvieron así a las 26 semanas, frente a sólo un 21% de los tratados
con placebo.
Igualmente, el rango de movilidad articular mostró una reducción de la flexión del
hombro de 1,5 puntos con laronidasa, frente a 4,9 con placebo.
Como criterio terciario de eficacia, la concentración urinaria de GAG disminuyó en
término medio en un 54,1% con laronidasa, mientras que en los tratados con placebo
aumentó en un 47,3%.
Durante estos estudios no se registraron muertes ni suspensiones del tratamiento
asociadas a la toxicidad de laronidasa. La incidencia de efectos adversos fue similar
en los grupos de tratamiento y placebo, consistiendo mayoritariamente en sofocos y
cefalea de carácter leve cuya incidencia fue reduciéndose con la prolongación del
tratamiento.
Aunque se ha descrito la aparición de anticuerpos anti-laronidasa en un buen
número de pacientes, no se ha observado ninguna variación en cuanto a la respuesta
clínica de los pacientes.
ASPECTOS INNOVADORES
Laronidasa es una forma recombinante de α-L-iduronidasa humana, autorizada para
el tratamiento de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un
diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I para tratar las manifestaciones no
neurológicas de la enfermedad. El tipo I de mucopolisacaridosis (MPS I) es la forma
más grave de las mucopolisacaridosis, que da lugar a un acúmulo en diversos tejidos
de glucosaminoaglucanos.
Todo los pacientes con MPS I producen una excreción urinaria excesiva de dermatán
sulfato y de heparán sulfato. Están afectados casi todos los tejidos del organismo, con
aparición de gargolismo (presencia anómala de células vacuoladas típicas, cargadas
de lisosomas repletos de mucopolisacáridos).
Su evolución progresiva, si no es controlada, suele conducir a la muerte al comienzo
de la segunda década de la vida. La prevalencia de MPS I en la Unión Europea es de
0,025 por 10.000 personas.
La extremadamente baja prevalencia de la enfermedad (cae de lleno en el capítulo de
las enfermedades raras) impide que la evaluación clínica sea todo lo amplia y precisa
que sería deseable en cualquier medicamento. En cualquier caso, los criterios de
eficacia utilizados han sido considerados como apropiados y, aunque el número de
pacientes es muy pequeño, se considera suficiente como para autorizara esta
indicación.
Ciertamente, la naturaleza multisistémica de la enfermedad y la complejidad de su
evolución no permiten identificar un único criterio primario de eficacia y, de ahí, la
aceptación de parámetros subrogados y criterios compuestos.
Aunque el efecto sobre la concentración urinaria de glucosaminoglucanos (GAG) es
claramente contrastable, tanto evolutivamente como frente a un control (placebo),
otros parámetros no resultan tan elocuentes (mejora de la función cardio-respiratoria,
movilidad articular, etc). Por otro lado, los efectos máximos alcanzados tras seis
meses de tratamiento no mejoran con la prolongación del tratamiento (aunque éste se
considera necesario mantenerlo para evitar una regresión).
Sin embargo, lo que resulta más importante es que no se han evaluado las principales
complicaciones de la enfermedad, tales como el desarrollo mental, las complicaciones
neurológicas y respiratorias o la frecuencia de infecciones intercurrentes.
Dado el tamaño molecular de laronidasa es muy improbable que su administración
IV permita la difusión del fármaco al sistema nervioso central y, consecuentemente,
su acción sobre las células del mismo.
Con todo, se trata de una aportación muy interesante, tanto por el esfuerzo
investigador como por atender a unas demandas que, aunque extremadamente poco
comunes, no por ello son menos importantes, especialmente cuaando no existe un
tratamiento definitivo actualmente para este tipo de patologías, aunque se han hecho
progresos interesantes mediante trasplantes de médula ósea.
Sin duda, estas metabolopatías congénitas son candidatas claras, por su origen
monogénico, al desarrollo de terapias génicas específicas, que esperamos se
produzcan en un futuro no muy lejano. De momento, el desarrollo de tratamientos
de restauración enzimática para algunas de ellas, consistentes en la administración
del enzima deficitario, representa una respuesta incompleta pero en cualquier caso
valiosa.
El día 10 de junio de 2003 la Comisión Europea emitió una autorización de
comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Aldurazyme®,
basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el
Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 20 de febrero de
2003.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN
ESPAÑA
Fármaco
Alglucerasa
Imiglucerasa
Agalsidasa alfa
Agalsidasa beta
Especialidad
Ceredase
Cerezyme
Replagal
Fabrazyme
Laboratorio
Genzyme
Genzyme
TKT Europe
Genzyme
Año
1995
1998
2002
2002
VALORACIÓN
LARONIDASA
ALDURAZYME (Genzyme)
Grupo Terapéutico (ATC): A16AB. OTROS PRODUCTOS PARA EL APARATO
DIGESTIVO Y METABOLISMO. Enzimas
Indicaciones autorizadas: Terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con
un diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I para tratar las manifestaciones no
neurológicas de la enfermedad.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de
♣♣♣♣
una alternativa terapéutica farmacológica (laguna terapéutica).
Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.
⇑
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
⇑
Cabeza de serie de una nueva línea molecular.
⇑
BIBLIOGRAFÍA
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Anónimo. First treatment for rare enzyme disorder. FDA Consum. 2003; 37(4): 6.
Braunlin EA, Stauffer NR, Peters CH, Bass JL, Berry JM, Hopwood JJ, Krivit. W. Usefulness of
bone marrow transplantation in the Hurler syndrome. Am J Cardiol. 2003; 92(7): 882-6.
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Expert Opin Biol Ther. 2002; 2(8): 967-76.
Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR).
Aldurazyme. CPMP/0855/03. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.
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Di Natale P, Di Domenico C, Villani GR, Lombardo A, Follenzi A, Naldini. L. In vitro gene
therapy of mucopolysaccharidosis type I by lentiviral vectors. Eur J Biochem. 2002; 269(11): 2764-71.
Grewal SS, Krivit W, Defor TE, Shapiro EG, Orchard PJ, Abel SL, Lockman LA, Ziegler RS,
Dusenbery KE, Peters C. Outcome of second hematopoietic cell transplantation in Hurler
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http://cisat.isciii.es/er/
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