¿Es la vieja minociclina un nuevo fármaco neuroprotector?

NEUROFARMACOLOGÍA
¿Es la vieja minociclina un nuevo fármaco neuroprotector?
R.M. Melero-Fernández de Mera a,f, E. García-Martínez b, F.J. Fernández-Gómez a,f,
J.M. Hernández-Guijo c, N. Aguirre d, M.F. Galindo e, J. Jordán a,f
¿ES LA VIEJA MINOCICLINA UN NUEVO FÁRMACO NEUROPROTECTOR?
Resumen. Introducción. En la última década, la minociclina ha suscitado una gran controversia en el campo de la farmacología neuroprotectora. Así, en la literatura científica encontramos estudios con resultados contradictorios que abarcan desde
efectos neuroprotectores hasta la exacerbación de la patología. Estas diferencias pueden ser el resultado de que la minociclina module múltiples dianas farmacológicas. Desarrollo. En esta revisión vamos a tratar de explorar e integrar el conocimiento de las diferentes dianas farmacológicas y desde allí extrapolaremos sus posibles efectos. Para ello, ahondaremos desde su
acción antioxidante, basada en su propia estructura tetracíclica, hasta la capacidad de modular la expresión de enzimas, como la sintetasa del óxido nítrico. Además, expondremos sus efectos en los procesos neurodegenerativos, en los cuales la minociclina puede interferir en las diferentes etapas de la muerte celular: activación, decisión y ejecución. Conclusiones. Los
mecanismos aquí descritos no han escapado a una comunidad científica necesitada de nuevos fármacos para el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas. Empero, como se recoge en esta revisión crítica, los datos de los que disponemos son
más bien escasos o se encuentran en las primeras fases de estudios clínicos encaminados a establecer la seguridad y la toxicidad de la minociclina. Creemos que se deben realizar más estudios, tanto preclínicos como clínicos, para determinar en qué
trastornos se la puede utilizar y de qué ventana terapéutica disponemos. [REV NEUROL 2008; 47: 31-8]
Palabras clave. Apoptosis. Estrés oxidativo. Inflamación. Microglía. Minociclina. Mitocondria. Neurodegeneración. Neuroprotección. Tetraciclinas.
INTRODUCCIÓN
En los últimos diez años estamos siendo testigos de una búsqueda de nuevos fármacos con capacidad neuroprotectora, que
no sólo se centra en la síntesis de compuestos nuevos, sino que
también abarca los ya existentes en el mercado. Así, al revisar
las aplicaciones terapéuticas en las bases de datos de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMEA) [1], la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense [2], Martindale [3] o Micromedex [4], nos encontramos con relativa frecuencia fármacos que en un principio se presentaron con un determinado perfil terapéutico y el cual ha cambiado con el paso del tiempo.
Como ejemplos podemos citar el antibiótico metotrexato, que
hoy día se utiliza como antitumoral, o el antivírico amantadina,
que posee una utilidad relativa en el control de la rigidez y la
Aceptado tras revisión externa: 21.05.08.
a
Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina. Universidad
de Castilla-La Mancha. Albacete. b Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. c Instituto Teófilo Hernando.
Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina.
Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. d Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. e Unidad
Pfizer Castilla-La Mancha de Neuropsicofarmacología Translacional.
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. f Grupo de
Neurofarmacología. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Albacete, España.
Correspondencia: Dr. Joaquín Jordán. Grupo de Neurofarmacología. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina. Universidad de
Castilla-La Mancha. Avda. Almansa, 14. E-02006 Albacete. Fax: +34 967
599 327. E-mail: [email protected]
Los autores manifiestan no presentar conflicto de interés alguno.
Agradecimientos. A S. Pérez Álvarez y a M.E. Solesio, por su lectura y comentarios realizados.
Trabajo financiado por FISCAM, PIO-2007/55, por la Consejería de Sanidad, 04005-00 de la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha y por el
Ministerio de Sanidad y Consumo a JJ. RMM-F es becaria del MEC, y FJF-G,
becario de la JCCM.
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
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bradicinesia en la enfermedad de Parkinson (EP) [5]. Estudios
recientes apuntan a la minociclina como un nuevo fármaco neuroprotector.
La minociclina se sintetizó en 1967 y salió al mercado en
1972. Está clasificada dentro de la segunda generación de la familia de antibióticos de la tetraciclina (Fig. 1). En la tabla I se
resumen las cualidades farmacocinéticas de la minociclina, que
se caracteriza por presentar una excelente biodisponibilidad por
vía oral, con una semivida de 11-22 horas, lo que hace que alcance valores de concentración plasmática 12 veces superiores
a los demás compuestos de su grupo. Destaca, junto con la doxiciclina, por su carácter lipofílico a pH fisiológico, hecho que,
unido a su pequeño tamaño, le confiere una elevada difusión a
través de membranas fosfolipídicas, incluida la barrera hematoencefálica, que le permite alcanzar concentraciones clínicamente efectivas en el sistema nervioso central (SNC) [6].
En la actualidad, la minociclina se prescribe, con el nombre
comercial de Minocin ®, para el tratamiento de enfermedades
infecciosas (acné común, uretritis) y enfermedades de transmisión sexual ocasionadas por micoplasmas, clamidias y treponemas. Independientemente de su función antimicrobiana, presenta propiedades antiinflamatorias demostradas en la artritis
reumatoide y analgésicas en el dolor neuropático. Aunque todavía no se ha aprobado esta indicación terapéutica, en la última década se han realizado estudios que han puesto de manifiesto que la minociclina puede conferir citoprotección en los
sistemas cardiovascular, renal y nervioso [7-14]. Este hecho
suscita una gran controversia en el campo de la farmacología,
ya que con frecuencia se encuentran estudios que presentan resultados contradictorios en situaciones similares, incluso la ausencia de efecto o, en el peor de los casos, la exacerbación de la
toxicidad [15-21].
La acción antimicrobiana de la minociclina se debe a su
unión con la subunidad ribosomal 30S, que da lugar a la inhibición de la interacción entre el ARN mensajero y el transferente,
y al consiguiente bloqueo de la traducción de proteínas [22].
31
R.M. MELERO-FERNÁNDEZ DE MERA, ET AL
Sin embargo, se desconoce el mecanismo mediante el cual puede ejercer un efecto neuroprotector (Fig. 2).
MINOCICLINA EN LAS RUTAS APOPTÓTICAS
En las enfermedades neurodegenerativas se ha observado una
disminución selectiva del número de células de determinadas
poblaciones neuronales. Así, en la enfermedad de Huntington
(EH) se han constatado pérdidas neuronales en el estriado, mientras que en la EP disminuyen las neuronas dopaminérgicas de
regiones como la sustancia negra compacta, y en la enfermedad
de Alzheimer (EA) resulta afectada la población colinérgica de
regiones que controlan las funciones cognitivas y, de una forma
menos selectiva, también se ven afectadas las células de la zona
de penumbra [23-25]. A pesar de presentar una etiopatología
bastante diferente (un componente genético, como la repetición
de tripletes CAG en la EH; exposición a productos tóxicos, como algunos insecticidas, o a contaminantes de drogas ilegales,
como la MPTP, en algunos tipos de EP; placas de amiloide beta
y ovillos de neurofilamentos en la EA, o falta de oxígeno y glucosa en el ictus), los mecanismos intracelulares encargados de la
muerte neuronal que rodean a esta disminución selectiva de neuronas parecen ser el resultado de la activación de procesos apoptóticos [26]. En los últimos años, se ha formulado la hipótesis de
que la minociclina podría modular algunas de las etapas descritas en estos procesos: activación, decisión y ejecución.
Activación proapoptótica
La activación de los procesos de muerte celular apoptótica se
puede clasificar en dos grandes bloques: la vía extrínseca y la
intrínseca.
Minociclina en la vía apoptótica extrínseca
La activación de la vía extrínseca requiere la participación de
receptores de membrana conocidos como ‘receptores de muerte’, entre los que se incluye la familia de receptores del factor de
necrosis tumoral (TNF), el Fas (CD95), el DR3/WSL y los receptores del ligando inductor de apoptosis relacionado con el
TNF –TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)– Apo-2L
(TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5). Los miembros de esta familia se caracterizan por presentar de dos a cinco copias de un
dominio extracelular rico en cisteína y un dominio intracelular
en el C-terminal del receptor denominado ‘dominio de muerte’
–death domain (DD)–. El receptor de muerte más estudiado es
el CD95 o Fas, que requiere su oligomerización, más probablemente trimerización, tras la unión de su ligando, FasL, para la
transducción de la señal apoptótica. Una vez activado, varias
proteínas se asocian con el CD95 y constituyen el complejo de
señalización inductor de muerte –death-inducing signalling complex (DISC)– que recluta y activa la procaspasa-8 (o FLICE)
[27]. La caspasa-8 activa hidroliza varias proteínas de la célula,
incluida la procaspasa-3, la cual, una vez activada, produce la
muerte celular.
Los ligandos agonistas de los receptores de muerte se sintetizan y liberan al medio como respuesta a un estímulo dañino
gracias a la activación de las células del sistema inmunitario,
como la microglía. Estudios en modelos experimentales han demostrado que la minociclina destaca por su capacidad para suprimir la activación de la microglía [7,11,14,28]. Se ha sugerido
que la minociclina disminuye la proliferación y activación de
células de microglía de roedor [9,10,29], lo que da como resul-
32
Figura 1. Estructura de la minociclina.
Tabla I. Minociclina: características farmacocinéticas.
Nombre sistemático (IUPAC)
2-(amino-hidroxi-metilideno)4,7-bis(dimetilamino)-10,11,
12a-trihidroxi-4a, 5,5a,6-tetrahidro4H-tetraceno-1,3,12-triona (sinónimo:
7-dimetilamino-6-demetil6-deoxitetraciclina)
Números de identificación
Número CAS
10118-90-8
Código ATC
J01AA08 A01AB23
PubChem
24960
DrugBank
APRD00547
Datos químicos
Fórmula
C23H27N3O7
Peso fórmula
457.477
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad
95%
Metabolismo
Hepático
Semivida
11-22 horas
Excreción
Mayoritariamente renal
Vías de administración
Oral
Aplicaciones
Enfermedades infecciosas
Acné, brucelosis, granuloma inguinal,
turalemia, nocardiosis, uretritis
gonocócica, sífilis, bronquitis,
neumonías, psitacosis, faringitis,
enterocolitis, tracoma
Enfermedades inflamatorias
Artritis reumatoide
tado un bloqueo significativo de la producción de óxido nítrico
y prostaglandina E2, quizás debido a su efecto inhibitorio sobre
la expresión de la sintetasa del óxido nítrico inducible y de la ciclooxigenasa-2 [30]. El tratamiento con minociclina reduce significativamente la activación de microglía reactiva inducida por
lipopolisacárido y limita el incremento del ARN mensajero de
interleucina-1 beta (IL-1β) y TNF-α [28]. En un modelo de encefalitis inflamatoria inmunitaria, la minociclina redujo la libe-
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MINOCICLINA Y NEUROPROTECCIÓN
nética de estas MPM [44] y por su capacidad para quelar iones divalentes que las
MPM necesitan para ser funcionales.
Figura 2. Posibles dianas farmacológicas de la minociclina.
ración de TNF procedente de los oligodendrocitos activados y
potenció la liberación de interleucina-10, una citocina antiinflamatoria [31]. En ratones J20 APP-tg, un modelo animal de EA,
la minociclina redujo la expresión de CD11b y CD45. Esta disminución se tradujo en una menor producción microglial de autacoides inflamatorios (IL-1, IL-6 y TNF) y sustancias neuroprotectoras (factor de crecimiento neuronal, NGF) [32].
Por otra parte, se sabe que los trastornos vasculares cerebrales contribuyen a la patogénesis de algunas enfermedades neurodegenerativas [33,34]. El buen funcionamiento de la red vascular
cerebral es crucial para la viabilidad de las neuronas [35]. En pacientes con EA se ha observado una circulación cerebral dañada,
inflamación vascular y disfunciones en la barrera hematoencefálica [36]. La minociclina se ha propuesto como una posible opción terapéutica en esta afección vascular porque posee propiedades antiangiogénicas comparables a la combinación de la heparina y la cortisona [37], por lo que podría frenar esas alteraciones vasculares cerebrales que acompañan a la EA [38].
También se ha planteado la posibilidad de que la minociclina presente otras propiedades protectoras neurovasculares. La
minociclina también atenúa la inmunidad adaptativa al reducir
la expresión y actividad de metaloproteinasas de matriz (MPM).
Estas MPM pertenecen a una familia de proteasas dependientes
del cinc que intervienen en el recambio de la matriz extracelular
y la degradación de proteínas bioactivas. Éstas alteran la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y facilitan la migración
de las células T dentro del SNC y la degradación de la mielina.
En procesos de isquemia cerebral, la MPM-2 y la MPM-9 se
han identificado como mediadores de la degradación de la lámina basal [39,40] y la transformación hemorrágica [41]. La minociclina presenta un mayor efecto bloqueador sobre la MPM-9
que sobre la MPM-2 [42,43]. Estos efectos inhibidores de la minociclina se explicarían por la disminución de la expresión ge-
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Minociclina en la vía apoptótica intrínseca
La activación de la vía intrínseca parece
depender de la alteración de rutas de señalización mediadas por segundos mensajeros como el ión calcio (Ca2+), las especies
reactivas del oxígeno (ERO) y enzimas con
capacidad cinasa que convergen en la mitocondria y alteran la permeabilidad de su
membrana externa. Como resultado de estos procesos, se liberan en el citosol ciertas
proteínas, como el factor inductor de apoptosis –apoptosis-inducing factor (AIF)–,
apaf-1, el citocromo C y caspasas, que son
miembros de la familia de las proteasas. La
minociclina puede modular diversas fases
en estos procesos (Fig. 3).
Las modificaciones que diversos fármacos pueden ejercer sobre las propiedades biofísicas de canales iónicos y/o receptores tienen una enorme repercusión en la
liberación de los neurotransmisores y, por
ende, en la transmisión nerviosa. Así, mediante técnicas de electrofisiología, en cultivos de neuronas de hipocampo, nuestro
grupo de investigación ha observado cómo la minociclina disminuye drásticamente el disparo de potenciales de acción [45].
Nuestros datos apuntan hacia un efecto neuroprotector de este
antibiótico que podría estar asociado con una disminución de la
excitabilidad celular, con la consiguiente reducción de la liberación de glutamato y prevención de la sobrecarga de Ca2+.
En diferentes enfermedades neurodegenerativas se ha descrito un desequilibrio entre agentes prooxidantes y antioxidantes a favor de los primeros [46]. La minociclina ha mostrado en
diversos modelos una capacidad antioxidante directa o indirecta. Además, si analizamos su estructura química (Fig. 1), podemos observar que presenta varios anillos aromáticos, lo que le
confiere una capacidad antioxidante intrínseca comparable a la
del alfa-tocoferol [47]. Además, este fármaco inhibe la actividad de complejos enzimáticos generadores de ERO como xantina-xantina oxidasa y NADPH oxidasa [48]. Por otro lado, la minociclina presenta un efecto antioxidante indirecto al ser capaz
de inhibir el nivel de expresión de las enzimas generadoras de
ERO como la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la sintetasa del óxido
nítrico inducible (iNOS) [49,50]. Sin embargo, se ha demostrado que no modifica las concentraciones basales de glutatión y
NAD(P)H [15,51,52].
La minociclina mantiene activa una señal crítica de la transducción antiapoptótica, la ruta de la fosfatidilinositol 3-cinasa
(PI3K) [53], protegiendo así a las células de varios estímulos
apoptóticos [54,55].
Además, este antibiótico es capaz de bloquear la actividad
enzimática de miembros de la familia de proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), incluyendo las cinasas reguladas
por señal extracelular (ERK) y la p38 MAPK. Por ello, la administración de minociclina en la hipoplasia cerebral inducida por
bilirrubina en la rata Gunn (modelo genético de hiperbilirrubinemia) o la ototoxicidad inducida por gentamicina parece tener
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efectos neuroprotectores, que podrían deberse, en parte, a una inhibición de la actividad p38 MAPK [56,57]. Así pues, el
efecto citoprotector de la minociclina podría estar asociado a su capacidad para
modular la actividad de complejos con actividad cinasa. Sin embargo, otros estudios, como el de Nikodema et al, utilizando diferentes estímulos, como H2O2 o el
agonista del receptor purinérgico P2X7, en
células microgliales BV-2 de ratón, han
encontrado que la minociclina no inhibe
las MAPK [58].
Minociclina en la fase
de decisión apoptótica
La mitocondria está considerada el principal nexo de unión entre las señales de estrés celular activadas durante una lesión
aguda o transitoria y la ejecución de la
muerte neuronal programada [59,60]. El
evento esencial en el proceso de apoptosis
es el incremento de la permeabilidad de la
membrana mitocondrial externa, que permite la liberación de distintas proteínas Figura 3. Efectos de la minociclina sobre las etapas apoptóticas.
normalmente residentes en el espacio intermembrana de la mitocondria, como el
citocromo C, el SMAC (second mitochondria-derived activator ro de caspasa-1 y caspasa-3 [66]. Como consecuencia de la alteof caspasa), el DIABLO (direct inhibitor of apoptosis protein- ración de la membrana externa mitocondrial, se liberan proteíbinding protein with low pI) y el AIF [61]. Dichos efectos pueden nas proapoptóticas que, de una forma directa, como la endoestar mediados tanto por el Ca2+ y las ERO como por proteínas nucleasa G o el AIF, o indirecta, como el citocromo C y la casde la familia de Bcl-2, como el Bax [52,62,63]. Resultados obte- pasa-9, conducen a la degradación del ADN. La activación de
nidos en nuestro laboratorio demuestran que la minociclina blo- la caspasa-9 y, consecuentemente, la caspasa-3 está regulada
quea la hinchazón mitocondrial mediada por el calcio, pero no la por la interacción de XIAP (X chromosome-linked inhibitor of
mediada por ERO, gracias a la disminución del potencial trans- apoptosis protein) con SMAC/DIABLO. El tratamiento con mimembrana mitocondrial, que previene la acumulación de Ca2+ nociclina reduce la translocación de SMAC/DIABLO desde la
en el interior de la organela y, en consecuencia, la formación y mitocondria al citosol, un efecto análogo al que tenía sobre la
apertura del PTP (permeability transition pore) mitocondrial translocación del citocromo C. Además, este antibiótico dismi[16]. En este sentido, se ha descrito en varios modelos, incluyen- nuye las concentraciones de caspasas y aumenta la relación endo células capilares expuestas a gentamicina, que la minociclina tre XIAP y SMAC/DIABLO. Esta acción sinérgica evita la inbloquea la liberación del citocromo C procedente de la mitocon- ducción de la actividad caspasa [67].
dria [57]. Sin embargo, si el estimulo está mediado principalmente por ERO, como es el caso del generador de aniones superóxido, el peróxido de potasio o el malonato, un inhibidor del ESTUDIOS CLÍNICOS EN
complejo II, la minociclina no previene dicha alteración [15,16]. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
La familia de proteínas Bcl-2 participa en el control de esta Los mecanismos descritos en este trabajo no han pasado inadruta apoptótica. El destino de la célula dependerá del cociente vertidos a una comunidad científica necesitada de nuevos fármaentre las moléculas anti y proapoptóticas. Por ello, las concen- cos para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
traciones altas de Bcl-2 favorecen la supervivencia de la célula De momento, los datos de que disponemos son más bien escasos
y las de Bax promueven la muerte celular. La minociclina indu- o se encuentran en las primeras fases de los ensayos clínicos (Tace una acumulación de Bcl-2 y su interacción con factores pro- bla II). Por tanto, la mayoría son estudios piloto encaminados a
motores de apoptosis como Bax, Bak y Bid [64].
establecer la seguridad y la toxicidad de la minociclina en un número de pacientes escaso y durante un tiempo relativamente corMinociclina en la fase de ejecución
to. Como era de esperar por la experiencia desde hace varias déLos miembros de la familia cisteína proteasa, de los cuales las cadas en el uso clínico de éste fármaco como antibiótico o en el
caspasas son las más representativas, desempeñan un papel cru- tratamiento de la artritis reumatoide, se reafirma su seguridad y
cial en la fase de ejecución [65]. La minociclina inhibe la acti- la baja frecuencia de aparición de efectos adversos graves.
vación de las caspasas a través de un doble mecanismo: por el
bloqueo, ya comentado, de la liberación del citocromo C proce- Enfermedad de Huntington
dente de la mitocondria, con lo que evita la formación del apop- El primer estudio clínico en el que se utilizó la minociclina en
tosoma, y mediante la disminución de la expresión del mensaje- enfermedades neurodegenerativas data de 2003. En él, Bonelli
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REV NEUROL 2008; 47 (1): 31-38
MINOCICLINA Y NEUROPROTECCIÓN
Tabla II. Estudios clínicos realizados con minociclina.
Enfermedad
Fase
Ref.
N.º de
pacientes
Dosis
(mg/día)
Junto
con
Frente
a
Seguimiento
(meses)
Esclerosis
lateral
amiotrófica
II
[71]
20
100
Riluzol
Riluzol sólo
6
Sí
II
[87]
19
200
Placebo
6
Sí
II
[87]
23
400
Placebo
8
Efectos adversos
D > 387
III
[71,89]
400
Placebo
13
Negativos
II/III
[90,91]
120
III
[92]
1
12
Positivos
II
[70]
60
II
[69]
30
II
[68]
11
100
II/III
[93]
100
100
Placebo
Parkinson
II
[74,94]
200
200
Creatina
o placebo
12
Parkinson
con atrofia
multisistémica
III
[75]
60
100/12 h
Placebo
31
Ictus isquémico
agudo
III
[77]
152
200
Placebo
3
Menor puntuación
en la escala NIHSS
(mejor pronóstico)
Esclerosis
múltiple
III
[95]
10
200
24
Disminución de
síntomas clínicos.
Mejora en la resonancia
magnética y marcadores
del sistema inmunitario
Malformaciones
vasculares cerebrales, aneurismas
I/II
[96]
122
Huntington
Creatina
Seguridad
Celecoxib
+ creatina
100-200
Placebo
3
Sí
6
Sí
24
Mejora de síntomas
psiquiátricos
(previene la progresión)
Sí
Sí
Disminución
de los síntomas
Sí
Tolerabilidad 77%
Sí
Doxiciclina
et al [68] investigaron el efecto de la minociclina (100 mg/día)
durante seis meses en 14 pacientes evaluados con la Unified
Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS), en la que mostraron una mejoría al final del estudio en la función oculomotora, los movimientos motores finos, la corea y la marcha. En un
estudio posterior con 19 pacientes a los que se les administró
minociclina (100 mg) dos veces al día, no fue posible reproducir estos resultados, si bien la progresión de la enfermedad pareció estabilizarse tras seis meses de tratamiento según las escalas
AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale), MMSE (MiniMental State Examination) y UHDRS [69]. El estudio piloto de
Bonelli et al prosiguió durante dos años más de tratamiento. Estos pacientes toleraron bien la minociclina y experimentaron
una mejoría notable de los trastornos psiquiátricos, una estabilización de los trastornos motores y un declive cognitivo menor
de lo esperado [68]. Como ocurre casi siempre, estos datos tan
prometedores hay que tomarlos con cierta cautela. En los estudios en los que se ha utilizado la minociclina durante períodos
relativamente cortos y en dosis de hasta 200 mg/día, la tónica
general ha sido la ausencia de reacciones adversas graves en pacientes con EH [70]. Sin embargo, recientemente se ha descrito
que tratamientos más prolongados (hasta 5 años) producen reac-
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Resultados
de eficacia
ciones adversas dermatológicas serias en un altísimo porcentaje
de pacientes [71].
Esclerosis lateral amiotrófica
En los dos primeros estudios de fase II en los que se utilizó la minociclina en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
se usaron dos dosis diferentes de minocilina, 200 mg/día durante
seis meses en 19 pacientes y 400 mg/día durante ocho meses en
23 pacientes [72]. Con la dosis más baja no se observaron reacciones adversas significativas, mientras que con 400 mg/día las
complicaciones gastrointestinales, el nitrógeno ureico plasmático
y la concentración de transaminasas subieron significativamente
[72]. En un estudio posterior se comparó la seguridad de la combinación de riluzol (único fármaco utilizado en la ELA, con beneficios más bien escasos) y minociclina (100 mg/día) durante seis
meses en 10 pacientes. La combinación resultó segura, pero no se
hallaron diferencias significativas en la ALS-Functional Rating
Scale entre los dos grupos [73]. En cualquier caso, los estudios
iniciales de Gordon et al han dado paso a un reciente estudio clínico de fase III con unos resultados ciertamente decepcionantes,
ya que la minociclina no sólo resultó no ser beneficiosa, sino que
incluso influyó negativamente en el curso de la enfermedad [72].
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Enfermedad de Parkinson
Numerosas investigaciones han demostrado los efectos beneficiosos de la minociclina frente a distintas toxinas dopaminérgicas; sin embargo, hasta la fecha sólo se ha publicado un estudio
clínico de fase II en el que se concluye que la minociclina es un
buen candidato para ensayos posteriores de fase III [74]. Por su
parte, el European Multiple System Atrophy-Study Group ha
completado un estudio de fase III (ref.: NCT00146809), cuyos
datos aún no se han publicado [75].
Esclerosis múltiple
Sólo hay un estudio piloto en el que se administró minociclina
(100 mg dos veces al día) a 10 pacientes con esclerosis múltiple
recidivante. Los resultados demuestran que no sólo mejoraron
las manifestaciones clínicas y los estudios de resonancia magnética, sino también diversos marcadores séricos del sistema inmunitario [76].
Ictus isquémico agudo
En octubre de 2007 se publicaron los datos del único estudio
hasta la fecha en el que se demuestra una mejora significativa
en los test NIH Stroke Scale, Rankin Scale y Barthel Index en
pacientes que recibieron minociclina (200 mg/día durante cinco
días) en comparación con placebo entre 6 y 24 horas después
del accidente vascular cerebral [77].
Por último, los posibles efectos neuroprotectores de la minociclina tanto en traumatismos cerebrales [78] como medulares [79] han suscitado que en estos momentos haya en curso al
menos un estudio piloto del que todavía no conocemos los resultados [80].
CONTROVERSIA
Los modelos animales constituyen la base científica sobre la
que se sustentan los estudios clínicos posteriores. En este sen-
tido, las investigaciones iniciales sobre los efectos neuroprotectores de la minociclina en modelos experimentales aportaron resultados muy prometedores [8,7,10,12,13,14,66,81,82].
Sin embargo, datos más recientes muestran claramente que la
minociclina carece de efectos beneficiosos o incluso, en algunos casos, ejerce efectos perniciosos en diferentes especies y
modelos animales [17, 18,83-86]. Si bien no cabe ninguna duda de que las propiedades antiinflamatorias y antiapoptóticas
de la minociclina pueden ser neuroprotectoras, no es menos cierto que los resultados negativos hacen que la comunidad científica deba actuar con cautela en el uso clínico de la minociclina
para el tratamiento de trastornos relacionados con el SNC, sobre todo en el caso de la ELA, a tenor de los resultados publicados por Gordon et al [72].
CONCLUSIONES
Esta revisión profundiza en las posibles dianas farmacológicas
modulables por la minociclina y por las que podría ejercer un
efecto neuroprotector. Al tratarse de un antibiótico ampliamente utilizado desde hace muchos años en sus actuales indicaciones clínicas, cabe considerarlo un fármaco seguro y con escasos efectos secundarios. Sin embargo, hay que llevar a cabo
más estudios, tanto preclínicos como clínicos, para confirmar
en qué patologías podríamos utilizarla y de qué ventana terapéutica disponemos, ya que las diferencias entre los trabajos
publicados pueden ser resultado de la modulación de múltiples
dianas farmacológicas [19, 86,87]. Por esta razón, se necesitan
más datos experimentales para establecer todas las vías pertinentes de la enfermedad neurodegenerativa, puesto que, si algunas de estas cascadas patológicas salvaran el efecto citoprotector inducido por la minociclina, la muerte neuronal resultaría inevitable. Además, resta por determinar la dosis apropiada,
la ruta de administración y la ventana terapéutica en la cual la
minociclina produce citoprotección.
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IS GOOD OLD MINOCYCLINE A NEW NEUROPROTECTIVE DRUG?
Summary. Introduction. During the last decade, the neuroprotective effects of minocycline have been a matter of an intense
debate. A broad amount of contradictory studies can be found in the scientific literature, going from neuroprotection to the
exacerbation of toxicity in diverse experimental models. Such differences could be the result of minocycline acting on multiple
pharmacological targets. Development. In the present review we will go over these pharmacological targets and the effects
derived from their modulation by minocycline. Among others, its antioxidant activity derived from its chemical structure or its
modulator effect on several enzymes such as nitric oxide synthase will be reviewed. Furthermore, the effects of minocycline on
the intracellular pathways implicated in neurodegenerative processes including apoptosis stages, activation decision and
execution will be addressed. Conclusions. All the mechanisms described herein have not escaped to a scientific community
needed of new therapeutic drugs for the treatment of neurodegenerative conditions. However, the sparse clinical trials carried
out so far are mainly aimed at assessing its tolerability and safety or are still in progress. We believe that more studies, both
clinical and pre-clinical, should be carried out in order to ascertain the therapeutic window and the neurodegenerative
disorders in which minocycline could be useful. [REV NEUROL 2008; 47: 31-8]
Key words. Apoptosis. Inflammation. Microglial cell. Minocycline. Mitochondria. Neurodegeneration. Neuroprotection. Oxidative
stress. Tetracyclines.
38
REV NEUROL 2008; 47 (1): 31-38