TEMA 17. Metabolismo del glucógeno. Importancia y función del

TEMA 17. Metabolismo del glucógeno.
Importancia y función del glucógeno. Degradación del glucógeno:
glucógeno fosforilasa, enzima desramificante. Biosíntesis del glucógeno:
glucógeno sintasa, enzima ramificante. Regulación hormonal y alostérica.
Regulación diferencial en tejido muscular y hepático. Control coordinado
de la síntesis y degradación del glucógeno. Algunos transtornos del
metabolismo glucídico.
BIOQUÍMICA-1º de Medicina
Departamento de Biología Molecular
M. Dolores Delgado
IMPORTANCIA Y FUNCIÓN DEL GLUCÓGENO
•
Forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable
•
El exceso de glucosa de la dieta se almacena como glucógeno. Se moviliza
cuando surge una necesidad: actividad muscular, entre comidas (reserva
energética 12 - 24 h)
•
Se encuentra en el citosol: gránulos de 10-40nm. Contiene las enzimas para
su degradación y biosíntesis y las enzimas reguladoras.
•
Lugares principales de almacenamiento: hígado y músculo esquelético
•
Funciones diferentes: regular el nivel de Glucosa en sangre (hígado) y
suministrar glucosa para la actividad muscular vigorosa (músculo)
•
Existen defectos enzimáticos congénitos que alteran el metabolismo del
glucógeno: enfermedades de almacenamiento del glucógeno
TEMA 17
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EL CONTENIDO DE GLUCÓGENO DEL HÍGADO
VARÍA A LO LARGO DEL DÍA
Gránulos de
glucógeno
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TEMA 17
FUNCIONES DEL GLUCÓGENO EN HÍGADO Y MÚSCULO
GLUCÓGENO
Glucosa-1-P
Glucosa-6-P
GLUCOLISIS
ATP
GLUCÓGENO
Glucosa-1-P
Glucosa-6-P
Gluconeogénesis
CO2
TEMA 17
Glucosa
Glucosa en
sangre
Lactato
MÚSCULO
Glucosa-6fosfatasa
HIGADO
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COMPARACIÓN DE LAS FUNCIONES DEL
GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR
GLUCÓGENO HEPÁTICO
Función
principal
Otras
Funciones
Depósitos
Control
hormonal
Mantenimiento de la concentración
de glucosa en sangre
GLUCÓGENO MUSCULAR
Combustible de reserva para la
contracción muscular
Utilizado como combustible para
Ninguna, el músculo carece de
cualquier tejido: el hígado contiene glucosa- 6- fosfatasa y la glucosa-6-P
glucosa-6-fosfatasa que desfosforila no puede abandonarlo.
la Glu y permite que salga a sangre.
Aprox. 1-2% del peso del músculo
(pero tenemos mucha más masa
Aprox. 10% del peso del hígado.
Sólo duran 12-24 h durante el ayuno muscular, por lo que hay el doble de
glucógeno que en el hígado)
El glucagón y la adrenalina
estimulan la glucogenolisis.
La adrenalina estimula la
glucogenolisis
La insulina estimula la síntesis
La insulina estimula la síntesis
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TEMA 17
DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL
GLUCÓGENO
Glucogenolisis
Glucogenogénesis
GLUCÓGENO
Glucógeno
sintasa
+
Enzima
ramificante
Pi
Glucógeno
fosforilasa
+
Enzima
desramificante
UDP-Glucosa
UDP-glucosa
pirofosforilasa
UTP
Glucosa-1-P
Fosfoglucomutasa
Glucolisis,
otras vías
Glucosa-6-P
Glucosa-6fosfatasa
Hexoquinasa
Pi
Glucosa
OJO, solo
en hígado
ATP
músculo
Glucoquinasa
hígado
Glucosa
TEMA 17
6
Estructura del Glucógeno
(α 1 6)
(α 1 4)
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TEMA 17
HIDROLISIS Y FOSFOROLISIS
HIDROLISIS: Digestión de polisacáridos y disacáridos
H2O
+
OH
HO
FOSFOROLISIS: Movilización del glucógeno intracelular
Pi
+
O P
TEMA 17
HO
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GLUCOGENOLISIS
Enlace
(α 1 6)
Glucógeno
Glucógeno
fosforilasa
Pi
1. FOSFOROLISIS
Glucosa-1-P
4. fosfogluco
mutasa
Enzima
desramificador
2. ACTIVIDAD
TRANSFERASA
Enzima
desramificador
3. ACTIVIDAD
DESRAMIFICANTE
Glucosa-6-P
TEMA 17
Polímero (α1 4) sin ramificaciones,
sustrato para la acción posterior de la
fosforilasa
“Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L.
y Cox, M.M. Omega. 2006.
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REGULACIÓN DE LAS RUTAS METABÓLICAS
Objetivos:
•Que la velocidad de la vía esté adaptada a las necesidades de la célula
•Que las vías de síntesis y degradación no estén activas a la vez
Mecanismos:
•Enzimas alostéricos (segundos o menos)
•Regulación hormonal (segundos a minutos)
•Regulación genética (horas)
Generalidades:
•Las enzimas reguladoras catalizan reacciones irreversibles
•Las primeras reacciones de la ruta metabólica suelen estar reguladas
• Las isoenzimas específicas de tejido permiten regulación diferencial en los
distintos órganos
•Las enzimas reguladoras catalizan etapas limitantes de la ruta
•Muchas rutas tienen regulación por retroalimentación (inhibición por
producto final)
•La regulación hormonal integra las rutas en los distintos tejidos
•Las hormonas regulan el metabolismo por
• cambios en el estado de fosforilación de las enzimas
• o cambios en la regulación genética (inducción o represión génica)
TEMA 17
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GLUCÓGENO FOSFORILASA
Ser-14
Ser-14
"Biochemistry" 2nd ed.
Garrett, R.H. and Grisham,
C.M. Saunders College
Publishing. 1999.
Proteína fosforilada
fosfatasa
Ser
ADP
H2O
Modificación covalente
reversible:
fosforilación/desfosforilación
quinasa
ATP
Pi
Proteína no fosforilada
Ser-OH
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TEMA 17
REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (I)
A) MÚSCULO. Objetivo: producción de ATP vía glucolisis
A ) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE
C ) REGULACIÓN ALOSTÉRICA
Forma b (poco activa)
Forma a (activa)
p
p
Fosforilasa b
quinasa
Fosforilasa a
fosfatasa
2 ADP
2 AMP
2 AMP
AMP
2 ATP
2 Pi
AMP
Forma b activa)
AMP = ACTIVADOR ALOSTÉRICO
Forma b (poco activa)
ATP = INHIBIDOR ALOSTÉRICO
B ) REGULACIÓN HORMONAL
ADRENALINA
Cascada de fosforilaciones
Forma a (activa)
TEMA 17
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REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (II)
B) HÍGADO. Objetivo: mantener la [glucosa] constante en sangre
A ) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN
COVALENTE
C ) REGULACIÓN ALOSTÉRICA
Forma a (activa)
IGUAL QUE EN EL MÚSCULO
p
p
p
p
Fosforilasa b
quinasa
Fosforilasa a
fosfatasa
Forma a
(activa)
2 ADP
2 GLU
2 ATP
2 Pi
p
p
Forma b (poco activa)
B ) REGULACIÓN HORMONAL
GLUCAGÓN
GLU
GLU
fosfatasa
2 Pi
Cascada de fosforilaciones
GLU
GLU
Forma b (poco
activa)
Forma a (activa)
GLUCOSA = INHIBIDOR ALOSTÉRICO
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TEMA 17
ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL METABOLISMO
DEL GLUCÓGENO
ADRENALINA
(músculo e
hígado)
Adenilato ciclasa
PKA
C
R
C
R
GLUCACÓN
(solo en
hígado)
1x
AC
cAMP
ATP
10x
PKA
C
C
PKA
C
cAMP
C
ATP
P
fosforilasa
quinasa
ATP
Glucógeno
sintasa
100x
fosforilasa
quinasa
Glucógeno
sintasa
GLUCOGENOGENESIS
P
Glucógeno
fosforilasa b
ATP
P
Glucógeno
fosforilasa a
GLUCÓGENO
GLUCOSA-1-P
GLUCOGENOLISIS
TEMA 17
1000x
10000x
14
DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL
GLUCÓGENO
Glucogenolisis
Glucogenogénesis
GLUCÓGENO
Glucógeno
sintasa
+
Enzima
ramificante
Pi
Glucógeno
fosforilasa
+
Enzima
desramificante
UDP-Glucosa
UDP-glucosa
pirofosforilasa
UTP
Glucosa-1-P
Fosfoglucomutasa
Glucolisis,
otras vías
Glucosa-6-P
Glucosa-6fosfatasa
Hexoquinasa
Pi
Glucosa
OJO, solo
en hígado
ATP
músculo
Glucoquinasa
hígado
Glucosa
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TEMA 17
Biosíntesis del glucógeno
Glucosa
HK, GK
(dieta)
Gluconeogénesis
Glucosa-6-P
fosfoglucomutasa
1. INICIACIÓN
Glucosa-1-P
UTP
ΔGº’= -25kJ/mol
2Pi
pirofosfatasa
UDP-Glucosapirofosforilasa
PPi
UDP-Glucosa
2. ELONGACIÓN
UDP
3. RAMIFICACIÓN
(Glucosa)n
Glucógeno
sintasa
(Glucosa)n+1
Enzima ramificante
(glucosiltransferasa)
GLUCÓGENO
TEMA 17
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Glucógeno sintasa
UDP-glucosa
Glucógeno
sintasa
Glucógeno (n)
a
Glucógeno
(n+1)
“Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L.
y Cox, M.M. Omega. 2006.
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TEMA 17
Enzima ramificante
7 resíduos de Glu
Enzima
ramificante
TEMA 17
“Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L.
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y Cox, M.M. Omega. 2006.
ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL
METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
ADRENALINA
(músculo e
hígado)
Adenilato ciclasa
PKA
PKA
C
R
C
R
AC
cAMP
ATP
C
C
GLUCACÓN
(solo en
hígado)
PKA
C
cAMP
C
ATP
P
fosforilasa
quinasa
ATP
Glucógeno
sintasa
fosforilasa
quinasa
Glucógeno
sintasa
GLUCOGENOGENESIS
P
Glucógeno
fosforilasa b
ATP
P
Glucógeno
fosforilasa a
GLUCÓGENO
GLUCOSA-1-P
GLUCOGENOLISIS
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TEMA 17
ALGUNOS EFECTOS DE LA INSULINA
1. Estimulación por insulina de la captación
de glucosa (músculo, adipocitos)
2. Insulina activa la glucógeno sintasa
via PKB---GSK3, ver temas 29 y 30
GLUT4
“Lehninger Principios de
Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L.
y Cox, M.M. Omega. 2006.
TEMA 17
20
INSULINA, GLUCAGÓN Y ADRENALINA en el metabolismo glucídico
GLUCOSA
GLUCAGÓN
Movilización de combustibles en
respuesta a baja [GLU] en sangre
ADRENALINA
Movilización de combustibles en
respuesta a estrés o emergencia
INSULINA
Anabolizante en respuesta a
alta [GLU] en sangre
GLUCAGÓN
FUENTE
DIANA
Células pancreáticas α
Hígado
ADRENALINA
Médula adrenal
Músculo>
Hígado
INSULINA
Células pancreáticas β
Músculo,
Hígado,adipoc
.
EFECTOS:
•Glucogeno
lisis
•Síntesis de
glucógeno
•Fructosa
2,6-BP
•gluconeo
génesis
TEMA 17
TEMA 17
21
22
Principales enfermedades de depósito del glucógeno
Fundamentos
de Bioquímica
Metabólica
TEMA 17
23
INTOLERANCIA A LA LACTOSA
Déficit de Lactasa: Lactosa
Glu + Gal
GALACTOSEMIA
Déficit de enzimas del metabolismo de la galactosa (uridil
transferasa, galactoquinasa, UDP-Glucosa epimerasa)
TEMA 17
24
FIN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
TEMA 17
25