MITOCONDRIA Y MITOCONDRIOPATIAS

MITOCONDRIA Y
MITOCONDRIOPATIAS

KAREN LORENA MONGUI DELGADO
RESIDENTE MEDICINA DE LA ACTIVIDAD FISICA Y DEL DEPORTE.
TERCER AÑO
MITOCONDRIA
 Organelo que se comporta
como célula procariota.
 AND Y ARN propio.
 Se deforman dividen y
fusionan independientes de
las ordenes del núcleo.
 Eritrocito: célula sin
mitocondrias.
 Tejido cardiaco ½ citoplasma
compuesto por
mitocondrias.
 Hepatocitos: 800-2000
mitocondrias.
 Diferentes formas esferas o
cilíndricas.
Galvis J. Ciencias Básicas para la medicina de la actividad física y del deporte 2012.
FUNCIONES
 Producción de energía.
 Regulación intracelular de calcio
 Termogénesis y control de la apoptosis.
 Producción de especies reactivas de oxigeno.
 Reproducción celular independiente
Rubio Tamara. Enfermedades mitocondriales un reto para las ciencias medicas. Hospital infantil del sur 2004
MITOCONDRIA
Estructura
Orgánulo
subcelular
Integrador metabolismo
energético
Enzimas para:
-ciclo del ácido cítrico
- oxidación de ácidos grasos
- reacción inicial del ciclo de la
urea
- cadena respiratoria
- transportadores
Oxphos
Genoma mitocondrial
Molécula circular de
doble hebra, con 16.569
pb
Codifdica para 37 genes
2 rRNA (12S, 16S)
22 tRNA
13 genes estructurales
7 subunidades (Complejo I)
1 cyt b (Complejo III)
3 subunidades (Complejo IV)
2 de ATPasa (Complejo V)
Resto de polipéptidos
codificados por DNA nuclear
ESTRUCTURA:
La mitocondria consta de 2
membranas paralelas separadas por
un espacio, este espacio esta
ocupado
por
una
sustancia
homogénea denominada matriz
mitocondrial que es de menor
opacidad a los rayos electrónicos,
contienen enzimas del ciclo del
acido cítrico, la membrana interna
emite hacia el interior de la
mitocondria
evaginaciones
laminares a manera de tabiques
incompletos que no llegan a
segmentar
el
espacio
interestructural.
Estas
prolongaciones
se
denominan
crestas mitocondriales.
Karp. Gerald. Biología celular y molecular.Mc Graw Hill.Primera edicion Pg: 173
Karp. Gerald. Biología celular y molecular.Mc Graw Hill.Primera edicion Pg: 173
VARIANTES DE LAS CRESTAS:
Generalmente las crestas son
laminares y perpendiculares al
eje mayor de la mitocondria pero
existen crestas irregulares en
forma de dedo tubulares, o
paralelas al eje; también es
variable el numero de crestas, así
existen mitocondrias con crestas
escasas y cortas o por el contrario
hay casos en los que las crestas
son supernumerarias y casi no
dejan espacio para la matriz
intramitocondrial.
Karp. Gerald. Biología celular y molecular.Mc Graw Hill.Primera edicion Pg: 173
FISIOLOGIA:
Las membranas
mitocondriales
están constituidas
por fosfolípidos y
proteínas en una
proporción de 1/5
a favor de las
proteínas. Ambos
materiales se unen
formando un
retículo lípido
proteico.
CAMBIOS EN LA DINAMICA MITOCONDRIAL
FUSION
 Unión de mitocondrias
intercambio energético.
 Complementación del
genoma intercambio de
energía.
 Permite la unión de DNA
mutado.
 Evite que se libere citocromo
C que genera apoptosis.
FISION
 División mitocondrial.
 Para satisfacer demandas de
ATP.
 Si se acelera receso
mitocondrias defectuosas
aumento de autofagia.
CAMBIOS EN LA DINAMICA
MITOCONDRIAL(BIOGENESIS)
Se dividen:
. Para sustituir mitocondrias viejas
. Antes de la mitosis
. Según necesidades metabólicas
BIOGENESIS MITOCONDRIAL Y
EJERCICIO
 Mitocondrias se localizan por zonas en el musculo:
 Subsarcolemales: cerca de la membrana -10%
 Interfibrilares: centro de la fibra -20-70%
 Superficiales: Entre las miofibras y la superficie 20-70%
 Mayor volumen mitocondrias fibras tipo I.
 Fibras tipo II igual o mayor.
 Fibras IIx igual o menor.(3-6%)
Insua Maria. Biogenesisi mitocondrial y ejercicio.EFE Deportes 2003
BIOGENESIS MITOCONDRIAL Y
EJERCICIO
 Actividad contráctil crónica produce biogénesis
mitocondrial.(síntesis o degradación).
 Serie de señales como aumento de calcio citosolico puede
aumentar velocidad de reparación mitocondrial.
 Cambios en el ATP : Aumento de síntesis mitocondrial.
Insua Maria. Biogenesisi mitocondrial y ejercicio.EFE Deportes 2003
BIOGENESIS MITOCONDRIAL Y
EJERCICIO
 El ejercicio de resistencia a una duración apropiada puede
aumentar el contenido mitocondrial de un 50-100% en 6
semanas.
 El ejercicio de fuerza puede generar mayor numero de
miofibrillas pero a nivel mitocondrial puede no tener cambios.
Insua Maria. Biogenesisi mitocondrial y ejercicio.EFE Deportes 2003
CADENA RESPIRATORIA Y
FOSFORILACION OXIDATIVA

GLICOLISIS (Actúa en el citoplasma)
LA GLUCOQUINASA transforma una molécula de glucosa en 2 moléculas de PIRUVATO
2 MOLECULAS DE PIRUVATO INGRESAN A LA MITOCONDRIA
CADA PIRUVATO SE TRANSFORMA EN ACETIL COA (PIRUVATO DESHIDROGENASA)
CADA MOLECULA DE ACETIL COA DA ORIGEN A UN CICLO DE KREBS. ( 2 ciclos de Krebs)
ESA ENERGIA EN POTENCIA QUE ME DAN ESOS DOS CICLOS DE KREBS VA A PASAR A LA CADENA TRANSPORTADORA
DE ELECTRONES Y LA FOSFORILAZION OXIDATIVA PARA LA PRODUCCION MASIVA DE ATP
CADENA RESPIRATORIA
COMPLEJOS DE LA CADENA
RESPIRATORIA
Devlin Thomas. Bioquímica .tercera edicion .Ed revertè.Pg 259
PATOLOGIAS

INTOLERANCIA AL EJERCICIO
Causas
Síntomas

Condiciones cardiacas.
 Disnea.

Consumo de Medicamentos. ej.: estatinas.
 Mialgias.

Síndrome de fatiga crónica.
 Astenia.

Miopatías metabólicas:
 Adinamia.

Alteraciones del metabolismo del
glucógeno.

Alteración metabolismo lípidos.

Defecto actividad mitocondrial.
 Fatiga.
MITOCONDRIOPATIAS
Citopatías mitocondriales, o
encefalomiopatías
mitocondriales, como
comúnmente se conocen,
son debidas a un déficit en la
biosíntesis intramitocondrial
de ATP.
La patología mitocondrial queda
restringido a aquellas
enfermedades causadas por
déficits primarios o
secundarios de la cadena
respiratoria.
Enfermedades del DNA mitocondrial
Causa de
enfermedad
mitocondrial
Mutación del
DNA
mitocondrial
Mutación en DNAmit
Mutación en DNA nuclear
Mutaciones puntuales
Reorganizaciones: deleciones /
duplicaciones
Disminución n° copias DNAmit
MUTACIONES ADN
ANDmt
ADN n
contiene información para 37 genes:

2 tipos de ácido (ARNr)

22 ARN de transferencia

13 polipéptidos de los complejos OXPHOS:

complejo I: 7 sub.

complejo III : 1sub.

complejo IV : 3sub.

complejo V : 2sub.
 Codifica el complejo II.
 síntesis e importación de
la mayor parte de sus
proteínas.
MUTACIONES ADN mt
 Herencia materna: El mtDNA
se hereda por vía materna
con un patrón vertical no
mendeliano.
 Poliplasmia: En cada célula
hay cientos o miles de
moléculas de ADNmt.
 Segregación mitótica:
Durante la división celular,
las mitocondrias se
distribuyen al azar entre las
células hijas.
 Alta velocidad de mutación:
La tasa de mutación
espontánea del ADNmt es 10
veces mayor que en el ADN
nuclear.
CLASIFICACION GENETICA DE LAS
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Alteraciones del ADNmt
Alteraciones del ADNn

Deleciones únicas
(habitualmente esporádicas)


Alteraciones de los genes que
codifican proteínas
mitocondriales (AR)
Duplicaciones o
deleciones(herencia materna)

Alteraciones en la importación de
proteínas mitocondriales (AR)
Mutaciones puntuales (herencia
materna)

Alteraciones en la comunicación
intergenómica

Deleciones múltiples de ADNmt

Depleción de ADNmt (AR)

PRESENTACIONES CLINICAS

Naturaleza mutación
Severidad
enfermedad
Grado heteroplasmia
Requerimiento energético
Capacidad de compensación
Dificultad de
correlación
mutación /
enfermedad
DNAmit polimórfico
Disociación genotipo / fenotipo
 mutaciones /  fenotipo
 mutación /  fenotipo
Requerimiento energético.
MIOCITOS
NEURONAS
CARDIOMIOCITOS
ATP
SINDROMES PRINCIPALES

MIOPATÍA FATAL POR DÉFICIT CIT-C-OXIDASA.

LEIGH(Encefalomielopatía necrosante subaguda).

MILS (Síndrome de Leigh con herencia materna) .

HEPATOPATÍA FATAL PRECOZ.

MIOPATÍA CONGÉNITA.

ALPERS (Poliodistrofia con crisis convulsivas recalcitrantes).

PEARSON.

DEFICIT BENIGNO DE CIT-C OXIDASA.

MERRF (Encefalopatía mioclónica).

MELAS (Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vasculares) cerebrales.
SINDROMES PRINCIPALES

KEARNS-SAYRE (Oftalmoplejía externa progresiva, retinitis
pigmentaria).

NARP (Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria.

MNGIE (Enfermedad mio-neuro-gastrointestinal con encefalopatía).

CPEO (Oftalmoplejía externa progresiva, con o sin ptosis palpebral).

PEARSON Anemia sideroblástica, neutropenia, trombopenia e
insuficiencia pancreática exocrina.

SINDROME BARTH.

MIOCARDIOPATIAS.

LHON (Atrofia óptica hereditaria de Leber)……….
Defectos enzimáticos
• Deficiencia del complejo I
(NADH ubiquinona
oxidorreductasa)
Presentación
1. Forma neonatal severa, con muerte en los
primeros días de vida
2. Síndrome de Leigh con miocardiopatía (el más
frecuente) o sin ella
3. Presentación con hepatopatía y tubulopatía
renal, cardiomiopatía, catarata y lactacidemia
(menos
común)
Deficiencia del complejo II
(succinato-uquinona
oxidorreductasa)
Casos asociados con síndrome de Leigh para
glanglioma autonómico dominante y
feocromocitoma (familiar y esporádico)
Deficiencia del complejo III
(succionato-citocromo C
oxidorreductasa)
y del V (ATP sintetasa)
No se han informado casos
relacionados con su deficiencia aislada.
Deficiencia de coenzima Q10 (en Pacientes con mioglobinuria recurrente,
el músculo esquelético)
alteraciones del sistema nervioso central
(ataxia,epilepsia, retraso mental) y fibras rojas
rasgadas(RRF). En la biopsia muscular se encuentra
aumento de los lípidos.
Deficiencia del complejo IV
(citocromo C oxidasa)
1.Forma neonatal con hipotonía, insuficiencia
respiratoria y aumento del ácido láctico. Fallecen en
los primeros días de la vida.
2. Forma donde se combinan cardiopatía y
encefalopatía en niños
ADNmt anormal por defectos de 1.Síndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado
genes nucleares
por encefalohepatopatía rápidamente progresiva en
niños
2. Síndrome de deleción múltiple del ADNmt
autonómico dominante, caracterizado por
oftalmoplejía progresiva externa, debilidad
muscular progresiva y catarata bilateral
3. Síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE),
caracterizado por episodios de
seudoobstrucción intestinal, oftalmoplejía
externa,polineuropatía y leucoencefalopatía
MUTACIONES PUNTUALES
Neuropatía óptica de Leber (LHON):
Theodor Leber (1840-1917)
 Características clínicas:
- pérdida de visión
Atrofia del nervio óptico
- inflamación nervio óptico (papilodema)
- teleangiectasia
Progresión: 4 meses
De un ojo a otro: 2 meses
Varones 18-35 años  pérdida visión 80-90%
8-32% mujeres
Ceguera varones
3% por LHON
Casos de Homoplasmia y Heteroplasmia
MUTACIONES PUNTUALES
Síndrome de Leigh de herencia materna):
Encefalopatía necrotizante fulminante: Daño en el complejo I o
en el complejo IV.
Trastorno neurodegenerativo
En 1er año de vida
multisistémico
Diagnóstico
4°-5° mes
Epilepsia(67%)
Lesiones necróticas cerebrales
Retinitis pigmentosa o
atrofia óptica (33%)
4° año
Ataxia (90%)
Severidad en función del grado de
heteroplasmia
MELAS
 Miopatía, Encefalopatía, Acidosis
Láctica, y ACV.
 (Migraña,emesis,demencia,disfuncion
tubular renal,inicio a cualquier edad.
 Ocurre por la sustitución de Adenina
por Guanina en el gen que codifica
para ARNt de la leucina, causando una
disfunción en el complejo I o
complejo IV y reduciéndose así la
eficacia de la cadena respiratoria.
Síndrome de NARP


Neuropatía, ataxia, y retinitis
pigmentosa.
Se produce por una mutación
en el ADNmt cuando se cambia
una Timina por una Guanina
que provoca disfunción de la
ATPasa, alterando la función del
canal de protones y por
consiguiente
pérdida
de
actividad de síntesis de
ATP.(complejo v).

Afecta principalmente el
sistema nervioso.

Entumecimiento, o dolor en los
brazos
y
las
piernas,
(neuropatía sensorial) debilidad
muscular, problemas con el
balance y la coordinación
(ataxia).

Enfermedad de origen genético
que pertenece al grupo de
distrofias de la retina que
puede ocasionar ceguera.
MERRF
 EPILEPSIA MIOCLONICA Y
ENFERMEDAD DE FIBRAS
ROJAS.
 Inicio a cualquier edad
 Neuropatia periferia,atrofia
optica,debilidad
muscular,disfuncion renal
,cardiomiopatia.
REORGANIZACIONES
Duplicaciones
Duplicaciones parciales, aparecen solas o
acompañadas por deleciones
- Herencia materna.
- Esporádicas.
Patologías:
Síndrome de Pearson
Síndrome de Kearns-Sayre
Diabetes Mellitus
Tubulopatía renal
REORGANIZACIONES
 Síndrome de Kearns-Sayre
• Características clínicas:
 Antes de 20 años.
• Muerte en 3ª ó 4ª década de vida.
 Retinopatia pigmentaria.
Bloqueo cardíaco
Síntomas acompañantes:
Ataxia
Hiperproteinorraquia
REORGANIZACIONES
 Síndrome de Pearson
• Afecta a la hematopoyesis y función pancreática exocrina.
• Características clínicas:
- Anemia Sideroblástica.
- Vacuolización precursores médula ósea.
• Afecta a los primeros años de
vida.
REORGANIZACIONES
 SÍNDROMES DE OFTALMOPLEJÍA EXTERNA
PROGRESIVA (PEO)
 Oftamoplegia externa progresiva esporádica
- Ausencia de historia familiar.
- Enfermedad benigna, evolución lenta pero progresiva.
- Adolescentes y adultos jóvenes.
- Características clínicas:
• Oftalmopatia progresiva.
• Intolerancia al ejercicio.
• Alteraciones SNC: miopatías.
DIAGNÓSTICO
SINTOMAS
Biopsia muscular
 Fibras rojas rasgadas.
 Respuesta de fibras reacción
COX.
 Aumento de lípidos en la
fibra muscular.
 Agregados periféricos en
fibras reacción SDH.
DIAGNÓSTICO
SOSPECHA CITOPATIA MITOCONDRIAL
- Sangre: CPK, lactato, piruvato, glucosa.
- Orina: ácidos grasos.
- LCR: Proteínas, lactato, piruvato.
- RM/ECG/ECC
- EEG/EMG/VCN.
Síndrome específico
DIAGNÓSTICO
NO
SÍ
BIOPSIA
MUSCULAR
Determinación
de complejos
(-)
Histoquímica
Estudio genético
molecular
ADN mt
SANGRE
RRF: gomori, SDH
TRATAMIENTO


Los tratamientos que se utilizan en las enfermedades mitocondriales tienen por objeto
básicamente aliviar los síntomas y retardar la progresión de la enfermedad.
Estos tratamientos se basan en:
Modificar la función de
la fosforilación oxidativa:

mejorando la síntesis de ATP.
Los fármacos
son transportadores o aceptores
de electrones( ubiquinona,
vitamina C, vitamina K3).
Reducir el estrés oxidativo:
 administrando antioxidantes
(vitaminas A,E,C y ubiquinona).
Terapia nutricional:
 Algunas enfermedades

Reducir el acúmulo
de metabolitos tóxicos:

la acción de los fármacos facilita
la eliminación o impide la
formación de metabolitos
tóxicos (carnitina).
mitocondriales pueden
beneficiarse de una terapia
nutricional adecuada, que
proporcione a los pacientes el
adecuado aporte
de macronutrientes y micronutr
ientes
EVITAR
 Algunos antiepilépticos,
como el valproato sódico
que inhibe la fosforilación
oxidativa y afecta a
la oxidación de los ácidos
grasos.
 Estatinas: inhiben
ubiquinona ,inhiben
metabolitos derivados del
mevalonato.

los barbitúricos y
las hidantoinas.
 Antivirales, antibióticos y
anestésicos.
 Antidepresivos.
 Diuréticos.
Journal of Aging Research
Volume 2012, Article ID 194821
CONCLUSIONES




Mitocondrias y musculo
esquelético se alteran con el
envejecimiento.
El aumento de la apoptosis sin
mayor síntesis de proteína
finalmente conducirá a la pérdida
neta de la fibra muscular.
La creciente evidencia sugiere
que la mayoría de estos cambios
relacionados con la edad pueden
prevenirse o atenuar mediante
aumento de la actividad física,
toma antioxidantes.
Existe una clara necesidad de
más investigación en este campo
.
Journal of Aging Research
Volume 2012, Article ID 194821
TIP NUTRICIONAL

JARABE DE ARCE O MIEL DE MAPLE
GRACIAS.
