Revisión de Literatura Glutamina (Gln) y Glutamato (Glu)

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Glutamina (Gln) y Glutamato (Glu)
Disponible e n nuestro site: www.lysine.com
G. F. Yi e G. L. Allee
ASRC 111, University of Missouri-Columbia, MO, EUA 65211
Efectos de la Glutamina (Gln) y Glutamato (Glu)
La glutamina (Gln) tiene funciones metabólicas específicas y importantes, y es
considerada un aminoácido condicionalmente esencial en algunas especies, cuando hay
condiciones inflamatorias, como infecciones o heridas (Newsholme, 2001) o en el caso de
cuadros de enfermedad con catabolismo (Smith y Wilmore, 1990). Es el aminoácido libre más
abundante en la circulación y en los espacios intracelulares, además de ser precursor de la
síntesis de aminoácidos, nucleótidos, ácidos nucleicos, azúcares aminados, proteínas y
muchas otras moléculas biológicamente importantes (Smith, 1990).
La división bioquímica del metabolismo de la glutamina refleja una compartimentación
intracelular, pues la síntesis de purina, pirimidina y de azúcares aminados ocurre en el
citoplasma, mientras el metabolismo del esqueleto de carbono de la glutamina se inicia por su
desaminación por la glutaminasa dependiente de fosfato en la mitocondria (Curthoys y Watford,
1995).
La glutamina es importante en la gluconeogenesis síntesis de urea, homeostasis del
pH, neurotransmisión y diferenciación y crecimiento celular. La glutamina es el principal
sustrato energético de células de proliferación rápida, como enterocitos intestinales y linfocitos
activados (Cynober, 1999), aumenta la respuesta linfocítica a la estimulación de mitógenos
(Taudou et al., 1983) y alivia la bacteremia y la endotoxemia (O’Dwyer et al., 1987).
Los aminoácidos dietéticos son los principales combustibles de la mucosa del intestino
delgado y son precursores esenciales de la síntesis intestinal de glutationa, óxido nítrico, poliaminas, nucleótidos purina , pirimidina y aminoácidos (alanina, citrulina y prolina). Esos
aminoácidos también son obligatorios para el mantenimiento de la integridad de la mucosa
intestinal y de la masa de la mucosa intestinal (Wu, 1998).
Las células de la mucosa del tracto digestivo, así como otras células de proliferación
rápida, tienen un requerimiento obligatorio de glutamina, que puede involucrar el rol de la
glutamina como proveedora de la mitad del requerimiento de N para la síntesis de purina y
pirimidina vía acción de la carbamoil-fosfato sintetasa II del citosol ( Lobley et al., 2001).
Además, la glutamina es un precursor en potencial de la síntesis de N-acetil-glicosamina y Nacetil-galactosamina, que pueden tener un papel crítico en la síntesis intestinal de mucina y,
por lo tanto, en el mantenimiento de la barrera pasiva a la invasión bacteriana (Khan et al.,
1999). También puede actuar como señal o regulador de demandas metabólicas, aumentando
la síntesis de proteína y disminuyendo la degradación de proteína en el músculo esquelético y
estimulando la síntesis de glicógeno en el hígado (Hausinger et al., 1994; Smith, 1990).
Se cree que el glutamato (Glu) y la glutamina tienen una vía metabólica común en el
enterocito. Wu et al. (1995) reportan que, en el intestino delgado, la Gln es metabolizada
principalmente vía hidrólisis de la Gln en Glu más amonio por la glutaminasa y la degradación
subsiguiente del glutamato vía transaminación.
El glutamato, especialmente el derivado de la dieta, puede fácilmente sustituir la
glutamina en diversos de sus roles metabólicos, incluyendo la generación de energía y la
síntesis de aminoácidos. Desde el punto de vista estrictamente metabólico, la glutamina y el
glutamato son intercambiables como importante sustrato para el sistema celular de la mucosa
(Reeds y Burrin, 2001).
Sin embargo, se observó recientemente que las células de la mucosa intestinal de las
criptas y de las vellosidades sintetizan simultáneamente glutamina, sugiriendo que esta puede
no tener un papel estrictamente metabólico en el intestino (Reeds y Burrin, 2001). Esa
observación y otras líneas de evidencia indican que la glutamina tiene un papel más regulador
que metabólico al activar una serie de genes asociados con el ciclo de progresión de las
células en la mucosa y que la inhibición de la síntesis de glutamina inhibe tanto la proliferación,
como la diferenciación de culturas de células de la mucosa (Rhoad et al., 1997; Blikslager et al.,
1999; Reeds y Burrin, 2001).
Además, hay dos hechos que no pueden ser ignorados. En primero lugar, el
metabolismo del glutamato en el lumen es mayor que el de la glutamina en la sangre arterial y,
en segundo lugar, la presencia de altas concentraciones de glutamato en el lumen intestinal
tiene poco efecto (~25%) sobre la utilización intestinal de glutamina. Eso indica que el
glutamato dietético tiene roles funcionales importantes en el intestino que, aparentemente, son
diferentes de los de la glutamina arterial (Reeds et al., 2000). El intestino delgado tiene un rol
i m portante en el catabolismo de la glutamina arterial circulante y de los aminoácidos dietéticos,
y la mayor parte de la glutamina (dos tercios) y casi todo el glutamato de la dieta son
catabolizados por la mucosa del intestino delgado (Wu, 1998).
En estado post-prandial, la absorción de glutamina por el intestino ocurre a partir del
lumen, a través de la membrana borde de cepillo del enterocito. Cuanto mayor la concentración
de glutamina en el lumen, más
será esta transportada por el sistema transportador de N
dependiente de sodio y liberada en la sangre del sistema porta (Souba et al., 1990).
Todo el tracto gastrointestinal extrae alrededor del 20% de la glutamina circulante en
estado post-absorción, y más del 90% de la extracción de glutamina por el intes tino delgado
ocurre en las células de la mucosa (Souba et al., 1990). Reeds y Burrin (2001) informaron que
el intestino remueve hasta el 25% del flujo sistémico de glutamina y que la glutamina tiene un
rol importante en la sustentación de la función del sistema de la mucosa intestinal. Windmueller
(1982) demostró que, en el intestino delgado de ratas, hay mucho catabolismo y utilización de
glutamina, glutamato y aspartato del lumen y de la sangre arterial.
En condiciones similares a una comida, la oxidación de glutamina arterial, de glutamina
luminal más glutamato y aspartato y de glucosa luminal son responsables del 38%, del 39% y
del 6% del CO2 producido por el intestino delgado de la rata, respectivamente. No obstante, el
catabolismo intestinal de la glutamina y del glutamato puede ser altamente compartimentado. El
suministro oral de dieta enriquecida con glutamina aumenta la extracción de glutamina por el
intestino, estimula la actividad de glutaminasa y aumenta la actividad de transporte de la
membrana borde de cepillo.
La cantidad de glutamina que llega a la sangre portal depende de la concentración de
glutamina en el lumen intestinal (Souba, 1990). Bajo condiciones de alimentación, el glutamato
dietético es un sustrato oxidativo mucho más importante que la glucosa dietética o que la
glutamina arterial (Reeds et al., 2000). El glutamato (y el aspartato) entérico es casi totalmente
(95%) metabolizado en el primer pasaje por la mucosa intestinal de lechones de 24 días de
edad, de los cuales el 50% fue metabolizado a CO2, mientras la oxidación de glucosa en el
primer pasaje por la mucosa fue muy limitada (Reeds et al., 1996).
La síntesis de los nucleótidos purina y pirimidina y de la glutationa representan vías
fisiológicamente importantes para la utilización de glutamina y de glutamato, respectivamente
(Wu, 1998).
El glutamato dietético parece ser un precursor específico de la biosíntesis de glutationa,
arginina y prolina en la mucosa del intestino delgado de lechones de 24 días de edad, mientras
la glutamina arterial es un sustrato pobre para esos tres productos finales (Reeds et al., 2000).
Reeds et al. (1997) reportaron que el glutamato entérico, y no el glutamato derivado de la
glutamina, es la fuente preferencial de síntesis de glutationa de la mucosa de lechones de 2
semanas de edad. Adams y Frank (1980) sugirieron que, en mamíferos, la prolina es
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sintetizada primariamente a partir del glutamato a través del semi-aldehído-γ-glutámico o del ∆ pyrrolina –5-carboxilato. Murphy et al. (1996) reportaron que la infusión intra-gástrica de
glutamato es el principal precursor de la síntesis de prolina en el tracto gastrointestinal, siendo
responsable de aproximadamente el 40% de la acumulación diaria de prolina corporal en
lechones de 11 a 12 días de edad. Wu et al. (1994) observaron que la glutamina es capaz de
producir y liberar prolina en el intestino delgado de lechones destetados (21 a 58 días de edad),
pero en lechones en el pre-destete, con 14 a 21 días de edad, mediciones similares no
revelaron la conversión de glutamina en prolina.
Condiciones Normales
El principal desafío del tracto digestivo – y las demandas por glutamina – surge en el
inicio del período de amamantación, en la transición al destete, y en respuesta a daño intestinal
(Lobley et al., 2 001).
En lechones de 3 días de edad suplementados con 10 g de glutamina por 100 kg de
aminoácidos parenterales, el peso corporal tendió a aumentar, pero el contenido corporal de
proteína, grasa y cenizas no se alteraron (House et al., 1994) . Sin embargo, se alteró el
espacio del cloro, indicando aumento de la retención extracelular de agua.
Se informó que el 4,5% de la suplementación de glutamina en piensos completos
aumentó la altura de las vellosidades y el área del yeyuno, mas no alteró la proteína o la masa
de DNA de lechones de 4 días de edad (Burrin et al., 2000). Lackeyram et al. (2001) reportaron
que la suplementación del 0,8% de Gln en dietas en base de maíz y harina de soja fue eficaz
para aumentar la ganancia de peso corporal, del intestino delgado y el crecimiento de otros
órganos viscerales en lechones sometidos a destete precoz a los10 días de edad en un estudio
de 12 días. Wu et al. (1996) verificaron que una dieta para destetados suplementada con el 1%
de Gln evitó la atrofia de las vellosidades del yeyuno, pero no del duodeno, 7 días después del
destete y mejoró la conversión alimenticia durante la segunda semana post-destete. Kitt et al.
(2001) reportaron que la suplementación de la dieta con el 1% de Gln mejoró el desempeño
zootécnico de lechones destetados, pero no influenció la altura de las vellosidades en los
primeros cuatro días después del destete. Además, la eficiencia alimenticia del día 14 al 21
después del destete mejoró con la adición de Gln.
Liu y Jian (1999) constaron que tanto la suplementación de Gln como la de Glu
mejoraron el desempeño zootécnico de lechones destetados. Ewtushik et al. (2000) reportaron
que una dieta suplementada con Glu evitó la atrofia de las vellosidades inducida por el destete
en el duodeno de lechones sometidos al destete precoz en comparación con una dieta típica o
con una dieta con poli -amina, pero el nivel de inclusión de Glu (6,51%) fue mucho más alto de
lo que se utiliza normalmente. Liu et al. (2002) verificaron que, en comparación a una dieta
control de maíz-soya-suero de leche, el aporte de dietas suplementadas con el 1% de Gln o 1%
de Glu a lechones destetados de 28 días de edad evitó la atrofia del yeyuno en la primera
semana post-destete y mejoró la capacidad de absorción de D-xylosa por el intestino delgado
en los días 7 y 14 después del destete. En comparación con los lechones alimentados con la
dieta control o con el 1% de Gln, el aporte del 1% Glu resultó en mayor altura de las
vellosidades en el final del yeyuno del día 14 después del destete y mayor concentración de
RNA en el músculo esquelético en el día 7 después del destete.
Los enterocitos son las principales células responsables de la utilización de Gln en el
intestino delgado. Se observó que Gln más glucosa estimularon el metabolism o oxidativo y la
absorción de NaCl en el yeyuno de lechones (Rhoads et al., 1992) y que GLN más asparagina
estimularon el cambio Na+/H + en el enterocito del yeyuno de cerdos (Rhoads et al., 1994).
Wu et al. (1995) estudiaron el metabolismo de la Gln y de la glucosa en el enterocito
del yeyuno de lechones de 0 a 21 días y verificaron que la Gln fue metabolizada en amonio,
glutamato, alanina, aspartato, CO2, ornitina y prolina, mientras la glucosa se convirtió en
lactato, piruvato y CO2. La síntesis de arginina y citrulina a partir de Gln ocurrió en la primera
semana después del nacimiento, pero no en lechones de 14 a 21 días de edad. En la primera
semana post-natal, la glucosa no tuvo efecto en la utilización o la oxidación de glutamina o en
la producción de glutamato o arginina; sin embargo, la Gln inhibió la glucólisis y la oxidación de
la glucosa de los enterocitos del yeyuno. Esos resultados indicaron que la Gln es el
combustible metabólico preferencial en los enterocitos de lechones recién nacidos en
comparación con la glucosa y que la síntesis de arginina a partir de Gln en esas células tiene
como significado fisiológico aportar arginina para el uso de lechones recién nacidos (Wu et al.,
1995).
Blachier et al. (1993) también reportaron que los enterocitos de lechones recién
nacidos pueden sintetizar arginina a partir de la glutamina y que eso puede tener un rol
anabólico importante. En lechones en desarrollo (después el nacimiento hasta el pre-destete),
la glutamina es un precursor de la síntesis de arginina y de prolina en el tracto digestivo, lo que
puede auxiliar el aporte de aminoácidos dietéticos y ayudar a evitar la limitación del crecimiento
(Wu et al., 1994; Blachier et al., 1993).
En un estudio de desempeño de 7 semanas con pollos de engorde, Moran y Stillborn
(1994) reportaron que la suplementación de glutamato mejoró el peso corporal final, pero no
tuvo efecto sobre la eficiencia alimenticia acumulada o sobre la mortalidad.
Leclerq et al. (1994) observaron que la adición de glutamato y aspartato a dietas de
baja proteína suplementadas con aminoácidos tuvo apenas un leve aumento en la tasa de
crecimiento de pollos machos de los 30 a los 44 días de edad y no tuvo efecto en la eficiencia
alimenticia.
En un estudio con pollos, en comparación con la dieta de maíz y soya, aportar a una
dieta el 1% de Gln tendió a disminuir la profundidad de la cripta en el duodeno y en el yeyuno a
los 3 días después de la eclosión y a mejorar la relación vellosidad:cripta en el yeyuno a los 14
días después de la eclosión (Yi et al., 2001a).
En estudio con pavos, el aporte del 1% de Gln a la dieta aumentó la tasa de
crecimiento en la primera semana y la eficiencia alimenticia durante las tres primeras semanas
después de la eclosión, pero no afectó la altura de las vellosidades o la relación
vellosidad:cripta en el duodeno y en el yeyuno en comparación a una dieta control de maíz y
soya (Yi et al., 2001 b).
En un estudio con modelo ayuno/alimentación con pollos de engorde de 7 días de
edad, se observó tanto en el duodeno, como en el yeyuno, que el aporte de dieta con 1% de
Gln por 48 horas resultó en recuperación completa y maximizada de la morfología intestinal en
pollos sometidos a ayuno en las 48 horas anteriores a la morfología presente antes del ayuno;
el aporte del 1% de MSG o del 0,8% de NUC restauró parcialmente la integridad en 48 horas
de re-alimentación; mientras el suministro de las dietas control o con el 1% de Glu no recuperó
la morfología intestinal a los niveles anteriores al ayuno en 48 horas (Yi et al., observación nopublicada de nuestro laboratorio).
Situaciones de Estrés
El tracto gastrointestinal es el principal órgano de consumo y de utilización de
glutamina. La mucosa intestinal contiene células secretorias, inmunes y neuroendocrinas,
además de incontables enterocitos absortivos. Por lo tanto, el intestino percibe el ambiente
nutricional y antigénico y actúa en la investigación y en la defensa inmunes, y también genera
respuestas endocrinas en el ambiente del lumen (Burrin et al., 2000).
La capacidad de la mucosa intestinal de metabolizar glutamina puede ser aún más
importante durante estados de enfermedad catabólicos, cuando la depleción de glutamina
puede ser más grave y la nutrición oral puede estar interrumpida debido a la gravedad de la
enfe rmedad (Souba et al., 1990).
Durante estrés o injuria, la glutamina puede ser un componente dietético esencial para
el mantenimiento del metabolismo, de la estructura y de la función intestinal (Fox et al., 1988) .
La glutamina es utilizada en altas tasas por células aisladas del sistema inmune, como
linfocitos, macrófagos y neutrófilos, y también es importante para la proliferación de linfocitos y
la producción de citoquinas, actividades de fagocitosis y secreción de los macrófagos y muerte
bacteriana por los neutrófilos (Newsholme, 2001). Calder y Yaqoob (1999) informaron que la
Gln es utilizada en altas tasas por células del sistema inmune en cultura y que es necesaria
para sostener la proliferación óptima de los linfocitos y la producción de citoquinas por linfocitos
y macrófagos. Se observó que la activación in vitro de macrófagos vía exposición a
lipopolisacáridos (LPS) lleva a un aumento significativo de la utilización de glutamina
(Newsholme, 2001).
Una posibilidad de aumentar la tasa de utilización de glutamina es proveer las grandes
demandas de arginina por el macrófago activado. La arginina es el precursor inmediato de la
síntesis de óxido nítrico catalizada por la enzima inducible óxido nítrico sintetasa (iNOS) en el
macrófago. TNF-α, IL-1β y IL-6 son, cuantitativamente, las citoquinas más importantes
producidas por los macrófagos activados por los LPS. El macrófago de ratas estimulado por
LPS aumentó la producción de IL -1β (Wallace y Keast, 1992) y la secreción de TNF-α y IL -6
(Murphy y Newsholme, 1999), que dependen de la disponibilidad extracelular de glutamina. Se
demostró que la TNF-α induce a la expresión del gene de la glutamina sintetasa en cultura de
músculo esquelético, lo que indica la ligación de la actividad del macrófago con la utilización de
glutamina en locales de infección y inflamación (Chakrabarti, 1998).
Bajo condiciones de elevada degradación de proteína, la glutamina puede actuar como
un regulador metabólico para aumentar la síntesis de proteína y reducir el catabolismo proteico.
Esas circunstancias pueden incluir infección, inflamación, inicio de la lactación o desnutrición
(Lobley et al., 2001) . Después del estrés de una laparotomía patrón, el consumo de glutamina
por el tracto intestinal in vivo aumentó 75% (Souba y Wilmore, 1983), y la absorción acelerada
de glutamina intestinal disminuye la utilización de la glucosa circulante.
Se reportó que la dexametasona aumentó la actividad específica de la glutaminasa
mitrocondrial en enterocitos intestinales (Fox et al., 1988) , y glucocorticoides disminuyeron
drásticamente la actividad de transporte de la glutamina en la membrana borde en cepillo
(Souba et al., 1990). La utilización acelerada post-operatoria de glutamina circulante puede
tener como objetivo suplir los requerimientos de energía y de nitrógeno del intestino cuando el
consumo de alimento es interrumpido.
La liberación de glutamina excede su síntesis en el músculo esquelético cuando hay
estrés, resultando en reducción de la concentración intracelular de glutamina y llevan do a tasas
crecientes de degradación de proteína (Newsholme, 2001). Yoo et al. (1997) reportaron que
cuando se expusieron lechones al destete a una infección moderada por Escherichia coli
(desafío de E coli viva intraperitoneal, 0,5 × 108 UFC/kg de peso corporal, serotipo 078), la
suplementación con el 4% de Gln tuvo como efectos benéficos el mantenimiento de la
concentración intracelular de glutamina normal en el músculo, la población de leucocitos y la
función de los linfocitos. Dugan y McBurney (1995) verificaron que la perfusión de glutamina en
el lumen alivió los efectos deletéreos de la endotoxina sobre la permeabilidad del tracto
digestivo de lechones. Se reportó que la Gln estimula la absorción de sodio y de cloruro en el
yeyuno de cerdos con enteritis por rotavirus (Rhoads et al., 1991). Brooks et al. (1997) también
observaron que la administración de glutamina aumenta el transporte de Na+ tanto en la
extremidad de las vellosidades, como en las células de la cripta en terneros desafiados con
Escherichia coli K99 +. No obstante, también se observó que la glutamina no pudo mejorar la
ganancia de peso o la retención de N en ovinos infestados por parásitos o reducir la duración
de la diarrea causada por infección por rotavirus en lechones (Lobley et al., 2 001).
En diversos estados de estrés (choque, septicemia, trauma) asociados con
translocación bacteriana, el aporte de dietas enterales o parenterales ricas en glutamina puede
reducir la incidencia de translocación de bacterias por disminuir la adhesión de las bacterias al
enterocito y por normalizar los niveles de IgA (Souba, 1990).
En un estudio con ratas sometidas a ayuno, Salloum et al. (1989) reportaron que la
dieta suplementada con Gln y con Glu aumentó la altura de las vellosidades en comparación a
una dieta control, pero la Gln fue mejor que el Glu para sostener el metabolismo intestinal,
estimulando la actividad de la glutaminasa y evitando la translocación bacteriana. Se demostró
que una caída marcada en la actividad de la glutaminasa intestinal en ratas con tumores está
asociada a una degradación de la barrera mucosa del intestino y a la translocación de bacterias
entéricas para la corriente sanguínea.
La regulación enzimática modulada de la utilización de la glutamina de la mucosa
puede perjudicar el metabolismo, la estructura y la función de barrera del intestino (Souba,
1990). Baskerville et al. (1980) infundieron glutaminasa para disminuir los niveles sanguíneos
de glutamina y observaron diarrea, atrofia leve de las vellosidades, ulceraciones de la mucosa y
necrosis intestinal en diversas especies animales, lo que indica que el mantenimiento del nivel
sanguíneo normal de glutamina es esencial.
Se afirmó que la Gln aumenta la altura de las vellosidades de ratas y evita la
translocación bacteriana, como indicado por la presencia de Staphylococcus aureus en la
sangre (Salloum et al., 1989). Se reportó que dietas suplementadas con Gln aumentaron la
regeneración de la mucosa intestinal después de ayuno (Salloum et al., 1989). Fórmulas
parenterales suplementadas con Gln para humanos disminuyeron la atrofia de la mucosa
intestinal y de las células exocrinas del páncreas, y la Gln endovenosa y enteral promueven la
regeneración del tejido gastrointestinal después injuria tóxica (Smith y Wilmore, 1990). A Gln
fue usada en nutrición parenteral para mantener el balance de nitrógeno, la masa muscular, la
función inmune y la integridad gastrointestinal de gran parte de los pacientes que sufrieron
septicemia, heridas, quemaduras y cirugía (Calder y Yaqoob, 1999 ).
La glutamina o la alanil-glutamina suministradas parenteralmente mantuvieron la
producción de linfocitos por las placas de Peyer y la integridad intestinal en ratones inoculados
con el virus de la influenza (Li et al., 1998) . Se reportó que la nutrición TPN enriquecida con
glutamina o la suplementación dietética con 2 y 4% de Gln disminuyeron la mortalidad de ratas
desafiadas intraperitonealmente con Escherichia coli viva (Inoue et al., 1993) y de ratones
infectados endovenosamente con Staphylococcus au reus vivo (Suzuki et al., 1993),
respectivamente.
Hwang et al. (1987) observaron que la suplementación de glutamina de soluciones
parenterales de nutrición completa disminuyó significativamente la atrofia de las vellosidades
asociada a las fórmulas -patrón sin glutamina para pacientes humanos. Hay situaciones en que
la suplementación de glutamina ayuda la función del tracto digestivo y el metabolismo,
especialmente en situaciones de desafío (Lobley et al., 2001) , pero algunos de los beneficios
de la glutamina pueden ser realizados por terapias alternativas.
En cuadros inflamatorios o enfermedad con catabolismo, se espera que la glutamina y
el glutamato tengan roles más importantes, por aumentar a respuesta inmune, mantener la
integridad del intestino, aumentar la síntesis proteica y reducir el catabolismo proteico, reducir
la mortalidad y la morbidad, así como el impacto general sobre el desempeño de lechones o
aves jóvenes.
Las cuestiones que todavía necesitan ser contestadas son:
- ¿la glutamina y el glutamato (o glutamato monosódico) son metabolizados de forma
diferente cuando estan presentes en la mucosa intestinal vía dieta o vía circulación?
- ¿En que extensión son metabolizados de forma diferente?
- ¿Cómo pueden ser aplicados en la producción animal moderna de forma práctica y
económica?
Esos puntos de interrogantes necesitan de más investigaciones en el futuro próximo,
especialmente para definir las condiciones en que esos aminoácidos son esenciales.
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