VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL

FACTORES QUE MODIFICAN
LOS EFECTOS DE LOS
FÁRMACOS
DR. JOSÉ PÉREZ URIZAR
DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010
INTENSIDAD DEL EFECTO
CURVA
CONCENTRACIÓN (DOSIS) - EFECTO
EFECTO
MÁXIMO
VARIABILIDAD
POTENCIA
CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO
FACTORES QUE MODIFICAN LOS
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS
CUANTITATIVOS
• Peso corporal
• Edad
• Sexo
• Variables fisiológicas
• Estado patológico
• Vía de administración
• Momento de la administración
• Cambios en la inactivación y excreción del fármaco
• Desarrollo de tolerancia
• Factores ambientales
• Factores genéticos
• Interacciones medicamentosas
CUALITATIVOS
• Alergias
FACTORES QUE MODIFICAN LOS
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS









Edad
Composición corporal
Género
Fisopatología
Tolerancia
Efecto placebo
Genética
Variabilidad Farmacocinética (biodisponibilidad)
Cumplimiento
FARMACOGENÉTICA
 Estudio de los factores genéticos que subyacen a la
variabilidad en la respuesta farmacológica y toxicológica
 Variaciones genéticas en la farmacocinética
 Variaciones genéticas en la farmacodinamia
FARMACOGENÓMICA




Aplicación de la genómica a la farmacogenética
Enfoque genómico a la medición de efectos farmacológicos
Genómica en el descubrimiento de fármacos
Métodos genómicos para identificar la susceptibilidad en
genes que guíe la selección del mejor tratamiento
farmacológico
COSTOS DEL SISTEMA DE SALUD (USA)
Gasto total $425 mil millones de dolares
75% se emplea en el tratamiento de enfermedades crónicas
POLIMORFISMO
FARMACOGENÉTICO
 Rasgo
monogénico causado por la
presencia en la misma población de mas
de un alelo en el mismo locus y más de un
fenotipo con respecto a la interacción de un
fármaco con el organismo
 Genoma humano: 3 billones de nucleótidos
 1 variación en la secuencia por cada 300
nucleótidos
 80% de polimorfismos en nucléotidos
simples (PNS; ~10 millones)
 ~ 100 000 PNS afectan una función
orgánica
POLIMORFISMO FARMACOGENÉTICO EN LA HIDROXILACIÓN
DE DEBRISOQUINA
FUNCIONAL
NORMAL
ENZIMA
FUNCIONAL
“LENTA”
POLIMORFISMO
FARMACOGENÉTICO
 Desde 1953 se ha observado un incremento en
polimorfismos genéticos en las enzimas que
metabolizan a los fármacos, entre los que se
encuentran la n-acetil transferasa, s-metil
transferasa y recientemente la familia de
enzimas del citocromo p450
METABOLISMO
CONJUNTO DE BIOTRANSFORMACIONES
QUE SUFRE UN FÁRMACO
METABOLITOS PUEDEN SER ACTIVOS O
INACTIVOS
ALGUNOS SE ELIMINAN MÁS
RÁPIDAMENTE DEL ORGANISMO QUE EL
FÁRMACO DEL QUE PROVIENEN
FARMACOS CON METABOLITOS
ACTIVOS
CODEINA: MORFINA
IMIPRAMINA: DESIMIPRAMINA
FENACETINA: PARACETAMOL
DIAZEPAM: N DESMETILDIAZEPAM
PRIMIDONA: FENOBARBITAL
OXICARBAMAZEPINA:
ALBENDAZOL: ALBENDAZOL SULFOXIDO
REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN
 F. Activo
 F.Inactivo (pro-fármaco)
 F. Activo
 F. Activo
Metabolito Inactivo
Metabolito Activo
Metabolito Activo (terapéutico)
Metabolito Activo (tóxico)
REACCIONES DE FASE I: OXIDACIÓN,
REDUCCIÓN, HIDRÓLISIS
EJEMPLOS:
Carbamazepina:
Fenitoína:
Etosuximida:
Imipramina:
Amitriptilina:
Epóxido de Carbamazepina
Parahidroxifenitoina
Hidroxietilsuximida
Desimipramina
Nortriptilina
REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN
REACCIONES DE FASE II: CONJUGACIÓN
(GLUCURONIDACIÓN, ACETILACIÓN,
SULFATACIÓN)…CONJUGADOS
HIDROSOLUBLES
¿Inactivos?.... Generalmente
6-Glucurónido de Morfina…mas potente que el
fármaco original)
SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA
HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O




Monooxigenasas y oxidasas de
acción mixta
Fracción microsómica del hígado
(retículo endoplásmico)
Complejo con NADPH-Cit p-450 –
Reductasa
Regulación de la expresión del Cit
p-450 a nivel transcripcional




Constitutiva. Nivel basal
Según el género.
Según el tejido
Influencia de inductores
SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL
CITOCROMO P45O
 Principal catalizador de las reacciones de transformación de
fármacos
 Desde su origen, hace mas de 3500 millones de años, la familia
del gen citocromo p450 se ha diversificado para encargarse del
metabolismo de un numero creciente de fármacos, toxinas en
alimentos y sustancias ambientales
 En seres humanos se han identificado 12 familias del gen del
citocromo p450
 Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2 y CYP3) son las enzimas
que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de
fármacos
SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA
HEPÁTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O
P-450
CYP1A1
CYP1A2
TEJIDO
INDUCIBILI
DAD
Varios
Si
Hígado
Posible
CYP2A6
Hígado
Posible
CYP2B6
Hígado
Posible
CYP2C8
Hígado
No
CYP2C9
Hígado
Intestino
No
CYP2C19
CYP2D6
Hígado
Hígado
Riñón
No
No
SUSTRATOS
Benzopireno
HIDROCARBUROS
AFLATOXINA B1
CAFEINA
Arilaminas heterocíclicas
FENACETINA/ACETAMINOFEN
Cumarina
Dietilnitrosamina
Ciclofosfamida
Tolbutamida
R-Mefenitoína
R-Mefenitoína
Tolbutamida
Warfarina
Diclofenac
Diazepam
Omeprazol
Propranolol
Debrisoquina
ESPARTEÍNA
MORFINA
P-450
TEJIDO
INDUCIBIL
IDAD
CYP2E1
Hígado
Intestino
Si
Hígado
Intestino
Si
CYP3A3
/3A4
/3A5
SUSTRATOS
Halotano
Etanol
Aflatoxina B1
NIFEDIPINA
TESTOSTERONA
Ciclosporina
OXIDACIÓN VIA CITOCROMO
P450
INDUCTORES ENZIMÁTICOS
 Hidrocarburos aromáticos policíclicos, humo de
cigarrillos, carnes asadas: carbono induce familia
CYP1A
 Glucocorticoides y antiepilépticos: CYP 3A4
 Isoniazida, acetona, consumo crónico de etanol:
CYP2E1
 Algunos inductores también inducen la actividad de
enzimas que intervienen en biotransformaciones de
fase II como las glucuroniltransferasas y las
transferasas de glutation
OXIDACION VIA CITOCROMO P45O
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS:
 Quinidina: inhibidor del CYP2D6
 Cimetidina y ketoconazol: inhiben el metabolismo
oxidativo al formar un complejo fuertemente unido con
el hierro del hem del citocromo p450
 Levodopa+ carbidopa (inhibidor dopa descarboxilasa)
 Niveles plasmáticos aumentan
N-ACETIL TRANSFERASA
HEPÁTICA
DIFERENCIAS EN POBLACIONES:
ACETILADORES RÁPIDOS
ACETILADORES LENTOS
NO HAY DIFERENCIA EN LA CALIDAD DE LA
ENZIMA
DIFERENCIAS EN LA CANTIDAD DE LA
MISMA
IMPORTANCIA CLINICA DE LA NACETILACIÓN
 Acetiladores lentos son más propensos a
neuropatía periférica así como a síndrome de
lupus eritematoso
 Acetiladores rápidos: daño hepático
 Fármacos: hidralazina, procainamida,
isoniazida, sulfas
FENOTIPO ACETILADOR DE ISONIAZIDA
EN DIFERENTES GRUPOS
POBLACION
AC. RAPIDOS AC. RAPIDOS
Heterozigotos Homocigotos
%
%
NUMERO
% AC.
LENTOS
Indios sur
(madras)
1477
59
35.6
5.4
Caucasicos
1958
58.6
35.9
5.5
Negros
531
54.6
38.6
6.8
Esquimales
485
10.5
43.8
45.7
Japoneses
2141
12
45.3
42.7
Chinos
682
22
49.8
28.2
FARMACOGENÉTICA
POLIMORFISMO
METABÓLICO
CONDICIÓN
PATOLÓGICA
CAUSA
POBLACIÓN
CARACTERÍSTICA
Acetilación
Metabolismo lento:
toxicidad
Diferencias en
cantidad de n-acetil
transferasa
50 % caucásicos
10- 20% asiáticos
0 % indoamericanos
Hidroxilación de
debrisoquina
Baja hidroxilación:
toxicidad
Deficiencia en 1 (o
mas) citocromos
(cyp2d6)
Hidrólisis de
succinilcolina
Menos
colinesterasa en
plasma:
Apnea prolongada
Genes anormales.
FÁRMACOS
Isoniazida
Procainamida
Dapsona
Sulfas
6 – 10% caucásicos Nortriptilina
1 % asiáticos
Metoprolol
Mefenitoina
Dextrometorfan
1 / 250 en todas las
poblaciones
Suxametonio
TRANSTORNOS FARMACODINÁMICOS
GENÉTICAMENTE CONDICIONADOS
SIGNO CLÍNICO
MECANISMO
Dolor Abdominal
Porfiria:
Inducibilidad de
ácido aminolevulínicosintetasa
Anemia hemolítica
Deficiencia de glu-6fosfatodeshidrogenasa
Resistencia a
warfarina
Hipersensibilidad a
la vitamina K
Hipertermia maligna
y rigidez muscular
Mecanismo
desconocido
FÁRMACO
INVOLUCRADO
Barbitúricos
(inductores)
Nitrofurantoina
Primaquina
Warfarina
Halotano
Suxametonio
Clomipramina
Clozapina
Caféína
Antipirina
Inhibidores:
Fluvoxamina
Furafilina
Perfenacina
Imipramina
CYP 1A2
Inductores:
Fumar
Omeprazol
PAH
Teofilina
Tacrina
Propranolol
Sustratos
endógenos:
 estradiol
Uroporfirinógeno III
Moclobemida
Amitriptilina
Citaprolam
Omeprazol
Diazepam
CYP 2C19
Proguanilo
Imipramina
% metabolizadores pobres
2 blancos
4 negros
10 finlandeses del este
20 orientales
Fármacos
prueba:
Mefenitoína
(Omeprazol)
(Proguanilo)
Inhibidores:
Fluoxetina
Fluovoxamina
Ketoconazol
Moclobemida
Ciclosporina A
Eritromicina
Carbamazepina
Quinidina
Bloqueadores
de los canales de
Calcio
Inhibidores:
Ketoconazol
Eritromicina
Jug de uva
Terfenadina
CYP 3A4
Inductores:
Carbamazepina
Dexametasona
Rifampicina
Tamoxifenos
Algunas
Benzodiazepinas
Expresión:
Intestino
delgado e
hígado
Fármacos prueba:
Cortisol
Dapsona
Eritromicina
-bloqueadores:
Propranolol
Metoprolol
Antiarrítmicos:
Amiodarona
Flecainida
Codeína
Neurolépticos:
Perfenazina
Tioridazina
CYP 2 D6
% Metabolizadores
pobres:
1 negros
1 orientales
7 blancos
Antidepresivos:
Fluoxetina
Levomepromazina
Paroxetina
Perfenazina
Quinidina
Tioridazina
Fármacos prueba
Debrisoquina
Dextrometorfán
Esparteína
CYP 2D6
 Relación debrisoquina / 4-OH-debrisoquina: 0.6-1.5
extenso y 19.3-22.9 pobre
 7% caucásicos son metabolizadores pobres debido
a la presencia de un alelo CYP2D6*4 mutado.
 Poblaciones orientales el alelo esta ausente y por
lo tanto el 1% metabolizadores pobres.
 Asiáticos tienen una menor actividad del CYP2D6
que los caucásicos debido a una mutación
presente en CYP2D6*10 (50% población).
CYP 2D6
 Dosis de antidepresivos y neurolépticos menores en asiáticos
(riesgo de neuropatía).
 51 metabolizadores pobres y 102 extensos. Diferencias
significativas en personalidad. Metabolizador pobre: mayor
vitalidad, eficiencia y facilidad de toma de decisiones
 “Relacion entre el fenotipo podria apoyar la idea de que la
hidroxilasa de debrisoquina metaboliza substancias endógenas
importantes para el funcionamiento del sistema nervioso central.
CYP 3 A4
 Metabolismo intestinal
 Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo que los
niveles de algunos fármacos se incrementan al ser
administrados conjuntamente:
 Nifedipina, nitrendipina, prazicuantel, sildenafil
¡¡ Gracias por su atención !!
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¡¡ Gracias por su atención !!
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