Título: Enfermedad tromboembólica venosa recurrente en ... hereditarios y adquiridos

Título:
Enfermedad tromboembólica venosa recurrente en paciente con factores de riesgo
hereditarios y adquiridos
Autores:
S. Zhilina, J.P. Miramontes González.
Hospital:
Hospital Clínico Universitario de Salamanca
Introducción:
La trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar son dos espectros de la misma
enfermedad, la enfermedad tromboembólica venosa. La trombosis venosa profunda es
un proceso frecuente, que puede desarrollarse de forma subclínica o debutar como un
cuadro agudo de edema, congestión, dolor u otros signos inflamatorios a nivel de una
extremidad. Por ejemplo, en Estados Unidos el tromboembolismo venoso supone el 1%
de la atención hospitalaria, que corresponde a unos 900. 000 casos de trombosis venosa
profunda y tromboembolismo pulmonar al año, y aproximadamente 60-300.000 muertes
anuales. La trombosis venosa profunda distal (por debajo de la vena poplítea) se asocia
más frecuentemente a factores de riesgo transitorios, y la proximal se observa más en el
contexto de enfermedades crónicas y de tromboembolismo pulmonar.
Por todo ello, es importante el diagnóstico y tratamiento precoz de esta entidad.
La fisiopatología de la enfermedad tromboembólica venosa se puede resumir mediante
la triada de Virchow: estasis sanguínea, daño endotelial e hipercoagulabilidad. Estas
circunstancias, aisladas o en asociación, intervienen en el desarrollo de un trombo. Los
factores de riesgo de trombosis venosa profunda aumentan la probabilidad de
desarrollar trombosis mediante uno o más de los mecanismos de la mencionada triada.
Estos factores de riesgo pueden ser transitorios, como por ejemplo cirugía o
traumatismo previo, neoplasia maligna u otros, o tener un trasfondo genético, como
ocurre en los casos de mutación del factor V Leiden, mutación del gen de la
protrombina, déficit de la proteína S, C o de la antitrombina, o en la disfibrinogenemia.
A continuación presentamos el caso de una paciente que reunía varios de estos factores
de riesgo, desarrollando episodios repetidos de enfermedad tromboembólica venosa.
Caso clínico:
Paciente mujer de 29 años, de raza caucásica, sin antecedentes personales de interés
salvo obesidad grado I. En 2011 fue diagnosticada de mutación heterocigota en el factor
V Leiden y mutación heterocigota GP 20210 de la protrombina a raíz de un episodio de
trombosis venosa profunda en la extremidad inferior izquierda y tromboembolismo
pulmonar que ocurrieron aproximadamente tres meses tras el inicio de la toma de
anticonceptivos orales.
Inicialmente se pautó tratamiento anticoagulante oral con Acenocumarol, que
posteriormente se cambió a Warfarina. La anticoagulación oral se suspendió unos meses
después por no alcanzar los valores de INR en rango terapéutico y tras comprobarse
resistencia a dichos fármacos determinada genéticamente. Se continuó tratamiento con
heparina de bajo peso subcutánea (Enoxaparina).
Posteriormente la paciente precisó ingreso hospitalario por hipocoagulabilidad grave
por déficit de vitamina K probablemente secundario a dieta muy restrictiva como parte
del tratamiento de la obesidad que presentaba, lo que obligó a la reducción de la dosis
terapéutica de Enoxaparina y retirada definitiva de la misma a los 10 meses del inicio
del cuadro clínico.
Solamente tres semanas más tarde la paciente volvió a presentar otro episodio de
trombosis venosa superficial a nivel de la vena safena externa del miembro inferior
izquierdo (imagen de ecografía Doppler de la figura 1), por lo que se pautó nuevamente
Enoxaparina a dosis ajustadas al peso de la paciente.
Un año después la paciente ingresó nuevamente por otro episodio de trombosis venosa
profunda en la extremidad inferior derecha, constatándose progresión clínica y
ecográfica del trombo a pesar del aumento de dosis de Enoxaparina a 80mg/12 horas. Se
pautó Enoxaparina 90mg cada 12 horas.
Figura 1
Un año después la paciente ingresó de nuevo por progresión del trombo en el miembro
inferior derecho, tromboembolismo pulmonar bilateral e infarto pulmonar de pequeño
tamaño en lóbulo medio. Se realizó ecocardiograma transtorácico que no mostró
sobrecarga de cavidades derechas. Se mantuvo tratamiento con la misma dosis de
heparina de bajo peso molecular y se colocó filtro de vena cava inferior, que se retiró
más tarde al comprobarse la regresión parcial de la trombosis venosa profunda,
considerando también la posibilidad de que el cuadro pulmonar probablemente podría
tener componente residual. Se mantuvo tratamiento parenteral con Enoxaparina 90mg
cada 12 horas.
A pesar de ello, 10 meses después la paciente presentó nuevo episodio de
tromboembolismo pulmonar bilateral con infarto pulmonar en lóbulo inferior izquierdo.
Durante este último ingreso se inició tratamiento anticoagulante con heparina sódica en
perfusión continua sin complicaciones, manteniéndose 10 días, y haciendo
posteriormente la transición a la Bemiparina subcutánea a dosis terapéuticas.
Hasta el momento actual la paciente no volvió a presentar ningún otro evento
tromboembólico.
Discusión:
La mutación del factor V Leiden es la causa más frecuente de trombofilia hereditaria en
caucásicos. El factor V es una glicoproteína de 2196 aminoácidos, que se organiza en
varios dominios: A1, A2, B, A3, C1 y C2. La proteína C activa actúa sobre el factor V
activado sobre las posiciones 306, 506 y 679 para inducir inactivación de este. La
alteración genética más frecuentemente relacionada con la resistencia a la proteína C
activada (RCPa) corresponde a una sustitución de una adenina por una guanina en el
nucleótido 1691 del factor V (G1691A), que produce una sustitución de una arginina
por una glutamina en el residuo 506 de la proteína factor V, la proteína resultante de
este cambio se conoce como factor V Leiden.
Esta mutación determina que la inactivación del factor V, por la proteína C activada, sea
mucho más lenta, causando una mayor producción de trombina. El tipo de herencia de
esta alteración es autosómico dominante. Los heterocigotos tienen 5-10 veces más
riesgo de sufrir un episodio de trombosis venosa que la población general. Este riesgo,
además, aumenta con la edad y con la presencia de otras alteraciones de la coagulación
o factores de riesgo transitorios, aunque los datos, a veces, son contradictorios entre los
distintos estudios.
A su vez, la mutación del gen de protrombina consiste en el cambio de la guanina por
adenosina en el nucleótido 20210 (G20210A), circunstancia que ocurre en el caso de la
paciente. Esto genera elevación de la concentración de protrombina circulante
(actividad mayor del 130%), efecto que promueve la generación de trombina e impide la
inactivación del factor V activado por la proteína C. Esta mutación aumenta tres veces
el riesgo tromboembólico para el primer evento, y más de cinco veces para pacientes
con episodios tromboembólicos de repetición.
En caso de nuestra paciente concurren varias circunstancias que predisponen al
desarrollo de episodios tromboembólicos de repetición. Además de la concurrencia de
las dos alteraciones genéticas de los factores de la coagulación V y II, está presente otro
factor de riesgo transitorio como son los anticonceptivos orales. Éstos podrían haber
contribuido notoriamente en la aparición del primer episodio de trombosis venosa
profunda, mientras que los eventos trombóticos de repetición podrían estar más
justificados por la mutación del gen de la protrombina.
En cuanto al manejo terapéutico de la enfermedad tromboembólica venosa de la
paciente, el tratamiento inicial con antagonistas de la vitamina K sería la primera opción
terapéutica, y, ante la presencia de las mutaciones arriba descritas, y sopesando el
riesgo y beneficio de la anticoagulación a largo plazo y las posibles complicaciones
hemorrágicas, tendría que mantenerse de forma indefinida.
La mayor dificultad para el manejo terapéutico inicial en este caso radica en la
resistencia demostrada al Acenocumarol y la Warfarina determinadas genéticamente, lo
que obligó a instaurar el tratamiento parenteral, asumiendo las dificultades en su manejo
ambulatorio y las posibles complicaciones y efectos adversos.
La colocación del filtro de la vena cava fue una excelente opción terapéutica en este
caso, ya que debería reservarse para casos seleccionados y para aquellos pacientes que
presenten alguna contraindicación u otra circunstancia que impida el tratamiento
anticoagulante. Igualmente debería tenerse en cuenta que, a pesar de su colocación,
debe pautarse la anticoagulación oral o parenteral en cuanto el riesgo o las condiciones
individuales de cada paciente lo permitan.
El caso clínico arriba descrito ilustra la concurrencia de varios factores de riesgo para el
desarrollo de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente, así como la dificultad
de su manejo terapéutico en cada uno de los episodios, y la importancia de la
individualización del tratamiento en esta entidad clínica.
Bibliografía:
- Landaw SA, Bauer KA. Approach to the diagnosis and therapy of lower extremity
deep vein thrombosis. En: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA.
(Consultado el 20 de febrero de 2015)
- Lip GYH, Hull RD. Treatment of lower extremity deep vein thrombosis. En:
UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Consultado el 20 de febrero de
2015)
- Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antothrombotic therapy for VTE disease:
Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of
Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2
Suppl):e419S-94S
- Kiekebusch G, Perruca E. Trombofilias hereditarias. Rev Chil Obstet Ginecol 2003;
68(5): 424-429
- Seligssohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous trombosis. N Engl J Med
2001; 344(16): 1222-1231
- Ho WK, Hankey GJ, Quinian DJ, et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in
patientes with common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 2006;
166: 729
- Hull R, Delmore T, Genton E, et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the
long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med. 1979 Oct 18; 301(16):855-8
- Raskob GE, Hull RD. Low molecular weight heparin for venous thromboembolic
disease. En: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Consultado el 22 de
febrero de 2015)