Los corticoesteroides, hormonas tiroideas, anticonceptivos, diuréticos y simpaticomiméticos, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y reducir el efecto normoglicemiante de metformina.
Al administrarse con cimetidina pueden incrementar su concentración plasmática y aumentar el riesgo de acidosis láctica.
La amilorida, digoxina, morfina, procainamida, ranitidina, trimetropina y vancomicina puede potencializar el efecto de metformina.