La identificación del gen POLR3A

La identificación del gen POLR3A como el gen responsable de las
leucodistrofias hipomielinizantes TACH, LO y el síndrome 4H.
Enfermedades: Grupo de leucodistrofias relacionadas con la polimerasa III,
que comprende la leucodistrofia TACH, LO y el síndrome de 4H.
Sujetos: 6 pacientes con leucodistrofia TACH, 5 pacientes con síndrome 4H y
8 pacientes con leucodistrofia LO.
Tipo de estudio: Genética
Laboratorios:
 Dr Bernard Brais, Departamento de Pediatría, Neurología y
Neurocirugía, División de Neurología Pediátrica, Hospital para Niños de
Montreal, Centro médico de la Universidad McGill, Montréal, Québec,
Canadá.
 Dr André Mégarbane, Unidad de Genética Médica y laboratorio
asociado, INSERM a la unidad UMR_S 910, Facultad de Medicina,
Universidad Saint-Joseph, Beyrouth, Líbano.
 Pr Odile Boespflug-Tanguy, Hospital de Asistencia Pública de París
(APHP), Centro de Referencia de Leucodistrofias, Hospital Robert
Debré, París, Francia.
 Pr Diana Rodriguez, AP-HP, Hospital Armand Trousseau, Servicio de
Neurología Pédiatrica, París, Francia.
Las leucodistrofias son un grupo heterogéneo de enfermedades
neurodegenerativas hereditarias caracterizadas por trastornos de la sustancia
blanca, visibles en las imágenes cerebrales. Se estima que el 30-40% de los
pacientes permanecen sin diagnóstico definitivo, a pesar de extensas
revisiones realizadas.
La leucodistrofia TACH, una forma de leucodistrofia hipomielinizante que se
inicia en la infancia con temblores importantes y signos cerebelosos, se ha
descrito recientemente en individuos franco-canadienses y el gen candidato
para esta enfermedad se encuentra en una región específica del ADN a la
altura del cromosoma 10. El gen candidato para otra leucodistrofia
hipomielinizante, la leucodistrofia LO, también se encuentra en esta región del
cromosoma 10 en una familia de Siria. Estas dos enfermedades tienen
similitudes clínicas y radiológicas con otra forma de leucodistrofia
hipomielinizante denominada leucodistrofia 4H.
Al combinar los resultados obtenidos en estas tres leucodistrofias
hipomielinizantes, el intervalo donde se encuentra el gen candidato pudo
delimitarse a una región de ADN de cerca de 15 genes. Después de la
secuenciación de esta región del ADN, los resultados han demostrado que las
3 leucodistrofias son causadas por mutaciones recesivas del gen POLR3A, el
gen que codifica la subunidad más larga del ARN polimerasa III humano y que
forman el grupo de las leucodistrofias asociada con la polimerasa III.
El ARN polimerasa III es un complejo multiproteico formado por 17
subunidades que está implicado en la transcripción de pequeños ARN (ARN de
transferencia y ARN ribosomal 5S) que no codifican para proteínas, pero son
esenciales para la síntesis de proteínas.
Un análisis más profundo de las mutaciones POLR3A en diferentes familias
estudiadas reveló un total de 14 mutaciones recesivas encontradas en estado
los homocigoto o heterocigoto compuesto. Cada padre porta una de las
mutaciones POLR3A pero se ve afectado por la enfermedad.
Los análisis realizados en la autopsia de cerebro y las células de la piel de las
personas afectadas por el síndrome 4H evidencian, independientemente de la
naturaleza de las mutaciones POLR3A, una disminución significativa de la
proteína POL3RA en comparación con sujetos sanos.
Los individuos que sufren una enfermedad del grupo de las leucodistrofias
asociadas con la polimerasa III tienen en común una disfunción de la motoneurona superior, un cierto grado de afectación cerebelosa y de deterioro
cognitivo. La pérdida de la marcha se produce como media a los 16,1 años.
Todos presentan una hipomielinización en la IRM, con una afectación
preferencial de sustancia blanca profunda.
A pesar de sus similitudes, las leucodistrofias TACH, LO y el síndrome 4H
presentan particularidades específicas que van acompañados de una variable
inter e intra-familiar. En las personas con una leucodistrofia TACH, la
enfermedad aparece antes y los retrasos en el desarrollo ocurren durante la
infancia. La severidad de la enfermedad es muy variable entre individuos con
una leucodistrofia TACH portadores de la misma mutación, que pertenezcan o
no a la misma familia.
Los trastornos del movimiento ocular son más frecuentes en pacientes con
leucodistrofia TACH y el síndrome de 4H, que en pacientes con leucodistrofia
LO.
La atrofia óptica es una característica frecuente de la leucodistrofia TACH,
pero no se observa en la leucodistrofia LO y en el síndrome 4H. La afectación
de los nervios periféricos no ha siso constatada.
La hipodoncia e hipogonadismo no son universalmente encontrados en las
leucodistrofias asociadas a la polimerasa III, pero cuando se presentan, deben
alentar a los médicos a buscar las mutaciones POLR3A.
Sólo la identificación de un mayor número de casos de leucodistrofias
hipomielinizantes con mutaciones POLR3A permitirá definir mejor a este grupo
de leucodistrofias y el estudio de la correlación genotipo-fenotipo.
Fuente : Geneviève Bernard, Eliane Chouery, Maria Lisa Putorti, Martine
Tétreault, Asako Takanohashi, Giovanni Carosso, Isabelle Clément, Odile
Boespflug-Tanguy, Diana Rodriguez, Valérie Delague, Joelle Abou Ghoch,
Nadine Jalkh, Imen Dorboz, Sebastien Fribourg, Martin Teichmann, André
Megarbane, Raphael Schiffmann, Adeline Vanderver, Bernard Brais. Mutations
of POLR3A Encoding a Catalytic Subunit of RNA Polymerase Pol III Cause a
Recessive Hypomyelinating Leukodystrophy. The American Journal of Human
Genetics, 2011, 89: 1–9.
Abreviaturas médicas:
- TACH para "Temblor-Ataxia con hipomielinización Central" o “Tremor-Ataxia
with Central Hypomyelination”.
- LO para "Leucodistrofia con oligodoncia"
Oligodontia”.
o “Leukodystrophy with
- Síndrome de 4H para
"hipomielinización con hipogonadismo
hipogonadotrófico e hipodontia" o “Hypomyelination with Hypodontia and
Hypogonadotropic Hypogonadism”.