Tractament farmacol gic: AINEs i coadjuvants. Interaccions

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. Dr. Sebastià Videla1, Dra. Maria Victòria Ribera2 1
Farmacòleg Clínic. Vocal de Societat Catalana de Dolor 2
Cap de la Unitat de Dolor. Hospital Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona. Vocal de Societat Catalana de Dolor. Los objetivos docentes de la clase son repasar: 1. los fármacos analgésicos no opioides [paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ciertos antidepresivos y ciertos anticonvulsivantes] utilizados en el tratamiento del dolor, 2. los conceptos de interacción farmacológica, 3. las interacciones farmacológicas más frecuentes en las que los analgésicos no opioides están implicados. Nota: Este documento pretende ser unos apuntes. Estos apuntes se han de completar con las lecturas recomendadas. Índice: página Introducción............................................................................................................................. 3 1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS............................................................................ 3 1.1 Clasificación de los AINEs ..................................................................................... 4 1.2 Mecanismo de acción ........................................................................................... 5 Enzima cicloxigenasa ...................................................................................... 5 1.3 Farmacocinética de los AINEs (generalidades) .................................................... 6 1.4 Acciones farmacológicas con interés terapéutico ............................................... 6 1.5 Actividad analgésica de los AINEs ........................................................................ 7 1.6 Reacciones adversas ............................................................................................. 8 2. ANTIDEPRESIVOS Y ANTICONVULSIVANTES CON ACCIÓN ANALGÉSICA....................... 10 2.1 Clasificación ........................................................................................................ 10 2.2 Mecanismo de acción ........................................................................................ 11 2.3 Farmacocinética (generalidades) ...................................................................... 12 2.4 Acciones farmacológicas con interés terapéutico ............................................. 14 2.5 Actividad analgésica ........................................................................................... 15 2.6 Reacciones adversas ........................................................................................... 15 3. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS ........................................................................... 17 3.1 Conceptos generales: 3.1.1 Interacción farmacológica ........................................................................ 17 3.1.2 Tipos de interacciones farmacológicas: farmacéutica, farmacocinética o farmacodinámica ................................................... 17 3.1.3 Efecto placebo / efecto nocebo................................................................ 18 3.1.4 Efecto deseable / efectos indeseables ................................................. 21 Efecto principal ................................................................................... 22 Efecto colateral................................................................................... 22 Efecto secundario ............................................................................... 22 Efecto indeseable................................................................................ 22 Reacción adversa ................................................................................ 22 Reacción adversa grave....................................................................... 23 Reacción adversa inesperada .............................................................. 23 Acontecimiento adverso ..................................................................... 23 3.1.5 Evaluación de causalidad de una reacción adversa................................. 23 3.2 Interacciones farmacológicas de los AINEs.................................................... 25 3.2.1 AINE no selectivos .............................................................................. 25 3.2.2 AINE selectivos (coxib) ........................................................................ 27 3.2.3 Paracetamol ....................................................................................... 30 3.2.4 Pirazolonas ......................................................................................... 31 3.3 Interacciones farmacológicas de los antidepresivos y anticonvulsivantes con acción analgésica ................................................................................... 32 3.3.1 Fármacos antidepresivos ..................................................................... 32 3.3.2 Fármacos antiepilépticos ..................................................................... 35 Referencias (Lecturas recomendadas) ............................................................................ 39 ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. 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Introducción Actualmente, la base farmacológica del tratamiento analgésico está constituida por el paracetamol, el metamizol, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ciertos antidepresivos, ciertos anticonvulsivantes y los opiáceos. La eficacia analgésica de algunos antidepresivos (amitriptilina, duloxetina) o de algunos anticonvulsivantes (carbamazepina, topiramato, gabapentina y pregabalina) ha sido demostrada en ensayos clínicos y aceptada en sus fichas técnicas, si bien su uso farmacológico primario no es como fármaco analgésico. A pesar de haberse convertido en analgésicos de puro derecho, aún hay quien los clasifica como tratamientos analgésicos coadyuvantes. Los tratamientos coadyuvantes en analgesia se utilizan para mejorar el control del dolor por parte de los analgésicos. Se entiende como tratamiento coadyuvante aquel fármaco o terapia no farmacológica sin evidencias de una acción analgésica propia (o no demostrada) que co‐
administrado con los analgésicos contribuye a disminuir el dolor por otros mecanismos (ej.: corticoides...) o a mejorar la calidad de vida (ej. laxantes, rehabilitación…). 1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs) Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen uno de los grupos de medicamentos más prescritos. Además, se trata del grupo de fármacos más consumido como automedicación en nuestro estado. 1.1 Clasificación de los AINEs Bajo el término de AINE se agrupan una serie de fármacos que pertenecen a diferentes familias químicas pero que comparten: 1) el mecanismo de acción: inhibición de la enzima cicloxigenasa; 2) las acciones farmacológicas con interés terapéutico: analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Su eficacia relativa para cada una de estas acciones puede variar entre AINEs, es decir, un fármaco AINE concreto puede mostrar más actividad analgésica que antiinflamatoria o viceversa; y 3) una actividad analgésica de intensidad leve o moderada, alcanzando un techo analgésico claramente inferior al de los analgésicos opioides. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 3/39
La siguiente tabla muestra una clasificación de los diferentes AINEs disponibles en el mercado. Se ha incluido el paracetamol# aunque carece de acción antiinflamatoria. AINES: clasificación, dosis, duración y efecto analgésico. Grupo farmacológico Fármaco Dosis Duración Efecto vo (mg) (h) analgésico ÁCIDOS Acético Fenilacético Diclofenaco 25‐75 6‐8 +++ Indolacético Indometacina 25‐76 6‐8 +++ Pirrolacético Ketorolaco 15‐30 4‐6 +++? Ácido mefenámico 500 6‐8 ++ Antranílico Enólicos Oxicams Pirazolidindionas Piroxicam 10‐20 12‐24 +++ Fenibutazona 100‐200 6‐8 ++ 300‐600 6‐8 ? Pirazolonas Metamizol o Dipirona
Propiónico Ibuprofeno 200‐800 8‐12 +++ Naproxeno 250‐500 8‐12 +++ Ketoprofeno 50‐100 6‐8 ++ Aspirina 325‐1000 4‐6 +++ Paracetamol# 325‐1000 4‐6 +++ Metilsulfonilfenilo Etoricoxib 30‐40 6‐8 ++ Sulfonamida Celecoxib 200‐400 6‐8 + Sulfonilpropanamida Parecoxib 40‐80* 6‐12 +++ Salicílico NO ÁCIDOS Paraaminofenoles INHIBIDORES DE LA COX‐2 *por via iv ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 4/39
1.2 Mecanismo de acción Tal como se ha comentado, tanto las acciones terapéuticas como los efectos adversos derivan de la inhibición de las cicloxigenasas (COX) del ácido araquidónico. Este enzima convierte el ácido araquidónico de las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales se transforman en prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina. Por lo tanto, la inhibición de la COX se traduce en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina (PGI2). Todos los AINE se unen a las COX de forma reversible, excepto el ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) que se une a las COX de forma covalente e irreversible. Enzima cicloxigenasa. Se han descrito 2 isoformas (distintas formas de la misma proteína que difieren en la secuencia de aminoácidos) de la enzima cicloxigenasa: la COX‐1 y la COX‐2, y está en discusión la existencia de una tercera isoforma, la COX‐3. La COX‐1 es constitutiva en todos los tejidos, responsable de los efectos fisiológicos especialmente en riñón y tubo gastrointestinal. Participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el endotelio vascular. La COX‐1 tiene como función la regulación de la proliferación de las células normales o neoplásicamente transformadas. La COX‐2 se expresa tras un insulto inflamatorio, aunque es constitutiva en SNC y riñón. Diversos mediadores pro‐inflamatorios (interferón, factor de necrosis tumoral‐α, interleucina‐1, factores de crecimiento, etc.) inducen la expresión de COX‐2 en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos). Tiene como función mediar en los procesos de inflamación. La COX3, isoforma de la COX1, se ha observado una abundante expresión del RNA mensajero de la misma en el córtex cerebral y el corazón en humanos. La inhibición de esta isoforma podría estar relacionada con el efecto antipirético de muchos AINEs. Se ha hipotetizado ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 5/39
que AINEs con efecto analgésico en el sistema nervioso central pero que aún desconocemos como actúan, como el paracetamol y el metamizol, podrían ejercer su efecto antipirético y analgésico por inhibición de esta enzima. El paracetamol se incluye entre los AINE, a pesar de su poca acción antiinflamatoria. El AINE prototipo es el ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina). La mayoría de los AINEs actualmente disponibles en el mercado inhiben (a concentraciones terapéuticas) de manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la actividad enzimática de la COX‐1. Los inhibidores selectivos de la COX‐2 (también conocidos como COXIBs) disponibles no presentan una selectividad total, es decir, muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la COX‐2 frente a la COX‐1. 1.3 Farmacocinética de los AINEs (generalidades) ƒ
Se absorben casi completamente por vía oral. ƒ
Son escasamente afectados por el primer paso hepático, aunque posteriormente son intensamente metabolizados. ƒ
Se fijan en proporción elevada a las proteínas y presentan bajos volúmenes de distribución. ƒ
Su eliminación es fundamentalmente renal. 1.4 Acciones farmacológicas con interés terapéutico 1) Acción ANALGÉSICA: A nivel periférico: tras un traumatismo o inflamación se liberan prostaglandinas. Éstas aumentan la sensibilidad de los nociceptores a través de la activación de los canales iónicos (canales de sodio Na,1.8 o Na,1.9) o del receptor TRPV1 (capsaicina). Los AINEs, al inhibir la síntesis de prostaglandinas, impiden la sensibilización de los nociceptores. Además, contribuyen a disminuir la cascada de producción y liberación de sustancias que también pueden sensibilizar o activar directamente los nociceptores (histamina, bradicinina). A nivel central: han sido propuestos diferentes mecanismos de acción analgésica a nivel central. Entre ellos merece la pena destacar la transmisión glicinérgica de carácter inhibidor y las lipoxinas (mediadores lipídicos). La transmisión glicinérgica de carácter inhibidor puede ser bloqueada por la PGE2, causando un estado de hiperexcitabilidad. La inhibición de esta prostaglandina revierte el estado de hiperexcitabilidad. Por otro lado, ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 6/39
ciertas lipoxinas al actuar sobre la microglia tienen un efecto antihiperalgésico. La AAS es capaz de generar estas lipoxinas. 2) Acción ANTIPIRÉTICA: se utiliza el AAS, el paracetamol, el metamizol y la indometacina (fiebre tumoral). La fiebre se produce cuando los pirógenos (citocinas, toxinas, etc.) provocan la síntesis de prostaglandinas en regiones hipotalámicas especificas. El efecto antipirético se debe a la inhibición de estas prostaglandinas. 3) Acción ANTIINTLAMATORIA: no se conoce bien el mecanismo, podrían actuar sobre diversos mediadores. 4) Acción ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA: solo es significativa en el caso del AAS, que acetila irreversiblemente la COX‐1 plaquetaria e impide la formación del TXA2, que es un mediador importante de la agregación plaquetaria. Son suficientes dosis de 325 mg cada 72 horas o 80‐125 mg al día. 5) Acción URICOSÚRICA: es consecuencia de la inhibición competitiva (comparten un mismo sistema) del transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Sólo ocurre con determinados AINEs (dosis elevadas de salicilatos, fenilbutazona v diclofenaco). 1.5 Actividad analgésica de los AINEs 1. A dosis terapéuticas, Indicados para dolores inflamatorios agudos de intensidad leve o moderada como los dolores articulares, musculares, dentarios, cefaleas de diversa etiología, dismenorreas. 2. A dosis elevadas, han demostrado tener eficacia en dolores post‐quirúrgicos, post‐
traumáticos, en cólicos renales, y en las etapas iniciales de los dolores oncológicos (especialmente dolores en metástasis óseas). 3. Techo analgésico claramente inferior al de los analgésicos opioides (dolores de intensidad moderada o severa). 4. No altera los umbrales de percepción del dolor nociceptivo, aquel que nos permite reaccionar ante un estímulo lesivo agudo. Asimismo, no se debe descuidar que la actividad analgésica de los AINEs y de sus efectos adversos también está relacionada con: ƒ
Su selectividad por una u otra COX. ƒ
Su concentración plasmática y semivida. ƒ
Variabilidad genética de las COX. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 7/39
ƒ
Variabilidad de los enzimas metabolizadotes de los AINEs. ƒ
Interacciones con otros fármacos. ƒ
Características del paciente. 1.6 Reacciones adversas 1) GASTROINTESTINALES. El mecanismo es doble: local y sistémico, al disminuir el flujo sanguíneo mucoso por inhibición de prostaglandinas vasodilatadoras. La gastroenteropatía por AINE puede presentarse independientemente de la vía de administración. Ocurre principalmente en ancianos. Son frecuentes los efectos adversas menores (30‐40%): pirosis, dispepsia, gastritis, epigastralgia, diarrea, estreñimiento. Producen lesiones agudas y crónicas de la mucosa gástrica (15%) a duodenal (5%), induciendo erosiones y úlceras objetivadas por endoscopia. La frecuencia de complicaciones hemorrágicas y/o perforaciones se estima en 1‐1,5%. El riesgo aumenta si se asocian corticoides a anticoagulantes. El ibuprofeno, el diclofenaco y el meloxicam son los menos gastrolesivos; el AAS, el sulindaco, el naproxeno y Ia indometacina se sitúan en un nivel intermedio; el ketorolaco, el ketoprofeno y el piroxicam son los más gastrolesivos. La prevención de las lesiones mucosas se debe hacer en grupos de riesgo y se suele hacer con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol). 2) RENALES. Toxicidad aguda: en situaciones de compromiso de la perfusión renal, se produce un aumento de la síntesis de prostaglandinas cuyo papel es esencial para asegurar una velocidad de filtración y un flujo renal adecuados. Los AINE pueden desencadenar diversas nefropatías de carácter agudo, por disminución del flujo renal (síndrome nefrítico, nefritis intersticial, vasculitis, hipoperfusión renal). Además, los AINE favorecen la retención de sodio y potasio, por lo que pueden provocar edemas, agravar una insuficiencia cardíaca o una hipertensión. Toxicidad crónica: el consumo prolongado de AJNE puede producir una nefropatía intersticial crónica, que desemboque en una necrosis papilar e insuficiencia renal crónica (nefropatía por analgésicos), observándose sobre todo con la asociación prolongada de paracetamol más AAS. Los AINE más nefrotóxicos son la indometacina y el fenoprofeno. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 8/39
3) HIPERSENSIBILIDAD (1‐2%): rinitis alérgica, edema angioneurótico, erupciones maculopapulosas. urticaria, síndrome de Stevens‐Johnson, púrpura, síndrome de Lyell, asma bronquial y shock anafiláctico. 4) HEMATOLOGICAS: anemia aplásica, trombopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica. Son raras e idiosincrásicas. Los AINE que más las producen son: la fenilbutazona y el metamizol. 5) NEUROLÓGICOS: tinnitus, sordera, vértigo, cefalea. 6) HEPÁTICOS: aumento transitorio de las transaminasas, citólisis, colestasis, hepatitis. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 9/39
2. ANTIDEPRESIVOS Y ANTICONVULSIVANTES CON ACCIÓN ANALGÉSICA Ciertos antidepresivos y antiepilépticos han demostrado tener actividad analgésica propia, aunque su uso farmacológico primario no es como fármaco analgésico. Su eficacia analgésica ha sido demostrada en ensayos clínicos y aceptada en sus fichas técnicas. A pesar de haberse convertido en analgésicos de puro derecho, aún hay quien los clasifica como tratamientos analgésicos coadyuvantes. 2.1 Clasificación En la siguiente tabla, de acuerdo a su ficha técnica europea, se recogen los antidepresivos y antiepilépticos que han sido o son utilizados como analgésicos. Analgesia aceptada en la ficha técnica Antidepresivo Antiepiléptico CARBAMAZEPINA SI AMITRIPTILINA TOPIRAMATO DULOXETINA GABAPENTINA PREGABALINA imipramina desipramina nortriptilina NO venlafaxina paroxetina citalopram
lamotrigina ácido valproico fenitoina oxcarbazepina tiagabina bupropion mirtazapina ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 10/39
2.2 Mecanismo de acción ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: se considera que la acción analgésica de la amitriptilina está mediada por la potenciación de las vías serotoninérgicas y de las endorfinas a nivel central. Duloxetina: Inhibidor de la recaptación de serotonina y de noradrenalina. Actúa impidiendo la recaptación de estos neurotransmisores (5‐hidroxitriptamina (serotonina) y noradrenalina) en las células nerviosas del cerebro y la medula espinal. Estos neurotransmisores contribuyen al mantenimiento de un estado de ánimo positivo y a la reducción de la sensación de dolor. ANTIEPILÉPTICOS: Carbamazepina: Se desconoce el mecanismo de acción exacto por el cual ejerce su efecto analgésico. La carbamazepina inhibe la propagación del impulso nervioso desde el foco epiléptico. Otras acciones son la reducción de la transmisión nerviosa a nivel del núcleo trigeminal, sedante, anticolinérgica, antidepresiva, relajante muscular, antiarritmica, antidiurética e inhibidora de la transmisión neuromuscular. La carbamazepina impide la aparición de paroxismos dolorosos en la mayoría de los casos de neuralgia esencial del trigémino. Topiramato: Se desconoce el mecanismo de acción exacto por el cual topiramato ejerce su efecto anticonvulsivante y profiláctico de la migraña. El topiramato bloquea de forma tiempo dependiente los potenciales de acción provocados repetidamente por una despolarización sostenida de las neuronas, sugiriendo una acción bloqueadora de los canales de sodio estado‐dependientes. Topiramato aumenta la actividad del ácido γ‐
aminobutirato (GABA), e intensifica la capacidad del GABA de inducir un flujo de iones cloruro en las neuronas, potenciando así la actividad inhibitoria de este neurotransmisor. Gabapentina: Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la gabapentina como analgésico. Gabapentina está estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA pero su mecanismo de acción es diferente al de otros principios activos que interaccionan con las sinapsis del GABA. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 11/39
Pregabalina: Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la pregabalina como analgésico. La pregabalina presenta una estructura similar a la del propio GABA del organismo, pero sus efectos biológicos son muy diferentes. Se cree que su mecanismo de acción está relacionado con la entrada de calcio en las células nerviosas, lo que reduce la actividad de algunas de las células nerviosas del cerebro y de la médula espinal. Esta actividad reducida de las células nerviosas está asociada a una reducción de la liberación de otros neurotransmisores implicados en el dolor, la epilepsia y la ansiedad. 2.3 Farmacocinética (generalidades) ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: Absorción (vo): rápida (Tmax: 6 horas). Distribución: amplia, por todo el cuerpo. Elevada unión a proteínas plasmáticas y tejidos. Metabolismo: hepático (CYP1A2, CYP3A4) y posteriormente experimenta conjugación. Metabolito activo: nortriptilina Excreción: renal. Prácticamente toda la dosis se excreta como glucurónido o conjugado sulfato de los metabolitos. T1/2: 9‐25 horas. Duloxetina: Nota: la farmacocinética de la duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50‐60%), en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6. Absorción (vo): buena. Cmax: 6 horas. Biodisponibilidad oral absoluta: 32%‐80% (media de 50%). Aunque la administración conjunta con alimentos retrasa la absorción de duloxetina, no tiene ninguna significancia clínica. Distribución: rápida. Unión a proteínas plasmáticas: 96%. Metabolismo: hepático (CYP1A2, CYP2D6) y posteriormente experimenta conjugación. Se considera que los metabolitos circulantes son farmacológicamente inactivos. La insuficiencia hepática afecta el metabolismo de la duloxetina. Excreción: T1/2: 8‐17 horas (media: 12 horas). Los pacientes con enfermedad renal en fase terminal (diálisis) presentan una Cmax y AUC el doble que los voluntarios sanos. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 12/39
ANTIEPILÉPTICOS: Carbamazepina: Nota: como consecuencia de la autoinducción enzimática que provoca, la farmacocinética de la carbamazepina es diferente si el fármaco se administra en dosis únicas o dosis reiteradas. Absorción (vo): gran variabilidad interindividual. La ingesta de alimentos no tiene influencia significativa en la velocidad y el grado de absorción. Distribución: dado que es una molécula lipofílica, penetra fácilmente a través de las membranas celulares en los tejidos y líquidos del organismo. Unión a proteínas plasmáticas: 70‐80%. Metabolismo: hepático (96‐97%), dando lugar, entre otros, al metabolito activo carbamazepina 10,11‐epóxido. Excreción: renal. El 2‐3% de la dosis administrada se elimina por la orina sin metabolizar y el resto, como metabolitos. T1/2 dosis única: 25‐65 horas; administración continua: 12‐17 horas. Topiramato: Absorción (vo): buena y rápida. Tmax: 2‐3 horas. El efecto de la alimentación sobre la biodisponibilidad de topiramato no es clínicamente significativo. Distribución: baja unión a proteínas plasmáticas: 13‐17%. Metabolismo: solo se metaboliza un 20% de la dosis administrada. Ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes. El aclaramiento plasmático de topiramato disminuye en pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave. Excreción: predominantemente renal. La insuficiencia renal retrasa su eliminación. Topiramato se puede eliminar del plasma mediante hemodiálisis. Nota: Las concentraciones plasmáticas de topiramato muestran muy poca variabilidad interindividual. Gabapentina: Absorción (vo): Tmax: 2‐3 horas. La biodisponibilidad de gabapentina tiende a disminuir cuando se incrementa la dosis. El efecto de la alimentación sobre la biodisponibilidad de topiramato no es clínicamente significativo. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 13/39
Distribución: no se une a proteínas plasmáticas. Metabolismo: en el hombre, no hay evidencia que la gabapentina se metabolice. Excreción: renal únicamente. Se elimina inalterada. T1/2: 5‐7 horas. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o sometidos a hemodiálisis. Nota: Gabapentina está presente en la leche materna de las madres lactantes. Pregabalina: Absorción: rápida en ayunas. Biodisponibilidad oral: 90%. Tmax: 2.5 horas. La presencia de alimentos disminuye su absorción, aunque no tiene relevancia clínica Distribución: no se une a las proteínas plasmáticas. Metabolismo: insignificante en humanos. Excreción: renal (98%). Se elimina inalterada. T1/2: 6.3 horas. Es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o en hemodiálisis. 2.4 Acciones farmacológicas con interés terapéutico ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: 1) Antidepresivo, 2) Enuresis nocturna (cuando se ha excluido patología orgánica), 3) Analgésica. Duloxetina: 1) Antidepresivo, 2) Ansiolítico, 3) Analgésica. ANTIEPILÉPTICOS: Carbamazepina: 1) Antiepiléptica, 2) Psiquiátrica (Manía y tratamiento profiláctico de la enfermedad maníaco‐depresiva. Depresión endógena y depresión orgánica, trastornos afectivos bipolares), 3) Analgésica, 4) Deshabituación al alcohol. Topiramato: 1) Antiepiléptica, 2) Analgésica. Gabapentina: 1) Antiepiléptica, 2) Analgésica. Pregabalina: 1) Antiepiléptica (tratamiento ‘complementario’ al tratamiento existente en pacientes que sufren crisis parciales (crisis epilépticas que surgen en un lugar específico del cerebro) que no pueden controlarse con su tratamiento actual), 2) Analgésica, 3) Trastorno de ansiedad generalizada (ansiedad prolongada o nerviosismo en la vida diaria). ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 14/39
2.5 Actividad analgésica ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: Tratamiento del dolor crónico neuropático. Duloxetina: Tratamiento del dolor neuropático (neuropatía diabética). ANTIEPILÉPTICOS: Carbamazepina: Tratamiento de la neuralgia esencial del trigémino y de la neuralgia esencial del glosofaríngeo. Topiramato: Tratamiento profiláctico de la migraña en adultos después de una cuidadosa evaluación de otras posibles alternativas terapéuticas. Gabapentina: Tratamiento del dolor neuropático periférico: neuropatía diabética dolorosa y la neuralgia post‐herpética, en adultos. Pregabalina: Tratamiento del dolor neuropático periférico (neuropatía diabética dolorosa) y la neuralgia post‐herpética) y dolor neuropático central (lesión en la médula espinal). 2.6 Reacciones adversas ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina: Las reacciones adversas más frecuentes incluyen: sequedad bucal, ganancia notable de peso, náuseas, psicosis, efectos anticolinérgicos, estreñimiento, vértigo, visión borrosa, trastornos del ritmo cardíaco, hipotensión postural y algunos síntomas extrapiramidales. Algunos niños, adolescentes y adultos jóvenes han experimentado sentimientos suicidas durante la administración de amitriptilina. Duloxetina: Las reacciones adversas más frecuentes incluyen (≥1%, <10%): pérdida de peso, disminución del apetito, palpitaciones, temblores, parestesia, disgeusia, letargia, visión borrosa, acúfenos, bostezos, diarrea, vómitos, dispepsia, flatulencia, aumento de la sudoración y/o sudores nocturnos, erupción, dolor musculoesquelético, tensión muscular y/o espasmo muscular, rubor, dolor abdominal, escalofríos, disfunción eréctil, disminución de la libido, agitación, ansiedad, orgasmos anormales, sueños anormales, trastornos del sueño. Muchos de estas reacciones adversas se ven minimizadas si se ingiere la duloxetina con alimentos. ANTIEPILÉPTICOS: Carbamazepina: Las reacciones adversas más frecuentes, en particular durante las fases iniciales de la terapia, son: vértigo, somnolencia, inestabilidad, náusea y vómito. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 15/39
Se han recogido casos de reacciones adversas que pueden amenazar la vida: anemia aplásica, hepatitis fatal, dermatitis exfoliativa grave y síndrome de Stevens‐Johnson. Entre las reacciones adversas graves e irreversibles: erupciones eritematosas (3% y 10%). Topiramato: Las reacciones adversas más frecuentes son: dolor de cabeza, parestesia (aturdimiento y hormigueo), infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, náuseas, somnolencia, anorexia (perdida de apetito), insomnio, problemas de memoria, vértigo. Entre otras reacciones adversas descritas a considerar están los cálculos renales. Las reacciones adversas más frecuentes que llevan a la descontinuación de la terapia con topiramato son: ralentización psicomotora, problemas de memoria, fatiga, confusión, somnolencia. Gabapentina: Las reacciones adversas más comunes de la gabapentina incluyen: vértigos, somnolencia y edema periférico (hinchazón de extremidades). Estos efectos se dan principalmente a dosis elevadas en personas ancianas. Otras reacciones adversas son: cambios del estado de ánimo de leves a moderados, hostilidad, problemas de concentración e hiperactividad. Aunque raramente, se han dado algunos casos de hepatotoxicidad. La gabapentina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con deterioro de la función renal debido a su posible acumulación y toxicidad. Pregabalina: Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia y que conllevan a la interrupción del tratmiento son mareos y somnolencia. Otras reacciones adversas frecuentes son el aumento de peso y edema. La pregabalina debe ser administrada cuidadosamente en pacientes con deterioro de la función renal debido a su posible acumulación y toxicidad. ......................................................................................................................................................................................................... Nota 1. Las indicaciones analgésicas autorizadas pueden variar entre la FDA y la EMA. Ej. Indicaciones en analgesia de la duloxetina ƒ
EMA: 1) dolor causado por una neuropatía diabética periférica (lesión en los nervios de las extremidades que puede aparecer en pacientes diabéticos)” ƒ
FDA: 1) Neuropatía diabética, 2) Fibromialgia; 3) Dolor crónico músculo‐esquelético. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 16/39
3. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Es importante conocer que la población más SENSIBLE de padecer interacciones farmacológicas son los: ƒ
ancianos, ƒ
pacientes polimedicados, ƒ
enfermos hepáticos o renales, ƒ
enfermos tratados con medicamentos con un margen terapéutico estrecho. En general, nuestra sociedad es una sociedad ‘polimedicada’. Es habitual que nuestros pacientes estén recibiendo tratamiento farmacológico por más de una enfermedad en un mismo momento, y además, cada vez es más habitual que para tratar una enfermedad se utilicen medicamentos de combinaciones de fármacos a dosis fijas. La analgesia no es una excepción a este escenario. La aproximación multimodal (actuar sobre diferentes mecanismos de acción) en el tratamiento del dolor hace que estos pacientes reciban más de un analgésico, y en consecuencia que sean una población de pacientes susceptible a las interacciones farmacológicas. 3.1. Conceptos generales 3.1.1 INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA Se entiende por interacción farmacológica a la acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En toda interacción farmacológica hay un fármaco cuya acción es modificada (fármaco objeto, fármaco interferido) y otro u otros que actúan como precipitantes o desencadenantes (fármaco precipitante, fármaco desencadenante) de la interacción. Las interacciones farmacológicas pueden ser bidireccionales. Consecuencias al modificar el efecto de un fármaco: 1) FAVORABLE. Potenciación de sus efectos terapéuticos. La asociación de analgésicos es una práctica utilizada en el tratamiento del dolor, cuyo objetivo es buscar un efecto favorable: potenciar el efecto terapéutico, mejorar la relación beneficio‐riesgo. Por ejemplo, al asociar opioides y AINEs se produce un efecto sinérgico y se potencia la acción analgésica de los opioides pudiéndose reducir las dosis de éstos. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 17/39
De las asociaciones de analgésicos usadas en la práctica clínica, sólo se dispone de evidencias, basadas en ensayos clínicos sobre su eficacia terapéutica favorable, de algunas asociaciones. 2) DESFAVORABLE. Son las interacciones farmacológicas que más preocupan, dado que son las que realmente tienen importancia clínica. Estas pueden ser ƒ
Por exceso (toxicidad): aparición de efectos adversos. ƒ
Por defecto (ineficacia): respuesta terapéutica insuficiente. 3.1.2 TIPOS DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 1) Interacción farmacéutica: se produce cuando existen incompatibilidades de tipo físico‐
químico, que impiden mezclar dos o más fármacos en una misma solución, comprimido, cápsula. En la práctica clínica, este tipo de interacción se ha de tener en cuenta cuando se preparan soluciones inyectables. 2) Interacción farmacodinámica: se produce cuando se modifica la respuesta del órgano efector, dando origen a fenómenos de sinergia y antagonismo. La interacción farmacodinámica se puede producir a nivel de diferentes mecanismos: ƒ
receptores farmacológicos: o
fenómenos de antagonismo. Utilidad clínica: ej. naloxona e intoxicación por opiáceos, o
agonismo parcial, o
hipersensibilización y o
desensibilización de receptores; ƒ
procesos moleculares intracelulares subsiguientes a la activación de receptores; ƒ
otros sistemas fisiológicos distintos que se contrarrestan o se contraponen entre sí. A su vez, las interacciones farmacodinámicas pueden ser ƒ
DIRECTAS: se produce cuando 2 fármacos actúan por el mismo mecanismo de acción. Suelen producirse respuestas exageradas. Ej. efecto depresor del SNC importante con la co‐administración de opiáceos y alcohol o hipnóticos. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 18/39
ƒ
INDIRECTAS: los 2 fármacos que interaccionan comparten diferente mecanismo de acción, pero como consecuencia se produce una reacción adversa por la conjunción de los efectos de los 2 fármacos. Ejs: a) Anticoagulantes+AINEs (proulcerogénicos): aumento del riesgo hemorragia digestiva. b) AINEs+antihipertensivos: los AINEs inhiben las PGs renales, causando la retención de sodio y agua, y como consecuencia una disminución del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), de los diuréticos o de los beta‐bloqueantes. 3) Interacción farmacocinética: se produce cuando se modifican del fármaco objeto los procesos de ƒ
absorción, ƒ
metabolismo / biotransformación, ƒ
distribución y ƒ
eliminación. En resumen, la presencia de un fármaco en el órgano efector (sitio de acción) aumentará si ƒ
se favorece la absorción, ƒ
disminuye la unión a proteínas plasmáticas, ƒ
disminuyen los mecanismos de eliminación o ƒ
aumenta la formación de metabolitos activos. La presencia de un fármaco en el órgano efector disminuirá si ocurren los mecanismos contrarios. Las interacciones farmacodinámicas y por alteraciones en el metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica. Referente a las interacciones por alteraciones en el metabolismo, merece especial atención recordar que las enzimas que metabolizan los fármacos pueden ser inducidas o inhibidas por otros fármacos. ƒ
La estimulación del metabolismo de los fármacos aumenta su aclaramiento y, en consecuencia, disminuye su concentración en la fase estacionaria y su eficacia terapéutica. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 19/39
ƒ
La inhibición del metabolismo de un fármaco incrementa su vida media y su nivel estable, aumenta la intensidad de su efecto y la probabilidad de que produzca toxicidad. En la siguiente tabla se presenta la relación de algunos fármacos analgésicos y las distintas isoenzimas del citocromo P‐450, el sistema más utilizado en el metabolismo de fármacos. Aunque este sistema se encuentra principalmente en la fracción microsómica del hígado (membranas que conforman el retículo endoplásmico liso), ciertas isoenzimas del citocromo P‐
450 también se localizan en el tracto intestinal, pulmón y riñón. Fármacos utilizados en analgesia, sustratos de varias isoenzimas del citocromo P‐450. Isoenzima Sustratos Inductores Inhibidores CYP 1A2 Carbamazepina, Cimetidina, ciprofloxacino, fenitoína, claritromicina, enoxacino, fenobarbital, Amitriptilina, imipramina, naproxeno, eritromicina, fluvoxamina paracetamol tabaco, isoniazida, ketoconazol, omeprazol, omeprazol, paroxetina, quinolonas
rifampicina CYP 2B6 Ketamina, metadona Artemisinina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina Orfenadrina, tiotepa CYP 2C9/C10 Celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno, fenitoína, fenobarbital, naproxeno, piroxicam, tetrahidrocannabinol Carbamazepina, rifampicina Amiodarona, cimetidina, cotrimoxazol, fluconazol, metronidazol, fluvastatina y fenilbutazona CYP 2C19 Diazepam, mefenitoína y omeprazol Carbamazepina, rifampicina Felbamato, fluoxetina, fluvoxamina, topiramato y omeprazol CYP 2E1 Alcohol, paracetamol Alcohol e isoniazida Disulfiram CYP 2D6 Amitriptilina, clomipramina, codeína, dextrometorfano, fluoxetina, haloperidol, metadona, morfina, nortriptilina, oxicodona, paroxetina, petidina, propranolol, tramadol, venlafaxina No se conocen Amiodarona, celecoxib, cimetidina, clomipramida, fluoxetina, haloperidol, paroxetina, propafenona, quinidina, ritonavir, sertralina, tioridazina CYP 3A1 Alcalanos halogenados, isofluorano, paracetamol, teofilina Alcohol (crónico), benzenos, isoniacida Alcohol (agudo), disulfiram CYP 3A4 Alfentanilo, alprazolam, carbamazepina, celecoxib, Carbamazepina, clomipramida, codeína, corticoides, dexametasona, diazepam, fenobarbital, doxacepam, fentanilo, hidrocortisona, fenitoína, imipramina, lidocaína, metadona, topiramato y midazolam, paracetamol, prednisona, rifampicina ropivacaina, sufentanilo, temazepam, triazolam, ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. Cimetidina, omeprazol, claritromicina, eritromicina, diltiazem, quinidina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluoxetina y narigenina
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Es importante recordar que la carbamazepina (indicada para la neuralgia esencial del trigémino, y para la neuralgia esencial del glosofaríngeo) es un potente inductor enzimático del CYP3A4. Otros inductores enzimáticos a tener en cuenta son la fenitoína, el fenobarbital, la ingesta crónica de alcohol y el tabaco. La hierba de San Juan (hipérico) también es un inductor del CYP3A4. Entre los fármacos inhibidores enzimáticos, a recordar: alcohol ingesta aguda en grandes cantidades, fenilbutazona, fluoxetina. El ácido valproico es el único antiepiléptico que puede tener una acción inhibidora. El jugo de pomelo también es un inhibidor enzimático. También es importante recordar que existen diferencias interindividuales e intraétnicas que pueden afectar el metabolismo de los fármacos, y por tanto participar en las interacciones farmacológicas. Ejs. a) La actividad de los enzimas CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor en orientales que en caucásicos. b) Respecto al CYP 2D6 se pueden definir 2 fenotipos: o
metabolizador lento (negros 1%, asiáticos 1%, blancos 5‐10% de la población) o
metabolizador rápido. Antidepresivos (amitriptilina, duloxetina, venlafaxina) y benzodiacepinas (diazepam) utilizados en analgesia son substratos de estas enzimas (CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2C19), por lo que en el caso de los pacientes metabolizadores lentos deben administrarse dosis menores. 3.1.3 EFECTO PLACEBO / EFECTO NOCEBO Placebo: Etimológicamente placebo significa "yo complaceré" en latín. Medicamento prescrito o administrado para complacer a un paciente. Medicamento sin principio activo y por lo tanto desprovisto de acción farmacológica específica. Un placebo puede ser farmacológicamente inerte (placebo puro) o contener sustancias que sólo son activas en ciertas circunstancias, pero no en el paciente que lo toma (por ej., una vitamina del complejo B o ácido ascórbico) (placebo impuro). (Glosario de términos utilizados en investigación clínica. En: Principios básicos de Investigación clínica, 2ª edición, Joan‐Ramon Laporte (editor). Barcelona, 2001) Efecto placebo. Resultado, atribuido a la esperanza producida por el poder de sugestión, de la aplicación o la administración de un placebo. Puede ser favorable o desfavorable. El efecto placebo también es parte del efecto global de un fármaco activo, y por extensión de cualquier ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 21/39
intervención médica, atribuido al mismo mecanismo. (Glosario de términos utilizados en investigación clínica. En: Principios básicos de Investigación clínica, 2ª edición, Joan‐Ramon Laporte (editor). Barcelona, 2001) El efecto placebo juega un papel nada despreciable en la analgesia. Si observamos los resultados obtenidos en ensayos clínicos en analgesia, doble ciego, controlados con placebo, podremos ver que el grupo de pacientes que no ha recibido un tratamiento activo (grupo placebo) también presenta una cifra de respondedores a considerar. Por otro lado, el manejo del dolor en la sociedad en que vivimos tiene una serie de expectativas, prejuicios, y valores, que hacen que su control con fármacos puede no ser suficiente. En esta línea, basta con observar la definición de dolor de la IASP (International Association for the Study of Pain): “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesión tisular existente o presumida, o bien lo que el sujeto describe utilizando esos mismos términos, sin que exista una lesión verificable”, para inferir que el efecto analgésico del placebo es parte del efecto global de un fármaco activo. Efecto nocebo. Resultado desfavorable tras la administración de placebo, es decir, empeoramiento del estado físico o mental de un paciente después de tomar una sustancia inerte o placebo. Podría decirse que es la versión opuesta del efecto placebo, o más concretamente, es la reacción adversa asociada a placebo. En los ensayos clínicos en analgesia, doble ciego, controlados con placebo, también se recogen acontecimientos adversos relacionados con el placebo. 3.1.4 EFECTO DESEABLE / EFECTOS INDESEABLES Efecto principal: efecto buscado para ser utilizado en terapéutica. Generalmente es el efecto más importante del fármaco. Efecto colateral: efecto no deseable terapéuticamente pero inevitable por ser inherente al propio fármaco. Ej. miosis tras la administración de opiáceos. Efecto secundario: efecto no directamente debido a la acción del fármaco, consecuencia de su efecto terapéutico. Ej, sobreinfecciones fúngicas tras la terapia con antibióticos de amplio espectro. Efecto indeseable: patología causada por efecto de los fármacos. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 22/39
Reacción adversa: Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada (efecto indeseable), y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas. Este término incluye también todas las consecuencias clínicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicación. (REAL DECRETO 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano). Reacción adversa grave: Cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente o constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento. A efectos de su notificación, se tratarán también como graves aquellas sospechas de reacción adversa que se consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores, como las que ponen en riesgo al paciente o requieren una intervención para prevenir alguno de los desenlaces anteriores. Así mismo, a efectos de su notificación, se tratarán como graves todas las sospechas de transmisión de un agente infeccioso a través de un medicamento. (REAL DECRETO 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano) Reacción adversa inesperada: Cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la información descrita en la ficha técnica. (REAL DECRETO 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano) Acontecimiento adverso: cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayo clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con dicho tratamiento. (REAL DECRETO 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos). 3.1.5 EVALUACIÓN DE CAUSALIDAD DE UNA REACCIÓN ADVERSA La dificultad en establecer una relación causal viene condicionada porque una reacción adversa suele ser consecuencia de la acción conjunta de un factor que la provoca, en este caso el fármaco, y de otros factores que actuando de forma secuencial o simultánea facilitando su aparición, a los que llamamos factores de riesgo. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 23/39
Los algoritmos de causalidad se utilizan para analizar la relación causa‐efecto. Uno de los más utilizados de estos algoritmos es el de Karch y Lasagna: ƒ
Secuencia temporal. Que la manifestación patológica siga una secuencia temporal razonable después de la administración del fármaco. Es decir, el fármaco se haya dado antes que el efecto, nunca después, y que el tiempo transcurrido entre el consumo de éste y la reacción adversa medicamentosa no sea excesivo (ej. no podemos atribuir un estreñimiento a un fármaco que la persona consumió hace años). ƒ
Conocimiento previo (Respuesta al fármaco conocida). La existencia o no de conocimientos previos en cuanto a la reacción adversa o a su mecanismo farmacológico. ƒ
Efecto retirada fármaco. Mejora al retirar el fármaco. ƒ
Efecto reexposición. El efecto adverso reaparece al introducirlo de nuevo el fármaco. ƒ
Existencia causa alternativa. Que se pueda explicar la manifestación patológica por el curso de la enfermedad o por otros medicamentos. Una modificación de este algoritmo nos permite cuantificar numéricamente la imputabilidad. De esta forma se definen las reacciones adversas como definitiva, probable, posible, condicional e improbable. Algoritmo de Karch y Lasagna. Definida Probable Posible Condicional Secuencia temporal Si Si Si Si Conocimiento previo Si Si Si No Mejora al retirar el fármaco Si Si Si o No Si o No Reaparece al re‐introducirlo Si ¿? ¿? ¿? Explicación alternativa a la reacción adversa No No Si No ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 24/39
3.2 Interacciones farmacológicas de los AINEs 3.2.1 AINE no selectivos Los AINE son fármacos ampliamente utilizados por sus características analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias, que tienen además un efecto antiagregante plaquetario por lo que pueden presentar interacción farmacodinámica con los anticoagulantes y antiagregantes. La mayor parte de las interacciones farmacológicas de los AINE pueden pasar desapercibidas. Interacciones farmacocinéticas La capacidad de interacción a nivel farmacocinético de los AINE es mucho menor que a nivel farmacodinámico. Algunos AINE son sustratos e inhibidores “moderadores débiles” del citocromo P450, principalmente de las isoenzimas 2C8/9 y 3A4, por lo que en algunos casos podrían provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas y la toxicidad de fármacos que sean sustratos de estos isoenzimas. Afinidad e los AINE por el citocromo 450 Isoenzima CYPP450 2C8/9 3A4 1A2 Inhibidor moderado Flurbiprofeno Ibuprofeno Indometacina Ácido mefenánico Diclofenaco Inhibidor débil Ketoprofeno Meloxicam Diclofenaco Mecanismo adicionales de interacciones farmacocinéticas: ƒ
El transportador hepático OATP1B3 (SLCO1B3) es responsable de la internalización hepática de diferentes fármacos como por ejemplo las estatinas. Diclofenaco es sustrato de este transportador (estudios in vitro). Aunque se ha descrito sólo con diclofenaco y no con otros AINE, se recomienda precaución. ƒ
Ciertos AINE (AAS, naproxeno) pueden producir el desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas del ácido valproico. Interacciones farmacodinámicas ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 25/39
Las interacciones farmacodinámicas se producen al asociar fármacos de similar efecto terapéutico o de perfil de toxicidad. AINE y Antiagregantes plaquetarios. Puede haber un aumento de las complicaciones hemorrágicas y de los efectos lesivos sobre la mucosa gastrointestinal en comparación con el riesgo de utilizar cada fármaco por separado. Nota: Una alerta de seguridad de la FDA advierte a los profesionales sanitarios sobre una potencial interacción por un mecanismo de inhibición competitiva de la acetilación de la COX en las plaquetas entre ibuprofeno (400mg) y AAS a dosis antiagregantes (81mg), con pérdida del efecto antiagregante y cardioprotector del AAS, además de aumentar el riesgo de sangrado. El ibuprofeno produce una inhibición reversible de la COX, mientras que el AAS la inhibe de forma irreversible; cuando el ibuprofeno se libera de su lugar de unión, la COX no puede ser inhibida porque una gran parte del AAS ya se ha eliminado. Según la agencia, dosis puntuales de ibuprofeno probablemente no tienen un impacto negativo sobre la cardioprotección del AAS, y que la interacción puede ser reducida al mínimo si los pacientes reciben el ibuprofeno al menos 8 horas antes o 30 minutos después del AAS. En pacientes de alto riesgo cardiovascular, deberían utilizarse otros analgésicos que no afecten la actividad antiplaquetar del AAS, como puede ser el paracetamol. Nota: Las fichas técnicas de clopidogrel y prasugrel advierten también que debe tenerse especial precaución si se administra con un AINE, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento. Nota: El jengibre, la ginkgo biloba (fitoterapia) presentan propiedades antiagregantes y anticoagulantes. AINE y Anticoagulantes orales. Los antagonistas de la vitamina K, y los nuevos anticoagulantes recientemente comercializados, dabigatran (inhibidor directo de la trombina) y rivaroxaban y apixaban (inhibidores directos del Factor Xa), presentan el mismo problema de aumento del riesgo de sangrado y de complicaciones asociadas. Nota: La acción gastrolesiva de algunos AINE se puede incrementar, el riesgo de sangrado y sus complicaciones tras la co‐administración con anticoagulantes orales. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 26/39
AINE y Bifosfonatos. Se debe seguir las recomendaciones de administración con todos los bifosfonatos y vigilar cualquier posible signo de aparición de toxicidad (esofagitis, úlcera gástrica). Es recomendable espaciar la toma de ambos fármacos al menos dos horas. AINE y Quinolonas. Se han descrito casos de convulsiones y otras formas de toxicidad neurológica o erupciones cutáneas. En general, no parece ser necesario tomar precauciones especiales, excepto en los pacientes epilépticos, en los que se recomienda precaución. AINE y Diuréticos, antihipertensivos. Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos, antihipertensivos por su acción sobre las prostaglandinas renales. Como consecuencia se puede producir un empeoramiento del control de la tensión arterial, de la función renal, y de la sensibilidad a la insulina en pacientes diabéticos. En el caso de los diuréticos ahorradores del potasio es importante monitorizar los niveles de potasio sérico, especialmente si hay otros fármacos como la digoxina asociados al tratamiento. AINE y aminoglicósidos, ciclosporina, digoxina, litio, metotrexato, probenecid. Los AINE pueden favorecer la toxicidad renal y la disminución del aclaramiento de estos fármacos, con el consiguiente aumento sus toxicidades. Se debe evitar la asociación de indometacina y triamtereno por el riesgo de fallo renal agudo. AINE y Corticoides. Aunque en pacientes con artritis, la co‐administración tiene un beneficio terapéutico adicional y permite reducir la dosificación del glucocorticoide, la co‐administración puede aumentar la incidencia de molestias gástricas, especialmente en tratamientos prolongados y con dosis elevadas. En estos casos, sería recomendable incluir un protector gástrico. 3.2.2 AINE selectivos (coxib). A pesar de estar diseñados para reducir las reacciones adversas gastrointestinales de los AINE no selectivos, se han descrito perforaciones, úlceras o hemorragias con el uso de los coxib. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 27/39
Se debe realizar un seguimiento estrecho de las complicaciones digestivas asociadas a los AINE en pacientes ƒ
de edad avanzada, ƒ
que estén recibiendo algún otro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y ƒ
con antecedentes de enfermedad digestiva (úlcera, hemorragia digestiva). Es recomendable reevaluar periódicamente la necesidad de tratamiento con el coxib. No se recomienda su uso en pacientes con ƒ
insuficiencia cardíaca congestiva (clases funcionales II‐IV), ƒ
cardiopatía isquémica, ƒ
enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida. Interacciones farmacocinéticas Interacciones farmacocinéticas de los coxib Coxib Celecoxib Sustrato de 2C9 Fármacos que modifican las concentraciones del coxib Inihibidores del 2C9: ƒ Fluconazol (debe reducirse la dosis del coxib), ƒ ketoconazol (no es necesario ajustes de dosis) 2D6 2C19 Etoricoxib 3A4 Inhibidores del 3A4: ƒ voriconazol, ƒ miconazol Parecoxib 3A4 2C9 Inhibidores del 3A4 Inductores del 2C9: ƒ Rifampicina, ƒ carbamazepina, ƒ barbitúricos Inhibidores del 2C9: ƒ Fluconazol (debe reducirse la dosis del coxib), ƒ ketoconazol (no es necesario ajustes de dosis) Fármacos que ven modificado su efecto por inhibición de su metabolismo Inhibidor de 2D6 2C19 Antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, dextrometorfano. Puede ser necesario ajustar las dosis del fármaco que se metabolice por esta via Diazepam, citalopram, imipramina Flecainida, dextrometorfano Omerazol, fenitoína, diazepam, imipramina Nota: Celecoxib y parecoxib deben ser administrados con precaución en pacientes con un genotipo metabolizador lento del citocromo CYP2C9, ya que existe el riesgo de reacciones adversas dosis‐dependientes; se ha de considerar la reducción a la mitad de la dosis mínima recomendada y deben evitarse también los fármacos inhibidores de esta isoenzima. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 28/39
La administración de etoricoxib con anticonceptivos orales y con terapia hormonal sustitutiva puede aumentar las concentraciones estrogénicas, con un riesgo aumentado de efectos adversos; el mecanismo que se ha propuesto para esta interacción es el de la inhibición de la sulfotransferasa humana SULT1E1 por parte del coxib. Debe administrarse con precaución junto con otros fármacos que se metabolicen por esta misma vía (p.ej. salbutamol oral). Los AINE en general, y el celecoxib en concreto, disminuyen la excreción renal de litio y aumentan los niveles plasmáticos de litio; se recomienda monitorizar el tratamiento con litio y ajustar dosis cuando se introduzca o se interrumpa el AINE37,38,39. La administración conjunta de coxib y metotrexato puede provocar la acumulación de metotrexato y un riesgo aumentando de toxicidad, especialmente si se utilizan dosis elevadas del coxib42. Interacciones farmacodinámicas Coxib y anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban), o coxib y ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, prasugrel, dipiridamol, cilostazol, etc) puede provocar hemorragias y úlceras gastrointestinales por efecto aditivo. Celecoxib y otro AINE. De acuerdo a las fichas técnicas de estos medicamentos, se debe evitar su uso concomitante con la excepción del ácido acetilsalicílico a dosis antiagregantes. Coxib y diurético. Al igual que los AINE, los coxib pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los antihipertensivos, ya que pueden provocar retención de líquidos y edemas. Coxib y IECA o ARA‐II se puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda (normalmente reversible) por toxicidad directa aditiva, especialmente en aquellos pacientes con la función renal comprometida y en ancianos. Es necesaria una adecuada hidratación y se considerará la monitorización de la función renal. Celecoxib y ciclosporina o tacrolimus. La administración conjunta de celecoxib con ciclosporina o tacrolimus se asocia a un aumento del efecto nefrotóxico, por lo que debe monitorizarse la función renal. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 29/39
3.2.3 Paracetamol Analgésico (dolor de intensidad leve o moderada) que carece de acción antiinflamatoria. La utilización de dosis elevadas de paracetamol se ha relacionado con mayor número de reacciones adversas y de interacciones farmacológicas, y requiere supervisión médica. La dosis habitual es de 650mg/4‐6h o 1g/6‐8h, hasta un máximo de 4g/día. Interacciones farmacocinéticas. El paracetamol presenta un extenso metabolismo hepático, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vías metabólicas. Algunas de las interacciones más destacadas se indican en la siguiente tabla. Interacciones farmacocinéticas del paracetamol Fármaco con el que Mecanismo de la interacción
interacciona el paracetamol Resultado de la interacción Resinas de intercambio iónico Disminución de la absorción Disminución de la (colestiramina) de paracetamol por secuestro biodisponibilidad del intestinal paracetamol Metoclopramida y domperidona Rifampicina Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina, primidona, valproico, topiramato) Implicaciones clínicas Espaciar las tomas de ambos fármacos al menos 2 horas Aumento de la Monitorizar la posible biodisponibilidad oral de Aumento del vaciado gástrico
aparición de hepatotoxicidad paracetamol por aumento de por paracetamol su absorción intestinal Inducción del metabolismo hepático de paracetamol Anticonceptivos (estrógenos) Competición a nivel de la sulfatación hepática Disminución de la biodisponibilidad y del efecto del paracetamol Potenciación de la hepatotoxicidad por metabolitos tóxicos de paracetamol Monitorizar la posible aparición de hepatotoxicidad por paracetamol, aún cuando no se utilicen dosis elevadas de paracetamol Monitorizar la posible Posible aumento de las aparición de efectos concentraciones plasmáticas secundarios causados por los de etinilestradiol anticonceptivos Cloranfenicol Isoniazida Propranolol Inhibición del metabolismo hepático de paracetamol Aumento de la biodisponibilidad oral y toxicidad de paracetamol Monitorizar la posible aparición de hepatotoxicidad Probenecid Disminución de la degradación y excreción urinaria de los metabolitos del paracetamol Aumento de la semivida plasmática del paracetamol Monitorizar la posible aparición de hepatotoxicidad por paracetamol Diuréticos del asa El paracetamol puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina Disminución del efecto diurético Monitorizar la eficacia y toxicidad del tratamiento Nota: algunos de los metabolitos del paracetamol pueden ser hepatotóxicos, y en condiciones normales se eliminan por el glutatión hepático. La co‐administración de paracetamol con potentes inductores enzimáticos puede dar lugar a acumulación de sus metabolitos y producir ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 30/39
reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de paracetamol o durante períodos de tiempo prolongados. Interacciones farmacodinámicas Los tratamientos prolongados con paracetamol, especialmente con dosis elevadas, pueden provocar alteraciones hepáticas y sanguíneas. Se debe administrar con precaución en pacientes que presenten patologías como anemia, alteraciones cardíacas o pulmonares o insuficiencia renal grave y hepática. Paracetamol y anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina). El paracetamol puede interaccionar con los anticoagulantes orales, probablemente consecuencia de la inhibición de la síntesis hepática de factores de la coagulación por el paracetamol. En general, esta interacción presenta escasa relevancia clínica y se considera que el paracetamol es una alternativa más segura que los salicilatos en este tipo de pacientes. No obstante, se recomienda utilizar dosis bajas de paracetamol y tratamientos de corta duración, así como una monitorización estrecha del INR. Paracetamol y AINE. La co‐administración puede incrementar el riesgo de sangrado gastrointestinal. Es recomendable utilizar protectores gástricos como los inhibidores de la bomba de protones. Nota: Esta asociación es frecuente, por lo que se recomienda vigilar cualquier síntoma de sangrado, especialmente el gastrointestinal (debilidad, náuseas y sangre en heces). Paracetamol y vacunas. El paracetamol también puede interferir en la respuesta del sistema inmune tras la administración de algunos tipos de vacunas. 3.2.4 Pirazolonas Interacciones farmacocinéticas Interacciones farmacocinéticas del paracetamol Fármaco con el que interacciona el metamizol Mecanismo de la interacción
Disminución de la absorción Resinas de intercambio Iónico de metamizol por secuestro (colestiramina) intestinal Ciclosporina Resultado de la interacción Disminución de la biodisponibilidad del metamizol Implicaciones clínicas Espaciar las tomas de ambos fármacos al menos 2 horas No establecido, posible Disminución del efecto de la Tratamientos con metamizol inducción del metabolismo de ciclosporina de corta duración y dosis ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 31/39
ciclosporina bajas (500mg/8h) no precisan ajustes. En caso contrario, monitorizar las concentraciones plasmáticas y el efecto del inmunosupresor Anticoagulantes antagonistas Desplazamiento de la unión a Aumento del efecto de la vitamina K proteínas plasmáticas anticoagulante Metotrexato Posible disminución del aclaramiento renal de metotrexato Aumento de la biodisponibilidad demetotrexato Monitorizar el INR Monitorizar la posible aparición de toxicidad (ambos fármacos son mielotóxicos), especialmente con dosis elevadas de metotrexato o con alteración de la función renal Interacciones farmacodinámicas Metamizol y clorpromazina. Puede provocar hipotermia grave, por lo que debe prestarse atención, y junto con el alcohol, pueden potenciarse los efectos depresores, especialmente la hipotensión. Metamizol y clozapina, lefllunomida o metotrexato. La co‐administración se ha asociado con la aparición de discrasias sanguíneas por potenciación del efecto mielosupresor. Si aparecen reacciones de agranulocitosis o trombocitopenia, se debe interrumpir inmediatamente la administración de metamizol y controlar el recuento sanguíneo. 3.3 Interacciones farmacológicas de de los antidepresivos y anticonvulsivantes con acción analgésica 3.3.1. Fármacos antidepresivos AMITRIPTILINA La amitriptilina, al igual que el resto de los antidepresivos tricíclicos, antagoniza los receptores colinérgicos y muscarínicos. Los pacientes con riesgo cardíaco tienen muchas limitaciones para su utilización porque prolongan el segmento QT. También pueden provocar trastornos del ritmo cardíaco, sobretodo bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardiaca congestiva, IAM antiguo. Debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática y se debe disminuir las dosis en pacientes ancianos. Si existe un tratamiento alternativo se debería evitar la administración de amitriptilina en pacientes ancianos. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 32/39
Interacciones farmacocinéticas ƒ
Las más importantes son las que afectan el metabolismo oxidativo de la amitriptilina, ya que la amitriptilina no es ni inductor ni inhibidor potente de los isoenzimas del P450. ƒ
El CYP2D6 es el mayor responsable de su metabolismo, por lo que su asociación con inhibidores de este isoenzima pueden aumentar sus concentraciones plasmáticas y el riesgo de toxicidad (ver tabla “Fármacos utilizados en analgesia, sustratos de varias isoenzimas del citocromo P‐450”, página 20). Interacciones farmacodinámicas ƒ
Los antidepresivos, al inhibir la recaptación de noradrenalina, potencian las acciones farmacológicas de esta amina. Bloquean la acción de los compuestos que para ejercer sus efectos farmacológicos deben incorporarse a la terminación presináptica, utilizando el mismo mecanismo de transporte que la noradrenalina. ƒ
Uno de los efectos adversos de la amitriptilina es la posible prolongación del segmento QT. Aunque cuando se utiliza como analgésico las dosis no suelen superar los 75 mg al día, las arritmias y torsades de pointes son uno de los efectos que se deben controlar. Es recomendable evitar la co‐administración con fármacos que puedan prolongar el intervalo QT (amiodarona, cloroquina, quinidina, cisapride, haloperidol, …). Nota: Dado que en muchas ocasiones los antidepresivos se administran asociados a analgésicos opioides o antiepilépticos, se debe tener en cuenta que las reacciones adversas pueden ser el resultado de una interacción farmacodinámica, a causa de la suma o potenciación de los efectos secundarios de otros fármacos, y en ocasiones puede complicarse por la coexistencia de interacciones farmacocinéticas. Amitriptilina y Opiáceos: Se puede potenciar el efecto sedante de los opioides. Amitriptilina y Morfina: se puede aumentar su efecto análgesico. No obstante, es aconsejable evitar esta asociación. Amitriptilina e Inhibidores de la MAO: la co‐administración con amitriptilina puede potenciar la acción de los IMAO. La co‐administración, amitriptilina e inhibidores de la MAO, está ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 33/39
contraindicada por el alto riesgo de hiperpirexia, convulsiones, crisis hipertensiva, y excepcionalmente muerte. Hay que tener precaución con Linezolid, antibiótico con efecto IMAO. Amitriptilina y Alcohol: No está recomendado el uso concomitante de antidepresivos con alcohol y otros depresores del SNC por el alto riesgo de la potenciación de los efectos depresores. Amitriptilina y Disulfiram: Se puede inhibir el metabolismo de la amitriptilina y aumentar su efecto terapéutico. También, aunque excepcionalmente, puede ocasionar toxicidad. DULOXETINA Interacciones farmacocinéticas ƒ
Tiene importantes interacciones con los inhibidores del CYP1A2, isoenzima responsable del metabolismo de la duloxetina (ver tabla “Fármacos utilizados en analgesia, sustratos de varias isoenzimas del citocromo P‐450”, página 20). La fluvoxamina y el ciprofloxacino son potentes inhibidores del isoenzima CYP1A2. La co‐
administración con duloxetina está contraindicada. Interacciones farmacodinámicas Duloxetina y Antidepresivos IMAO, antipdepresivos tricíclicos e ISRS: El tratamiento concomitante aumenta el riesgo de aparición del síndrome serotoninérgico. Es recomendable evitar esta asociación. Si no, vigilar la aparición del síndrome serotoninérgico, que puede cursar con: hipertensión, hipertermia, agitación, diarrea, hiperreflexia, diaforesia, incoordinación, mioclono, temblor y alteraciones del estado mental. Nota: No hay que olvidar que el linezolid, antibiótico de uso hospitalario tiene una estructura IMAO y deben tenerse las mismas precauciones. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 34/39
3.3.2 Fármacos antiepilépticos CARBAMAZEPINA Es el antiepiléptico con efecto analgésico con más experiencia de uso, por lo cual es el antiepiléptico mejor conocido respecto a sus interacciones farmacológicas. Experimenta una considerable metabolización por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 para transformarse en el metabolito activo carbamazepina‐10,11‐epóxido que más tarde se metaboliza de nuevo. El uso concomitante de inhibidores o inductores de la CYP3A4 puede dar lugar a toxicidad o a una disminución de su eficacia. Interacciones farmacocinéticas ƒ
Es uno de los inductores enzimáticos más potentes y conocidos. Induce el CYP3A4, el CYP1A2, el CYP2B6, los isoenzimas del CYP2C, la glucuronidación y la epóxido‐
hidroxilación. Por lo que puede aumentar el metabolismo hepático de muchos medicamentos inhibiendo su efecto terapéutico (ver tabla “Fármacos utilizados en analgesia, sustratos de varias isoenzimas del citocromo P‐450”, página 20). ƒ
También es sustrato del CYP3A4 por lo que puede ser objeto de interacción farmacocinética. Carbamazepina y Acetazolamida: aumento de los niveles plasmáticos (30‐50%) de la carbamazepina, posible potenciación de la toxicidad. Carbamazepina y Antineoplásicos (bleomicina, ciclofosfamida, cisplatino, daunorubicina, doxorubicina, metotrexato, vincristina, vinblastina): disminución de los niveles plasmáticos de la carbamazepina, posible inhibición del efecto de la carbamazepina por la alteración de la mucosa digestiva causada por los antineoplásicos. Carbamazepina y Barbitúricos: disminución de los niveles plasmáticos de carbamazepina, posible inhibición de su efecto. Carbamazepina y Hipolipemiantes (gemfibrozilo): disminución del aclaramiento de carbamazepina (23‐38%), posible potenciación de su acción y/o toxicidad. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 35/39
Carbamazepina y Isotretinoína: aumento del aclaramiento de carbamazepina, posible inhibición de su efecto. No se ha establecido el mecanismo de esta interacción. Carbamazepina y Terbinafina: potenciación de la toxicidad de carbamazepina, riesgo de necrolisis epidérmica tóxica. Carbamazepina y Topiramato. La carbamazepina podría reducir los niveles plasmáticos de topiramato en un 50%. También se han descrito casos de sobredosis por carbamazepina en pacientes tratados con dosis máximas de ésta junto con topiramato. Carbamazepina y Vigabatrina. Aunque por regla general parece que la vigabatrina no afecta a la farmacocinética de carbamazepina, se han descrito aumentos y disminuciones de los niveles plasmáticos de la carbamazepina. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de carbamazepina al iniciar o terminar un tratamiento con vigabatrina. Interacciones farmacodinámicas Son las menos significativas y en ocasiones a las interacciones farmacodinámicas se le suman los efectos farmacocinéticos. Carbamacepina y Bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, vecuronio): disminución del efecto bloqueante neuromuscular, posible efecto antagónico sobre la placa neuromotriz. Carbamacepina y Litio: potenciación de la neurotoxicidad (ataxia, nistagmo, temblores), posible reacción neurotóxica de origen sinérgico consecuencia de un efecto conjunto sobre el metabolismo neuronal del sodio. TOPIRAMATO ƒ
Es metabolizado parcialmente por el sistema isoenzimático del citocromo P450. ƒ
Induce el CYP3A4 y la ß‐oxidación e inhibe ligeramente el CYP2C19. Topiramato y Fenitoína: aumento de la concentración plasmática de topiramato en un 25%. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 36/39
Topiramato y Ácido valproico: reducción de la concentración plasmática de topiramato en un 13%. Topiramato y Carbamazepina, fenitoína y fenobarbital: reducción de los niveles plasmáticos de topiramato en más del 50%, por posible inducción enzimática. Topiramato y Anticonceptivos orales: topiramato reduce sus concentración plasmática. Topiramato y Digoxina: reducción discreta (12%) de las concentraciones plasmáticas de digoxina. GABAPENTINA ƒ
La gabapentina no actúa como inhibidor o inductor de los isoenzimas del citocromo P450, ni tampoco parece que se metabolice por este sistema enzimático, por lo que el riesgo de interacción es mucho menor que con los antiepilépticos antiguos. ƒ
No se han descrito interacciones graves que pongan en peligro la vida del paciente ni que ocasionen el ingreso hospitalario. Gabapentina y Antiácidos (que contengan hidróxido de aluminio o magnesio): disminución de la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%. Se recomienda tomar el fármaco 2 horas después de la administración de antiácidos. Gabapentina y Cimetidina: disminución en un 12% de la eliminación de la gabapentina por reducción de la filtración glomerular. PREGABALINA ƒ
No influye sobre el metabolismo de otros fármacos. ƒ
Su eliminación no resulta influida por otros antiepilépticos. ƒ
No se han descrito interacciones graves. Pregabalina y Depresores del Sistema Nervisoso Central: se han notificado casos de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes en tratamiento con pregabalina y otros medicamentos depresores del SNC. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 37/39
Pregabalina y Alcohol, lorazepam y oxicodona: se ha descrito un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva. Pregabalina y Oxicodona: también se ha descrito un efecto aditivo en la alteración de la función motora. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 38/39
Referencias (Lecturas recomendadas): Feria M. Fármacos analgésicos antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos. Antiartríticos. En: Farmacología Humana, 5ª edición, Flórez J (editor). Barcelona: Elsevier Masson (Elsevier España SL): 2008; 421‐455. Portenoy RK. Treatment of cancer pain. Lancet 2011; 377:2236‐2247. Ribera MV, Oliveras M, Ibáñez C. Interacciones farmacológicas de los analgésicos y terapia coadyuvante. Módulo 10 del curso de interacciones organizado por la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (Febrero 2012). Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non‐cancer pain. Lancet 2011; 377:2226‐
2235. Wu CL, Raja SN. Treatment of acute postoperative pain. Lancet 2011; 377:2215‐2225. Guías de práctica clínica: Guia de Pràctica clínica: abordatge del tractament del dolor neuropàtic. Subcomissió dolor. Hospital Vall d’Hebron 2010. http://www.vhebron.net/documents/9904922/9976006/ Dolor_neuropatic_31.5.11_DEF.pdf. Neuropathic pain ‐ pharmacological Management. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2010. http://guidance.nice.org.uk/CG96. Opioids in palliative care: safe and effective prescribing of strong opioids for pain in palliative care of adults. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2012. http://guidance.nice.org.uk/CG140. Postoperative management in adults. A practical guide to postoperative care for clinical staff. Scottish Intercollegiate Guidelines Net work, 2004. http://www.sign.ac.uk/pdf/sign77.pdf. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians. A scientific statement from the American Heart Association. 2007 Mar 27. NGC:005566. http://guideline.gov/content.aspx. Chronic pain. American College of Occupational and Environmental Medicine ‐ Medical Specialty Society, 2008. NGC:007160. http://guideline.gov/content.aspx. ANALGÉSICOS NO OPIOIDES. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. 39/39