Resumen Inmuno Segunda Convocatoria

Resumen Inmuno Segunda Convocatoria
Capítulo 1: Respuesta inmunitaria: Conceptos Básicos
-
INMUNIDAD INNATA
●
Sistema inmunitario: Permite que en pocas ocasiones suframos de procesos infecciosos
evidentes desde el punto de vista clínico.
●
Respuesta inmunitaria: Integra mecanismos propios de la inmunidad innata y adaptativa.
●
RRP: Receptores de reconocimiento de patrones, herramienta común para reconocer a los
microorganismos; se valen de las células de la inmunidad innata para reconocer los
microorganismos, sus productos y señales de daño celular que genera el propio proceso
infeccioso en el tejido afectado.
o RRP reconocen PAMP
●
PAMP: Moléculas presentes en los microorganismos que comparten tres propiedades:
o Se expresan en los microorganismos, pero NO en el huésped
o Compartidos por diferentes microorganismos
o Esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos
- LPS (presente en la superficie de las bacterias gramnegativas), flagelina, peptidoglucano
y ácidos nucleicos microbianos
ATRIBUTO ESENCIAL DE LA INMUNIDAD INNATA: RAPIDEZ
●
Es la que inicia a tratar el proceso infeccioso
o INFECCIÓN BACTERIANA: Activan macrófagos y neutrófilos
o INFECCIÓN VIRAL: Participan los interferones de tipo I, las células dendríticas
plasmocitoides y las células NK
o INFECCIÓN HELMINTOS: Activación de mastocitos, eosinófilos y basófilos
MECANISMOS DE INMUNIDAD INNATA: OJO QUE ESTO PUSO EN EL FINAL PASADO
-
Ejercen su acción antimicrobiana
Producen mediadores capaces de orientar el curso de respuesta inmunitaria ya sea
adaptativa o innata
Células dendríticas: Activan las células T vírgenes y ponen en marcha la respuesta inmunitaria
adaptativa. Frente a un proceso infeccioso, las células dendríticas presentes en el mismo foco
infeccioso capturan los antígenos microbianos, y a través de sus RRP, reconocen estructuras del
patógeno y sus propiedades.
-
TRAYECTO:
o Células dendríticas
▪
Migran desde el foco infeccioso por vía aferente linfática hasta los
ganglios linfáticos drenantes del sitio de infección 🡪 ACTIVACIÓN
▪
Perfiles funcionales del T CD4+:
●
Th1, Th2, Thf, Th17, Th22, Th9, Treg
●
Esto es a través de la secreción de citocinas
INMUNIDAD ADAPTATIVA
-
Linfocitos T y B constituyen los elementos celulares elementales de la respuesta
inmunitaria adaptativa
Linfocitos T y B reconocen por EPÍTOPOS ANTIGÉNICOS
Linfocitos T en el timo
Linfocitos B en la médula ósea y culmina en el bazo
Linfocito virgen se va a los órganos linfáticos secundarios
No hay un antígeno específico, egresan de ellos y se vuelcan al torrente circulatorio y vuelven a
intentarlo una y otra vez
PROCESO DE CAMBIO DE ACTIVACIÓN ES EXPANSIÓN CLONAL
-
DIFERENCIA ENTRE LB Y LT
LB: Reconocido por su conformación nativa y no requieren la participación de CPA
-
Función: Producción de anticuerpos, función que llevan a cabo una vez que se han
diferenciado en plasmocitos
LT: No presenta un antígeno nativo, presenta moléculas CMH clase 1 para los T CD8 y los clase 2
para los T CD4, expresadas sobre la superficie de las CPA.
-
Cl Dendrítica/TCR 🡪 Activa los LT Vírgenes y expansión clonal
TCR 🡪 Th1 🡪 Macrófago
TCR 🡪 Th17 🡪 Neutrófilos
A parte de esto, es la inmunidad humoral controlada por:
-
Neutralizantes
Citotóxicos
Opsoninas
TCD8+ 🡪 Median en la destrucción de las células infectadas por virus, células tumorales o producen
citocinas inflamatorias
TCD4+ 🡪 Diferenciarse en varios perfiles funcionales, depende de la citocina que produzcan
●
Th1 🡪 Interferón-y, induce a la activación del macrófago en los tejidos periféricos
●
Th2 🡪 IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, inducen a la movilización y activación de eosinófilos y mastocitos
para favorecer la producción de anticuerpos IgE por las células B
●
Th17 🡪 IL-17, inducen la producción, movilización e infiltración por neutrófilos de tejido
afectado
●
Thf 🡪 Mediarán con los linfocitos B, permitiendo la diferenciación en plasmocitos
productores de anticuerpos
●
Treg 🡪 Mediarán un efecto inhibitorio sobre la activación de diferentes poblaciones de LT y
LB, sirve para controlar el desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa evitando que
dañe los propios tejidos
Bases Biológicas Sanguíneas
-
Hematopoyesis
o Orígenes de las células en sangre y médula ósea
¿Qué es la hematopoyesis?
Células sanguíneas crecen, se dividen y se diferencian en la médula ósea
Producen 3 tipos de células:
●
Eritrocitos: Función primordial es el transporte del oxígeno
●
Plaquetas: Función consiste en el control de la hemorragia
●
Leucocitos: Implicada en la respuesta celular del huésped
Células se dividen todas en un fondo común:
-
Células progenitoras hematopoyéticas pluripotenciales HSC
o Residen en la médula ósea
o Capacidad singular, condiciones apropiadas
o Da origen a todos los tipos distintos de células sanguíneas maduras
o CÉLULAS DE AUTORRENOVACIÓN
▪
Proliferan, algunas de células hijas permanecen como HSC
▪
Vía clásica son varios tipos de división celular y evoluciona en etapas,
las cuales las células adquieren progresivamente características de un
tipo particular de célula madura
CSF= EPO
(eritropoyetina) )
-
Tipos de citocinas: CSF o interleucinas
Citocinas: Se producen en las células hematopoyéticas y estroma de la médula ósea
como respuesta a estímulos ambientales, cuyo objetivo es regular la proliferación y
diferenciación de las HSC
o Capacidad de regular las HSC:
▪
SCF
▪
Ligando Flt3
▪
IL-6
▪
IL-11
Origen del HSC: Mesodermo del saco vitelino, durante las primeras semanas de la vida
embrionaria
●
2 meses 🡪 HSC migran al hígado fetal, produce hematopoyesis
o Hematopoyesis embrionaria y fetal
●
3 meses 🡪 Se dedica a la producción de eritrocitos, producción de plaquetas
●
5 meses 🡪 Aparición de los leucocitos
●
Colonización de las cavidades de la médula ósea en desarrollo por el esqueleto
o Aparición de células epiteliales
o Actividad hematopoyética en los huesos largos ↓ avance de la edad
o Circunscrita al esqueleto del eje corporal:
▪
Pelvis
o
▪
Esternón
▪
Costillas
▪
Vértebras
▪ Cráneo
Lesión en médula ósea, reestablece la hematopoyesis en hígado y bazo del adulto
▪
Mantener el abastecimiento de células sanguíneas
Integrinas: Grupo de proteínas heterodiméricas, cada una constituida por polipéptidos de cadena
a y b.
●
Ejemplo: VCAM-1
Selectina: Una clase de proteínas de adhesión que reconocen residuos de oligosacáridos
específicos
●
Ejemplo: Mucina (Cualquier proteína glucosilada de manera intensa formada por un
polipéptido que
Citocinas hematopoyéticas y sus receptores
●
Efectos de las citocinas en la hematopoyesis
Transducción de la señal: Eventos moleculares que transmiten señales al interior de la
célula e inducen respuestas celulares específicas cuando el receptor une a su ligando de
citocina apropiado.
Activación de la PTK:
1) Transducción de la señal citoplásmica por todos los receptores de la citocina
2) Receptores PTK se activan en las próximas subunidades
Vías principales de la PTK:
-
Vía dependiente Ras:
o Desencadenada por receptores de citocina y moléculas de adhesión
o Inicia por proteínas citosólicas: cinasas de la familia Src
o
▪ Se da por la oncoproteína Src
Poseen dominios de SH2
▪
o
o
o
o
Permiten fijar otras proteínas que contienen residuos fosforilados de
tirosina
Receptor de citocina se une al ligando, subunidades del receptor se fosfirilan y
se unen por una cinasa de la familia Src
Cada una tiene actividad intrínseca de GTPasa
▪ GTP a GTP
Activa la MAPK migra al interior del núcleo donde fosforila a las proteínas
reguladoras de la transcripción controladoras de genes específicos,
promueven la migración y la función de las células hematopoyéticas
Actividad de componentes individuales puede aumentarse o inhibirse por
otros factores de señalización en las células
Resumen, pero de CHATGPT para entender:
La vía de señalización dependiente de Ras es una cascada de eventos moleculares dentro de las
células que desempeña un papel importante en la transmisión de señales extracelulares y la
regulación de diversas funciones celulares. Aquí tienes un resumen fácil de entender sobre esta
vía:
1. Recepción de señales: La vía de señalización dependiente de Ras comienza cuando una célula
recibe una señal química del entorno extracelular, como una hormona o un factor de crecimiento.
2. Receptor de la membrana: La señal se une a un receptor de la membrana celular, que actúa
como una antena receptora. Uno de los tipos de receptores involucrados en la vía de señalización
de Ras es el receptor tirosina quinasa.
3. Activación de Ras: Una vez que el receptor de la membrana ha recibido la señal, se activa una
proteína llamada Ras. Ras actúa como un interruptor molecular y puede estar en dos estados:
inactivo (Ras-GDP) y activo (Ras-GTP).
4. Activación de la cascada de señalización: Cuando Ras se activa, desencadena una cascada de
eventos en la célula. La señal se transmite a través de una serie de proteínas llamadas quinasas,
que agregan grupos fosfato a otras proteínas en una cadena de reacciones enzimáticas.
5. Transcripción génica: La cascada de señalización activada por Ras puede llegar al núcleo de la
célula, donde influye en la expresión génica. Esto significa que puede regular qué genes se activan
y cuáles se desactivan, lo que tiene un impacto en la función y el comportamiento de la célula.
6. Respuesta celular: La activación de la vía de señalización dependiente de Ras puede
desencadenar una variedad de respuestas celulares. Estas respuestas incluyen la proliferación
celular (división celular), la diferenciación celular (especialización en tipos de células específicos),
la supervivencia celular, la migración celular y la respuesta a factores de crecimiento.
7. Regulación de la vía: La vía de señalización dependiente de Ras está finamente regulada para
asegurar un equilibrio adecuado en la función celular. Existen mecanismos de retroalimentación
negativa y proteínas reguladoras que controlan la duración y la intensidad de la señalización de
Ras.
En resumen, la vía de señalización dependiente de Ras es una serie de eventos moleculares que se
activa en respuesta a señales extracelulares y desempeña un papel crucial en la regulación de la
función y el comportamiento de las células.
-
Vía Jak-Stat
Jak1, Jak2 Jak3 y Tyk2, se relaciona de modo específico con las colas citoplásmicas de una o más
subunidades receptoras de citocina
La vía de señalización de Jak/Stat es otra cascada de eventos moleculares que ocurre dentro de las
células para transmitir señales y regular diversas funciones celulares. Aquí tienes un resumen fácil
de entender sobre esta vía:
1. Recepción de señales: La vía de señalización de Jak/Stat comienza cuando una célula recibe una
señal química del entorno extracelular, como una hormona o un factor de crecimiento.
2. Receptor de la membrana: La señal se une a un receptor de la membrana celular específico, que
activa una clase de proteínas llamadas quinasas de la familia Janus (Jak).
3. Activación de Jak: Cuando el receptor se activa, las quinasas Jak asociadas a él se activan y
comienzan a fosforilar (agregar grupos fosfato) a sí mismas y a otras proteínas cercanas.
4. Activación de Stat: Una vez que las quinasas Jak están activas, fosforilan proteínas de la familia
de factores de transcripción conocidos como Stat (Signal Transducers and Activators of
Transcription).
5. Translocación al núcleo: Los factores de transcripción Stat fosforilados se desprenden del
receptor de la membrana y se translocan al núcleo de la célula.
6. Activación de la transcripción génica: Una vez en el núcleo, los factores de transcripción Stat
activados se unen a regiones específicas del ADN y promueven la transcripción (proceso de copia)
de genes específicos en ARN mensajero (ARNm).
7. Traducción y respuesta celular: El ARNm producido se traduce en proteínas funcionales que
pueden desencadenar una variedad de respuestas celulares, como el crecimiento y la
diferenciación celular, la supervivencia y la respuesta inmunológica.
8. Regulación de la vía: Al igual que otras vías de señalización, la vía de Jak/Stat está regulada para
mantener un equilibrio adecuado en la función celular. Mecanismos de retroalimentación negativa
y proteínas reguladoras ayudan a controlar la duración y la intensidad de la señalización de
Jak/Stat.
En resumen, la vía de señalización de Jak/Stat es una cascada de eventos moleculares que se
activa en respuesta a señales extracelulares y juega un papel importante en la regulación de
diversas funciones celulares, incluyendo el crecimiento, la diferenciación y la respuesta
inmunológica.
-
Vía del factor nuclear kB (NF-Kb)
La vía de señalización NF-kB es otra cascada de eventos moleculares dentro de las células que
desempeña un papel fundamental en la respuesta inflamatoria y la regulación de genes
relacionados con el sistema inmunológico. Aquí tienes un resumen fácil de entender sobre esta
vía:
1. Activación de señales: La vía de señalización NF-kB se activa en respuesta a diversos estímulos,
como infecciones, daños en el tejido o moléculas inflamatorias.
2. Complejo inhibidor de NF-kB (IκB): En condiciones de reposo, el factor de transcripción NF-kB se
encuentra en el citoplasma de la célula unido a una proteína inhibidora llamada IκB.
3. Activación del complejo IKK: Cuando se recibe una señal activadora, se activa un complejo de
proteínas llamado quinasa de la inhibición del factor kappa B (IKK). Este complejo desencadena la
fosforilación y degradación de IκB.
4. Liberación de NF-kB: La fosforilación y degradación de IκB liberan el factor de transcripción NFkB, permitiendo su entrada al núcleo de la célula.
5. Transcripción génica: Una vez en el núcleo, NF-kB se une a regiones específicas del ADN y activa
la transcripción (copia) de genes relacionados con la respuesta inflamatoria, la inmunidad y otros
procesos celulares.
6. Respuesta inflamatoria e inmune: La activación de la vía de señalización NF-kB desencadena la
expresión de genes que promueven la respuesta inflamatoria, como la producción de citocinas,
quimiocinas y moléculas de adhesión. También regula la respuesta inmune al influir en la
proliferación y supervivencia de las células del sistema inmunológico.
7. Regulación de la vía: La vía de señalización NF-kB está regulada de manera precisa para evitar
una activación excesiva y mantener un equilibrio adecuado en la función celular. Existen
mecanismos de retroalimentación negativa y proteínas inhibidoras que controlan la duración y la
intensidad de la señalización de NF-kB.
En resumen, la vía de señalización NF-kB es una cascada de eventos moleculares que se activa en
respuesta a diversos estímulos inflamatorios y desempeña un papel importante en la respuesta
inflamatoria y la regulación de genes relacionados con la inmunidad.
MUERTE CELULAR PROGRAMADA
●
APOPTOSIS: Muerte celular programada
●
NECROSIS: Muerte celular accidental, descontrolada, célula agoniza, y explota
●
CASPASAS: Contienen criterios esenciales en los sitios activos, muestran predilección por
cortar proteínas y activan proteolítica una endonucleasa celular que dip ataca y degradar
el ADN
o A nivel cromosomas, destruye enzimas para reparar el ADN
●
FAS: Receptor utilizada para la destrucción celular por otras células
●
TNFa: Activa fas y NF-kB para secretarse en el citoplasma, la proteasa granzima B, lisa y
activa, secreta capsasas para causar apoptosis
MITOCONDRIAS SE INHIBE POR FALTA DE CITOCINAS
o
o
o
PROTEINAS LIBERADAS CITOCROMO C: Activa caspasas
Libera factor inductor de apoptosis
Controla Bcl-2 (su inhibición)
o
▪ Bax promueve la apoptosis
P53: Inicia la apoptosis por Bax elimina la célula lesionada para beneficiar al
huésped
Capítulo 2: Inmunidad Innata (Barreras naturales frente a una infección; receptores expresados
por células de la inmunidad innata y sistema de complemento)
●
Lugares donde comprende la Inmunidad Innata:
o Piel
o Epitelios de los aparatos respiratorio
o Epitelios del aparato digestivo
o Epitelios del aparato genitourinario
CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA:
●
Granulocitos
●
Neutrófilos
●
Eosinófilos
●
Basófilos
●
Mastocitos
●
NK
●
NKT
●
Monocitos
●
Macrófagos
●
Células dendríticas convencionales
●
Células dendríticas plasmocitoides
●
Células epiteliales
●
Células endoteliales
●
Células Parenquimatosas
FACTORES HUMORALES QUE MEDIAN LA INMUNIDAD INNATA:
●
Citocinas
●
Quimiocinas
●
Sistema de complemento
●
Proteínas de fase aguda
●
Receptores de reconocimiento de patrones RRP solubles
Epitelio es superado 🡪 Foco infeccioso primario (su uso se basa en RRP, reconocen
estructuras presentes en los microorganismos, los PAMP) 🡪 Patógenos, bacterias
capsuladas llama a los neutrófilos y al sistema de complemento // Virales a los
interferones tipo I, NK y células dendríticas plasmocitoides 🡪 Proceso de inflamación en la
infección
🡺 Adaptativa con innata trabajan en conjunto para erradicar la infección (TRABAJAN
LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS RECONOCEN AL PATÓGENO INFECTADO E INDUCEN A
LOS LINFOCITOS SECUNDARIOS LA ACTIVACIÓN DE TCD4 VÍRGENES Y TH1, TH2,
THF, TH17 y T reguladores)
Microorganismos reclutados en el foco infeccioso:
●
Neutrófilos
●
Eosinófilos
●
Macrófagos
●
Células dendríticas
●
NK
●
NKT
●
Linfocitos T yg
●
Mastocitos
●
Células epiteliales
●
Células endoteliales
Producen citocinas y quimiocinas inflamatorias:
●
IL-1
●
IL-6
●
TNF-a
●
IL-12
●
IL-18
●
IL-17
●
IL-23
Primera línea de defensa: PIEL, EPITELIOS
Mayoría de procesos infecciosos se establecen en las MUCOSAS no en la piel
Piel:
●
Órgano más extenso
●
Barrera protectora frente a los agentes infecciosos
●
Infecciones son la principal causa de muerte en pacientes con quemaduras extensas y
graves
CAPAS DE LA PIEL:
●
Epidermis
●
Dermis
●
Hipodermis o TEJIDO GRASO SUBCUTÁNEO
EPIDERMIS: Porción superficial o externa de la piel, epitelio pavimentoso estratificado
●
CÉLULAS PREDOMINANTES SON LOS QUERATINOCITOS
o Queratinocitos producen queratina (resistencia de la piel)
▪
Producidos de manera constante en la piel
▪
o
Migran hacia la capa basal hacia la capa superficial de la epidermis (60
días)
ESTRATOS DE LA EPIDERMIS
▪
▪
Estrato germinativo:
●
Más profundo
●
Capa de queratinocitos de forma cilíndrica
●
Alta actividad mitótica
●
Aparición de los melanocitos
o Células productoras de melanina
o Pigmento que confiere color a la piel
o 2 a 6 capas de células
Estrato granuloso:
●
▪
●
3 capas de células
o Activas en la biosíntesis de queratina
o Producto que se almacena en gránulos ubicados en el
citoplasma celular
Estrato córneo:
●
Capa más superficial de la piel
●
Depósitos de queratina
Células especializadas de la epidermis:
o Células de Langerhans
o Melanocitos
o Células T (más que todo TCD8)
DERMIS: ESPESOR 4 O 5 x SUPERIOR AL DE LA EPIDERMIS. CONTIENE VASOS SANGUÍNEOS Y
LINFÁTICOS
Posee un tejido conjuntivo laxo y su matriz compuesta por proteínas como colágeno y elastina
●
Rápido ingreso de mediadores humorales
1) Sistema del complemento
o Producidos especialmente en el hígado
o En forma complementaria
2) Proteínas de fase aguda
o Nivel hepático
3) Los IgG producidos por plasmocitos están en la médula ósea
Queratinocitos no cumplen un papel pasivo en la inmunidad antimicrobiana
●
Al activarse, no liberan una amplia variedad de citocinas y quimiocinas inflamatorias
capaces de mediar el reclutamiento y la activación de diferentes poblaciones leucocitarias
¿Cómo es inducida la activación de los queratinocitos?
●
Inducción de citocinas inflamatorias
●
No parece ser a la vía de mayor relevancia
●
PAMP por los RRP expresados por el propio queratinocito
FAMILIA DE LOS RRP:
●
Receptores de tipo Toll (TLR)
●
Lectina de tipo C (CLR)
●
NLR
●
RLR
●
Depuradores/Scavenger
DERMIS Y SUS CÉLULAS
Tipo Celular
Fibroblastos
Función
●
ME
●
ACTIVARSE 🡪 CITOCINAS Y
QUIMIOCINAS
o IL-1, IL-6
o IL-8, MCP-1
Mastocitos
●
DESARROLLO DE REACCIONES
INFLAMATORIAS X LA LIBERACIÓN
POR MEDIO DE MEDIADORES
BIOLÓGICOS (HISTAMINA,
LEUCOTRIENOS, ETC)
Neutrófilos
●
RECLUTAN RÁPIDAMENTE EN EL FOCO
INFECCIOSO
Eosinófilos
Células Dendríticas
Células dendríticas plasmocitoides
Células Th1
Células Th2
Células Th17
●
RESPUESTA INMUNE INNATA FRENTE
A BACTERIAS Y HONGOS
●
RECLUTADOS EN PROCESOS
ALÉRGICOS
●
RECLUTADOS EN RESPUESTAS
PARASITARIAS
●
CAPTURAN EL ANTÍGENO EN UN FOCO
INFECCIOSO
●
MEDIAN EN LA ACTIVACIÓN DE
LINFOCITOS T VÍRGENES EN ÓRGANOS
LINFOIDES SECUNDARIOS
●
ESENCIALES PARA LA INMUNIDAD
ADAPTATIVA
●
ACUMULAN EN PACIENTES CON
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
●
HABILIDAD DE PRODUCIR
INTERFERONES TIPO I
●
MEDIAN EN LA RESPUESTA ANTIVIRAL
●
ACUMULAN EN PROCESOS
INFECCIOSOS O AUTOINMUNES
●
PRODUCEN IL-2, TNF-a e INTERFERON
y, DESARROLLAN ACCIÓN
PROINFLAMATORIA, EL MACRÓFAGO
●
ACUMULAN LOCALMENTE EN LOS
FENÓMENOS ALÉRGICOS
●
PRODUCEN IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13,
MEDIAN EN LOS ANTICUERPOS IGE,
EOSINÓFILOS Y MASTOCITOS
●
ACUMULAN EN PROCESOS DE
INFECCIÓN Y AUTOINMUNES
●
PRODUCEN IL-17 E IL-22
●
FAVORECEN LA INFILTRACIÓN LOCAL
●
PAPEL IMPORTANTE EN LA RESPUESTA
INMUNITARIA ANTIBACTERIANA Y
ANTIMICÓTICA
●
ACUMULO EN RESPUESTA DE
INFECCIONES VIRALES
●
DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS
INFECTADAS X VIRUS
●
PRODUCTORES DE INTERFERON Y
Macrófagos
●
CÉLULAS QUE MEDIAN EN LA
ACTIVIDAD MICROBICIDA Y TIENEN
UNA ALTA CAPACIDAD DE SECRETAR
CITOCINAS Y QUIMIOCINAS
Células TyG
●
CÉLULA T NO CONVENCIONAL POSEE
UN RECEPTOR ANTIGÉNICO EL
HETERODÍMERO yG
Células NKT
●
FUNCIÓN NO ACLARADA
Células NK
TLR:
●
Queratinocitos expresan diferentes TLR:
o TLR1
o TLR2
o TLR3
o TLR4
o TLR5
o TLR6
o TLR7
o TLR9
NLR:
●
Reconoce DAMP y PAMP
●
DAMP se encuentra en ATP, cristales de ácido úrico, proteínas de shock térmico y fibrina
●
Activación de los RRP, activación de receptores para citocinas y quimiocinas, luego
estimulan el queratinocito la producción de citocinas y quimiocinas
●
Citocinas que median en la acción proinflamatoria: IL-1, IL-6, TNF-a e IL-18
●
CXCL1 y CXCL8 reclutan neutrófilos en el foco infeccioso
●
CXCL9, CXCL10 y CXCL11 en el reclutamiento local de las células T efectora
Los queratinocitos activados producen no sólo quimiocinas y citocinas, sino también péptidos
antimicrobianos, como las B-defensinas y las catelicidinas
Células dendríticas en la inmunidad de la piel
-
Células de Langerhans son las células dendríticas preponderantes en la epidermis
Células de Langerhans y dendríticas en la dermis son inmaduras
Pueblan las mucosas
Células dendríticas inmaduras presentan 3 propiedades fundamentales:
o Alta capacidad endocítica
o Alta capacidad de procesamiento antigénico
o Baja capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T vírgenes, CD80 y CD86
▪
Expresan bajos niveles de moléculas de clases I y II del CMH
¿Cómo se induce la maduración de las células dendríticas y su acceso a los ganglios linfáticos
drenantes del sitio de infección, donde activarán a los linfocitos T vírgenes?
-
Cls dendríticas inmaduras expresan RRP
Median en la activación de cls dendríticas e inducción de cambo espectacular en fisio
Inducen su expansión clonal y diferenciación en perfiles efectores particulares
MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS:
1) ↓ de la expresión de E-cadherina e ↑ de la expresión de receptor de quimocina CCR7,
receptor que dirige la migración de cls dendríticas a los ganglios linfáticos
2) Inhibición de la capacidad endocítica, restringiendo el perfil de antígenos por ser
presentados a los linfocitos T
3) ↑ de la expresión de las moléculas CMH I y II
4) ↑ de la expresión de las moléculas CD40, CD80 y CD86
5) Producción “de novo” de un conjunto particular de citocinas
Inmaduras
Tejidos Periféricos
Ubicación
Capacidad endocítica
Capacidad de procesamiento
CMH I y II
Capacidad de presentar
antígenos a linfocitos naive
Expresión de CCR7
ALTA
ALTA
EXPRESIÓN BAJA
BAJA
Maduras
Órganos Linfáticos
Secundarios
BAJA
BAJA
EXPRESIÓN ALTA
ALTA
BAJA
ALTA
Células T en la Piel
-
Dermis se caracteriza por una nutrida población de Cl T (CD4 y CD8)
95% de los linfocitos T en la piel se encuentran en la dermis
Células T se localizan en la piel sana son las células T de memoria caracterizadas por la
expresión CLA y a CCR10, receptor que media la infiltración de linfocitos T de memoria
a la piel
Barreras Naturales: Mucosas
Mucosas lindan con ambientes densamente poblados con microorganismos, algunos de los cuales
han desarrollado estrategias eficaces para colonizar las superficies epiteliales e invadir los tejidos
subyacentes. Las mucosas ponen en juego muchos mecanismos microbiostáticos y microbicidas.
●
Cavidad bucal, faringe, esófago, uretra y vagina, los epitelios son estratificados
●
MUCOSA INTESTINAL = EPITELIO SIMPLE
●
MUCOSA DE VÍAS AÉREAS = EPITELIO SIMPLE O ESTRATIFICADO
o MICROORGANISMOS QUE CONDENSAN PRINCIPALMENTE LA FLORA COMENSAL
o EPITELIO PRODUCE MOCO
o
▪ Mucinas: Glucoproteínas de alto peso molecular
MOCO: Gel visco-elástico formado por mucinas secretadas por las células
epiteliales; papel crítico en la protección antimicrobiana de las mucosas.
▪
o
●
Células de Goblet: Principales productoras de mucinas en el epitelio
intestinal
▪ Permeabilidad selectiva
MUCINAS SON PROTEÍNAS CUBIERTAS POR OLIGOSACÁRIDOS
▪
SECRECIÓN VARÍA EN LOS DIFERENTES EPITELIOS
▪
MUC1 a MUC8
PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS PRODUCIDOS CONSTITUTIVAMENTE X EL EPITELIO
o
o
Usados para la capacidad de producir un conjunto de sustancias con capacidad
microbicida
Se usan los péptidos antimicrobianos
▪
Producidos por los enterocitos
Si hay ausencia de procesos infecciosos, confieren una protección de naturaleza
constitutiva
●
CÉLULAS DE PANETH
o Principales productoras de péptidos antimicrobianos en la mucosa intestinal
o ↑ a la estimulación de los TLR expresados por el propio epitelio en respuesta a
PAMP expresados por los microorganismos infectantes y por la acción
estimuladora mediada por citocinas inflamatorias
Péptidos antimicrobianos: Usan defensinas y catelicidinas
●
Acciones locales usan lisozima (ejerce su acción antibacteriana hidrolizando los
peptidoglucanos de la pared celular bacteriana) y lactoferrina (media una acción
antimicrobiana por mecanismos, une el Fe2+ privando a los microorganismos)
●
Producida por enterocitos
●
Uso de propiedades inmunomoduladoras:
o Estimula neutrófilos
o Estimula macrófagos
o Promueve NK
IgA Secretoria:
●
Secreción de mucosas asociadas al epitelio
●
Usa inmunidad adaptativa, atendiendo al papel, desempeña en la inmunidad de las
mucosas
o Prod local de los plasmocitos presentes en la lámina propia
o Actúa cumple un papel fundamental en los mecanismos de defensa
antimicrobianos, actúa como anticuerpo neutralizante
▪
Neutraliza las toxinas microbianas
▪
Bloquea los receptores expresados en la superficie de los
microorganismos
Células epiteliales contribuyen a la inmunidad de las mucosas
Agresión infecciosa las células epiteliales producirán citocinas y quimiocinas
Primera instancia, la quimiocina CXCL8 (IL-8):
▪
Media la atracción masiva de los neutrófilos al sitio de infección
▪
Fagocitan y destruyen las bacterias que lograron atravesar la barrera
epitelial, combaten a los microorganismos intentan colonizar el epitelio
Segunda instancia, macrófagos:
▪
Pueblan profusamente la lámina
▪
Alta capacidad fagocítica
▪
Microbicida
▪
Alta capacidad para producir factores de crecimiento, contribuye a la
rápida restauración del epitelio lesionado
Enterocitos: producen entonces:
▪
IL-1
▪
IL-6
▪
●
Favorecen la respuesta local
●
Favorecen la extravasación de leucocitos en la lesión
●
Estimulan neutrófilos
●
Estimulan macrófagos
●
Promueven capacidad fagocítica y microbicida
●
Activan mastocitos, que inducen a secretar:
o Histamina
o Leucotrienos
o Quimiocinas
o Citocinas inflamatorias
GM-CSF
●
Respuesta inflamatoria local
●
Merced a su capacidad de prolongar la supervivencia de los
neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos
▪
IL-7
▪
IL-15.
●
Promueven la supervivencia y funcionalidad de las diferentes
subpoblaciones de células T
●
No conforman una barrera pasiva frente
Activación de las células epiteliales conduce a la producción de péptidos antimicrobianos, citocinas
y quimiocinas
Epitelio intestinal y los TLR descritos:
●
TLR1
●
TLR2
●
TLR3
●
TLR4
●
TLR5
●
TLR8
●
TLR9
TLR es baja en condiciones basales, pero se modula por la infección de las citocinas
●
TNFa e interferón-y
●
Incrementan la expresión de TLR4
●
IL-4 e IL-13 la disminuyen
TLR 3, 4 y 5, expresión polarizada, se expresan preferentemente en la superficie basolateral del
enterocito pero NO en la membrana apical
TLR muestra un perfil polarizado
TLR9 se activa por estímulos ofertados desde la basolateral da lugar a la activación de la respuesta
proinflamatoria: producción de IL-8
RECEPTORES EXPRESADOS POR LAS CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA
●
TLRs:
o
o
o
o
o
o
o
o
10 receptores 1 dominio extracelular encargado ligando dominio intracelular
transducción de señales en el interior de la célula
Receptor presente en células fagocíticas y otros tipos de células que reconocen
patrones moleculares asociado a los PAMPS
Se unen los PAMPS, se activan las respuestas inflamatorias
Desencadenamiento de citocinas
Bloques repetitivos de 24 AA (llamados LRR)
Median en las interacciones proteína-proteína
TLR reconocen una amplia gama de ligandos que incluyen componentes de la
pared celular de bacterias, hongos, lipoproteínas bacterianas, proteínas
conservadas en diferentes géneros y especies bacterianas y ácidos nucleicos
bacterianos y virales
TLR4 reconoce LPS, MD-2 y CD14
▪
Reconocen Glucuronoxilomanano de C.neoformans
▪
Reconoce Glucoinositolfosfolípidos de Tripanosoma
▪
Reconoce Proteína F del Virus S. respiratorio
▪
o
o
Inmunidad en bacterias gramnegativas y en la inducción del shock
séptico
TLR2 reconoce componentes de bacterias, micoplasmas, hongos y virus
▪
Reconoce peptidoglucano, porinas (Neisseria), lipoarabinomanano
(micobacterias), fosfolipomanano (Candida albicans) y manano (Candida
albicans) , glucuronoxilomanano de C.neoformans
▪
Reconoce mucina anclada por GPI de Tripanosoma
▪ Reconoce Hemaglutinina por Virus de la rubéola
TLR2/6 reconoce diacil-lipopéptidos del micoplasma y ácido lipoteicoico del
estreptococo del grupo B
o
o
▪ Reconoce Zimosán de S.cerevisiae
TLR5 reconoce a la flagelina
TLR9 reconoce a la DNA CpG de bacterias
o
o
▪ Reconocen CpG DNA de virus
TLR3 reconoce al RNA de doble cadena de virus
TLR 7 y 8 reconocen al RNA de cadena simple
TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 reconocen a los ácidos nucleicos microbianos, endosomas
¿Cómo acceden los ácidos nucleicos microbianos al comportamiento endosómico?
Encargadas de internalizar los microorganismos o sus componentes en el compartimento
endosómico
●
Receptores para el Fc de la IgG, median la internalización de elementos opsonizados por
anticuerpos IgG
●
CLR reconocen las glucoproteínas ricas en fucosa o manosa
●
Activación de los queratinocitos por LPS, agonista del TLR4 conduce a la producción de
citocinas, quimiocinas y péptidos antimicrobianos
o LPS involucra también macrófagos, citocinas y quimiocinas inflamatorias
o Induce la estimulación de su capacidad fagocítica
o Estimulación del estadillo respiratorio
o Incremento en la expresión de moléculas coestimuladoras
●
NLRs: Receptores citosólicos que detectan componentes bacterianos y virales en el
citoplasma celular, desencadenan respuestas inflamatorias y producción de citocinas
o 23 miembros
o Contraparte citosólica de los TLR
o
o
o
-
-
Captar los componentes microbianos que ganan acceso al citoplasma, también las
señales del daño celular
Reconocen ligandos, promueven la activación de vías transduccionales o por
inflamasomas
Uso de LRR, encargada de detectar y unir PAMP
▪ Dominio CARD y PYD
RECEPTORES NOD 1 Y NOD 2
o NOD1: Receptor ubicuo
o NOD2: Exhibe una expresión restringida a monocitos, macrófagos, células
dendríticas y células de Paneth
o NOD1 presenta un dominio CARD mientras que NOD2 presenta 2 dominios
CARD
o NOD1 RECONOCE meso-DAP presente en bacterias gram+ (Listeria)
o NOD2 reconoce el muramil dipéptido presente en bacterias gram+ y gramo NOD1 y NO2 conduce a la activación del factor de transcripción NFkB,
estimulando la producción de quimiocinas y citocinas
RECEPTORES NLRP1, NLRP3 y NLRC4
o Se activan de modo particular: forman complejos multiproteicos de alto peso
molecular: INFLAMASOMAS, sirven para el andamiaje para reclutar y activar
caspasas 🡪 CASPASA 1
▪
o
o
o
o
o
●
CASPASA: Sintetizadas como proenzima y activadas por proteólisis,
pueden ser categorizadas como proinflamatorias
▪ CASPASA 1, 4 y 5
NLRP3: Presenta Candida albicans y Saccharomyces cervisiae, células dañadas
en el péptido B-amiloide, posee placas seniles en la enfermedad de Alzheimer
y los cristales de urato monosódico; inducen las reacciones de
hipersensibilidad por contacto
Tiene un dominio pirina (PYD)
NLRC4 presenta un NOD1
NLRP1 es atípica los NLR
Alteraciones pueden ocasionar polimorfismos, mutaciones o hipermetilación
en promotores de NLR
RECEPTORES Lectina de Tipo C (CLR)
o Unen carbos de un modo DEPENDIENTE DE CALCIO
o No reconocen los carbos ni tampoco requieren calcio para reconocer los ligandos
o Manosa confiere capacidad para el reconocimiento de virus, hongos y
micobacterias, molécula transmembrana expresada en macrófagos, células
dendríticas, endotelios hepático y linfático
▪
Reconoce bacterias: estreptococos, Klebsiella, micobacterias
▪
Reconoce virus: VIH
▪
Reconoce hongos: Candida, Aspergillus y Criptococcus
o
o
o
Fucosa, sirve para reconocer ciertas bacterias y helmintos
B-glucanos suelen reconocer micobacterias y hongos
COMO PROTEÍNA TRANSMEMBRANA, CLR expresados por monocitos, macrófagos
y cls dendríticas:
▪
Internalización de microorganismos no opsonizados
▪
o
Activan vías de señalización capaces de promover la expresión de genes
proinflamatorios o para la modulación de los genes mediante RRP
DC-SIGN tiene un rol en el reconocimiento en ICAM-2 y ICAM-3
▪
Integración de microorganismos no opsonizados
▪
Activan las vías de señalización
Depuradores:
●
●
Sirven para reconocer LDL modificado
Formas oxidadas de dosfatildilsenina y fosfatidilicolina
Funciones ejectoras por medio del RFc:
●
●
●
●
Endocitosis
Citotoxicidad, dependiente de anticuerpos
Degranulación
Células y Estimulación de producción de citocinas, mediadoras lipídicas proinflamatorias
Endocitosis y Fagocitosis:
Interacción de moléculas en microorganismos opsonizados por anticuerpos
●
●
●
RFcy de tipo I, IIa y IIIa sirven para mediar la endocitosis
RFc sirven para la activación o la inhibición
Endocitosis mediada por los RFcy promueve la endocitosis de antígenos por células
presentadoras de antígenos células dendríticas y macrófagos
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos:
●
●
Mecanismo en donde las células blancas recubertas por anticuerpo son destruidas por
células ejectoras de la inmunidad innata
Inducida por los anticuerpos IgG, mediada por granulocitos, neutrófilos, eosinófilos,
monocitos, macrófagos y NK
En los granulocitos, neutrófilos, eosinófilos y macrófagos
●
La acción citotóxica es mediada por los intermediarios reactivos de oxígeno (IRO) y por
enzimas lisosómicas .
En las NK
●
La acción citotóxica está mediada por granzimas y perforinas
SISTEMA DE COMPLEMENTO: Posee un fuerte impacto para la infección de bacterias
●
●
Posee un mecanismo humoral de acción mediada por citocinas y quimiocinas
Proteínas que lo componen son mediados por hepatocitos
Hay 3 vías del sistema de complemento:
●
●
●
Vía Clásica: Uso de inmunocompletos
○ Activada por los anticuerpos: IgM, IgG1, IgG2, IgG3
○ Actúa en las etapas tardías de proceso infeccioso
○ Activa inmediatamente de la infección ocurrida
○ Anticuerpos libres no activan la vía clásica
○ Anticuerpos que han formado inmunocomplejos con el antígeno
○ C1 primer componente de la cascada de activación
○ 3 proteínas
■ C1q
■ C1r
■ C1s
○ Se pone en marcha cuando C1q se une a Fc de IgG o IgM que haya interacutado
con un antígeno polivalente
Vía Alterna: No requiere de la presencia de opsoninas e inicia a partir de la C3
○ Mecanismo de vigilancia en donde los microorganismos son opsonizados
○ Activación de esta vía x 4 proteínas
■ C3
■ Factor B
■ Factor D
■ Properdina (P)
○ Primero se activa la vía clásica, posteriormente la vía alterna
Vía de Lectinas: Mediada por carbohidratos ubicados en la membrana de la bacteria
○ Hidratos de carbono
■ Manosa
■ N-acetil-glucosanilo
■ L-fucosa
■ N-acetil manosamina
○ Activada por carbohidratos situados en la pared bacteriana
Ausencia de procesos infecciosos
●
●
Generan líquidios bajas concentraciones C3b
C3b permanecen en fase fluida pero es rápidamente inactivado interactuando con células
propias o células extrañas
Deficiencias del sistema del complemento:
●
●
●
Deficiencias genétifocs
Deficiencias adyundas:
○ Altos niveles activados
○ Baja proteína reguladora
Deficiencia componentes C1, C4 o C2 incremento susceptibilidad infecciones por bacterias
capsuladas
La activación del complemento por cualquiera de las 3 vías, conduce a la generación C3a y C5a
median una actividad quimiotáctica y anafiláctica
Conduce a la generación de C3b y CAM
Se usa la actividad por fragmentos de la degradación C3b que potencia la respuesta humoral de
linfocitos B
FUNCIONES BÁSICAS DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO:
●
●
●
●
INDUCCIÓN A LA INFLAMACIÓN
OPSONIZACIÓN DE LOS MICROORGANISMSO
MEDIACIÓN DEL EFECTO CITOTÓXICO SOBRE EL MICROORGANISMO
POTENCIAR LA RESPUESTA B
Respuesta Inflamatoria:
●
●
●
●
Sirve para reclutar células inmunitarias pertenecientes tanto a la inmunidad innata como
la adaptativa
Mediada por componentes C3a y C5a por medio de su interacción con receptores
específicos
Actividad quimiotáctica C3a y C5a sobre neutrófilos y monócitos, incluyendo su
reclutamiento en el sitio de lesión
Median quimiotaxis, fagocitos al foco infeccioso
Respuesta antimicrobianas mediadas por fagocitos estimulados
●
●
●
●
●
●
Generación intermedianos reactivos al oxígeno
Liberación enzimas lisosómicas
Estimulación capacidad fagocítica
Producción de citoticnas
Expresión incrementada en adhesinas y molécula clase I o II
Producción de mediadores lipídicos
Compuestos liberados por mastocitos:
●
●
●
Aminas vasoactivas:
○ Histamina, serotonina
Mediadores lipídicos:
○ Prostaglandinas, leucotrienos
Quimiocinas y citocinas
Acumulación de líquido intersticial:
●
●
Favorece la migración de células hacia nódulos linfáticos locales
ESTO ES EL INICIO DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
C5a: Favorecimiento de la producción como maduración de células dendríticas a partir de
precursores circulantes
Opsonización de microorganismos y complejos inmunes
●
●
●
Hay una interacción de C3b con la superficie del patógeno // interacciones de naturaleza
tipo covalentey permite marcar el PAMP
Interacción C3b que representa la interacción más significativa por eficacia opsonización
Mediada por receptores:
○ CR1
○ CR2
○ CR3
○ CR4
○ CRIg
■ Estas lo que van a hacer es facilitar la fagocitosis
■ CR1 y CR2: Permiten a las células foliculares capturar y retener el antígeno
opsonizado C3b, al detenerlo cumple un papel crítico de maduración en la
respuesta humoral
Proteínas terminales del complemento C5b y C9: forman poros supericiales en la célula diana e
induce la lisis
●
●
●
C5b y C9
Complejo ataque lítiico se inserta sobre las células diana con una proteína integral de
membrana y presentan una proteína integral de membrana que permite el pasaje libre de
solutos y agua
Conduce a la destrucción de la célula
Capítulo 3: Inmunidad Innata (Extravasación leucocitaria, neutrófilos, macrófagos, células NK)
Extravasación Leucocitaria
-
-
Respuesta Inflamatoria: Cambios en el flujo sanguíneo local y permeabilidad vascular
- Tumor
- Rubor
- Calor
- Dolor
Cambios en la respuesta vascular permite que las proteínas liberadas en la sangre y los
leucocitos se extravasen al sitio de la infección
Proceso de extravasación leucocitaria involucra la acción de adhesión y quimioatrayente
INTERACCIÓNES DE MOLÉCULAS
●
●
Célula - Célula
Célula - MEC
5 FAMILIAS IMPORTANTES DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
●
●
●
●
●
●
Selectinas
○ L-Selectina → Expresada leucocitos
○ P-Selectina → Acumula gránulos alta de las plaquetas, activados por histamina,
TNFa, componente 5a
○ E-Selectina →Inducida por células endoteliales, TNF-a
Sialomucinas
Integrinas
○ Interacción con adhesinas grupo inmunoglobulinas
○ aCB2 (mediadoras adhesión)
Adhesinas por Ig
○ ICAM-1,2 y 3
○ VCAM-1
○ PECAM-1
Cadherinas
○ Interacciones estables y son encargadas de mantener la integridad estructural de
los tejidos
Moléculas que van a participar
Proceso en el cual los leucocitos van a abandonar la circulación sanguínea y se dirigen hacia los
tejidos infectados o lesionados para combatir las infecciones
●
Células involucradas:
○ Endotelio vascular: Células que recubren los vasos sanguíneos desempeñan. Estas
pueden activarse en respuesta a señales inflamatorias y expresar moléculas de
adhesión que facilitan la interacción con leucocitos
○ Leucocitos:
■ Neutrófilos
■ Monocitos
■ Linfocitos
● Células principales involucradas
● Responden a señales químicas y migran desde la sangre hacia los
tejidos infectados
PASOS DE LA EXTRAVASACIÓN LEUCOCITARIA
1) RODAMIENTO O ROLLING
● Conforme progresa el proceso inflamatorio median TNF-a, IL-1B estimula Eselectina
● Median las P-Selectina, L-Selectina Y E-Selectina, las sialomucinas PSGL-1
● Leucocitos se desplazan hacia el borde del flujo sanguíneo, interacciones con las
células endoteliales
2) ADHERENCIA ESTABLE
● Median la integrina LFA-1, aLB2 y Mac-1
● Después de la rodadura, adherencia de leucocitos en el endotelio vascular
● Interacción entre las moléculas entre las moléculas de adhesión, integrinas en la
superficie de leucocitos y sus ligandos en las células endoteliales
3) DIAPÉDESIS
● Median las inmunoglobulinas, ICAM, VCAM, DECAM
● Los leucocitos atraviesan las células endoteliales y barrera basal del vaso
sanguíneo para ingresar al tejido extravascular.
● Uniones intercelulares se abren para permitir el paso de los leucocitos
4) MIGRACIÓN:
● Median las citocinas y las interleucinas
○ C5a, LTB4, PAF y IL-8
! SI HAY AUSENCIA DE INTEGRINA B2, PUEDE ORIGINAR LA INMUNODEFICIENCIA DE ADHESIÓN
LEUCOCITARIA TIPO 1
Factores, enzimas y proteínas involucradas en la EL:
●
●
●
●
Citocinas y quimiocinas: Se liberan en el sitio de la infección o lesión y atraen a los
leucocitos hacia la zona infectada
Moléculas de adhesión: Selectinas e integrinas, facilitan la interacción ente leucocitos y
células endoteliales, permiten su adhesión y migración por la pared celular
Enzimas proteolíticas: Está la liberación de MMPs, degradan la ME y facilitan la migración
de los leucocitos por medio del tejido
Productos bacterianos: Algunos productos bacterianos, estimulan la activación de células
endoteliales y promueven la expresión de moléculas de adhesión
¿En qué tipo de inmunidad se dá la extravasación leucocitaria?
Inmunidad innata, juega un papel clave en la respuesta inflamatoria y eliminación de agentes
patógenos
Resolución de la inflamación:
1) Neutrófilos apoptópicos: Mantienen la integridad de la membrana celular evitando que
las moléculas con capacidad citotóxica sean liberadas al espacio
2) Expresan fosfatildisenina: Rápida fagocitosis por los macrófagos
3) Fagocitosis de células apoptócpicas suprime en el macrófago, producción de citocinas y
quimiocinas antiinflamatoria: TGF-B y la LC-D // TGF-B e IL-10 → ESTAS SILENCIAN EL
PROCESO INFLAMATORIO
GRANULOCITOS, MACRÓFAGOS Y NK
●
●
Granulocitos, macrófagos y NK son células NK son células clave de la inmunidad innata
Función: Detección y eliminación de agentes patógenos
GRANULOCITOS
●
Neutrófilos: Más común de granulocitos y células fagocíticas altamente eficientes.
○ Fúnción: Eliminación de bacterias y otros patógenos mediante fagocitosis; liberan
enzimas antimicrobianas (ej: mieloperoxidasa y defensinas; que sirven para la
destrucción de patógenos)
○ CICLO DE VIDA DE LOS NEUTRÓFILOS (son células polimorfonucleares):
■ Médula Ósea
■ Sangre
■ Tejidos Periféricos
○ Maduración: Capacidad Proliferativa
■ Mieloblasto
■ Promielocito
■ Mielocito
■ Metanielocito
■ Neutrófilo maduro
○ Condiciones normales: 5 a 7 días para mielocito transforme en un neutrófilo
■ Procesos infecciosos duran 48 horas
○ 3 ATRIBUTOS
■ Patrón de migración
■ Capacidad fagocítica
■ Ausencia mecanismo, microbicidas trabajan
○ Reconocimiento, fagacitosis y destrucción de cuerpos por neutrófilos
■ Unión al microorganismo, promueve la polimerización de actina en la zona
subyacente al sitio de contacto conduce a la extensión de pseudópodos
envuelven la partícula y dan origen a vacuola fagocítica
■ Lisozimas primarias se unen al fagosomas y se unen fagolisosoma
● Dependiente de la producción de especies oxidantes derivadas del
oxígeno (IRO)
● Independiente agente oxidantes, mediado por acción peptidos
antimicrobianos
○ Mecanismo microbicida dependientes del oxígeno
■ IRO derivan del anión superóxido que incluye
● Peróxido de hidrógeno
● Anión hipoclonito
● Radical hidroxilo
● Oxígeno singlete
● Cloraminas
■ Proceso conducente a la generación IRO
■ Enzima encargada generar el anión superóxido es la NADPH oxidasa,
cataliza la reducción univalente oxígeno molecular
○
Activación neutrofilos conduce a liberación una mediadores lipídicos
■ Inflamación
● Median las prostaglandinas
● Tromboxanos
● Hidroxiperóxidos
● Leucotrienos
○
●
●
Funciones importantes que tiene:
■ Células especializadas en la reclutación rápida y masivamente en el foco
infeccioso
■ Contribuye al desarrollo del proceso inflamatorio que integra una segunda
población → MACRÓFAGOS
EOSINÓFILOS: Especializados en la respuesta contra los parásitos y alergias, liberan
enzimas (ej: peroxidasa eosinofílica y la eosinofila cationica proteína) que sirve para
combatir parásitos multicelulares y están implicados en las alergias.
BASÓFILOS: Participan en las reacciones alérgicas liberando histamina y otras sustancias
vasoactivas. Pueden secretar citocinas que ayudan a modular la respuesta inmune.
MACRÓFAGOS
●
●
●
Poseen alta capacidad fagocítica y microbicida
Características:
○ Células de larga vida que se encuentran en tejidos y órganos
■ Viven semanas o meses en tejidos periféricos
■ Tienen capacidad de reconocer, capturar y destruir microorganismos
invasores
■ Pueden presentar antígenos a las células T, lo que desencadena una
respuesta inmune más específica
■ Macrófagos alveolares, células de Kupffer en el hígado, macrófagos
esplénicos (bazo), osteoclastos en el hueso, microglía
○ Actúan como células presentadoras antígeno profesionales presenta péptidos
antigénicos a linfocitos T a través de la MCH 1 y 2
○ Producen citocina y quimiocina en respuesta al reconocer PAMP
Citocinas producidas por el macrófago:
○ Producción de TNF, IL, que ayudan a regular y coordinar la respuesta inmune
○ Reclutar y activar otras células inmunitarias y desencadenar respuestas
inflamatorias
○ C1: Media inducción respuesta inflamatoria local y sistémica.
■ IL-1, TNF-a e IL-6
○ C2: Induce reclutamiento de leucocitos en tejido leisonado, libera quimiocinas
○ C3: Inducen la proliferación y diferenciación de precursores leucocitarios en la
médula ósea (Induce la liberación de G-CSF, M-CSF)
○ C4: Citocinas que orientan la diferenciación linfocitos TCD4+ en un perfil Th1:
●
●
●
●
●
●
●
■ IL-12 e IL-18
○ C5: Citocinas que favorecen expansión de linfocitos TCD4+
■ Diferenciación de perfil Th17: IL-23
○ C6: Ejerce actividad inflamatoria:
■ IL-10 y TGF-B
Macrófagos → Activados en el perfil inflamatorio y uno antiinflamatorio
CITOCINAS INFLAMATORIAS MACROFAGOS:
○ IL-1
○ IL-6
○ TNFa
○ IL-12
○ IL-18
○ IL-23
Plasticidad funcional macrófagos: Permite cambios en su microentorno redirección su
perfil funcional
Citocina IL-1, TNF-a e IL-6:
○ Encargadas de orquestar una reacción inflamatoria aguda, local y sistémica
Funciones a nivel del organismo
○ Hepático:
■ Induce a la producción de proteínas en fase aguda
○ Hipotalámico
■ Induce el incremento de temperatura corporal
○ Médula ósea y pool marginal
■ Inducen a la neutrofilia
Aumento de temperatura corporal:
○ Disminuye la velocidad replicación
○ Modula la respuesta inmunitaria adaptativa
Activación de la respuesta inmune adaptativa: Macrófagos presentan antígenos a las
células T, desencadena una respuesta inmune adaptativa más específca y potente
CÉLULAS NATURAL KILLER
●
●
●
●
●
●
●
Forman parte de la inmunidad innata, participan en la conformación de primera línea de
defensa
Nexo importante entre innata y adaptativa
Secretan IFN-y y TNF-a
Usadas para infecciones virales, eliminación de células tumorales, mecanismo de defensa
frente bacterias y parásitos
Determinación del perfil de la respuesta adaptativa entre patogeno o célula tumoral
Participan en la respuesta:
○ Producen citocinas y quimiocinas
○ Destrucción de células infectadas o neutransformadas
Células NK pueen destruic células recubiertas de anticuerpos contra epítopos del patóceno
○ Citotoxicidad celular dependiente antígeno
●
●
●
●
●
●
●
●
■ Inducida CD16
■ Expresión de granzimas y perforinas
○ Células NK CD56 median
■ Actividad citotóxica natural
■ CCDA → Expresa molécula CD16
NK se origina en la médula ósea a partir del PLC
Activación celular NK:
○ Acción citocinas inflamatorias:
■ INTERFERONES QUE SE USAN: IL-12, IL-15 e IL-13
○ Por contacto con células infectadas
■ Contacto con célula diana mediado por receptores distinguir células
neoplásicas normales
Equilibrio entre señales inhibitorias y estimuladoras como:
○ Expresión aumentada para receptores activadores NK
○ Expresiones disminuyen receptores inhibidores
RECEPTORES
○ NCR, LIR, KIR
○ CD16: Receptor fragmento Fc IgG de baja afinidad, es inductor de activación NK y
sirve para la eliminación célular tumoral
○ CD27: Induce TNF
■ Potencia la citotoxicidad de la célula NK contra las tumorales
Mecanismos que provocan la citotoxicidad
○ Exocitosis o secreción vectorial de contenido de sus gránulos (mecanismo
secretorio)
○ Movilización de gránulos o lisosomas hacia el sitio contacto
○ Granzima B, sennoproteasa que activan caspasas y desestabiliza la membrana
○ Capacidad de reconocer y eliminar células infectadas por virus o células tumorales
Activación receptores de muerte célula diana (Vía Indirecta // Mecanismo No Secretor)
○ Células NK en reposo almacenan FasL en sus endosomas
○ Activarse en FasL se transloca en la superficie celular
○ Microagregación Fas inducida por FasL induce la apoptosis
1) Trimenzación molecular Fas sobre la membrana
2) Reclutamiento de proteínas adaptadoras
3) Activación de caspasa 8
Interacción NK, dendrítica y macrófagos
○ Producción de FIN-y por las células NK, ayuda a modular la respuesta inmune
○ Proceso infeccioso acuden al tejido infectado gradiente de quimiocinas produce
inflamación y secreción de IL-8
Señales de activación:
○ Ligandos expresados en la superficie celular
○ Citocinas inflamatorias secretadas localmente
○ Ligando del Toll (PAMP)
●
Reconocimiento de células alteradas:
○ NK pueden reconocer las células que han sufrido alteraciones como la disminución
de la expresión MHC I, lo que es común en células infectadas por virus o células
tumorales
Capítulo 4: CMH
Conjunto de genes y de moléculas que desempeñan un papel crucial en la inmunidad, en especial
en la inmunidad adaptativa. Implicada en las células T y en la regulació de la respuesta
inmunitaria.
●
●
Células involucradas en el CHM:
○ Células presentadoras de antígenos:
■ Células Dendríticas
■ Macrófagos
■ Células B: Principales células presentadoras de antígenos que expresan el
CHM
■ Linfocitos T: Las principales efectoras de la respuesta inmunitaria
adaptativa
Características del CHM:
○ Se encuentra en vertebrados
○ Codificado por una región genética compleja
○ Sirve para capturar péptidos antigénicos y presentarlos a los Linfocitos T
○ Especificidad de un TCR no está dada por el péptido reconocido sin por la
molécula CMH representada
○ En humanos se denomina HLA
■ Codificado por el brazo corto del cromosoma 6
● 3 loci
■ Genes clase I y II
● Presentan antígenos a linfocito T
○ Poligenismo
■ Existencia por varios genes
○ Su polimorfismo:
■ Tiene un alto grado de polimorfismo, múltiples variantes alélicas de los
genes en la población
■ Diversidad es esencial para presentar una amplia gama de antígenos
■ Promueve la adaptabilidad de la respuesta inmunitaria
■ Secuencia de genes difiere entre individuos
○ Condominancia:
■ Cromosomas maternos y paternos
○ Clase I:
■ Función: Proteger células normales, atacar efecto citotóxico NK
■ Unen péptidos derivados de proteínas
■ Presentes en el citosol
●
●
○
●
Propias de la célula o pertenecer a patógenos localizados en el
citosol
Reconocidos CD8+
Clase II:
■ Unen péptidos derivados de proteínas presentes en el compartimento
vesicular
● Reconocidos CD4+
■ Función
● Presentar péptidos provenientes de proteínas presentadas en el
citosol linfocito CD8+
● Ligando de receptores expresados células NK
● Presentación de antígenos a las células T, células presentadoras
de antígeno captura, procesan y presentan fragmentos de
antígenos en las moléculas de CHM, para su reconocimiento por
parte de los receptores de T
● Interacción entre CHM y los receptores T desencadena la
activación de las células T conduce a las respuestas inmunitarias
específicas de otros antígenos específicos, en el timo
● Desempeña un papel en la regulación de la respuesta inmunitaria,
al presentar antígenos propios y autorreactivos
● Ayuda a educar y regular el sistema inmunitario, evita respuestas
no deseadas
● Reconocimiento, se tiene que distinguir entre las células propias y
las extrañas
○ Las T tienen receptores específicos para el CHM que les
permiten reconocer células que presentan antígenos en el
contexto de su CHM propio o extraño
● Discriminación propio-no propio: HCM juega un papel crucial en
distinguir entre antígenos propios y extraños, evitando la
respuesta inmunitaria contra las células propias (tambien del 1)
● Regulación Genética (también del 1):
○ Expresión génica: Expresión de genes está regulada por
factores de transcripción y señalización celular
○ Epigenética: Metilación del ADN y modificaciones de las
histonas pueden influir en la expresión de los genes del
HCM
Moléculas Clase I:
○ Glucoproteínas constituidas por dos cadenas polipeptídicas asociadas con forma
no covalente
○ Entre a1 y a2 → Sitio unión péptido
○ a3 → Dominio más cercano a la membrana permite el reconocimiento del
correceptor CD8
○ TCR se acomoda de forma diagonal
○ HLA-A, HLA-B y HLA-C
■
■
○
○
○
●
COMPARTEN LA MISMA CADENA B2 MICROGLOBULINA
Linfocitos TCD8
● Forma codominante superficial de todas las células nucleadas
○ A excepción de glóbulos rojos, eritrocito, neuronas, etc.
● Surco se aloja → Péptido de 8 a 10 AA presentes en conformación
extendida
● Unión del péptido a la molécula de clase I del CMH interacción con
los extremos N-terminal y C-terminal
Ocurre en el RER
Plegamiento correcto, molécula no solo requiere de la cadena liviana B2,
microclobulina → Unión péptido con su surco
PÉPTIDOS:
■ Péptidos derivados de la degradación de proteínas endógenas
■ Péptidos derivados de proteínas extrañas (patógenos intracelulares)
■ Toda proteína dentro de la secreción o expresión de membrana
Moléculas Clase II:
○ Vía endocítica
○ Glucoproteínas compuestas por heterodímeros de 2 cadenas a y B unidas de
forma no covalente
○ 3 grupos de genes que codifican moléculas:
■ HLA-DR
■ HLA-DQ
■ HLA-DP
○ La distribución restringida de Moléculas Clase II:
■ Linfocitos B
■ Monocito y macrófago
■ Células dendríticas
■ Precursores eritroides
■ Epitelio tímico
○ Expresión es inducida en linfocitos T, células NK, endotelio vascular,
queratinocitos, melanocitos, astrocitos y fibroblastos
○ Organización genética del HLA:
■ Regiones Loci clase I, II y III
■ Haplotipo HLA → Conjunto de genes de origen materno o paterno
presentes en el cromosoma 6
■ Loci clase I:
● Clase Ib o no clásicos:
○ HLA-E, F, G, H y genes HIC
● HLA-E:
○ Capaz de unir péptidos derivados de algunos virus
○ Ligado a un receptor inhibidor y activador de citotoxicidad
celular NK
○
○
●
●
●
●
■ CD94/NKG2A y CD94/NKG2C
Interacción entre HLA-E y receptores pueden modular
respuesta citotoxica celular NK
Expresión HLA-E//permite el complejo CD94/NKG2A
medie una señal inhibitoria sobre la células NK,
contribuyendo a la implantación fetal
HLA-H:
○ Codifica HFE
○ Metabolismo del hierro
○ No tiene función como molécula presentadora de
antígeno
HLA-G:
○ Interacción materno-fetal
○ Médula y células epiteliales subescapulares y timo
○ Inhibe la activación de células NK y proliferación y
secreción toxinas por parte de linfocitos T activados
HLA-F:
○ Capacidad para unirse a receptor NK
○ Intracelular
MIC:
○ Dos genes funcionales
■ MICA: Patrón expresión restringido a células,
linaje, fibroblastos, queratinocitos y endoteliales
● Incrementa por estimulación de
genotóxicos, señales dañadas o infección
por microorganismos intracelualr
● Tumores expresan altos niveles de MICA
favorece el reconocimiento y activación
de células NK
■
■
■
MICB
AMBAS ACTÚAN COMO DETECTORAS DE DAÑO
EXPRESIÓN AUMENTADA CONSTITUYE SEÑALES
DE ALARMA SI PONE EN MARCHA MECANISMOS
DE INFECCIÓN Y DAÑO CELULAR
●
FcRN:
○ Media transferencia transplacentaria anticuerpos IgG madre al feto
○ Anticuerpos IgG madre al niño amamantado
○ Aumento de VM IgG sérica
●
Loci Clase II:
○ HLA-DR
○ HLA-DQ
○ HLA-DP
●
Loci Clase III:
○ Codifica la expresión de moléculas que no participan en la presentación antigénica
●
●
Péptidos Intracelulares→ CMH1
Péptidos Extracelulares → CMH2 (endocitadas por CD4)
●
Enfermedades relacionadas con el HCM:
○ Enfermedades autoinmunes: Asociado al riesgo de desarrollar enfermedades
autoinmunes:
■ Ej: Enfermedad celíaca, esclerosis múltiple, artritis reumatoide
○ Trasplantes y rechazo: Incompatibilidad del CHM entre el donante y el receptor
de un trasplante puede desencadenar una respuesta inmunitaria y el rechazo del
órgano trasplantado.
Capítulo 5: Reconocimiento antigénico por los linfocitos B y T
●
●
Linfocito B → BCR
○ Ig de superficie asociado con un heterodímero IgA e IgB
○ Inmunoglobulina de membrana por dos cadenas pesadas y cadenas ligeras
○ Tienen la capacidad de generar una amplia diversidad de BCRs como
recombinación V(D)J.
○ Presentación de antígenos: Linfocitos B pueden reconocer antígenos
directamente, sin necesidad de una presentación previa por parte de células
presentadoras de antígenos.
■ BCR → Antígeno → Activación de linfocitos B
○ Endocitosis y presentación de antígenos: Linfocitos B también pueden actuar
como células presentadoras de antígenos al internalizar los antígenos a través de
endocitosis, procesarlos y presentar fragmentos de antígenos en la CHM II.
○ Co-receptores: Expresan en los co-receptores en su superficie, como el CD19 y
CD21. Involucrados en la transducción de señales y activación de los linfocitos B.
○ Activación y respuesta inmunitaria: Linfocitos B se activan y se diferencian de las
células plasmáticas, que producen y secretan anticuerpos específicos contra el
antígeno reconocido.
○ Interacción con células T: Linfocitos B pueden interactuar con los linfocitos T
colaboradores. Esta interacción es necesaria para la activación completa de los
linfocitos B y la producción de anticuerpos.
○ RECONOCIMIENTO: Reconoce de maneria directa el antígeno, conformación
nativo a través de su inmunoglobulina
○ LB reconoce determinantes antígenos
Linfocito T → TCR
○
●
2 cadenas una alfa y otra beta en la mayoría de los linfocitos T, o una cadena y y
una cadena g en la minoría
○ Complejo CD3: TCR está asociado con un complejo de proteínas, que consta de
protéinas y, g, e y z. Proteínas que son esenciales para la transducción de señales
intracelulares después del reconocimiento del antígeno.
■ Ensamblado
■ Transporte
■ Estabilización
○ Células presentadoras de antígenos: Linfocitos T reconocen antígenos
presentados por células presentadoras de antígenos (ej: células dendríticas,
macrófagos, células B). Presentadoras de antígenos procesan y presentan
fragmentos de antígenos en el contexto de las HCM I o II.
○ Co-receptores: Linfocitos T expresan co-receptores en su superficie (ej: CD4 o
CD8). Los cuales ayudan a estabilizar la interacción del TCR con las moléculas del
HCM y participan en la transducción de señales
○ Señalización y activación: Reconocimiento del TCR, se desencadena una serie de
eventos de señalización intracelular que llevan a la activación de linfocitos T y
generar así una respuesta inmunitaria específica.
○ Proceso de reconocimiento: TCR interactúa con el complejo antígeno-CHM en la
superficie de la célula presentadora de antígenos.
■ No pueden reconocer al antígeno de forma directa
■ Solo puede reconocer péptidos derivados de proteínas antigénicas,
previamente procesados
● Requieren CPA (función presenta péptidos antigénicos a través de
CHM)
■ Pequeña porción celular TaB y linfocitos TBg de reconocer glucolípidos
presentados en moléculas CD1
Estructura anticuerpos
■ Tres regiones diferentes del dominio VH expresan un alto grado de
variabilidad
■ Análisis de secuencia AA de la cadena H:
● IgM
● IgG
● IgA
● IgE
● IgD
○ Inmunoglobulinas de la BCR no llevan a cabo funciones
efectoras, ancladas a la célula B
○ Media el reconocimiento del antígeno
○ 2 cadena H:
■ Cadena pesada
○ 2 cadena L:
■ Cadena Ligera
■ Cadena kappa y labda
●
●
●
●
●
Fragmento aminoterminal → Dominio variable
Fragmento carboxiterminal → Dominio constante
Generación de la diversidad de los receptores de Linfocitos T y B:
○ Recombinación V(D)J: Proceso que combina diferentes segmentos génicos V, D y
J, para generar secuencias únicas de genes.
○ Adición y eliminación: Durante la recombinación V(D)J, se pueden añadir o
eliminar nucleótidos en los sitios de unión de los segmentos génicos○ Proceso de selección: Linfocitos T y B pasan por un proceso de selección en el que
se eliminan las células que reconocen antígenos propios con alta afinidad para
evitar las respuestas autoinumnes.
Generación de diversidad de repertorio B y T: Generación receptores antigénicos se
producen antes del ingreso del antígeno, durante la ontogenia linfocitaria:
○ Médula Ósea (LB)
○ Timo (LT)
Sitio de reconocimiento antígeno del cuerpo → Paratopo, situada en VH y VL
-
Diversidad repertoria inmunoglobulinas origina:
1) Existencia de distintos segmentos VH, DH, VH, VL y JL
2) Asociación de cadena H y L
3) Unión imprecisa de los segmentos
4) Hipermutación somática: Incrementa el repertorio de inmunoglobulinas
tras el reconocimiento antigénico linfocito B maduro en órganos linfáticos
secundarios
- Todos los linfocitos expresan inicialmente un BCR que contiene la
IgM
-
Generación de diversidad del TCR:
- Variabilidad de TCR: Concentrada reconocimiento antígeno
-
Recombinación ordenada:
- Re ordena cadena D y V de la cadena H o B según trate el BCR o TCR
- Unión fragmento Va un D-V ya reordenado
CAPÍTULO 6: Células presentadoras de antígeno y procesamiento antigénico
●
Células presentadoras de Antígeno: Capturan, procesan y presentan antígenos a los
linfocitos T
■ Células Dendríticas: Principales de las presentadoras de antígeno, están
distribuidas principalmente en los tejidos periféricos, como la piel,
órganos linfoides y mucosa.
■
●
Macrófagos: Células presentadoras de antígenos importantes. Se
encuentran en diferentes tejidos y juegan un papel clave en la fagocitosis
y presentación de antígenos.
■ Células B: Producen anticuerpos, procesan y presentan antígenso a los
linfocitos T
● Reconocimiento de Linfocitos
- Linfocitos B: Proteínas, carbos, lípidos y ácidos nucleicos
- Linfocitos T: Proteínas como antígenos, péptidos derivados de proteínas
antigénicas presentadas por moléculas CHM I y II
Moléculas y proteínas involucradas:
○ RRP:
■ TLR: Permiten reconocer y unirse a patrones moleculares asociados a
PAMPs presentes en los antígenos
○ HCM: Clase I y II son esenciales en la presentación de antígenos
○ Co-estimuladores: Además de presentar el complejo antígeno-HCM, las APC
expresan moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86, que interactúan con los
receptores coestimuladores en los linfocitos T para una activación
○ Enzimas proteolíticas: Como las proteasas y las peptidasas, desempeñan un papel
crucial en el procesamiento de antígenos y generación de péptidos
○ Moléculas de adhesión: Células presentadoras de antígenos también expresan
moléculas de adhesión, como las integrinas y las selectinas que facilitan la
interacción con los linfocitos T.
¿Cómo se producen estos péptidos antigénicos?
Propias CPA degradan antígenos protéicos y generan péptidos antigénicos
●
Clase I o II del CHM
Procesamiento antigénico hace referencia a:
a)
b)
c)
d)
e)
REQUERIMIENTO DE ACTIVACIÓN LINFOCITO T PERO NO PARA B
INVOLUCRA ACCIÓN DE PROTEASAS QUE ESCIDEN PROTEÍNAS ANTIGÉNICAS
REQUIERE PÉPTIDOS ASOCIADOS AL SURCO CLASE I O II
REQUIERE CHM
OCURRE CPA
- Captura de antígenos: Células dendríticas y otros tipos de APC capturan antígenos
mediante diferentes mecanismos (ej: fagocitosis, pinocitosis y endocitosis
mediada por receptores).
- Proteólisis: Antígenos capturados se degradan en péptidos más pequeños
mediante la acción de enzimas proteolíticas como proteasas o endosomas.
- Carga del péptido en el CHM: Péptidos generados en el proceso de proteólisis se
unen al HCM en los endosomas.
-
Migración a los ganglios linfáticos: Después de procesar y cargar los péptidos en
el HCM, las células dendríticas migran a los ganglios linfáticos donde presentan los
antígenos a los linfocitos T
Capacidad de presentar péptidos antigénicos a través de moléculas clase II define CPA
profesionales
●
Principales CPA profesionales son células dendríticas, linfocitos B y macrófagos
Células dendríticas manifiestan funciones únicas:
1)
2)
3)
4)
Expresan una extraordinaria capacidad endocítica
Expresan una notable capacidad para reconocer PAMP y DAMP
Manifiestan propiedades migratorias únicas
Al madurar, expresan altos niveles de moléculas coestimuladores (CD80 y CD86), CD40 y
moléculas de clase I y II del CHM
5) Complejos péptido antigénico de la molécula clase II
6) Expresa una alta capacidad para secretar diferentes familias citocíticas
Células dendríticas
●
●
●
●
●
Th1 → Promueve activación macrófago
Th2 → Producción, movilización y activación de eosinófilos, producción de anticuerpos IgE
y activación mastocitos
Thf → Colaboran con el linfocito B permite la diferenciación de plasmocitos en
productores de anticuerpos
Th17 → Producen y activan neutrófilos
Treg → Suprimen diferentes mecanismos efectores propios de la inmunidad adaptativa
Células dendríticas carecen de marcadores propios:
●
●
●
●
CD3 → Células T
CD14 → Marcadores monocitos y macrófagos
CD19 y CD20 → Marcadores de linfocitos B
CD56 → Marcadores NK
2 poblaciones de células dendríticas:
●
●
Convencionales: Activan al linfocito T vírgenes, orientan el curso de la inmunidad
adaptativa, expresan CDIIc
Plasmocitoides: Producen grandes cantidades de interferones tipo I en fase aguda a
infecciones virales, expresan CD123
Células Dendríticas Convencionales
●
●
●
Maduras
Inmaduras: Capturan antígenos de tejidos pentencos, reconocen PAMP o DAMP
Inducción a la activación celular dendrítica inmadura y pone en marcha el complejo
conjunto de cambios celular
1) Capacidad de endocitar en tejidos periféricos
2) Centinela //Capacidad de reclutamiento en el foco de infección
a) Estimula la desencadenar
i)
Quimiocinas inflamatorias como anafilotoxina C5a
3) Capacidad de captar el tejido luminal diferentes tractos
DIFERENCIA ENTRE CÉLULAS INMADURAS Y MADURAS
Células Inmaduras
Células Maduras
Liberadas en tejidos periféricos
Liberados en órganos linfáticos secundarios
Capacidad endocítica alta
Capacidad endocítica baja
Capacidad procesamiento alta
Capacidad endocítica baja
Moléculas co estimuladoras clase I y II baja
Capacidad de moléculas coestimuladoras
CD80, CD86 y CD40 es alta
Capacidad de presentar antígenos LT vírgenes
baja
Capacidad de presentar antígenos LT vírgenes
alta
Expresión CCR7 baja
Expresión CCR7 alta
Capacidad endocítica:
●
●
Endocitosis mediada por receptores
Macropinocitosis
Expresan receptores en el fragmento Fc:
●
Permite endocitosis en antígenos interactuados en anticuerpos específicos
CR3 y CR4:
●
●
Reconocimiento de microorganismos opsonizados
Reconocimiento y la internalización células apoptópicas
Tipos de receptores de endocitosis mediada por receptores:
●
Fragmentos derivados C3
●
●
●
●
Receptores de lectina tipo C
Receptores para fragmento Fc de Ig
Receptores depuradores
Receptores de proteínas de choque térmico
Macropinocitosis: Mecanismo de endocitosis que no involucra receptores y permite la
internalización de antígenos extracelulares.
Activación y maduración de células dendríticas:
●
●
Maduración de células dendríticas que permite la activación de linfocitos T vírgenes
Proceso de maduración de células dendríticas comienza en el propio tejido infectado y
culmina en el ganglio linfático (24-38 horas)
Cambios que experimentan:
1) Incrementar la expresión CCR7, receptor quimiocinas CCL19 y CCL21.
a) Quimiocinas producidas por ganglios linfáticos
2) Disminución de la expresión de E-cadherina, favoreciendo en la migración de ganglios
linfáticos
3) Proceso de maduración, reducción de capacidad de células dendríticas que se capturan y
se proliferan los antígenos
4) Maduración de células dendríticas: aumento de expresión de moléculas participes en
presentación antígena: CD40 y coestimuladoras CD80 y CD86
5) Maduración asocia a estimulación de producción de citocina y quimiocina dependiendo
del RRP
Inducción por medio de la célula-célula
Linfocitos CD4+ y CD8+ promueven la maduración de células dendríticas:
●
●
●
Interacción CD40 expresando a la célula dendrítica, CD40L célula T activada
Interacciones establecidas por Fas en células dendríticas, FasL, célula T activada
Acción mediada TNF-a e interferon-y
Plasmocitoides:
●
●
●
●
●
●
Respuesta en infección viral, producen grandes concentraciones interferones
Inducido por los RRP sobre todo TLR7 y TLR9
Citocina RLF3 representa el principal factor de crecimiento de células dendríticas
plasmocitoides
Abandona la médula ósea hacia la circulación general
Migran a las áreas T de los órganos linfáticos secundarios a la zona marginal del bazo
Expresa altos niveles IRF7, respecto a la capacidad producir grandes cantidades IFN tipo 1
○
○
TLR7 → Reconocen ARN viral monocatenario
TLR9 → Reconoce ADN viral
Median la actividad antiviral:
●
●
Acción directa que ejerce IFN tipo 1
Acción inmunoestimuladora mediada por IFN tipo 1, TNF-a, IL-6, IL-12
DIFERENCIA DE LA VÍA ENDÓGENA Y EXÓGENA DEL PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO
Vía endógena o biosintética
●
●
●
●
●
●
●
Citosol
Mediada por el proteosoma
Endógena serán presentadas por
moléculas clase I CHM CD8+
Degradación de proteínas de
patógenos ubicadas en el citosol
Clivage se une a ubiquinonas
reconocidas en el proteosoma
Produce péptidos más largos
translocados RER
Unión con el péptido estabiliza
molécula de clase I libera el TAP y es
transportada en la membrana celular
Vía exógena o endocítica
●
●
●
●
●
Endosoma
Endocítica moléculas clase II: CD4+
Primero el material extracelular es
endocitado por medio de mecanismos
dependientes e independientes
Material endocitado llega al
compartimento lisosomal fusionan con
lisosomas
Dentor del endosomas se degradan
CAP 7: Ontogenia: Generación del repertorio B y T
Ontogenia B: Se hace a partir de la CMPH se generan progenitores potenciales
pluripotenciales
Linfocitos B se originan de las células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea.
La recombinación V(D)J durante la ontogenia de los linfocitos B, los genes que
codifican las regionas variables de los BCR experimentan un proceso de
recombinación génetica recombinación V(D)J.
Proteínas recombinasas y factores de recombinación: RAG1 y RAG2
Juegan un papel clave en la recombinación V(D)J al facilitar la unión y el corte de
los segmentos génicos.
Edición de genes y selección clonal: Después de la recombinación VDJ, los
linfocitos B pasan por procesos de edición de genes y selección clonal○
●
- Alta afinidad entonces, hay inactivación del BCR
Desarrollo ocurre en la médula ósea y depende de la presencia de células
estromales
Pro-B:
○ Capacidad de autorrenovarse es limitada
○ Estadio se produce reordenamiento de cadena H de las Ig, lleva a cabo dos etapas:
1) Asocian fragmentos DH-JH (pro-B temprano)
2) Unión de un fragmento VH del DHJH previamente reordenado (pro-B
tardío)
-
Sí la segunda etapa no es exitosa, se reordenará el segundo cromosoma →
Exclusión alélica
Ausencia de reordenamiento exitoso lleva a apoptosis
Cuando hay reordenamiento productivo porción VH permite la expresión de una
cadena pesada P
●
Estadio pre-B:
○ Síntesis del receptor célula B se requiere el ensamblado cadena H reordenada
○ Ausencia en la membrana este complejo pre-BCR identifica el siguiente estadio de
maduración
○ Transduccion de señales a través pre-BCR de la selección positiva y supervivencia
de linfocito pre B
○ Señales permiten selección positiva linfocito pre-B se origina interacción residuos
de arginina
●
Estadio B inmadura:
○ Se combina cadena de L con N
○ Integrándose así a la molécula IgM
○ Las células son evaluadas en función de su capacidad para reconocer antígenos
presentes en el ambiente medular, inducción de tolerancia central B.
●
Inducción tolerancia central linfocito B:
○ Linfocitos B que no reciben señales BCR emigran a la médula ósea y continúan con
su desarrollo
○ Ausencia de señales del BIR: induce la disminución de proteínas RAG continúa
disminuyendo hasta desaparecer en el momento que el linfocito alcanza estadio B
maduro del bazo.
●
Linfocitos B inmaduros:
a) Señal disminuye la intensidad, leve entrecruzamiento conduce a
inactivación
b) Señal aumenta la intensidad y en consecuencia ocurre al
entrecruzamiento extensivo del BCR en la médula ósea
HACE UNA REEDICIÓN PARA QUE EL RECEPTOR BCR NO SEA AUTORREACTIVO Y PUEDA
CONTINUAR CON UNA MADURACIÓN EN EL BC70
Maduración periférica de Linfocito B:
●
●
●
●
●
●
●
Solo los linfocitos B inmaduros que sobrevivan inducen a la tolerancia central
migran a la médual ósea al bazo
Linfocitos B que se encuentran en la periferia en un estado de transición entre el
estadio B inmaduro y maduro (BTR → LTB transicional)
BTR1 → Encontrados en la circulación y en el bazo ubicados en la vaina linfoide
periateriolar
Sufren de selección negativa si reciben a través de su BCR por reconocer
moléculas propias en el bazo
Sobrevivientes dan lugar al BTR2 que se ubican en los folículos esplenicos
BTR1 →BTR2 REQUIERE DE BAFF
Cuando alcanza la madurez, el BCR tiene en su membrana IgM o IgD.
Ontogenia T
●
●
●
Origina en la médula ósea pero los eventos más importantes se dan en el timo
Producción células T alcanza su pico antes de la pubertad
Una vez generado el repertorio T puede mantener proliferación celular T maduras
a la periferia
Desarrollo linfocito T en el timo:
●
●
●
●
Células progenitoras, se originan a partir de células progenitoras hematopoyéticas
en la médula ósea
MIGRACIÓN AL TIMO, pasan por etapas de maduración
○ Recombinación V(D)J: También hay recombinación, de parte TCR
Expansión clonal y diferenciación: Después de la selección en el timo, los LT
maduros se expanden clonalmente y se diferencian en poblaciones de CD8+ y
CD4+
Ingreso de progenitores en los linfocitos T se produce mediante:
○ Dependiente: Acumulación
○ Independiente: Vascularización
●
Estadio doble negativo:
○ Disminuye capacidad de autorrenovación ingresante torrente sanguíneo a
través del endotelio vénulas capilares
○ Precursores llegan al timo se denominan timocitos
○ Timocitos comenzaron a expresar CD2
○ Debido a la falta de correceptores, se denomina doble negativo
●
Estadio doble positivo:
○ Expresión preTCR induce la expresión de la membrana, moléculas
correceptoras CD4 y CD8
○
●
-
Presencia de ambas moléculas define estadio doble positivo
Estadio simple positivo:
○ Una vez, finalizado el proceso de inducción de tolerancia central T,
linfocito T maduro emigran simples positivos
○ Expresando uno de los correceptores
Inducción Tolerancia Central:
● Contacto entre TCR de timocitos y complejo péptido propio expresado por CHM
expresado en celulas de la estromal tímica
● A partir de esto continúan con su desarrollo en selección positiva mediante
señales de baja intensidad
● Selección negativa que favorece el desarrollo de linfocitos T con capacidad
reguladora
● CETc → Clase I CHM//epitelio tímico cortical (selección +)
● CETm → Clase 2 CHM //epitelio tímico medular (selección -)
○ Capacidad de presentar antígenos posibles a través de AIRE
AIRE: Regulador autoinmunoe, de expresión autoantígena del
estroma tímico de generación de tolerancia central
-
Linfocitos T con capacidad reguladora:
● Linfocito T reguladora (Treg) → Su función es mantener la tolerancia periférica y el
sistema inmunitario
● Gen FoxP3 indispensable para la diferencia entre LTreg
● Timocitos CD44: Seleccionados + zona cortical
● Migrarán a la zona medular del timo al reconocer aire y comenzará a expresar
FoxP3.
CAP 8: Regulación de la expresión génica en el sistema inmunitario
●
●
●
Compromiso de los linajes celulares: CMH dan origen a todas las células sanguíneas y del
sistema inmunitario durante el compromiso de los linakes celulares, las CMH se
diferencian en células progenitoras comprometidas con los linajes linfoides o mieloides.
Regulación de la expresión génica SI:
○ La célula debe captar señales de ambiente extracelular, transmitirlas al nucleo y se
traduce en un programa de expresión de genes.
Expresión génica controla mediante
○ Exposición determinada lowl
○ Niveles compactación de la cromatina
○ Acetilación histonas ADN nucleosómico
●
●
●
○ Corte y empalme alternativo
○ Estabilidad de ARN mensajero
Regulación Transcripcional: Comprende un conjunto coordinado de interacciones de
proteínas específicas que actúan sobre secuencias promotoras de determinados genes.
Factores de transcripción controlan:
○ Moderación de linfocitos T y B
○ Activación linfocitaria
○ Diferenciación celular TCD4+, Th1, Th2, Th17, Treg
○ Actividad citotóxica, linfocitos T y células NK
○ Diferenciación de linfocitos B y células plasmáticas
○ Inducción de fenómenos inflamatorios
○ Homeostasis
○ Tolerancia
○ Selección negativa
Factores de transcripción
○ Transcripción general → Iniciación todos los promotores
○ Transcripción tejidos específicos → Regiones específicas promotoras
Existen los:
●
●
●
Helice-bucle-helice
Dedos de cinc
Cremallera leucina
●
Factores de transcripción linfoides:
○ PU.1
○ E2A
○ EBF1
○ GATA-3
■ Regulan la expresión de genes específicos en las células linfoides y
determinan su identidad de linaje
●
Factores de transcripción mieloide:
○ PU.1
○ C/EBP
○ GATA1
○ IRF8
■ Desempeñan un papel importante en el compromiso y la diferenciación de
los linajes mieloides
Generación Linfocitos B:
●
●
PU.1 → Importante para la generación de linfocitos B
PU.1 + Ikaros → Generan linfocito pro-B
●
AIOIS →Represión linfocito B
Linfopoyesis depende de:
PU.1 e Ikaros + proteína E2A + EBF → Promueve el desarrollo B
PU.1 + Ikaros + E2A + EBF + Pax-5 → Compromete linaje B
Factores transcripción regulan linfocito T
●
●
●
Ikaros + GATA 3 → Protagonista Th2
Timocitos doble negativos → TCF1 y LEF1 → Promueve simple + → Dobles positivos
Notch → Decide → TCR aB, y8 y CD4 o CD80
AIRE → Factor transcripción expresión autoantígeno pertenece en la estroma tímica y generación
de tolerancia central hacia los antígenos
Señales Intracelulares
Linfocito T madurado en el tiempo, ingresa a la circulación y luego a los ganglios linfáticos
Vías de señalización: Diversas vías de señalización intracelular, como las vías de señalización
del receptor de antígeno de linfocitos B y T, las vías de señalización de citocinas y las vías
de señalización del receptor Toll-like, desempeñan un papel crítico en la regulación de la
expresión génica en las células del sistema inmunitario. Estas vías de señalización activan
factores de transcripción y regulan la respuesta inmunitaria.
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Señal 1: Activación, órgano linfático, célula dendrítica presenta péptidos antigénicos
Señal 2: Señales coestimuladoras CD80, CD86, CD40
Th1 → IL-2, IFN-y y TNF-a
○ Activida macrófagos y NK
○ Genera reacciones de hipersensibilidad retardada
○ Promover función T CD8 citotóxica
Th2 → IL-4, IL-5, IL-3 → Activación de eosinófilos y mastocitos
IgE → Helmintos y alergia
●
Th17 → IL-17, IL-22 → Producción, movilización y activación de gránulo-neutrófilos
○ Activación anti bacteriana micótica
Regulación expresión génica en el sistema inmunitario
Célula debe de captar señales del ambiente extracelular y transmitirlas en el núcleo y traducirlas
en un programa de expresión de genes
Expresión génica puede controlarse mediante:
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Exposición determinada de un locus a la maquina transcripcional
Niveles de compactación de la cromatina
Acetilación de histoinas de ADN
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Modificación por transcripcionales, corte y empalme
Transporte transcritos desde el núcleo celular
Estabilidad del ARN mensajero
Regulación transcripcional:
Conjunto coordinado de interacciones entre proteínas específicas que actúan sobre secuencias
promotoras.
SI:
-
Maduración linfocitos T y B
Activación linfocitaria
Diferencia entre CD4+ perfil efector Th1, Th2, Th17 y Treg
Actividad citotóxica linfocitos T y NK
Diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas
Inducción en fenómenos inflamatorios
Dos tipos de factores de transcripción:
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Factores de transcripción generales
Factores de transcripción específicos
Compromiso del linaje mieloide y células B
Pro - B → Pre - B (Pre-BCR) → B inmadura (IgM)
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Niveles altos PU.1 → Compromiso de células linaje mieloide
PU.1 intermedios → Desarrollo de linaje linfoide B
PU.1 + Ikaros = Pro - B } depende de 2 FT = E2A y EBF
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Alelos = Linaje T
Factores de transcripción que regulan la maduración de Linfocito T
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Linfocito T → Ikaros y GATA-3
Timocitos doble negativos requieren 2FT
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TCF1
LEF1
○
Producen un estado intermedio → Caracterizado por presencia de timocitos
inmaduros CD8+
Estroma tímico → Señalización vía Notch 1 → Esencial linfocitos T de adquirir un TCR
AIRE → Factor de transcripción encargado expresión antigénico, estroma tímico y generación de
tolerancia central T
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Células NK no maduran en el timo sino médula ósea
Señales intracelulares y FT comprometen la activación de linfocitos T
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Linfocito T virgen que ha madurado adecuadamente en el timo, ingresa a la circulación y
luego en ganglios linfáticos
Linfocito T recirculan en la sangre y órganos linfáticos secundarios hasta encontrar una
célula dendrítica, presenta a través de moléculas HCM, péptidos antigénicos
Factores de transcripción involucrados activación linfocitos T:
●
Cascada de señalización intracelular conducen, activación y translocación al núcleo celular
Principales FT:
AP-I, creb → aumento de AMPc, NFAT → activación y síntesis de citocinas por linfocitos, NF-kB →
activación T y B proinflamatorias
Factores involucrados en la diferenciación de células T efectoras y reguladoras:
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Th1 → IL-2, IF-y, TNF-a
○ Activa macrófagos y NK
○ Tbet: Expresión de diferencias
Th2 → IgE
○ IL-4, IL-5, IL-13
○ Eosinófilos y mastocitos
○ GATA-3, C-MAT, STANT 3
GATA-3 → Maduración tímica temprana
Th17 → IL-17 e IL-22
○ Activación, producción y movilización neutrófilos
○ RORy+, RORa, STAT-3, IRF-4
Treg → FoxP3, STAT-5, SMAD-3
○
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Controlando el linfocito T y B autorreactivo y modula la respuesta inmunitaria
antiinfecciosa
Célula B activada → Bcl-6 (inhibe la diferenciación)
○ Blimp-1 (promueve diferenciación)
○ XBP-1
○ Pax-5
CNK
○ Vía secretora (perforinas y granzimas)
○ Vía no secretora (Fas, FasL)
Tbet, EOMES→ IFN-y, perforinas y granzima
○ Para la producción IFN-y
FT → Modula la máquina citotóxica → STAT 1, STAT 4, RUNX3, NEMO, IRF-2
IgG: Prevalente en la sangre y monómero grande
IgA: Monómero unida por una cadena J, mucosa en el TGI, 40 o 100 unidades
IgD: Forma de monómero y superficie linfocito B maduro y vírgenes
Hipersensibilidad Tipo 1:
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Sensibilización (no se puede ser elegido si no está expuesto)
Eosinófilos, mastocitos
IgE
Interacción de anticuerpos:
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FC permite cambiar la conformación inactivación
Disociados en componentes básicos:
○ Antígeno
○ Anticuerpos
Opsonización y fagocitosis
Activación complemento
Anticuerpos monoclonales
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Mieloma y células B de humanos y las mezclan
Producen in Ig parte humana parte ratón
Con una parte Fab
Tratan de curar ahí leucemias, linfomas células B, patologías autoinmunes
Destruyen CD20 en linfocitos B específicamente
CAP 9: Inmunidad mediada por linfocitos T
Linfocitos T migran al timo son células maduras que expresan un TCR: CD4 o CD8 y circulan por la
sangre en estado de reposo
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Denominados linfocitos vírgenes
LT vírgenes se extravasan en los órganos linfáticos secundarios
Proceso de extravasación se da por L-selectina y CCR7 en el linfocito T, que interactúan con
ligandos expresadas en las vénulas del endotelio alto
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Células T virgenes → Interactuían con las células dendrítcas convencionales a fin de captar
en su superficie los péptidos antigénicos presentados por las HCM.
Linfocitos T CD4+ → se activan para reconocer péptidos antigénicos presentados x
moléculas de la clase II del HCM
Linfocitos T CD8+ → se activan para reconocer péptidos antigénicos presentados x
moléculas de clase I del HCM
Células dendríticas convencionales → Encargadas de activar los linfocitos T vírgenes
Activación de linfocitos T vírgenes
-
Encuentro de los linfocitos T vírgenes con células dendríticas
- Inicia en órganos linfáticos secundarios la respuesta adaptativa
- Antígeno es llevado por células dendríticas que lo capturan en la periferia o es
traído directamente por la linfa
- Células T vírgenes ingresan a los ganglios por medio de HEV se ubican en la área
paracortical del ganglio/área T; allí son reclutadas las células dendríticas
- Desplazamiento de las células T vírgenes y células dendríticas
- Desplazamiento de células T vírgenes y dendríticas, se ordenan en los CFR
(conductos fibroblásticos reticulares) que guían el tráfico de ambos tipos
celulares a fin de maximizar sus posibilidades de encuentro
- Células dendríticas que han ingresado en el ganglio, tienden a permanecer
inmóviles en el área paracortical, casi siempre asociados con las CFR.
Desafíos de los linfocitos T vírgenes
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Un péptido particular será presentado sobre una célula dendrítica con una frecuencia
relativamente baja
Interacciones establecida con TCR y los péptidos presentados por las moléculas de CMH
son de baja afinidad
○ Contacto entre la LT virgen y la célula dendrítica, la activación de la célula T deberá
de superar el obstáculo que impone la baja densidad de epítopos antigénicos por
reconocer y la baja afinidad del TCR hacia ellos
Interacciones con las células T vírgenes gracias a interacciones establecidas entre las moléculas de
adhesión expresadas por ambos tipos celulares, mediadas por la LFA-1, que se expresa por el
linfocito T y las moléculas ICAM-1 e ICAM2 de la célula dendrítica.
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CD8= Reconoce clase I; HLA-A, HLA-B, HLA-C; 7 AA
CD4= Reconoce clase II; HLA-DR, HLA- DP, HLA-DQ; 15 AA
TCR junto a CD4 o CD8 y los péptidos antigénicos asociados con moléculas del CMH, mientras que
las moléculas de adhesión definen un círculo periférico o sea los clusters supramoleculares de
activación centrales (c-SMAC) y (p-SMAC)
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A esto se le llama, sinapsis inmunitaria
Fases de interacción de la célula T virgen con la célula dendrítica:
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Fase 1: Interacciones transitorias durante un periodo variable según la densidad con la
cual el péptido presentado se expresa en la superficie de la célula dendrítica y afinidad de
su reconocimiento por parte del TCR.
○ 30 min a 8 horas
Fase 2: Interacción estable entre ambas células, expresión del receptor de alta afinidad
para la IL-2 por el linfocito T y la producción de IL-2 (estimulará la expansión clonal T)
○ Hasta 12 horas
Fase 3: Restablecimiento de interacciones transitorias entre ambos tipos celulares y el
fenómeno de expansinón clonal T
Propiedades de los receptores CD4 y CD8:
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CD4: Molécula integrada por una sola cadena peptídica, 4 dominios, reconoce a través de
D1, dominio B2 de molécula de clase II del CMH
CD8: Heterodímero integrado por una cadena a y una cadena B, interactúa con un sitio
invariante localizado en el dominio a3 de la molécula de clase I por una unión que
compromete ambas cadenas de heterodímero.
“La activación de la célula T virgen requiere, de modo imprescindible, una segunda señal. Esta
segunda señal será aportada por la célula dendrítica”.
1) Señal 1: Impartida por el reconocimiento del péptido antigénico presentado por el HCM
2) Señal 2: Las moléculas coestimuladoras expresadas por la célula dendrítica (CD80 y CD86)
por la molécula expresada por linfocitos T
Los que no perciban esta segunda señal, habrá un proceso de anergia irreversible
que conducirá a su muerte, si la célula dendrítica que presenta los péptidos
antigénicos no expresa un tenor adecuado de moléculas coestimuladoras, el
reconocimiento antigénico no se traducirá en la activación entonces conlleva a la
muerte de linfocito T
¿Cuál es la lógica de requerir dos señales a fin de activar al linfocito T vírgen?
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Imponer un control estricto a la activación no deseada de linfocitos T, a aquellos que
muestran autorreactiviad
Clones T autorreactivos se encuentran presentes en la periferia
Segunda señal de activación, se hace cuando la creación de un clon autorreactivo contacte
un órgano linfático secundario
Por qué??
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Ausencia de PAMP o DAMP, en los tejidos periféricos, las células dendríticas que logran
arribar al órgano linfático secundario, expresarán muy bajos niveles de moléculas
coestimuladoras, entonces la presentación de péptidos propios dará lugar, al
silenciamiento y no a la activación del clon T.
Proceso infeccioso en el tejido periférico, células dendríticas que arriben al ganglio
linfático, cuando sigan presentando péptidos microbianos, se expresarán con el tiempo,
menores niveles de moléculas coestimuladoras
Una creciente incapacidad de células dendríticas para activar a los nuevos linfocitos T
vírgenes específicos frente al agente infeccioso
Moléculas CD80 y CD86, cada una presenta dos dominios de inmunoglobulinas, son
reconocidas por el linfocito T a través de la molécula CD28
○ CD8 suelen requerir a fin de ser activadas, un mayor tenor de coestimulación
CD28, es expresada en forma constitutiva por las células T vírgenes, su entrecruzamiento
provee la señal 2 de activación al linfocito T y le permite a este sintetizar la cadena a del
receptor de la IL-2 y comenzar la producción de la IL-2, citocina encargada de inducir la
expansión clonal T
¿Cómo progresa el proceso que conducirá a la expansión clonal de las células T activadas?
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Expresión de baja afinidad del receptor para IL-2
○ Posee dos cadenas B y y
Activación de la célula T conduce, a la producción de la cadena a (CD25) del receptor para
IL-2
Heterodímeros representan el receptor de alta afinidad para la IL-2 que le permitirá a la
célula T expandirse clonalmente
Al expandirse, cada una de las células T vírgenes activadas producirá en 5 a 8 días, una
progenie de 10 000 células hijas
Proceso de expansión clonal → Permite disponer rápidamente de un ejército compuesto
por millones de células T efectoras con el objeto de erradicar un proceso infeccioso
Activación de CD28 estimula la proteína antiapoptópica Bcl-XL en la célula T
¿Cómo se regula la expansión clonal?
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Por la molécula CTLA-4 (CD152), presenta una homología del 30% con CD28 a nivel de
células T en reposo
Expresión es inducida tras la activación del linfocito T; interactúa con las moléculas
coestimuladoras CD80 y CD86, expresadoas en la superficie de la célula dendrítica
Interacción con CD80 y CD86, no conduce a la activación T, sino a la inducción de una
señal inhibiatoria inducida por ITIM presente en el dominio citosólico de la CTLA-4
Desplazará a CD28 de su unión a CD80 y CD86, afinidad de 20 veces mayor respecto a
CD28
CTLA-4, acción inhibitoira, traduciendo señales inhibitorias sino secuestrando a CD80 y
CD86, de modo de impedir su interacción con la molécula estimuladora CD28.
CD28 también comprende ICOS y PD-1, que interactúan como moléculas pertenecientes a B7:
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ICOS ligando (ICOS-L)
PD-1L
Linfocitos T pero no vírgenes: FasL
Generación de linfocitos T CD4+ efectores: Células Th1, Th2, Th17, Thf y Treg
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Th1: Producen IL-2 e IFN-y, induce la activación del macrófago en tejidos periféricos
Th2: Producen IL-4, IL-5 e IL-13, induce la movilización, activación de eosinófilos y
mastocitos, favorecen IgE por células B
Th17: Producen IL-17
Thf: Colaboración con los linfocitos B y les permite diferenciarse en plasmocitos
Treg: Efecto supresor sobre la activación de los diferentes poblaciones de linfocitos T y B
Th1 y Th17, median en las patologías autoinmunes
Th2: Alergias
Funciones de la T CD8+:
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Citotoxicidad
Producción de citocinas inflamatorias
¿Cómo decide el linfocito T CD4 virgen en el perfil en el que se diferenciará tras reconocer el
antígeno?
Conjunto de receptores se active en la célula dendrítica, expuesta en el tejido periférico al proceso
infeccioso, determinará el patró de citocinas que producirá esta célula dendrítica en el ganglio
linfático.
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Citocinas producidas en el propio órgano linfático secundario por otros tipos celulares:
○ Macrófagos
○ Células NK
○ Células NKT
○ Mastocitos
Contribuyen a definir el perfil en el que se diferenciará el linfocito T CD4+ actviado
¿Es excluyente la activación en uno u otro perfil?
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Infección viral, activa Th1 y respuestas mediadas por Thf
Parásitos y helmintos activa Th2
Mycobacterium tuberculosis activa Th1 y Th17, se detecta una presencia de anticuerpos
antiséricos IgG dirigidos contra la bacteria
IFN-y inhibe Th2 o Th17
IL-4 inhibe Th1 o Th17
TGF-B inhibe Th1
Th1
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IL-12 induce la diferencia de T CD4 en un perfil de Th1
○ IL-12 SE PRODUCE EN CÉLULAS DENDRÍTICAS Y MACRÓFAGOS ACTIVADOS
■ Presenta 2 subunidades p35 y p40
■ IL12RB1 e IL12RB2
○ Receptor no se expresa en las células T vírgenes, pero sí en las células T activadas
○ Orienta la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en un perfil Th1
○ Estimula IL-2 la proliferación Th1
○ Actúa como un factor de crecimiento de las células NK promoviendo su
proliferación
○ Estimula la producción de IFN-y por células NK y células T CD8 activados
○ Señaliza a través de la vía JAK/STAT e involucra los factores de transcripción STAT1, STAT-3 y STAT-4
IL-12, IL-23, IL-27 producidas por los macrófagos y células dendríticas
○ IL-12 y IL-23: Cadena (p40), induce la diferenciación de las células T CD4+ en un
perfil Th1 y promueve la producción de IFN+ y en las Th1, TCD8 y NK
○ IL-27: Integra dos cadenas (p28 y EB13) y promueve la diferencia de las células T
CD4+, efecto particularmente relevante cuando la IL-12 se encuentra en muy bajas
concentraciones. Al igual que el IFN-y previene la diferenciación de las células
TCD4+ en un perfil de Th17
○ IL-23: Integra dos subunidades (p40 y p19) promueve la expansión de las células
Th17 y estimula la producción de IL-17 por las células Th17
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IL-18 junto con la IL-1 y IL-33, son la segunda familia de citocinas:
○ La estructura de sus receptores
○ Vías de señalización empleadas por estos receptores
○ El modo como estas citocinas se sintetizan
Citocinas están sintetizadas bajo la forma de precursores inactivos que requieren ser
escindidos por la caspasa 1 a fin de adquirir actividad biológica
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Inflamasoma NALP-3: Papel crítico en la activación de la caspasa 1, en la producción de las
formas activas de las citocinas IL-1, IL-18 e IL-23.
○ IL-18: Promover en forma sinércia con la IL-12, la producción IFN-y por las células
Th1, ya diferenciadas como tales → Células dendríticas y macrófagos
●
IFN-y es capaz de promover la diferenciación de T CD4+ en Th1, definiéndose en un
circuito positivo de retroalimentación
IL-4 produce Th2 y TGF-B producido por las células Treg promueven la diferenciación de células T
CD4+ en los perfiles Th2 y Treg.
Th1 REQUIERE DEL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN T-bet y STAT-4
-
Involucrados en la estimulación de la producción de IFN-y por parte de las células Th1
SUPRIMEN EL FACTOR GATA-3
Actividad de T-bet induce la expresión de IL-12RB2 con lo cual se constituye el receptor para la IL12.
Mecanismos efectores mediados por las células Th1
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Lo que hace el Th1 es mediar una reacción inflamatoria en los tejidos periféricos como
protagonista central al macrófago activado; NO EXPRESAN L- SELECTINA Y CCR7, COMO
CCR5 Y CXR3
○ CCR5: CCL3, CCL4, CCL5 y CCL8
○ CXR3: CXCL9, CXCL10 y CXCL11
○ PRODUCCIÓN:
■ Citocinas IL-2 e IFN-y
■ TNFa y TNF-B
Th1 producen IL-10
○ Control de respuesta inflamatoria
■ IL-2: Promueve la expansión clonal T
■ IFN-y: Mediará la activación del macrófago en un perfil inflamatorio
ÚNICA QUE PUEDE ACTIVAR PLENAMENTE EL POTENCIAL MICROBICIDA
DEL MACRÓFAGO
ACTIVACIÓN DEL MACRÓFAGO: Mecanismo clave en la respuesta inmunitaria frente a los
patógenos que acceden al compartimento vacuolar del macrófago, como los agentes de la
tuberculosis y leishmaniasis.
IFN-y junto con la IL-2, media la activación de las células NK y promueve la activación de las
células T CD8+ y el desarrollo de la memoria inmunitaria en el compartimento T CD8+. Así la
diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th1 redundará también en el desarrollo de una
inmunidad antiviral eficaz.
●
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Th1: No participan sólo en la inmunidad antimicrobiana
○ Desempeña un papel en la inmunidad antitumoral
○ Median importantes mecanismos inmunorreguladores
IFN-y: Capacidad de inhibir la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Th2, Th17 o
en células Treg.
Th2:
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Inducción de T CD4+
IL-4: Papel principal en la inducción de la diferenciación de las células T CD4+
○ PROMUEVE la expresión de STAT6 que induce la expresión del factor GATA-3
principal encargado de la diferenciación de las T CD4 en Th2
○ NO SE SABE A QUÉ CÉLULA AYUDA PERO se cree que ayuda a los NKT, basófilos y
mastocitos
○ Otras citocinas incluyen la TSLP, IL-33 e IL-25
Mecanismos efectores mediados por las células Th2
○ Desempeñan un papel central en la inmunidad frente a los parásitos
extracelulares, como los helmintos, el desarrollo del asma, etc.
Células Th2 producen IL-2, IL-10 e IL-21 NO SON EXCLUSIVAS PARA EL PERFIL Th2
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IL-4: Th2, hacen un switch en las células B tendiente a la producción de
anticuerpos IgE, que se unirán a los mastocitos y basófilos a través de receptores
de alta afinidad para la IgE
○ Se unirán a mastocitos y basófilosa través de receptores de alta afinidad
para la IgE.
IL-5 e IL-9: Permite a Th2 promover el reclutamiento de eosinófilos y mastocitos
en las mucosas de los aparatos respiratorio y digestivo, e inducir cuadros locales
de eosinofilia y mastocitos.
IL-4, IL-9 e IL-13: Actúa sobre las células epiteliales
IL-4 e IL-13: Actúa sobre las células musculares lisas y promueven la remodelación
de la vía aérea
Th17:
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T CD4+ efectoras productoras de IL-17
Inmunidad frente a bacterias extracelulares e infecciones micóticas
Constituyen una primera línea de defensa propia de la inmunidad adaptativa, operativa en
las superficies mucosas de los aparatos digestivo, respiratorio y en piel.
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Citocinas IL-1, IL-6, IL-21, IL-23 y TGF-B: Parecen desempeñar un papel importante en la
promoción de la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil de Th17 o en una su
expansión
Citocinas IL-1 e IL-6: Diferenciación de las células
Citocinas IL-21 e IL-23: NO PARTICIPAN EN LA DIFERENCIACIÓN DE INICIAL EN UN PERFIL
TH17 PEROOOO NO CONTRIBUYEN A SU EXPANSIÓN
IL-21: Puede actuar en modo autocrino, promueve la expansión de las células T CD4+
IL-23: Producida centralmente por las células dendríticas y macrófagos.
○ FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN QUE VA A MEDIAR ES RORYT
○ FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN QUE VA A MEDIAR ES RORA
FAMILIA DE LOS IL-17:
○ IL-17A (Pro inflamación, actúan en NF-kB)
○ IL-17B
○ IL-17C
○ IL-17D
○ IL-17E
■ ESTA ÚLTIMA PRODUCIDA POR LOS TH2 Y SE VE INVOLUCRADO EN
ALERGIAS
La activación desplegada de los múltiples efectos inducidos por las citocinas IL-17A e IL-17F se
centra en inducir una rápida y masiva infiltración del tejido afectado por los granulocitos,
neutrófilos, que representan el elemento crítico sobre los mecanismos de defensa antimicrobiana
mediados por las Th17.
●
IL-22: Median en los efectos proinflamatorios similares a los inducidos por las
citocinas IL-1A e IL-17F
○ Producida por las células inmunitarias per so accións e restringe a las de
origen no hematopoyético
○ Activación de STAT3
Producción de IL-17 por células de inmunidad innata en la fase temprana de los procesos
infecciosos
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4 a 8 horas luego de instalada un proceso infeccioso bacteriano o micotico, suelen
detectarse los niveles altos de citocinas
○ IL-17A e IL-17F
Ambas citocinas son producidas por células de inmunidad innata CENTINELAS
Células de Paneth: Células epiteliales intestinales, que expresan una notable capacidad
para producir péptidos antimicrobianos y citocinas pro-inflamatorios
Células Thf:
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Tanto el cambio (switch) de isotipo, permite la producción de anticuerpos de isotipos IgG,
IgA e IgE como la producción de anticuerpos de alta afinidad y la generación de respuesta
en la memoria en la respuesta B, requieren la colaboración T-B.
Las células B2 reconocen el antígeno morirán por apoptosis.
T-B es mediada por las ThF
Expresan CXCR5, receptor de la quimiocina CXCL13, producida por las células foliculares
dendríticas
Diferenciación de las células T CD4+ en un perfil Tfh
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Reconocen con mayor afinidad a los péptidos presentados por las moléculas de clase II por
las células dendríticas y establezcan con ellas una fuerte interacción sostenida en el
tiempo
Tfh se activaron en el área paracortical del ganglio linfático, migran al borde folículo
primario a fin de colaborar con los linfocitos B
Diferenciación de los Tfh se guía por el factor de transcripción Bcl-6 que inhibe la
diferenciación de los perfiles Th1, Th2 y Th17
¿Cómo avanza el proceso de colaboración estableciod entre el Tfh y el LB?
●
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BORDE DEL FOLÍCULO PRIMARIO
PROPIO CENTRO GERMINAL
LB reconoce el antígeno en el folículo primario por BCR, se activa y entonces el linfocito B debe
de percibir una segunda señal de activación, apartada por la Tfh
Tfh: Colaborará en una segunda instancia con célula B activada, en el propio centro germinal con
el objeto de brindar señales de supervivencia que permitan la selección de las células B, que luego
producen el proceso de hipermutación, que expresan mayor afinidad hacia el antígeno.
iTreg:
Células T y B autorreactivas presentes en la periferia deben de ser sileciadas para evitar el
desarrollo de enfermedades autoinmunes.
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Células T reguladoras naturales: Emigran del timo expresando el factor FOXP3, la CD25 y
funcionalidad supresora
Células T vírgenes convencionales: Pueden diferenciarse en los órganos linfáticos
secundarios en células T reguladoras
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●
Tr1: Células T reguladoras FOXP3- que median su actividad supresora a través de la
producción de IL-10
Th3: Células T reguladoras FOXP3- median la actividad supresora a través de la producción
TGF-B
Treg: Sirven para activarse, expresan FOXP3-, median un efecto supresor a través de
diferentes mecanismos
Treg se genera en los órganos linfáticos secundarios:
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Ausencia de citocinas inflamatorias
Presencia de citocinas IL-10 o TGF-B
Baja expresión de moléculas coestimuladoras por las células dendríticas
Producción de ácido retinoico por las células dendríticas
Células Th1, Th2, Th17, Tfh, iTreg hacia la definición de nuevos perfiles T CD4 efectores/ Células
Th22 y Th9
●
IL-12: Producida por las células Th17, sin embargo existen T CD4+ que producen IL-22,
pero no IL-17A e IL-17F ni IFN-y
Th22 se encuentran en la piel y trabajan en la inmunidad antibacteriana y antifúngica
●
IL-9: Se produce con las Th2 y su diferenciación depende de IL-4 y de TGF-B, su principal
célula es el mastocito
○ Participa en la respuesta inmunitaria frente a los parásitos helmintos y al
desarrollo del asma para promover la producción de eosinófilos y su infiltración en
la mucosa de las vías aéreas e intestinales, estimulando una producción de
secreciones acuosas.
La plasticidad en la respuesta T CD4+ ¿Una propiedad privativa de las células CD4+ vírgenes?
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●
Th17 en presencia de IL-12 pueden diferenciarse en un perfil Th1 productor IFN-y
Treg inductores de la FOXP3 que pueden cultivarse con IL-6 diferenciarse en Th17
produciendo citocinas IL-17A mediando la respuesta pro inflamatoria.
Generación de linfocitos T CD8 efectores
●
Activación de los linfocitos TCD8
Se extravasan en los órganos linfáticos secundarios a fin de encontrar el antígeno, luego
interactúan con las células dendríticas para detectar en su superficie, la presencia de péptidos del
clase I del CMH.
●
Si reconocen los péptidos antigénicos:
Linfocitos T CD8+ se activan, se expanden y se difencian en los linfocitos efectores
citotóxicos.
●
Si no encuentran a su antígeno específico
Retornan a la circulación sanguínea a través de los vasos linfáticos eferentes y el conducto
torácico.
“A través de la interacción con células T CD4+ para el antígeno de la célula dendrítica aumenta la
expresión de moléculas co estimuladoras que genera una señal 2 de magnitud la suficiente para
activar los linfocitos T CD8+ vírgenes y generar así una memoria inmunitaria”
Citotoxicidad de la CD8:
●
●
●
●
●
Proceso de activación, expansión clonal y diferenciación en linfocitos T citotóxicos
Células T CD8 sintetizan los componentes presentes en los gránulos secretorios: granzimas
y perforinas
Linfocitos T CD8+ efectores abandonan luego el órgano linfático secundario y se dirigen a
los tejidos inflamados
LFA-1 se encuentra incrementada en el linfocito T CD8 como consecuencia de activación
Actúan la ICAM-1 e ICAM-2, reconocen acá los clase I producirá un aumento de LFA-1
Células NKT:
●
●
●
●
●
Se producen en el timo
Expresadas por CD4+
Participan en la respuesta inmunitaria antimicrobiana, en la inmunidad antitumoral y en el
desarrollo de patologías autoinmunes y alérgicas.
Expresan altos niveles de perforinas, granzimas y FasL, pueden mediar la destrucción de
CPA, que presenten glucolípidos
Tipo 1 como 2 reconoce glucolípidos presentados por CD1d:
○ CD1a
○ CD1b
○ CD1c
Resumen de LINFOCITO T (viene cap 7 y 9 mezclado)
CAP 10: Inmunidad mediada por linfocitos B
●
●
Anticuerpos constituyen una parte esencial de la inmunidad adaptativa, combatiendo
espacios extracelulares
Tres poblaciones de las células B
○ Células B2
■ Población más abundante en la circulación sanguínea y en los tejidos
linfáticos secundarios
■
○
Plasmocitos derivados son encargados de producir anticuerpos en contra
de los patrones protéicos
■ Harían en la médula ósea
■ DIFERENCIACIÓN: Usa PU.1
■ Requiere de IL-7
■ Constituyen más del 95% de los linfocitos presentes en la sangre y en los
tejidos linfáticos secundarios
■ FUNCIÓN PRINCIPAL: Reconocen antígenos proteicos y se diferencian en
células productoras de anticuerpos específos por la colaboración que
teien con los linfocitos T CD4+
Células B1
■ Cumplen un papel importante en la defensa contra bacterias capsuladas
■ Quimiocina que se emplea en la función fundamental en la migración y
asentamiento
■ Su característica especial es que se pueden autorrenovar localmente, se
expanden sin necesidad de contactar antígenos foráneos
■ DIFERENCIACIÓN: TSLP
■ Expresión alta de IgM
■ Expresión baja de IgD
■ FUNCIÓN PRINCIPAL: Producir anticuerpos contra antígenos no proteicos,
en primer lugar, polisacáridos
■ Anticuerpos polirreactivos, de baja afinidad, pertenecientes a los isótopos
IgM, también IgA e IgG
■ Estos son antígenos T independientes de tipo 2
● Antígenos T independientes de tipo 2 (Tl-2)
○ Epítopos repetidos
○ Capaces de inducir un marcado entrecruzamientos del
BCR en la superficie del linfocito B1
○ Hidratos de carbonos o proteínas que expresan epítopos
repetidos en sus moléculas
● Necesitan recibir señales también de linfocitos T, células NK o
células dendríticas
● Capacidad de producir anticuerpos naturales
● IgM es predominante entre los anticuerpos naturales
● Producción de anticuerpos naturales puede ser inducida en forma
independiente del contacto con antígenos foráneos
● Feto produce anticuerpos naturales que muestran un patrón de
autorreactividad
● Anticuerpos naturales reconocerán antígenos microbianos
● “Polirreactividad” y baja afinidad
● Anticuerpos naturales participan frente a las bacterias capsuladas
y en la inmunidad antiviral
● Contribuyen al mantenimiento de la homeostasia del organismo
●
○
Participan en el reconocimiento y elminicaión de las células
apoptópicas
■ Doble función:
● Producen anticuerpos naturales
● Anticuerpos en respuesta al reconocimiento de antígenos polis,
lipídicos, proteicos presentes en los microorganismos
■ Repertorio de especificidades restringido
■ No requiere la colaboración con LTfh
■ Cinética de la producción de anticuerpos rápida (72 a 96 horas)
■ Isótopos de anticuerpos: IgM> IgA> IgG
■ Especificidad y afinidad de los anticuerpos
● Polirreactivos y de baja afinidad
■ Localización celular: Cavidad peritoneal y pleural
■ Actividad protectora: Bacterias capsuladas y virus
Células BZM
■ Cumplen un papel importante en la defensa contra bacterias capsuladas
■ Producen grandes cantidades de IgM específica en los primeros 3 a 4 días
de la estimulación antigénica
■ Ubicadas en los folículos primarios, parte interna de la zona perifolicular
■ 90% de la sangre arterial pasa por las arteriolas (flujo lento)
● Posibilita que los BZM sean las primeras células en contactar
antígenos que circulan en la sangre
■ 10% de la sangre fluye hacia la pulpa roja por conexiones arteriovenosas
■ Se activan y diferencian en plasmocitos productores de antígenos SIN
requerimiento de la T-B, responden en antígenos polisacáridos de
bacterias capsulares
■ IgM polirreactivos y de baja afinidad
■ Repertorio de especificidades restringido
■ No requerimiento de la colaborazión con LTfh
■ Cinética de la producción de anticuerpos rápida (72 a 96 horas)
■ Isotipos de anticuerpos IgM>IgG
■ Especificidad y afinidad de los anticuerpos
● Polirreactivos y de baja afinidad
■ Localización celular: Bazo
■ Actividad protectora: Bacterias capsuladas y virus
■ Responde a patógenos en la sangre
B1 y BZM: CRUCIALES COMO PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA, YA QUE PUEDEN RESPONDER
RÁPIDAMENTE A LA INFECCIÓN POR BACTERIAS CAPSULADAS AL PRODUCIR ANTICUERPOS SIN
REQUERIR LA ACTIVACIÓN PREVIA DE LOS LINFOCITOS T
-
Activación de linfocitos B: Primera y Segunda señal de activación. Reconocimiento del
ligando
●
●
●
●
●
●
Transduce señales de activación al interior del linfocito B
Media la endocitosis de antígeno y consiguiente el procesamiento por vía exógena
En la superficie del linfocito se expresa antígeno que será reconocido por Tfh
Unión del antígeno al BCR es PRIMERA SEÑAL de activación y desencadena eventos
transduccionales
SEGUNDA SEÑAL: Reconoce al ligando, proporciona linfocito Tfh, específico para el
péptido presentado por las células B2 por medio de las moléculas clase II del CMH
Deben de reconocer epítopos antigénicos presentes en el mismo antígeno o en la partícula
endocitosis por el linfocito B
-
Cooperación del linfocito Tfh y el linfocito B en el ganglio linfático. Formación del centro
germinal
●
●
Linfocitos B vírgenes ingresan el gangli por HEV y atraídas al folículo primario por CXCL3
Reconoce el antígeno a través de su BCR, los linfocitos B se activan y aumentan la
expresión de CCR7, receptor de las quimiocinas CCL19 y CCL21, presentes en la zona
paracortical T, inducen la migración de los linfocitos B activados hacia el borde del folículo,
donde se ponen en contacto con linfocitos Tfh
LT vírgenes ingresan en la zona paracortical de los ganglios atravesando las vénulas de
endotelio alto, donde se encuentran a las células dendríticas que han capturado antígenos
en la periferia
○ Se activan, la expansión clonal y diferenciación en perfiles efectores
●
●
¿Cómo entran en contacto los linfocitos B con el antígeno?
○ Mayoría de linfocitos B provenientes del foco de proliferación, son atraídos por
CXCL13, migran hacia el interior del folículo primario donde actúan de forma
activa y dan lugar al centro germinal
○ Los centros germinales también se pueden formar en el bazo y en las placas de
Peyer
○ Linfocitos B proliferantes → CENTROBLASTOS
○ ZONA CLARA: Células dendríticas foliculares, linfocitos Tfh y linfocitos B
○ Centro germinal → Producción de anticuerpos de mayor afinidad por el antígeno y
de isotipo diferente de la IgM.
■ Hipermutación somática: Altera el dominio variable del anticuerpo
■ Cambio/Switch de isotipo: Reemplaza la porción constante de una cadena
pesada por otra perteneciente a una clase diferente.
La diferenciación de los linfocitos B en el centro germinal provee al individuo más eficaces
para el control de patógenos.
●
Hipermutación somática y aumento en la afinidad de los anticuerpos
○ Hipermutación somática: Mecanismo por el cual los genes codifican la porción
variable de las cadenas pesadas y livianas de la inmunoglobulina sufren
mutaciones puntuales con una tasa muy alta.
■ Consecuencia: Cada mitosis, cada célula hija expresa secuencias en sus
dominios variables, diferentes respecto al linfocito B que les dio el origen
○ Centroblastos: Nivel más alto de mutaciones que en cualquier otra célula
■ Enzima expresada selectivamente en las células → AID
■ Enzima actúa con el ADN correspondiente a las regiones VDJ reordenadas,
convirtiendo citidina en uracilo
■ 2ndo proceso: Cambio de isotipo
¡¡!! pacientes con Sx de hiper-IgM de tipo 2, tienen mutaciones en el gen de la AID, no pueden
realizar el cambio de isotipo de inmunoglobulina ni tampoco hipermutación somática.
¿Por qué hay hipermutación somática? Genera anticuerpos de mayor afinidad a medida que
progresa la respuesta inmune humoral
¿Cómo se produce este proceso de selección que permite la supervivencia de los centrocitos con
inmunoglobulinas de alta afindidad hacia el antígeno?
●
●
●
Centrocitos programados para morir por apoptosis en un tiempo relativamente corto, a
menos que reciba señales de supervivencia conferidos por los linfocitos Tfh específicos
para el HCM de clase II
Tiene que contactar con el antígeno por BCR, endocitarlo, procesarlo y presentarlo a
linfocito Tfh
BCR que hayan incrementado la afinidad por el antígeno por el proceso de hipermutación
somática, tendrá mayor probabilidad de “arrancar” el antígeno de la célula folicular
dendrítica, endocitarla y seguir el proceso
¿Cómo sobrevive el centrocito luego de haber procesado y presentado el antígeno al linfocito
Tfh?
Involucra señales que aumentan la expresión de moléculas antiapoptópicas de la familia Bcl-2
Expresan altos niveles del receptor proapoptópicos FAS:
●
●
Dominio citosólico de muerte en este receptor se encuentra acomplejado por una
molécula cFLIP que inhibe la progresión de la cascada apoptópica
Centrocito no logra interactuar con Tfh, esta se degrada y permite la activación de la
caspasa 8 por Fas
¿Cómo ocurre el proceso de cambio de isotipo en el centro germinal?
●
SIEMPRE DE ISOTIPO IgM (a veces de IgD)
●
Al progresar la respuesta se observan anticuerpos de distintos isotipos con la misma
especificidad antigénica
Cambio de isotipo:
●
●
●
●
●
●
Evento crucial para respuesta inmunitaria
IgG tiene una vida media de 21 días
IgM tiene una vida media de 5 días
IgG acces más rápido que la IgM por su tamaño menor molecular
IgG únicos que atraviesan la placenta y dan inmunidad al feto y neonato
Tejido linfoide asociado a mucosas favorece al switch IgA
Fin de la infección:
●
●
●
●
Disminuye los niveles de antígeno
Centro germinal se hace más pequeño
Expansión clonal se regula por medio de los linfocitos Tfh
Tfh incrementan en la expresión de moléculas que disminuyen la expresión de ICOSpor lo
que no colaboran con LB en el centro germinal y sistema vuelve a su estado de reposo
Diferenciación de los centrocitos en los linfocitos B de memoria o en plasmoblastos
●
●
●
●
●
Plasmoblasto: Abandonan en el centro germinal para completar su diferenciación en
células plasmáticas productoras de Ig de alta afinidad
Linfocitos B de memoria: Cuatro factores de transcripción: Blimp-1, Bcl-6, XBP-1 y Pax-5
○ Bcl-6 → Reprimen su expresión
○ Blimp - 1 → Hace que no exprese
■ Reprime la expresión de Bcl-6 en los centroblastos, favoreciendo su
diferenciación en plasmoblastos, estimula de la expresión de XBP-1
■ XBP-1// factor de transcripción que promueve la diferenciación terminal
de los linfocitos B en las células plasmáticas
○ Pax-5 → Verá favorecida su diferenciación en célula B de memoria
Plasmoblastos que abandonan el centro germinal migran a la médula ósea y dan lugar a
plasmocitos de corta vida o de larga vida
Entre 10 a 20% de los plasmoblastos, se transforman en plasmocitos de larga vida
Plasmoblastos son células proliferanes que expresan moléculas de clase II del CMH y
tienen gran capacidad migratoria:
1) Dejan expresar CXCR5 y CCR7, lo cual permite que abandonen el centro germinal
2) Expresan CXCR4, receptor de CXCL12, atrae entonces plasmoblastos a la médula
ósea para su diferenciación final en plasmocitos, permiten secretar anticuerpos
por tiempos prolongados y mantener así niveles protectores de anticuerpos en el
suero
3) CXCL12 no actúan como quimioatrayente para los plasmoblastos, estimula la
supervivencia de los plasmocitos en sus nichos en la médula ósea
Fase migratoria: Extiende una semana, si no hay nicho, entonces apoptosis, son capaces de
albergar plasmocitos de vida media larga es limitado
Cada plasmoblasto que llega a la médula ósea deberá desplazar a una célula plasmática ya
establecida o muere
Principales estímulos para la supervivencia de plasmocitos en la médula ósea:
●
●
●
●
BAFF
APRIL
IL-6
CXCL12
Expresión de Blimp-1 en el plasmocito es condición imprescindible para su supervivencia y es para
capacidad de secretar anticuerpos
FUNCIÓN PRIMORDIAL DE LOS PLASMOCITOS:
●
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●
●
●
SECRETAR ANTICUERPOS
FENOTIPO
ESTRUCTURA QUE SE ADAPTE A ELLO
○ DESAPARECEN DE SU MEMBRANA LAS MOLÉCULAS ASOCIADAS CON LA
ACTIVACIÓN ANTIGÉNICA → BCR, CD19, CD21 y CD22
TAMPOCO EXPRESAN MOLÉCULAS DE CLASE II DEL CHM
RER PROMINENTE REFLEJA SU ESPECIALIZACIÓN EN LA PRODUCCIÓN DE ALTAS
CANTIDADES DE ANTICUERPOS
MÉDULA ÓSEA ES EL PRINCIPAL SITIO DE PRODUCCIÓN DE IgG:
●
●
●
●
●
●
Producción temprana de anticuerpos está a cargo de plasmocitos de vida media corta que
se localizan en los cordones musculares de los ganglios linfáticos
Plasmocitos productores de IgA se localizan en la lámina propia de las mucosas
BZM: Diferencian en plasmocitos de vida media corta en el mismo bazo y producirán
desde allí, en la fase temprana de los procesos infecciosos, IgM
B1: Diferencian en plasmocitos de vida media corta en la cavidad pleural y peritoneal
Linfocitos B de memoria, abandonan el centro germinal recirculan por los tejidos linfáticos
secundarios o se asientan en estos mismos tejidos
Se expresan BCR de alta afinidad por el antígeno como consecuencia de su paso por el
centro germinal y niveles incrementados de moléculas de clase II del CHM.
REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS
●
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●
●
●
Células plasmáticas son verdaderas fábricas de anticuerpos
Correcta función de los plasmocitos depende de la activación de una vía de señalización
multifacética → respuesta de proteínas mal plegadas
○ Se activa cuando el RE es estresado por condiciones que interfieren en el normal
plegamiento y ensamblaje protéico
○ Condiciones de estrés están dadas por la rápida acumulación de cadenas H y L
○ Se incrementa la producción de un conjunto de proteínas chaperonas, las cuales
posibilitan el correcto ensamblaje y secreción de las inmunoglobulinas
Factor de transcripcion XBP-1: Clave para que se desarrolle la respuesta de proteínas mal
plegadas en las células plasmáticas
Anticuerpos en acción: Reconocimiento de moléculas presentes en la célula diana a través
de receptores expresados por el microorganismo infeccioso
Anticuerpos neutralizantes: Anticuerpos con especificidad hacia esas moléculas
receptoras pueden inhibir el proceso infeccioso bloqueando la penetración del patógeno.
En la mayoría de los procesos infecciosos, el anticuerpo per se es incapaz de neutralizar la
capacidad patógena del microorganismo y promover su eliminación.
Mecanismo:
●
●
Activación del sistema de complemento
Activación de respuesta celular mediadas a través de los receptores para el fragmento Fc
de las inmunoglobulinas
Isotipos de anticuerpos:
●
IgM: Función central en los mecanismos de defensa que se desarrollan en el
compartimento vascular, le otorga una alta capacidad para actuar como anticuerpo
neutralizante y para activar la vía clásica de anticuerpo.
○ Primer anticuerpo producido en la respuesta inmunitaria
○ Aparece en la ontogenia
○ Única presente en todas las especies de vertebrados
○ De membrana se expresa como dímero
○ Secretada se presenta como pentámero
○ Inducida como anticuerpo natural
○ Polireactividad
○ Ejerce en el compartimento vascular, tiene un anticuerpo neutralizante, eficaz
contra toxinas y receptores de superficie expresados por diversos
microorganismos
○ 10% de los anticuerpos en el plasma
○ IgM tiene notable capacidad para activar la vía clásica del sistema de
complemento
●
●
●
●
IgG: Distribuye tanto el compartimento vascular como en el extravascular y actúa en
ambos sitios. Funciona como anticuerpo neutralizante, funciona como activador de las
respuestas antiinflamatorias, defensa en el recién nacido y es capaz de atravesar la
placenta.
○ Mayor concentración plasmática y se encuentra en forma monómero
○ Capacidad notable para difundirse al lecho extravascular donde alcanza altas
concentraciones
○ IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
○ SOLO EL IgG4 NO ACTIVA LA VÍA CLÁSICA DE COMPLEMENTO
○ Único isotipo de inmunoglobulina que atraviesa la placenta
○ Papel protector en los primeros meses de vida, cuando el sistema inmunitario del
recién nacido no completó su maduración.
○ El pasaje trasplacentario involucra 4 sublaces y se produce a través de un receptor
específico de IgG → FcFn
IgA: Mecanismo de defensa antimicrobianos operativos en las mucosas donde actúa como
anticuerpo neutralizante.
○ Isotipo que más se produce en el organismo
○ Presente en el compartimento vascular, en la secreciones de los apartados
respiratorios, genito urinario e intestinal
○ Mucosas donde cumple un papel en la protección
○ Neutralizante de toxinas y microorganismos
○ Producida por los plasmocitos presentes en la lámina propia
○ Actúan como anticuerpos neutralizante
IgD: Menos del 1% del total de inmunoglobulinas circulantes
○ Se expresa en la superficie de los linfocitos B maduras y vírgenes donde actúa
como receptor antigénico
IgE: Se atribuye a una participación en el desarrollo de alergias y anafilaxia cumple con
una función importante en la barrera endotelial.
○ Menor concentración plasmática
○ No muestra capacidad para activar el sistemaw de complemento
○ Induce la desgranulación de mastocitos
■ IgE interactúa con la alta afinidad con los receptores del Fc de la IgE de
tipo 1 expresadas en los mastocitos
■ El antígeno se vuelve a ingresar en el organismo, es reconocido por las IgE
unidas a la membrana de los mastocitos, induce el entrecruzamiento de
los RceRl provoca la secreción de los diferentes mediadores:
● Histamina
● Leucotrienos
● Citocinas
○ IgE median en potentes mecanismos citotóxicoas contra los parásitos, la
interacción de los anticuerpos IgE con los receptores para el fragmento Fc de la IgE
de tipo II
○ Baja afinidad para la IgE
○
Expresan en forma predominante, en granulocitos eosinófilos, monocitos y
plaquetas, se activaon con RFcell liberan agentes citotóxicos
Mastocitos se encuentran en las altas concentraciones en las submucosas, incluidas de los
aparatos digestivo, gastrointestinal, genitourinario y respiratorio
●
●
●
Incremento regional del flujo sanguíneo
Aumento del pasaje de líquido al tejido circundante
Facilita la extravasación de leucocitos, que acuden al tejido inflamado
Interacción de antígenos y anticuerpos
Conduce a la formación de asociaciones macromoleculares → Complejos inmunes
●
Interacciones en afinidad con Ka
1)
2)
3)
4)
Electrostáticas
Hidrógeno
Van der Waals
Hidrofóbas
¿Por qué solo los anticuerpos integrados bajo la forma de complejos inmunes muestran
capacidad para inducir procesos inflamatorios?
●
●
Interacción del anticuerpo con el antígeno le permitirá al fragmento Fc a cambiar, a una
segunda conformación activa
Se aceptan complejos inmunes, que permiten a los anticuerpos mediar respuestas
inflamatorias, gracias a la capacidad del antígeno de unir y concentrar a los anticuerpos en
su entorno inmediato
○ Permite activar el C1q, primer componente de la vía clásica del sistema de
complemento
○ Microagregar a los RFc, proceso necesario para transducir señales a la activación
celular
Anticuerpos monclonales
●
●
●
●
●
Desarrollar una metodología de obtención de anticuerpos provenientes de un mismo clon
de linfocitos B y por porción variable y especificad
Resp. fisio., al ingreso de un antígeno es siempre policlonal
Representan más del 25% de todos los compoentnes biotecnológicos en el desarrollo
Primer anticuerpo monoclonal aprobado: anti-CD3 (usado para evitar el rechazo en el
trasplante de órganos)
○ Evitar este obstáculo → Quimerización y humanización
Anticuerpo quimérico: Contiene las regiones variables de las cadenas H y L murinas unidas
a las porciones constantes de las cadenas H y L
●
Anticuerpo humanizado: Solo se preserva las regions CDR del antiicuerpo monoclonal
murino
Mecanismos responsables de la actividad terapéutica de los anticuerpos monoclonales
●
●
Pueden actuar como anticuerpos neutralizantes o inducen funciones efectoras a través de
sus fragmentos Fc
Primer grupo: Anticuerpos con capacidad para neutralizar citocinas o efectores
angiogénicos
○ Bevacizumab: Una IgG1 humanizada se une al facor de reconocimiento, inhibe la
angiogénesis en el microambiente tumoral y demostró su eficacia en el
tratamiento con pacientes con carcinoma colorrectal metastásico
○ Anticuerpo R1507: Dirigido contra el receptor para el factor de crecimiento de la
insulina que está siendo evaluado en pacientes con tumores refractarios o
quimioterapia estandar
Tratamiento para los linfomas B: Yodo 131 o Itrio 90
Administración terapéutica de las inmunoglobulinas
●
Sirve para prevenir infecciones como la poliomielitis, sarampión, paperas y hepatiti //
reemplazadas con vacunas
Se usan entonces:
●
●
●
●
Bloqueo de los receptores para el fragmento Fc de IgG expresados por células fagocíticas
○ Principal mecanismo protector en el tratamiento de citopenias
Unión de componentes activados del complemento
○ Impide la unión de las células con los autoanticuerpos
Inhibición de la acción mediada por anticuerpos patogénicos
Inhibición de la activación de linfocito B y T
○ Bloquean las citocinas y quimiocinas
○ Usado para enfermedad de Kawasaki y vasculitis autoinmunes
Resumen de LINFOCITO T (viene cap 7 y 10 mezclado)
CAP 11: Tráfico Linfocitario
●
●
●
●
●
Sistema inmune consiste en distintos órganos que funcionan como entidad única
Linfocitos circulan para encontrar un antígeno específico
Antígeno presentado por células dendríticas → Linfocitos T
Antígeno encontrado en la linfa → Linfocitos B
Linfocitos Vírgenes solo deben de inspeccionar los órganos linfáticos secundarios
Tmc-T de memoria centrales
●
Inmunovigilan los órganos linfáticos secundarios
Tme-T de memorias efectoras
●
Custodian los tejidos periféricos
Órganización anatómica de los ganglios linfáticos
●
●
●
Ganglios linfáticos se encuentran recubiertos por una cápsula de colágeno
Vasos linfáticos aferentes ingresan al ganglio y depositan la linfa en el seno subcapsular y
trabecular
Las zonas del ganglio se dividen en las siguientes:
○ Corteza
■ Seno subcapsular linda con la corteza del ganglio
■ Capa de macrófagos
■ Células B y dendríticas foliculares se encuentran en esta zona
○ Paracorteza
○
■ Zona T
■ Contiene células T, macrófagos y dendríticas
■ Localización del HEV
Médula
■ Zona más interna
■ Contiene macrófagos, linfocitos B y T, plasmocitos
¿Cómo acceden los antígenos contenidos en la linfa a las células B y al área paracortical?
●
●
●
●
Hay 450 ganglios linfáticos
En condiciones inflamatorias, la linfa contiene antígenos y quimiocinas
La linfa es depositada en el seno subcapsular
La linfa contiene células dendr´ticas con antígenos
¿Linfa a células B?
●
●
Antígenos pequeños acceden a los folículos
Antígneos grandes son tomados por los macrófagos y son presentados por los linfocitos B
¿Cómo acceden los antígenos al área paracortical?
●
●
●
Antígenos ingresan por los conductos fibroblásticos reticulares
Células dendríticas asociadas a CFR capturan los antígenos
CFR definen el patrón de linfocitos T en la paracorteza
Migración de células dendríticas a los ganglios linfáticos
●
●
Células Dendríticas
○ Estas células capturan antígenos
○ Estas se encargan de presentar a los linfocitos T en los órganos linfáticos
secundarios
○ Inicia respuesta adaptativa
○ Expresan RRP, CR y receptor para Fc de la Ig
○ Se activan al reconocer DAMP, PAMP, citocinas y quimiocinas
○ CCR7 permite el ingreso a órganos linfáticos secundarios
○ CCL19 y CCL21 gradiente del ganglio
○ Se van a acumular en HEV
Células de Langerhans
○ Se les denomina a las dendríticas inmaduras de la epidermis
○ Centinelas del sistema inmunitario
○ 1% de las células y barren el 25%
Extravasación de linfocitos vírgenes en los órganos linfáticos secundarios
●
●
●
Linfocitos ingresan en los órganos linfáticos secundarios por HEV
HEV contiene un epitelio único en donde está reconocido por L-selectina de los linfocitos
vírgenes
○ Sialomucina
■ GlyCAM-1 y CD34 presentes en HEV de ganglios linfáticos
■ MadCAM-1 presente en HEV de Placas de Peyer y mesentéricos
Todos los órganos linfáticos secundarios tienen
○ Ubicaos en el área paracortical
○ Bazo no contiene HEV
Cascada de extravasación linfocitaria
●
Migración hacia el sitio específico de asentamiento
○ Determinado por el patrón de expresión de la molécula de adhesión, receptor de
quimiocinas del linfocito, expresión de correceptores y quimiocina en los tejidos
1) Rodamiento
Van a mediar en este momento:
● L-selectina con las adresinas
● Integrinas
2) Adherencia Estable
● Señal mediada por CCL19 y CCL21
● Aumento de afinidad de integrinas
● Producidas por células fibroblásticas del CFR
● Receptor de estas es el CCR7
● LFA-1 media la adherencia estable que reconoce ICAM-1 e ICAM-2
3) Diapédesis
4) Transmigración
●
Linfocitos vírgenes de las mucosas
○ Se expresa L-selectina
○ MadCAM-1
○ Se expresa en HEV
○ Dominio tipo mucina reconocido
○ Integrina a4B7 permite el rodamiento con MadCAM-1
Conductos de los fibroblastos reticulares y migración de los linfocitos T vírgenes en el área
paracortical en el ganglio
●
Van a migrar con movimientos aleatorios
●
●
Linfocitos T migran sobre CFR
CFR
○ Decoradas con CC21 y CC19
○ Linfocito T se expresa con CCR7
○ Linfocitos se unen a las dendríticas por LFA-1 e ICAM-1 e ICAM-2
Migración de los linfocitos T efectores
●
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●
●
●
●
No hay patrón único de los linfocitos T efectores
Tme o células T efectoras
○ No dejan de expresar L-selectina y CCR7
○ Linfocito se queda pegado al tejido
Diferentes perfiles efectores
○ Thf: Ganglio linfático y trabaja en conjunto con B2
○ Th1, Th2, Th17: Distribuyen en diferentes tejidos
Acceden por un endotelio plano a los tejidos
Acceden a los tejidos por un endotelio plano
Etapas de la extravasación leucocitaria
Quimiocinas de perfiles
○ Th1: CCR5 y CXCR3
○ Th2: CCR4 y CCR8
○ Th17: CCR6
Integrina a4b7 junto con CCR9
○ Ingreso de linfocito T efector a la mucosa
CCR4, CCR10 y CLA
○ Ingreso a la piel
Perfil migratorio
○ El sitio de particular donde la célula dendrítica captura al antígeno
Migración de los linfocitos T de Memoria
●
●
●
Tmc (memorias centrales) y Tme (memorias efectoras)
Tmc
○ Carecen de funciones efectoras
○ Readquirir función efectora tras estimulación
○ Maantienen CCR7 y L-selectina
○ Ingresan por HEV órganos linfáticos secundarios
Tme
○ Forma inmediata de funciones efectoras
○ Th1, Th2, Th17 o Treg
○ Pierden la expresión CCR7 y L-Selectina
○ Larga vida media
¿Cómo se imprime a las células T efectoras y T de memoria un determinado fenotipo de
asentamiento o homing?
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Va a estar mediada por quimiocinas y moléculas de adhesión
Ocurre la activación linfocitaria
a4B7 y CCR9
○ Intestinos T efectoras Tme
CCR4, CCR10 y CLA
○ Piel
P-selectina y a4B1
○ SNC
Sitios Restrictos: Piel, cerebro o intestino
Fenotipo no está determinado por el ganglio linfático sino por el sitio de unión a la célula
dendrítica
○ Hígado, cerebro o intestino son los sitios estríctos
¿Cómo es el sitio donde el antígeno es capturado? ¿La célula dendrítica determinará el patrón
de asentamiento del linfocito T efector?
●
Capacidad de producir A y D
○ Proteína A en el intestino
○ Proteína D en la mucosa
¿Cómo es el asentamiento y la activación de los linfocitos B-2 en los órganos linfáticos
secundarios?
●
●
●
●
●
●
●
Los linfocitos B vírgenes vana expresar altos niveles de CXCR5 y bajos de CCR7, se
encuentran con células dendrítcas que van a expresar CXCL13
Antígenos pequeños acceden con libertad
Antígenos de gran peso son presentados por los macrófagos
Capturados por B inespecíficos a dendríticas para procesamiento
Linfocito B activado
○ Capturan por BCR
○ Expresan CCR7
○ Migra el linfocito B al área paracortical CCL21
Foco Primario
○ Se van a unir con Tfh que es guiado por CXCR5
○ Interacción de T-B
○ La porción de las células B migran a cordones por CXCL12
○ Diferenciadas en células plasmáticas produciendo IgM
○ Resto migra hacia al folículo donde desarrolla el centro germinal
Centros germinales
○ Centroblastos es lugar para el desarrollo de la hipermutación
○ Diferencian en centrocitos
○ Hipermutación es diferenciada por IgG, IgA e IgE
●
●
●
●
●
●
○ Centrocitos se diferencian en plasmoblastos o células B de memoria
Células B de memoria
○ Se expresan CCR7, CXCR5, CCR6 y CXCR4
○ Recirculan los órganos linfáticos secundarios
○ Circulan los tejidos linfoides
Plasmoblastos
○ No se expresan los CXCR5 ni los CCR7
○ Tratan de impedir la recircualción de órganos linfáticos secundarios
○ Diferencian de las plasmáticas
○ Sus sitios de asentamiento se reconocen por MadCAM-1 y VCAM-1
○ Una porción de estas migra a la médula ósea por CXCL12
CXCR3
○ Inducido por IFN-7
○ Proceso infeccioso o autoinmunitario
○ Recluta plasmoblastos por CXCL9, CXCL10 y CXCL11
Alta porción de linfocito B activado en la mucosa
○ Cambia el isotipo a IgA
En tejido mucoso (intestinal u oral)
○ Acá se producen IgA
○ Que son producidos por CCR9 y CCR10
○ Las integrinas que van a mediar acá son las a4B1 y a4B7
Por vía intranasal
○ Producen IgA
○ CCR10 y a4B1
CAP 13: Memoria Inmunitaria
●
●
●
●
●
Células de Memoria
○ Confiere protección inmediata
Compartimento B
○ Mediada por plasmocitos
○ Mantienen el nivel de anticuerpos en el suero
Compartimento T
○ Protección inmediata por las Tme
○ Las Tme residen también en los tejidos periféricos
Órganos linfáticos secundarios
○ Se encuentran patrullados por células B y Tmc
Vacunas
○ Sirve para generar memoria inmunitaria
○ Previene enfermedades infecciosas
○ Principal aporte de la inmunología en la salud humana
○ Previene enfermedades neoplásicas y autoinmunes
Linfocitos B de Memoria
●
Secreción de anticuerpos por plasmocitos de vida media larga
- Plasmoblastos
- Estos ya no expresan CXCR5 y CCR7
- Abandonan el órgano linfático secundario y son atraídos a la médula ósea
- Atraen por medio de la CXCL12 por medio de CXCR4
- Fase migratoria
- Se dirigen a los nichos en la médula ósea
- Se diferencian en plasmocitos
- Células estromales producen CXCL12 → VAN A EVITAR LA APOPTOSIS
- Nichos son limitados
- Un plasmoblasto debe de desplazar una célula existente o se produce
apoptosis
- Señales antiapopticas
- CXCL12
- BAFF
- APRIL
- IL-6
- Blimp-1
- Producen supervivencia y producción de anticuerpos
●
Compartimento de los linfocitos B de memoria
- CD27
- Identifica los linfocitos B de memoria
- Linfocitos B de memoria
- Recirculan los tejidos linfáctios secundarios
- Se asientan en los tejidos linfáticos secundarios
- Se pueden encontrar en los órganos linfáticos secundarios, médula ósea y
circulación
- Antígeno provoca una masiva expansión clonal
- Fracción de plasmocitos de vida media larga
- Expresan un BCR de alta afinidad y moléculas de clase II
- Permiten realizar contacto con los vírgenes con Tfh
- Respuesta secundaria es caracterizada por la producción de IgG
- Generación de memoria B requiere la reacción del centro germinal
●
¿Cómo se explica la persistencia de niveles elevados de anticuerpos más allá de su vida
media?
○ Vacunas
■ Protección
○
■ Capacidad de inducir producción de anticuerpos específicos
Persistencia de niveles elevados por distintos mecanismos
■ Supervivencia de células plasmáticas en nichos donde producen
anticuerpos SIN necesidad de exponerse al antígeno
■ Se generan células plasmáticas a partir del linfocito B de memoria activado
por antígeno
■ Se generan células plasmáticas por medio de linfocitos B de memoria que
son activados por Toll
●
¿Frente a qué antígenos se genera memoria inmunitaria?
○ Se hace mediante el desarrollo de memoria inmunitaria por reconocer antígenos
de naturaleza proteica
○ Hidratos de carbono no generan memoria en la primera infección
○ Lo que hacen los linfocitos B es reconocer por BCR el epítopo, presentar péptidos
de clase II del HCM y son reconocidos por Tfh por medio de la colaboración T-B
■ Reacción del centro germinal
■ Ocurre un cambio isotípico y desarrollo de la memoria
○ Se emplea para generar vacunas conjugadas
■ Produce anticuerpos IgG de alta afinidad para bacterias capsuladas
●
Respuesta de los anticuerpos en las primeras etapas de la vida
○ Niños padecen un compromiso en su capacidad para inducir una respuesta
inmune
■ Mayor susceptibilidad a una bacteria encapsulada
■ Inmadurez de células B1 y BZM que se da a los 2 años de vida
■ B2 está disminuida
○ Recien nacidos bajos níveles del componente C3 por lo que no se opsonizan
■ El bazo presenta menos macrófagos
■ Retraso en la red de células dendríticas foliculares
○ Anticuerpos de origen materno pueden comprometer la capacidad de la
vacunación
●
Respuesta de las células B en los adultos mayores
○ Mayores de 65 años
■ Importante compromiso funcional en las vacunas
● Acumulación de tejido graso en médula ósea
● Número y tamaño de centros germinales está disminuido
● Disminución de células dendríticas foliculares
● Capacidad proliferativa de linfocitos T está comprometida
○ Neonato a mayores de 65
■ Linfocitos B vírgenes a linfocitos B de memoria y menos vírgenes
●
Adultos mayores tienen menos capacidad de responder a nuevos
antígenos
Células T de Memoria
●
●
Origen de las células T de memoria
○ Células T vírgenes expresan CD45 → RA
○ Célula de memoria o efectora
■ Pérdida de CD45RA
■ Adquiere forma CD45RO
○ Cada epítopo puede ser reconocido por 50 a 500 linfócitos T vírgenes
○ Fase de expansión
■ Célula T efectora (vida media corta)
○ Fase de contracción
■ 90 al 95% de las células T efectoras mueren
● Células sobrevivientes se diferencian en célula T de memoria
○ Forma similar en los TD4 y TCD8
Factores que condicionan el desarrollo de la memoria T
Comprender diferentes variables que afectan el desarrollo de la memoria inmunitaria:
●
Variables con mayor vanguardia
○ Dosis y persistencia del antígeno
○ Co estimulación por células dendríticas
○ Presencia de PAMP o citocinas en la activación de células T vírgenes
Altas dosis de antígeno en corto tiempo pueden ocasionar una memoria inmunitaria
eficaz
●
●
●
●
Infección Aguda
○ Antígeno eliminado rapidamente
○ Destrucción del patógeno y eliminación de células dendríticas
○ Por los linfocitos TCD8
○ Evita posibles efectos adversos
Infecciones virales
○ Persistencia del antígeno en el ganglio regional hasta los 3 meses
○ Activación de linfocitos T vírgenes
○ Genera cantidades adicionales de TCD4 efectoras y de memoria
○ Solo en proceso virales agudos no en bacterias
Dosis bajas de antígeno
○ No suelen inducir una memoria sustentable en el tiempo
Altas dosis de antígeno
○ Duradera
○ Procesos crónicos
○ Compromiso en el desarrollo de la memoria de linfocitos T
○ Virus de la inmunodeficiencia humana
○
Deterioro funcional de linfocitos T
PD-1:
●
●
Expresa en células T en un periodo de agotamiento y procede su muerte
Bloqueo de PD-1 previene el deterioro de la funcionalidad de células T de memoria
Señales activadoras de células T:
●
●
●
●
●
Primera propia
Segunda por CD80 y CD86 en célula dendrítica
Si hay ausencia de señal 2 en señal 1 → Anergia
Intensidad de la señal 2 producida por las células dendríticas es un requerimiento absoluto
en la memoria TCD8
Células dendríticas interactúan con TCD4 e intensifican su señal y activan una efectiva
respuesta TCD8 de memoria
Citocinas inflamatorias
●
●
●
●
●
IFN-1
IFN-y
IL-12
IL-18
Activa la célula T virgen y promueve TCD8 una memoria efectiva
Poblaciones de las células T de memoria
-
T de memoria se clasifican en
● Tmc
○ Expresan CD62L
○ Receptor de quimiocinas CCR7
○ Se encuentran en la sangre, órganos linfáticos y médula ósea
○ Patrullan órganos linfáticos secundarios
○ Se autorrenuevan por proliferación homeostática en los órganos linfáticos
secundarios
● Tme
○ Estas son negativas para ambos receptores
○ Se encuentran en la sangre y tejidos periféricos
○ Primera línea de defensa en los tejidos periféricos
○ Disminuyen con el tiempo
○ Repertorio suele mantenerse constante con los años
-
¿Cómo se desarrollan los dos tipos de células T de memoria?
● Mediante la diferenciación lineal
○ Células T efectoras sufren contracción que lleva a la muerte del 90 al 9%
de las que son producidas
○ Las sobrevivientes se diferencian en Tmc
○ De estas se generan las Tme
○ Las células Tmc se convierten en Tme para mantener el repertorio en los
tejidos periféricos de Tme
ASENTAMIENTO/HOMING DE LOS LINFOCITOS TME EN TEJIDOS PERIFÉRICOS
●
●
Tienen un patrón único los Tme
El sitio en el que la célula dendrítica captura al antígeno determina el patrón de receptores
y quimiocinas del Tme
-
Tme diferenciados
● Ganglios mesentéricos y placas de Peyer expresan la integrina a4B7 con receptor
de quimiocinas CCR9
○ Esto hace que haya una extravasación en la mucosa intestinal a la mucosa
del ID
○ Expresan MadCAM-1 y CCL25 ligandos de a4B7 y CCR9
● Ganglios drenantes de la piel expresan CCR4 y CCR10
○ Se extravasan en la dermis donde expresan E-selectinas, CCL17, CCL27 de
CLA, CCR4 y CCR10
Sitios restrictos y no restrictos
●
●
Piel, mucosa intestinal, SNS y vías aéreas son sitios restrictos de Tme por lo que se
acumulan en el sitio donde entró el antígeno
No estrictos del Tme se distribuye y expresan las moléculas de adhesión:
○ Adhesinas
○ Integrinas LFA-1
○ Integrinas VLA-4
■ Estas van a interactuar con selectina E y P, con ICAM-1 y VCAM-1
(localizada en hígado, parenquima pulmonar y bazo)
Homeostasis de los linfocitos T de memoria en los sitios periféricos
-
Repertorio se mantiene constante por una homeostasis controlada por IL-7 e IL-15
Ocurre en nichos especializados en la médula ósea y en órganos linfáticos secundarios y
son protagonistas principales de la Tmc
-
● IL-17: Media señales de supervivencia que previene la apoptosis
● IL-15: Induce la proliferación homeostatica que mantiene el repertorio de Tmc
En las primeras semanas de la infección se suelen encontrar un repertorio de Tme (tejido
periferico) de mayor tamaño al de Tmc (organo linfatico secundario)
Luego de varios meses el repertorio de células Tme se reduce notablemente
- Permanece un pequeño número en los tejidos perifericos siendo la primera linea
de defensa adaptativa
Activación de las células T de memoria y dinámica de la respuesta T de memoria frente a la
reinfección
●
●
●
●
●
Células T contra la reinfección tienen ventajas contra las células T de la primoinfección
1) Una frecuencia mayor que las células T vírgenes frente ese antígeno
2) Células Tme se encuentran en los tejidos periféricos
3) Las células Tme liberan citocinas de forma eficiente que las células T
efectroas
Células Tme tienen activación inespecífica
Evento más temprano en la reinfección es la activación de la Tme
Células Tme proliferan, activan y diferencian en células T efectoras secundarias
Células dendríticas arriban al ganglio linfático drenante
○ Células Tmc se activan por las células dendríticas y células T efectoras secundarias
CAP 12: Tolerancia inmunológica y células T reguladoras
Descubrimiento de la tolerancia inmunológica:
●
●
Modelo de rechazo al trasplante
Peter Medawar:
○ Efectuó un trasplante de piel de un ratón de una cepa A a una cepa B,
donde demostró un período en donde parece no ser rechazado
○
●
●
Rechazo primario
■ 12 días después, el tejido trasplantado se vuelve necrótico y es
destruido debido a que linfocitos activados del ratón B infiltran el
trasplante
○ Rechazo acelerado
■ Nuevo trasplante entre los mismos sujetos que acelera el rechazo
a 6 a 10 días
■ Estimulación previa a los antígenos
■ Rechazo acelerado debido a que el ratón ha desarrollado memoria
inmunitaria frente a los antígenos del ratón A
■ Inmunidad celular
■ Respuesta específíca
Mitchinson: 1953
○ Rechazo acelerado podría ser inducido en un ratón B (no expuesto a
tejidos A) al recibir linfocitos obtenidos de otro ratón B que previamente
había sido trasplantado con piel de A
○ Participación de la inmunidad celualr en la inducción del rechazo
acelerado
¿Cómo se demostró la generación de tolerancia al trasplante?
○ Modelo de Tolerancia Natural
■ Modelo de Owen
■ Mellizas, comparten la circulación placentaria por la fusión de
ambas placentas
■ Su sangre contiene dos poblaciones de eritrocitos que difieren sus
antígenos
■ El contacto con aloantígenos extraños durante la vida fetal genera
tolerancia hacia estos
○ Modelo de Tolerancia Adquirida
■ Modelo de Billingham, Brent y Medawar
■ Inyección hacia un ratón antes del nacimiento de linfocitos
alogénicos
■ Inyección hacia un ratón A (antes de su nacimiento) linfocitos
alogénicos de ratón B
■ Tiempo después, se le transplantó piel proveniente de ratones B
■ Se pudo trasplantar del ratón que se administró a la cepa
■ Tratamiento prenatal indujo la tolerancia
○ Mecanismos tolegénicos frente a antígenos propios
■ En la ontogenia se generan linfocitos capaces de reconocer a
antígenos propios
■ Se genera tolerancia inmunitaria
■ Mecanismos centrales
● Ontogenia B y T
○
○
Sistema inmunitario debe de silenciar estos clones
autorreactivos para evitar el desarrollo de
respuestas autoinmunes
■ Mecanismos periféricos
● Linfocitos Treg
Células Treg
■ Células T y B autorreactivas presentes en la periferia deben ser
silenciadas
● Mantienen la tolerancia inmunológica
● Prevenir una respuesta inmunitaria excesiva
■ TCD4 reg
● T reguladoras de tipo 1
● Células Th3
● Células Treg CD4*CD25*FOXP3*
○ Cumplen el papel central en la regulación de la
inmunidad
○ Inhiben la activación de la respuesta proliferativa
o los mecanismos efectores de linfocitos T, B o
células dendríticas
■ Células Tr1
● Modelo murino en enfermedad inflamatorio
● Producido por IL-10
■ Células Th3
● Actividad supresora por TGF-B
● Generación de tolerancia oral
■ Células Tr1 y Th3
● No expresan FOXP3
● Se producen a través de linfocitos vírgenes en órganos
linfáticos secundarios
● Se originan en la periferia
■ Células Treg
○ Se encuentra ampliamente distribuida en el
organismo
○ Actividad supresora más potente
○ Se diferencian en el tipo o en la periferia
● TCD8 y Ty8 reguladoras
● El timo produce linfocitos capaces de regular la respuesta
inmunitaria
● Treg-TCD4+CD25+
○ Expresan CD25
■ Cadena del receptor de alta afinidad de IL2
○ Factor de transcripción FOXP3
●
●
●
○
¿Cómo se evidencia el papel regulador de las células
Treg?
○ Su eliminación induce al desarrollo de
autoinmunidad
○ Respuesta inmunitaria antitumoral y
antiinfecciosa
○ En el embarazo, regulan la respuesta inmunitaria
entrepierna o antimaterna
Origen tímico de las células Treg
○ El timo en condiciones normales produce células
Treg
○ Treg se detectan en la sangre a los 3 días de
nacido
○ Se producen en el timo
○ Células T reguladoras naturales
○ Células epiteliales, tímicas, medulares y
dendríticas
■ Interacción con TCR de Treg
○ Corpúsculos de Hasssal
■ Secretan TSLP
● Activa las células dendríticas
inmaduras
○ Mayoría de eventos del desarrollo se dan en la
vida intrauterina
El factor de transcripción FOXP3 controla el desarrollo y
la función de las células Treg
○ El factor FOXP3 tiene un papel crítico en el
desarrollo y desempeño de células Treg
○ Mutación en FOXP3 origina IPEX
○ FOXP3:
■ Se expresa en TCD4/CD25
■ Se puede expresar en células T
convencionales e induce la capacidad
reguladora
■ T vírgenes aumenta CD25 y CTLA-4
■ Es crítico para determinar capacidad
supresora e induce la diferenciación en el
timo
Células FOXP3+ constituyen una población heterogenea que incluye
células T supresoras y no supresoras
■ Células TCD4+ FOXP3+ constituyen una población heterogenea
● Células Treg
■
■
■
■
■
■
■
● Células que no expresan genotipo supresor
Subpoblaciones pueden ser diferenciadas por nivel de expresión
● CD25 y FOXP3
● CD45RA o CD45RO
CD45RA+FOXP3
● Células Treg en reposo
CD45RA-FOXP3
● Se originan de anteriores luego de ser activadas
● Carecen de actividad supresora y secretan diferentes
citocinas
Treg activadas incrementan la expresión de FOXP3
Treg se mantienen por una producción continua en el timo
Moléculas CD25, CD152, CD62L, CD103 y TNF se expresan en Treg
Moléculas CD39 es una ectonucleotidasa que induce
inmunosupresión
○
La IL-2 cumple una función en el mantenimiento de las células Treg
■ Número de células FOXP3+ se encuentra reducida en decadencia
de CD25 o IL-2
■ La deficiencia de STAT-5 A y B inhibe el desarrollo de Treg
■ Anticuerpo anti IL-2 disminuye las células Treg y su capacidad
supresora
■ IL-2 es vital e irremplazable para el desarrollo, supervivencia y
función de Treg
○
Tráfico y Localización de células T reguladoras
■ ¿Dónde se encuentran las células Treg naturales en el cuerpo
humano?
● Se localizan en los ganglios linfáticos y tejidos periféricos
● Expresan CCR7 y L-selectina
○ Ingreso a ganglios linfáticos
● Expresan también CCR4
○ CCR5
○ CCR6
○ CCR8
○ CXCR4
○ CXCR5 → Ingreso en tejidos periféricos
○
Activación, proliferación y diferenciación de las células Treg
■ Activación requiere menor concentración de antígeno que las
células T convencionales
■
■
■
○
Las Treg se activan por células dendríticas inmaduras
Su activación contribuye su efecto supresor en la autoinmunidad
Pureden expandirse clonalmente y manteniendo su funcionalidad
supresora
Mecanismos de acción de las células Treg
■ Treg inhiben la activación, expansión clonal, producción de
citocinas de linfocitos T y B
■ Inhiben las células NKT, NK, macrófagos y dendríticas
■ Sufren un proceso de cebamiento en el timo, con el cual migran a
la periferia
1) Mecanismos que requieren el contacto físico entre las células Treg y las células
dendríticas o los linfocitos T respondedores
● FOXP3 representa el elemento central de la actividad supresora
● FOXP3 controla CTLA-4 y CD25
● CTLA-4 proteína central en la actividad supresora
○ Suprime las células dendríticas por CD80 y CD86
● Treg median acción por medio de granzimas y perforinas
2) Mecanismos mediados por factores solubles
● Consumo de citocinas necesarias para la expansión y la supervivencia de
las células T respondedoras
○ FOXP3 promueve CD25 en Treg
○ Requiere transcripción de IL-2
○ Suprimen la diferenciación de T respondedoras al capturar IL-2
● Secreción de citocinas o mediadores inmunosupresores: IL-10, TGF-B y
galectina-1
○ IL-10 se restringe a las Treg de la mucosa intestinal
○ TGF-B es común en Treg
○ Galectina-1 inhibe la expresión clonal T y promueve la apoptosis
de T respondedoras
●
Células Treg a lo largo de la vida
○ Treg fetales tienen papel temprano en la respuesta maternofetal en el embarazo
■ rTreg
● En sangre periférica declina con la edad
■ aTreg
● Aumenta con la edad
●
Células Treg inducibles, su generación a partir de células T vírgenes
○
○
Por células dendríticas conduce a Treg inducibles
iTreg
■ Presencia de TGF-B induce FOXP3 y función supresora
■ IL-2 facilita la diferenciación en iTreg
■ Ácido retinoico secretado por dendríticas en el GALT en presencia de TGFB facilita la diferenciación en iTreg
■ Tolerancia oral contra antígenos dietarios
No presenta afinidad entonces no son específicas, se van a órganos linfoides primarios
Alta afinidad, se eliminan
Baja afinidad o intermedia, se les suprime el reconocimiento y se vuelven células
reguladoras
CAP 14: Inmunidad en las mucosas
●
●
●
Sistema Inmunitario de las mucosas
○ Asociado con el tubo digestivo, desde el punto de vista de las células que
lo componen, el más complejo y numeroso del sistema inmunitario
Barreras
○ La continuidad del epitelio constituye una primera y formidable barrera
frente a los microorganismos persentes en la luz
Epitelio Intestinal
○ Uniones del Epitelio
■ + estudiado
■ Diferentes tipos de uniones
■ Citocinas inflamatorias (ej: IFN-y//TNF-a)
● Relajan las uniones estrechas establecidas entre
enterocitos adyacentes
● Incrementan su permeabilidad
■ Citocinas TGF-p e IL-10
● Disminuir su permeabilidad
○ Mucinas y péptidos antimicrobianos
■ Producen dos grupos de compuestos que desempeñan una
función crítica en la respuesta inmunitaria innata antiinfecciosa:
● Mucinas y Péptidos antimicrobianas si se unen a la IgA
secretora, sirven para el asentamiento de los mecanismos
de inmunización
● Sintetizadas por las células de Goblet (secretar mucinas) y
células de Paneth (secretan péptidos antimicrobianos)
○ Flora Comensal
■
■
○
○
○
Desarrollo del sistema inmunitario que opera en las mucosas
Demuestra que el estímulo antigénico aportado por la flora
comensal cumple un papel fundamental en el desarrollo del
sistema inmunitario adaptativo propio de la mucosa intestinal
■ Expresan RRP como TLR
■ Participan los neutrófilos, macrófagos, las NKT y células Ty8
MALT (Tejido Linfoide Asociado a las Mucosas)
■ Sistema sumamente especializado y organizado en torno a una
función central; protección de las superficie mucosas
SISTEMA MALT:
■ GALT: Tejido linfoide asociado al tubo digestivo
■ BALT: Tejido linfoide asociado al árbol bronquial
■ NALT: Tejido linfoide asociado al tracto nasofaríngeo
■ Tejido linfoide asociado a la glándula mammaria
■ Tejido linfoide asociado a las glándulas salivales y lagrimales
■ Tejido linfoide asociado a los órganos genitourinarios
■ Tejido linfoide asociado al oído interno
Sitios inductivos y efectoresen el GALT
■ Sitios inductivos son aquellos con linfocitos T y B vírgenes (naive)
se activan, se expanden y se transforman en células electoras o de
memoria
■ Placas de Peyer
■ Ganglios Mesentéricos
● Estos dos las Placas y los Ganglios son sitios inductivos de
mayor relevancia en el GALT
■ Folículos linfoides aislados
● Se encuentran en la lámina propia
■ Células M
● Alta capacidad endocítica
● Escasa actividad degradativa en su compartimento
endosómico
● Glucocálix escasa
● No se expresan receptores para la IgA
● Reducen de este modo la concentración de IgA secretoria
en su borde apical
● Pueden capturar antígenos a través de diferentes
mecanismos
● Formación de vesículas endocíticas cubiertas de clatrinas
● Endocitosis en fase fluida
● Ciertas bacterias y parásitos pueden ser internalizados por
el clásico mecanismo de fagocitosis
Ingreso del antígeno en los sitios inductivos y efectores GALT
●
A través de los enterocitos
○
●
●
●
Antígenos pueden acceder a la lámina propia por transporte transcelular está se
media por los enterocitos
○ Presentan una baja actividad endocítica y mayor capacidad degradativa
○ Unión por enterocitos adyacente
○ Potenciado por:
■ Desarrollo de procesos inflamatorios
■ Presencia de lesiones que afectan la integridad del barrera epitelial
A través de las células M
○ Proceso más eficaz
○ Función de la cantidad de antígeno translocado
○ Proceso rápido
○ Translocación dura 10 minutos
○ Principal mecanismo de ingreso de antígenos
Capturan en la propia luz por las células dendríticas
○ Mediada por la captación del antígeno por las células dendríticas convencionales
inmaduras
○ Células dendríticas son capaces de extender proyecciones por medio de dendritas,
acceden a la luz intestinal
○ Relacionado con los enterocitos
¿Cuál es el destino de los antígenos que han accedido a la lámina propia?
○ Células dendríticas capturan antígenos y son procesados y transportados por las
células dendríticas a las áreas T ya sea de:
■ Placas de Pleyer (a sus zonas T)
■ Ganglios Mesentéricos (por vía aferente linfática, para así activar linfocito
T vírgenes)
○ Antígenos translocados por enterocitos o células M:
■ Acceden a los folículos linfoides tanto de las Placas de Pleyer como los
aislados
■ Pueden ser translocados por los enterocitos y células M
○ LOS QUE NO HAN SIDO PROCESADOS O CAPTURADOS
■ Reconocidos por las células B en los folículos primarios
Activación de linfocitos T vírgenes en el GALT y Asentamiento (Homing) de células T efectoras y
Tme
●
●
●
●
Linfocitos T vírgenes en el GALT
Se pueden activar en las placas de Peyer o en los ganglios mesentéricos
Células dendríticas convencionales de GALT muestran antígenos
Al activarse las células T y la diferenciación en los perfiles efectores y después en
memoria centrales o efectoras
●
¿Qué particularidades presenta la activación de las CT vírgenes en el GALT?
-
●
●
Patrón de migración o de homing: Integrina a4b7 y el receptor de quimiocinas
CCL25
- Expresan CCR9 como código de entrada
- Las células dendríticas determinarán el patrón migratorio de las CT efectoras y
Tme dependiendo el sitio en el cual capturaron el antígeno a presentar
- Células T activadas en las placas de Peyer y en los Ganglios Mesentéricos
expresan:
- a4b7-MadCam-1
- CCR9 - CCL25
¿Por qué es importante la expresión de A4B7 y CCR9?
○ Células T efectoras vuelcan en la circulación, la expresión de estas permite su
reclutamiento en la mucosa intestinal
○ Una fracción de T CD8 activados, además de las ya habladas expresará a la
integrina aeb7
○ aeb7 permite la unión firme de enterocitos y estos expresan su ligando a la Ecadherina
○ Reciben el nombre de linfocitos intraepiteliales (LIE)
¿Qué es lo que determina la expresión de a4b7 y CCR9, y en consecuencia, el asentamiento
preferencial de los linfocitos T efectores en la lámina propia intestinal?
○ Células dendríticas las que determinan el patrón de las células activadas
○ Células dendríticas del intestino poseen ácido retinoico forma activa de la
vitamina A
○ Vitamina A expresa a4b7 y CCR9
Activación de linfocitos B vírgenes en el GALT y asentamiento de plasmoblastos
●
Los linfocitos B se pueden activar en las placas de Peyer y en los ganglios mesentéricos con
colaboración de las células Tfh
¿Qué particularidades presenta la activación de las B2 vírgenes en el GALT?
●
●
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La activación de las células B produce B de memoria y plasmoblastos
GALT promueve IgA
Promueve el asentamiento de plasmoblastos de IgA en la lámmina propia
TGF-B cumple un papel en la producción de IgA y ayuda al switch para IgA
Células dendríticas producen ácido retinoico que produce TGF-B
Activación de células B promueve producción de plasmoblastos productores de IgA
Receptores de CCR9 y a4b7 los recluta en la lámina intestinal
IgA secretoria activa B1 y regula la flora comensal
Propiedades de los anticuerpos IgA
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IgA es el anticuerpo predominante de las mucosas
Constituye 80% de anticuerpos de las lágrimas, saliva, calostro, leche y secreciones nasales
e intestinales
IgA en las mucosas es producida por plasmoblastos
IgA sérica se encuentra asociado al péptido J
IgA1: Mucosas de las vías aéreas e ID
IgA2: Intestino Grueso
Funciones de la IgA secretoria:
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Protege las mucosas al actuar como anticuerpo neutralizante
Bloquea la adhesión de microorganismos a la superficie apical
Exclusión inmune
○ Previene el ingreso de microorganismos
Actividad neutralizante bloquea adhesinas y receptores microbianos
Inhibe la absorción de antígenos y alérgenos
No produce respuesta inflamatoria
Bloquea la vía clásica del complemento y bloquea epítopos
Transporte de la IgA por el epitelio
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Componente secretorio consta de un pIgR que se expresa en la membrana basolateral
IgA se una pIgR
Ese complejo se internaliza y libera IgA
El epitelio intesPnal es un segundo mecanismo de transporte, pero para la IgG
El epitelio intesPnal expresa FcRn para IgG que es transportada de la madre al niño
LINFOCITOS T PRESENTES EN LA MUCOSA INTESTINAL: PROPIEDADES Y FUNCIONES
Los linfocitos se encuentran en tres lugares
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Sitios Inductivos
Lámina propia
Epitelio
En las placas de Peyer o ganglios mesentéricos se activan linfocitos T vírgenes
En el epitelio o lámina propia son linfocitos T efectores o T de memoria efectores
Los linfocitos intrepiteliales se dispones de forma individual en el epitelio
Expresan la integrina aEB7 que interactua con la E-cadherina
La producción de TGF-B activa las células T vírgenes
Los linfocitos intraepiteliales expresan CD8 aa que solo se encuentra a nivel epitelial
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Poblaciones de LIE CD8 o Células con TCRaB y CD8aB (80%)
Células T con TCRaB y CDaa (20%)
Células T con TCRy8 y CD8aB (60%)
Células T con TCRy8 y CD8aa (40%)
¿Cuáles son las funciones de estas diferentes poblaciones de células TCD8?
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Las células T TCRaB CD8aB con células efectoras o de memoria efectoras, producen IFN-y y
TNF-a que reemplaza enterocitos estresados o infectados
Las células T TCRaB CD8aa producen interleucinas antiinflamatoriasIL-10 y TGF-B que
controla inflamación por la flora comensal
Las células T TCRy8 TCD8aB reconocen CMH-I y MICA/B y sustituye enterocitos de estrés o
infectados
Las células T TCRy8 CD8aa no se ha definido
EL EPITELIO CONDICIONA LA FUNCIONALIDAD DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS Y EL PERFIL DE
DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS TCD4 EN EL GALT
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La respuesta de los enterocitos a la flora comensal presenta el desarrollo de GALT no
genera una respuesta inflamatoria
Los enterocitos producen sustancias para las células dendríticas presentes en la lámina
propia y le imponen un perfil no inflamatorio
Sustancia destacada es la linfoproyetina de estroma tímica TSLP que induce TCD4 en Th2
Funciones de TSLP
○ Inhibe la IL-12 y asi el isotopo Th1
○ Inhibe IL-23 y así el isoPpo Th17
○ Estimula la producción de IL-10 y TGF-B favorece la T reguladoras inducibles
○ Estimula la producción de IDO inhibiendo la actividad de las células T efectoras
TSLP produce efectos antiinflamatorios en las células dendríticas
E2 producido por enterocitos y acido retinoico por células dendríticas también producen
efecto antiinflamatorio en GALT
GALT produce DAMPA en caso de infección y se ejerce acción por Th1 y Th17
El cambio de citocinas de un perfil tolenergico a inflamatorio cambia las citocinas para Th1
y Th17
¿POR QUÉ LA FLORA COMENSAL NO INDUCE UNA RESPUESTA INFLAMATORIA EN EL INTESTINO?
Los PAMP de la flora comensal no inducen una reacción por los RRP de los enterocitos debido a
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Los receptores Ppo Toll por los enterocitos es baja en ausencia de fenómenos
inflamatorios que componen la mucosa
Los receptores Toll tipo 4 y 5 solo reconocen a los antígenos que logren atravesar y activar
una respuesta inflamatoria
Los TLR parece mostrar un perfil polarizado
○ Se acPva por CpG-DNA
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La flora comensal inhibe la inmunidad innata
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