Seminário II Estudo Clinico Universidade Federal da Bahia Curso: Biotecnologia Docente: Dr. Ryan Dos Santos Costa Discentes: Artur Duarte Jose Antonio Torres fase I, II e III em relação ao tamanho da amostra e aos objetivos específicos de cada fase Fase Objetivo População I Avaliar a segurança do fármaco Voluntários saudáveis Avaliar a Pacientes eficácia do II fármaco em com a uma doença alvo população-alvo III PopulaçãoConfirmar a alvo eficácia e selecionada segurança do para o fármaco tratamento Tamanho Desenho do amostral estudo Principais objetivos Pequeno Determinar a toxicidade aguda, crônica e a Aberto, não dose segura a ser utilizada na próxima fase do controlado estudo clínico Médio Avaliar a eficácia e segurança do fármaco em diferentes doses, posologias e regimes Controlado, terapêuticos, identificar efeitos colaterais randomizado comuns, estabelecer as condições para a realização de um estudo de fase III Grande Demonstrar a eficácia e segurança do fármaco Controlado, em relação ao tratamento padrão ou placebo, randomizado, confirmar as condições de uso do fármaco, multicêntrico determinar efeitos adversos raros e interações medicamentosas quadro detalhando cada estudo e as exigências das agências regulatórias para cada etapa Fase I Objetivo Participantes Duração Desenho Objetivos de segurança Objetivos de eficácia Exigências regulatórias Avaliar a segurança e determinar a dose adequada do fármaco Fase II Fase III Avaliar a eficácia e a segurança do fármaco em Confirmar a eficácia e monitorar um número maior de eventos adversos a longo prazo pacientes Pequeno número de voluntários saudáveis ou Número maior de pacientes Grande número de pacientes pacientes selecionados com a com a doença-alvo com a doença-alvo doença-alvo Pode durar vários meses a Curta duração Pode durar vários anos anos Geralmente cego, Geralmente cego, randomizado randomizado e controlado Aberto ou cego simples e controlado por placebo ou por placebo ou comparador comparador ativo ativo Monitorar eventos adversos a Determinar a toxicidade, Monitorar os eventos longo prazo e a eficácia em metabolismo, excreção e adversos e efeitos colaterais condições clínicas do mundo farmacocinética real Avaliar a eficácia em relação N/A ao desfecho primário de N/A interesse Submissão de um protocolo de estudo para revisão ética e regulatória Submissão de dados de segurança e eficácia para aprovação regulatória Submissão de dados de segurança e eficácia para aprovação regulatória importância da avaliação ética na pesquisa com novos fármacos • A Declaração de Helsinque estabelece princípios éticos fundamentais para a pesquisa médica em seres humanos. • Pesquisadores, comitês de ética e patrocinadores devem seguir esses princípios éticos. • Na pesquisa pré-clínica, os pesquisadores devem seguir diretrizes e regulamentos locais e internacionais para o uso de animais em pesquisa. • Nos estudos clínicos em seres humanos, a proteção dos direitos, segurança e bem-estar dos indivíduos envolvidos na pesquisa deve ter precedência sobre os interesses da ciência e da sociedade. • Os comitês de ética em pesquisa (CEPs) desempenham um papel fundamental na avaliação e aprovação dos estudos clínicos. • Os CEPs verificam se os princípios éticos estabelecidos pela Declaração de Helsinque são respeitados. • A avaliação ética é essencial para garantir a proteção dos indivíduos envolvidos na pesquisa e a credibilidade e confiança do público na pesquisa médica. Princípios éticos estabelecidos pela Declaração de Helsinque (WMA) : 1.Respeito pela autonomia do indivíduo 2.Beneficência 3.Não maleficência 4.Justiça 5.Respeito pelos indivíduos vulneráveis 6.Proteção da privacidade e confidencialidade 7.Garantia de acesso aos cuidados de saúde • Importância dos princípios éticos: • Garantir a realização de pesquisa com novos fármacos de forma ética e responsável • Proteger os direitos e a dignidade dos indivíduos envolvidos na pesquisa. Quadro comparativo de aprovação de um novo fármaco pela FDA (Food and Drug Administration) EEUU, pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) Brasil, e a EMA (European Medicines Agency) na Comunidade Europeia Aspecto FDA ANVISA Comunidade Europeia Tempo médio de aprovação 8 a 12 meses 1 a 2 anos 210 dias Número de fases clínicas Exigência de dados préclínicos 3 3 3 Rígida e detalhada Rígida e detalhada Rígida e detalhada Detalhada e com alto nível de evidência Detalhada e com alto nível de evidência Detalhada e com alto nível de evidência Alta Média Média Alto Alto Alto Alto Alto Alto Elevados Elevados Elevados Rigorosa Rigorosa Rigorosa Não adota Não adota Adota Exigência de dados clínicos Flexibilidade em relação à inovação Foco em aspectos de segurança Foco em aspectos de eficácia Custos de submissão de registro Exigência de testes em animais Revisão contínua do processo de aprovação principais aspectos envolvidos na aprovação e no uso clínico dos biossimilares Aspectos Aprovação Uso Clínico Eficácia Comprovar equivalência com o produto de referência em ensaios clínicos de fase III Pode ser usado para as mesmas indicações terapêuticas do produto de referência Segurança Demonstrar perfil de segurança comparável ao produto de referência em ensaios clínicos e monitoramento pós-comercialização Monitoramento pós-comercialização para identificar reações adversas ou efeitos colaterais não previstos Qualidade Demonstrar similaridade com o produto de Garantir qualidade constante por meio de referência em termos de qualidade, pureza e rigorosos controles de produção e monitoramento estabilidade contínuo Os biossimilares são medicamentos biológicos semelhantes aos de referência, aprovados após avaliação de similaridade e estudos clínicos, monitorados pela ANVISA no Brasil e pela FDA nos EUA e EMA na UE. É necessário que demonstrem similaridade analítica, farmacodinâmica e farmacocinética, além de segurança e eficácia antes da comercialização. Os biossimilares podem ser opções de tratamento mais acessíveis, mas a avaliação rigorosa da similaridade, segurança e eficácia é essencial antes de seu uso clínico. condições para o desenvolvimento e aprovação acelerada de um fármaco A aprovação acelerada de medicamentos é um processo em que um medicamento é aprovado mais rapidamente do que o processo padrão. Isso é normalmente usado para tratar doenças graves ou que não possuem tratamentos eficazes disponíveis. A aprovação é baseada em evidências de eficácia substitutas, como marcadores substitutos ou desfechos intermediários. O processo de aprovação acelerada é realizado em duas fases: a primeira fase requer uma evidência preliminar de eficácia e a segunda fase requer ensaios clínicos bem projetados e controlados. A Anvisa possui um processo semelhante de aprovação acelerada, conhecido como "uso compassivo". Isso permite que pacientes com doenças graves e sem outras opções de tratamento tenham acesso a medicamentos que ainda não foram aprovados pela agência reguladora. riscos do desenvolvimento e aprovação acelerada de um fármaco 1.Aprovação de medicamentos que posteriormente podem ser descobertos como ineficazes ou que possuem efeitos colaterais graves; 2.Falta de informações completas sobre a segurança e eficácia do medicamento; 3.Pressão para acelerar o processo de aprovação, o que pode levar a falhas na realização de ensaios clínicos adequados ou na identificação de possíveis riscos; 4.Dificuldade em identificar se um medicamento é eficaz ou não, devido à falta de ensaios clínicos adequados; 5.Ausência de dados a longo prazo sobre a segurança e eficácia do medicamento, devido ao fato de que o tempo de desenvolvimento e teste pode ser reduzido em comparação com o processo padrão exemplos do desenvolvimento e aprovação acelerada de um fármaco - Keytruda (pembrolizumabe), utilizado no tratamento de diversos tipos de câncer, incluindo melanoma, câncer de pulmão e câncer de bexiga. (2014) - Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), aprovado pela FDA em 2019 para o tratamento de atrofia muscular espinhal em crianças com menos de 2 anos de idade. - Inmazeb (atoltivimab, maftivimab, and odesivimab-ebgn), um tratamento para o vírus Ebola. Em 2019, durante o surto de Ebola na República Democrática do Congo - Remdesivir, um antiviral utilizado no tratamento da COVID-19. Em 2020, a FDA concedeu autorização de uso emergencial do Remdesivir com base em estudos preliminares e em sua eficácia em casos de COVID-19 graves uso Off-label uso off-label de medicamentos ocorre quando são utilizados de maneira diferente daquela aprovada pela agência reguladora. Embora os médicos tenham essa liberdade, essa prática pode apresentar riscos para os pacientes, uma vez que a segurança e a eficácia do medicamento nessas condições podem não ter sido estudadas adequadamente. Além disso, as informações completas sobre possíveis efeitos colaterais ou interações medicamentosas podem não ter sido divulgadas pela empresa farmacêutica. exemplos de uso off-label: Prescrever antidepressivos para tratar dores crônicas ou enxaquecas. Prescrever medicamentos para hipertensão arterial para tratar a insuficiência cardíaca. Prescrever medicamentos para tratar o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em adultos. Usar quimioterapia para tratar outras condições, além do câncer, como artrite reumatoide ou esclerose múltipla. processo de proteção intelectual do novo fármaco desenvolvido Proteção intelectual para novos fármacos é crucial para garantir os direitos de propriedade. A patente é a forma mais comum de proteção, oferecendo exclusividade na produção e comercialização por um período determinado. Além disso, direitos autorais e marcas comerciais também podem ser utilizados para proteger os produtos. Informações confidenciais, como fórmulas químicas e processos de fabricação, podem ser protegidas como segredos comerciais. O processo envolve a escolha da forma mais adequada de proteção, registro da propriedade intelectual e manutenção dos direitos durante o período de proteção. Esse processo é fundamental para estimular a inovação e o desenvolvimento de novos fármacos. histórico da detecção sistêmica de eventos adversos •Anos 60: Desastre da talidomida levou à adoção de medidas rigorosas para aprovação de medicamentos e monitoramento pós-comercialização. •Anos 70: Criado nos EUA o Sistema de Notificação de Eventos Adversos (AERS) para coletar informações sobre eventos adversos relatados por médicos e pacientes. •Anos 90: Desenvolvimento de sistemas de vigilância ativa, como VAERS e VigiBase, permitindo a coleta de dados em tempo real e detecção precoce de eventos adversos. •Anos 2000: Uso de bancos de dados eletrônicos e mineração de dados se tornaram importantes ferramentas para detecção de eventos adversos em larga escala e identificação de sinais de segurança. •Hoje: Existem várias iniciativas de vigilância em todo o mundo, como a IMI na União Europeia e o SNF no Brasil, que visam aprimorar a detecção e avaliação de eventos adversos em medicamentos comercializados. efeito ou evento adverso Termo Evento Adverso (EA) Reação Adversa (RA) Efeito colateral Interação medicamentosa Superdose Erro de medicação Definição Qualquer ocorrência médica indesejável que ocorre com um paciente durante o tratamento com um medicamento ou após a sua administração, mas que não necessariamente possui relação causal com o uso do medicamento. Resposta prejudicial e não intencional a um medicamento, que ocorre nas doses usualmente utilizadas em humanos para a profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doenças ou para a modificação de funções fisiológicas. Uma reação adversa conhecida e prevista, que ocorre em doses usuais do medicamento e que pode ser tolerada ou controlada pelos pacientes ou profissionais de saúde. Ocorre quando o efeito de um medicamento é alterado pela presença de outro medicamento ou substância no organismo. Administração excessiva de um medicamento, que pode resultar em reações adversas graves e até mesmo fatais. Falha no processo de uso de medicamentos, que pode incluir a prescrição, dispensação, administração ou monitoramento do medicamento, e que pode resultar em reações adversas graves ou até mesmo fatais. É importante ressaltar que a diferença entre efeito adverso e reação adversa é que o primeiro inclui qualquer efeito indesejado do medicamento, enquanto o segundo se refere especificamente a uma resposta nociva e não intencional a um medicamento em doses normalmente usadas em humanos efeito ou evento adverso Tipo de efeito/adversidade Descrição Efeito relacionado à atividade farmacológica do medicamento, mas que Efeito terapêutico não é desejado, como por exemplo sedação excessiva após o uso de um indesejado ansiolítico. Efeito que ocorre devido a uma resposta individual do paciente ao Intolerância medicamento, como por exemplo uma alergia ou hipersensibilidade. Efeito causado pelo excesso de dose do medicamento ou pela sua Toxicidade acumulação no organismo, podendo levar a danos irreversíveis aos órgãos ou mesmo à morte. Efeito que pode alterar os resultados de exames laboratoriais ou de Interferência em exames imagem, como por exemplo o uso de um medicamento que eleva os diagnósticos níveis de creatinina no sangue e interfere na avaliação da função renal. Reações adversas que ocorrem devido a uma resposta imunológica do Reações alérgicas organismo ao medicamento, podendo variar de uma simples urticária até uma reação anafilática grave. Reações adversas raras e imprevisíveis que ocorrem em uma pequena Reações idiossincráticas parcela da população, podendo ser causadas por uma predisposição genética ou por fatores ambientais. Classificação de Reações Adversas a Medicamentos Tipos de Reações Adversas Descrição Exemplos Tipo A Reações previsíveis e dose-dependentes, que ocorrem como resultado da farmacologia conhecida do medicamento Sonolência e boca seca com antidepressivos Tipo B Tipo C Tipo D Tipo E Reações imprevisíveis e não dosedependentes, que não podem ser explicadas pela farmacologia conhecida do medicamento Reações crônicas que ocorrem após o uso prolongado de um medicamento Reações alérgicas a medicamentos Osteoporose e catarata após o uso prolongado de corticosteroides Defeitos congênitos em bebês cujas Reações que ocorrem em populações mães tomaram medicamentos específicas durante a gravidez Aumento repentino da pressão arterial Reações que ocorrem quando o paciente após a interrupção abrupta de alguns para de tomar o medicamento medicamentos para a pressão arterial Classificação de Eventos Adversos a Medicamentos Tipos de Eventos Adversos Descrição Exemplos Inesperados Eventos que não foram previstos com base nos conhecimentos existentes sobre o medicamento ou tratamento Reações adversas não relatadas durante os ensaios clínicos Graves Relacionados à qualidade Eventos que colocam a vida do paciente em Reações alérgicas graves que risco ou levam a danos permanentes, levam a choque anafilático hospitalização ou morte Eventos que ocorrem devido a erros humanos ou falhas nos processos de fabricação, distribuição ou administração de medicamentos ou tratamentos Erros de dosagem durante a preparação de medicamentos na farmácia Farmacoepidemiologia A farmacoepidemiologia é uma área que estuda os efeitos dos medicamentos em populações, com o objetivo de avaliar seus benefícios e riscos. Utiliza fontes de dados como registros médicos, bancos de dados de prescrição e dispensação de medicamentos, entre outros. As estratégias utilizadas nos estudos incluem estudos observacionais e experimentais. O objetivo é fornecer informações que possam ser utilizadas para melhorar a saúde pública. As estratégias incluem o estudo de coorte, o estudo de caso-controle, o estudo transversal, o estudo ecológico e o estudo de séries temporais, cada um com suas vantagens e desvantagens. Farmacovigilância Farmacovigilância é a ciência que se concentra na detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos e outros problemas relacionados ao uso de medicamentos. Sua importância está em garantir a segurança dos pacientes que usam medicamentos, detectando e avaliando possíveis riscos associados, monitorando o perfil de segurança dos medicamentos após sua comercialização e promovendo a confiança dos pacientes nos medicamentos. As fontes de dados utilizadas em estudos de farmacovigilância incluem relatos espontâneos de eventos adversos, estudos clínicos, registros médicos e bancos de dados de prescrição e dispensação de medicamentos. As estratégias incluem a análise de dados em tempo real, estudos observacionais e revisão da literatura científica. Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos O que deve ser notificado Quem pode notificar Qualquer suspeita de evento Profissionais de saúde, pacientes adverso relacionado ao uso de e consumidores medicamentos Eventos adversos graves e/ou inesperados Reações adversas relacionadas ao uso off-label de medicamentos Importância da notificação Permite identificar riscos desconhecidos e aprimorar a segurança do medicamento É uma obrigação legal para Fabricantes de medicamentos, garantir a segurança e eficácia do distribuidores e importadores medicamento Todos os envolvidos no uso do medicamento Ajuda a avaliar os riscos e benefícios do uso off-label e aprimorar as informações de prescrição e bula medidas a serem tomadas após a detecção de eventos adversos causados por fármacos comercializados Medidas a serem tomadas após a detecção de eventos adversos Investigação e avaliação dos dados: As autoridades regulatórias e empresas farmacêuticas devem investigar e avaliar os dados de segurança disponíveis para determinar a causa do evento adverso e avaliar o risco-benefício do fármaco em questão. Comunicação aos profissionais de saúde e pacientes: Deve-se informar aos profissionais de saúde e pacientes sobre a identificação de um evento adverso e quaisquer mudanças recomendadas no uso do fármaco. Revisão da rotulagem: A rotulagem do fármaco pode precisar ser atualizada com informações adicionais de segurança ou restrições de uso. Implementação de medidas de minimização de risco: As empresas farmacêuticas podem ser obrigadas a implementar medidas de minimização de risco, como fornecer informações adicionais sobre o uso seguro do fármaco ou limitar sua distribuição a certos locais ou pacientes. Monitoramento contínuo: As autoridades regulatórias e empresas farmacêuticas devem continuar monitorando a segurança do fármaco para detectar quaisquer eventos adversos adicionais ou alterações na relação risco-benefício. Decisões regulatórias: Dependendo da gravidade do evento adverso e da avaliação de risco-benefício, as autoridades regulatórias podem tomar decisões regulatórias, como a restrição de uso do fármaco, a retirada do mercado ou a exigência de estudos adicionais. ARTIGO Tezepelumabe em adultos e adolescentes com asma grave e descontrolada ARTIGO A TSLP (linfopoietina estromal tímica) é uma citocina produzida, principalmente, por células do epitélio mediante contato com diversos fatores ambientais, alérgenos ou agentes pró-inflamatórios. No entanto, essa citocina também pode ser expressa por células pró-inflamatórias, como mastócitos, monócitos, basófilos, células dendríticas e macrófagos, além de células do músculo liso das vias aéreas. ARTIGO ARTIGO expressão de TSLP contribui para a manutenção e persistência da inflamação e gravidade da doença. Aumento relacionado com a maior expressão de citocinas do tipo 2, favorecendo a lesão tecidual, o remodelamento das vias aéreas e a hiperreatividade brônquica. Asma Atopica Fonte: http://aaai-asbai.org.br/detalhe_artigo.asp?id=657 Asma Atopica linfopoietina estromal tímica (TSLP) linfopoietina estromal tímica (TSLP) linfopoietina estromal tímica (TSLP) estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Pacientes (12 a 80 anos de idade) designados aleatoriamente para receber tezepelumabe (210 mg) ou placebo por via subcutânea a cada 4 semanas durante 52 semanas Dados Contagem de eosinófilos FEV1 ACQ-6 AQLQ ASD Valores < 300 células por microlitro Pontuação não informada Intervalo de 0 (sem comprometimento) a 6 (comprometimento máximo) Intervalo de 1 (comprometimento máximo) a 7 (sem comprometimento) Intervalo de 0 (sem sintomas) a 4 (piores sintomas possíveis) Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV 1); Pontuações no Asthma Control Questionnaire–6 (ACQ-6); Questionário de Qualidade de Vida da Asma (AQLQ); Diário de Sintomas de Asma (ASD); Tipo de estudo Período de realização Localização PROJETO DE TESTE Fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo 23 de novembro de 2017 a 8 de setembro de 2020 297 locais em 18 países Participantes Pacientes que foram randomizados para receber tezepelumabe (210 mg) ou placebo por via subcutânea a cada 4 semanas por 52 semanas, estratificados de acordo com a região geográfica e idade Critérios de inclusão - Pacientes com asma diagnosticada pelo médico <br>- Idade de 12 a 80 anos <br>- VEF1 pré-broncodilatador matinal inferior a 80% do valor normal previsto <br>- Pelo menos duas exacerbações de asma nos 12 meses anteriores Monitoramento da população do estudo Para garantir a distribuição dos pacientes em três características específicas Medicação Durante o estudo, os pacientes continuaram a receber seus glicocorticoides inalatórios previamente prescritos mais medicamentos controladores adicionais, com ou sem glicocorticoides orais, sem alteração Uso de β2-agonistas de curta duração Os pacientes foram autorizados a usar β2-agonistas de curta duração para alívio dos sintomas, conforme necessário procedimentos de supervisão do julgamento O estudo foi aprovado pelas autoridades reguladoras e comitês de ética, com consentimento informado dos pacientes ou responsáveis. Um conselho independente de monitoramento de dados e segurança revisou os dados a cada 6 meses. A AstraZeneca coordenou o gerenciamento de dados e a análise estatística em colaboração com os autores, enquanto a IQVIA gerenciou os dados contratualmente. Todos os autores contribuíram para projetar o estudo, interpretar os dados e redigir o manuscrito com apoio financeiro de um escritor médico. Todos os autores garantem a integridade e precisão dos dados e adesão ao protocolo. resultados do estudo com tezepelumabe para asma resultados do estudo com tezepelumabe para asma Resultados do estudo com tezepelumabe para asma Pacientes Taxa de exacerbação Tezepelumabe 529 0,93 (IC 95%: 0,80 a 1,07) Placebo 532 2,10 (IC 95%: 1,84 a 2,39) Redução da taxa de exacerbação 0,44 (IC 95%: 0,37 a 0,53) P <0,001 Pacientes com eosinófilos <300/μl Taxa anualizada: 1,02 (95% CI: 0,84 Taxa anualizada: 1,73 (95% CI: 1,46 a 1,23) a 2,05) Redução da taxa de exacerbação em pacientes com eosinófilos 0,59 (95% CI: 0,46 a 0,75) <300/μl Melhoria na semana 52 em relação ao placebo: 0,23 vs. 0,09 litros; diferença: 0,13 Pré-broncodilatador VEF1 litros (95% CI: 0,08 a 0,18) -1,55 vs. -1,22; diferença: -0,33 ACQ-6 (95% CI: -0,46 a -0,20) 1,49 vs. 1,15; diferença: 0,34 (IC AQLQ 95%: 0,20 a 0,47) -0,71 vs. -0,59; diferença: -0,12 ASD (95% CI: -0,19 a -0,04) Eventos adversos P <0,001 P <0,001 P<0,001 P<0,001 P=0,002 Frequência e tipos não diferiram significativamente entre os grupos conclusões Pacientes com asma grave e não controlada que receberam tezepelumabe tiveram menos exacerbações e melhor função pulmonar, controle da asma e qualidade de vida relacionada à saúde do que aqueles que receberam placebo. O estudo incluiu pacientes com diagnóstico médico de asma, entre 12 e 80 anos, que haviam recebido glicocorticoides inalatórios de média ou alta dose por pelo menos 12 meses e pelo menos uma medicação adicional de controle por pelo menos 3 meses antes da data do consentimento informado. Os pacientes devem ter tido pelo menos duas exacerbações de asma nos 12 meses anteriores à data do consentimento informado Referências: COELHO, João Tomás Albuquerque. Anticorpos Monoclonais. Porto: Universidade Fernando Pessoa, Faculdade de Ciências da Saúde, 2014. ARAÚJO, Pedro Trica de. Papel da linfopoietina estromal tímica (TSLP) na fisiopatologia da asma atópica: uma revisão sistemática. Niterói, RJ: 2021. AKDIS, Cezmi A. Therapies for allergic inflammation: refining strategies to induce tolerance. Nature Medicine, v. 18, n. 5, p. 736–749, 2012. Disponível em: . AKDIS, Cezmi A; ARKWRIGHT, Peter D; BRÜGGEN, Marie-Charlotte; et al. Type 2 immunity in the skin and lungs. 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