Regenerative-endodontics-a-review-of-current-status-and-a-call-for-action-Murray-2007 (1)

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Artículo de revisión
Endodoncia regenerativa: una revisión del estado actual
y un llamado a la acción
Peter E. Murray, BSc(Hons), PhD,* Franklin Garcia-Godoy, DDS, MS,† y
Kenneth M. Hargreaves, DDS, PhD‡
Resumen
Cada año se salvan millones de dientes gracias a la terapia de conducto.
Aunque las modalidades de tratamiento actuales ofrecen una alta
Cada
se gastan
aproximadamente
mil millones
el tratamiento
de estadounidenses
que sufren algún tipo
deaño
pérdida
de tejido
o insuficiencia $400
orgánica
terminal.en
Esto
incluye 20.000
trasplantes de órganos,
niveles de éxito para muchas condiciones, una forma ideal de
500,000 reemplazos articulares y millones de procedimientos craneofaciales dentales y orales,
terapia podría consistir en enfoques regenerativos en los que
que van desde restauraciones dentales hasta reconstrucción mayor de faciales blandos y mineralizados
los tejidos pulpares enfermos o necróticos se eliminan y se reemplazan con
tejidos (1). Se espera que la regeneración o reposición de los tejidos orales afectados por enfermedades hereditarias,
tejido pulpar sano para revitalizar los dientes. Los investigadores están
traumatismos y enfermedades neoplásicas o infecciosas resuelvan muchos problemas dentales.
trabajando para alcanzar este objetivo. Regenerador
problemas. En los próximos 25 años, avances sin precedentes en odontología y endodoncia
La endodoncia es la creación y entrega de tejidos a
están programados para llevarse a cabo, con la disponibilidad de dientes, huesos, órganos y tejidos orales artificiales
reemplazar la pulpa enferma, faltante y traumatizada. Esta revisión
(2, 3); así como la capacidad de estimular la regeneración endodóntica (4), reemplazar
proporciona una descripción general de la endodoncia regenerativa.
tejidos (5) producen vacunas contra virus (6) y alteran genéticamente enfermedades
y sus objetivos, y describe posibles técnicas que
patógenos para ayudar a erradicar la caries y la periodontitis (7). Demanda de tejido por parte del paciente
permitir que la endodoncia regenerativa sea una realidad. Estas
la terapia de ingeniería es asombrosa tanto en alcance como en costo. La especialidad de endodoncia puede
enfoques potenciales incluyen la revascularización del conducto radicular,
ser capaz de adoptar muchos de estos nuevos avances científicos que surgen de la regeneración
terapia postnatal (adulta) con células madre, implante pulpar, andamio
medicina, desarrollando así procedimientos de endodoncia regenerativa y mejorando la atención al paciente.
implante, impresión celular tridimensional, andamios inyectables y terapia
génica. Estas endodoncias regenerativas
Los procedimientos de endodoncia regenerativa pueden definirse como procedimientos de base biológica
las técnicas posiblemente incluirán alguna combinación de desinfección o
diseñados para reemplazar estructuras dañadas, incluidas la dentina y las estructuras radiculares, así como
desbridamiento de los sistemas de conductos radiculares infectados
así como células del complejo pulpa-dentina. Los procedimientos dentales regenerativos tienen una larga
con agrandamiento apical para permitir la revascularización y
historia, que se originó alrededor de 1952, cuando el Dr. BW Hermann informó sobre la aplicación
uso de células madre adultas, andamios y factores de crecimiento.
de Ca(OH)2 en un reporte de caso de amputación pulpar vital (8). Regenerativo posterior
Aunque los desafíos de introducir tejido endodóntico
Los procedimientos dentales incluyen el desarrollo de tejido guiado o regeneración ósea.
las terapias de ingeniería son sustanciales, los beneficios potenciales para
(GTR, GBR) procedimientos y distracción osteogénica (9); la aplicación de plaquetas
los pacientes y la profesión son igualmente fundamentales
rico en plasma (PRP) para el aumento óseo (10), Emdogain para la regeneración del tejido periodontal (11) y
rotura. La demanda de los pacientes es asombrosa tanto en alcance como en
proteína morfogénica ósea humana recombinante (rhBMP) para
costo, porque la terapia de ingeniería de tejidos ofrece la posibilidad de
aumento óseo (12); y ensayos preclínicos sobre el uso del factor de crecimiento de fibroblastos 2
restaurar la función natural en lugar de cirugía
(FGF2) para la regeneración del tejido periodontal (13). A pesar de estas aplicaciones y la
colocación de una prótesis artificial. Al proporcionar una visión general de
considerable evolución de ciertos procedimientos médicos de regeneración tisular, en particular los trasplantes de
las cuestiones metodológicas necesarias para desarrollar
médula ósea, no ha habido traslación significativa de ninguno de estos
posibles terapias de endodoncia regenerativa, esperamos
terapias en la práctica clínica endodóntica.
presentar un llamado a la acción para desarrollar estas terapias para
uso clínico.
(J Endod 2007;33:377–390)
Los objetivos de los procedimientos de endodoncia regenerativa son regenerar pulpa-como
tejido, idealmente, el complejo pulpa-dentina; regenerar la dentina coronal dañada, como
después de una exposición cariosa; y regenerar la dentina radicular, cervical o apical reabsorbida.
Palabras clave
La importancia del aspecto endodóntico de la ingeniería de tejidos ha sido destacada por
Factores de crecimiento, regeneración pulpar, andamios, células madre,
el Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (http://www.nidr.nih.gov/
Ingeniería de tejidos
espectro/NIDCR4/4menu.htm).
Una visión general de la medicina regenerativa
Del *Departamento de Endodoncia, Facultad de Odontología
La medicina regenerativa es prometedora para la restauración de tejidos y órganos
Medicina, Universidad Nova Southeastern, Fort Lauderdale, Florida;
†
Decano
Asociado de Investigación, Facultad de Medicina Dental,
dañado por enfermedad, trauma, cáncer o deformidad congénita. Medicina regenerativa
Universidad del Sudeste de Nova, Fort Lauderdale, Florida; y
y factores bioquímicos adecuados para mejorar o reemplazar las funciones biológicas en un esfuerzo
‡
Departamento de Endodoncia, Centro de Ciencias de la Salud de la
Universidad de Texas, San Antonio, Texas.
Dirija las solicitudes de reimpresiones al Dr. Peter Murray,
Department of Endodontics, College of Dental Medicine, Nova South
tal vez se puede definir mejor como el uso de una combinación de células, materiales de ingeniería,
para lograr el avance de la medicina. La base de la medicina regenerativa es la
utilización de terapias de ingeniería de tejidos. Probablemente la primera definición de ingeniería de tejidos fue de
Langer y Vacanti (14) quienes afirmaron que era “un campo interdisciplinario que
Eastern University, Fort Lauderdale, FL 33328. Dirección de correo electrónico: aplica los principios de la ingeniería y las ciencias de la vida hacia el desarrollo de
[email protected].
sustitutos biológicos que restauran, mantienen o mejoran la función de los tejidos”. macarthur
0099-2399/$0 - ver el asunto inicial
y Oreffo (15) definieron la ingeniería de tejidos como “comprender los principios de la
Copyright © 2007 por la Asociación Americana de
crecimiento, y aplicar esto para producir tejido de reemplazo funcional para uso clínico”.
Endodoncistas.
doi:10.1016/j.joen.2006.09.013
JOE — Volumen 33, Número 4, abril de 2007
Nuestra propia descripción continúa diciendo que “la ingeniería de tejidos es el empleo de
Endodoncia Regenerativa 377
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Se cree que muchos aspectos de la endodoncia regenerativa son recientes.
inventos; sin embargo, la larga historia de investigación en estos campos puede ser
sorprendente. En esta revisión se proporciona una breve descripción de los posibles tipos de
terapias de odontología final regenerativa.
Células madre adultas
La medicina regenerativa resuelve problemas médicos utilizando
Las células como materiales de ingeniería. Las aplicaciones potenciales incluyen artificial
piel compuesta de fibroblastos vivos (22), cartílago reparado con
condrocitos (23), u otros tipos de células utilizadas de otras maneras. lo mas
Las células valiosas para la medicina regenerativa son las células madre, con un énfasis traslacional
en el uso de células madre posnatales o adultas. Células madre
son muy prometedores en la medicina regenerativa, pero todavía hay muchos
preguntas sin respuesta que tendrán que ser abordadas ante estas células
Figura 1. Los principales dominios de investigación requeridos para desarrollar regenerativos
procedimientos de endodoncia.
se puede utilizar de forma rutinaria en los pacientes, especialmente en lo que respecta a la seguridad de la
procedimiento. El potencial para la regeneración del tejido pulpar a partir de implantes
Las células madre aún no se han probado en animales ni en ensayos clínicos. Extenso
estrategias terapéuticas biológicas dirigidas al reemplazo, reparación, mantenimiento y/o mejora de
los ensayos clínicos para evaluar la eficacia y la seguridad están por venir antes de que sea probable
la función tisular”. Los cambios a la
la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) aprobará regenerativos
definición de ingeniería de tejidos a lo largo de los años son impulsadas por científicos
Procedimientos de endodoncia con células madre.
Progreso. Aunque puede haber muchas definiciones diferentes de medicina regenerativa, en la
Todos los tejidos se originan a partir de células madre (24). Una célula madre es comúnmente
práctica el término ha llegado a representar aplicaciones
definida como una célula que tiene la capacidad de dividirse y producir continuamente
que reparan o reemplazan tejidos estructurales y funcionales, incluidos huesos,
células progenie que se diferencian (desarrollan) en varios otros tipos de
cartílago y vasos sanguíneos, entre órganos y tejidos (16).
células o tejidos (25). Las células madre se definen comúnmente como embrionarias/fetales o
El contraargumento al desarrollo de los procedimientos odontológicos finales regenerativos
adultas/postnatales (26). Preferimos el término embrionario,
es que la pulpa en un diente completamente desarrollado no juega ningún papel.
en lugar de fetal, porque la mayoría de estas células son embrionarias. Nosotros
papel principal en la forma, función o estética, y por lo tanto su sustitución por una
También prefiero el término postnatal, en lugar de adulto, porque estos mismos
El material de obturación en la terapia de conducto radicular convencional es el más práctico.
Las células están presentes en bebés, bebés y niños. La razón por la que es
tratamiento; respetuosamente, no estamos de acuerdo con esta opinión. En cuanto a la estética,
importante distinguir entre células madre embrionarias y posnatales es
existe un riesgo potencial de que los materiales de obturación y selladores endodónticos
porque estas células tienen un potencial diferente para convertirse en varios
decolorar la corona del diente (17, 18). Además, un estudio in vitro de
células especializadas (es decir, plasticidad). Los investigadores han encontrado tradicionalmente
los dientes humanos tratados endodónticamente encontraron el intracanal a largo plazo
la plasticidad de las células madre embrionarias sea mucho mayor que la de
la colocación de hidróxido de calcio puede reducir la resistencia a la fractura de
células madre posnatales, pero estudios recientes indican que las células madre posnatales
dentina radicular (19). Un estudio retrospectivo de los tiempos de supervivencia de los dientes después de
son más plásticos de lo que se imaginaba (27). La plasticidad de la célula madre
el relleno del conducto radicular versus la restauración del diente encontró que aunque el tratamiento del conducto radicular
define su capacidad para producir células de diferentes tejidos (28). Las células madre son
terapia prolonga la supervivencia del diente, la eliminación de la pulpa en un compromiso
también comúnmente subdividido en totipotente, pluripotente y multipotente
el diente todavía puede conducir a la pérdida del diente en comparación con los dientes normales
categorías según su plasticidad, como se muestra en la Tabla 1.
tejidos (20). Por otro lado, aunque la pulpa de reemplazo tiene la
La mayor plasticidad de las células madre embrionarias hace que estas células
potencial para revitalizar los dientes, también puede volverse susceptible a más
más valioso entre los investigadores para desarrollar nuevas terapias (29).
enfermedad de la pulpa y puede requerir un nuevo tratamiento. La implantación de tejidos
Sin embargo, el origen de las células madre embrionarias es controvertido y es
modificados también requiere métodos mejorados de control microbiológico necesarios para una
rodeado de cuestiones éticas y legales, lo que reduce el atractivo
adecuada regeneración de tejidos. Por lo tanto, se deben realizar investigaciones adicionales en
de estas células para el desarrollo de nuevas terapias. Esto explica por qué muchos
terapias regenerativas para establecer
los investigadores ahora están centrando su atención en el desarrollo de terapias con células madre
y métodos seguros para todos los dientes que requieren tratamiento de conducto. En el
utilizando células madre posnatales donadas por los propios pacientes o
En el futuro, el alcance de la endodoncia regenerativa puede ampliarse para incluir el reemplazo de
sus parientes cercanos. La aplicación de la terapia postnatal con células madre fue
tejidos periapicales, ligamentos periodontales, encía e incluso dientes completos. Esto daría a los
lanzado en 1968, cuando se realizó el primer trasplante alogénico de médula ósea.
pacientes una clara alternativa a
utilizado con éxito en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave (30). Desde la década
los implantes dentales artificiales que están actualmente disponibles (21). Por lo tanto, la
de 1970, los trasplantes de médula ósea se han utilizado
El potencial para esta área es realmente enorme.
para tratar con éxito la leucemia, el linfoma, diversas anemias y trastornos genéticos
Los principios de la medicina regenerativa se pueden aplicar para acabar con la ingeniería
trastornos (31). Las células madre posnatales se han obtenido de umbilical
de tejidos odontológicos. La endodoncia regenerativa comprende la investigación en células madre
sangre del cordón umbilical, médula ósea, sangre periférica, grasa corporal,
adultas, factores de crecimiento, cultivo de órganos y tejidos y
y casi todos los tejidos corporales (32), incluido el tejido pulpar de los dientes (33).
materiales de ingeniería de tejidos (Fig. 1). A menudo, estas disciplinas se combinan, en lugar de
usarse individualmente para crear terapias regenerativas.
Uno de los primeros investigadores de células madre fue el Dr. John Enders, quien
recibió el Premio Nobel de Medicina en 1954 por cultivar el virus de la poliomielitis en
TABLA 1. Tipos de células madre
Tipo de célula madre
plasticidad celular
Fuente de células madre
Totipotente
Cada célula puede convertirse en un nuevo individuo.
Células de embriones tempranos (1 a 3 días)
Pluripotente
Las células pueden formar cualquier tipo de célula (más de 200)
Algunas células de blastocisto (5 a 14 días)
Multipotente
Células diferenciadas, pero pueden formar un número
de otros tejidos
Tejido fetal, sangre del cordón umbilical y células madre posnatales, incluidas
378 Murray et al.
células madre de la pulpa dental
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células de riñón embrionario humano (34). En 1998, el Dr. James Thomson aisló células
líneas y cultivos de órganos celulares elimina los problemas de recolectar células del
de la masa celular interna del embrión temprano y desarrolló las primeras líneas de células
paciente y esperar semanas para que se formen tejidos de reemplazo en cultivos de
madre embrionarias humanas (35). En 1998, el Dr. John Gearhart derivó células germinales
tejidos de órganos celulares (57). Sin embargo, las desventajas más serias de usar líneas
embrionarias humanas a partir de células del tejido gonadal fetal (células germinales
celulares preexistentes de donantes para tratar pacientes son los riesgos de rechazo
primordiales) (36). Se desarrollaron líneas de células madre pluripotentes a partir de
inmunológico y transmisión de patógenos (45). Se ha demostrado que el uso de células
células embrionarias donadas. En 2001, el presidente de los Estados Unidos, George W.
alogénicas donadas, como los fibroblastos dérmicos de la piel delantera humana, es
Bush, restringió la financiación federal a líneas de células embrionarias preexistentes. De
inmunológicamente seguro y, por lo tanto, una opción viable para la ingeniería de tejidos
estas 78 líneas de células embrionarias preexistentes, 7 eran duplicados, 31 no estaban
de la piel de las víctimas de quemaduras (58). La FDA ha aprobado varias empresas que
disponibles, 16 murieron después de la descongelación y 2 se retiraron o aún están en
producen piel para víctimas de quemaduras utilizando fibroblastos dérmicos donados (59).
desarrollo, y las 22 líneas celulares restantes disponibles no demostraron ser muy útiles
La misma tecnología se puede aplicar para reemplazar los tejidos pulpares después de la
para muchos científicos ( 37). Esto restringió a la mayoría de los investigadores
terapia del conducto radicular, pero aún no se ha evaluado ni publicado.
estadounidenses de trabajar con células madre embrionarias. Las limitaciones legales y
el gran debate ético relacionado con el uso de células madre embrionarias deben
resolverse antes de que el gran potencial de las células madre embrionarias donadas
Las células xenogénicas son aquellas aisladas de individuos de otra especie. Se
han trasplantado células de pulpa dental de cerdo a ratones, y éstas han formado
pueda usarse para regenerar tejidos enfermos, dañados y faltantes como parte de futuros
estructuras de corona dental (60, 61). Esto sugiere que es factible lograr la terapia inversa,
tratamientos médicos. En consecuencia, existe un mayor interés en las células madre
eventualmente utilizando células madre de pulpa animal donadas para crear tejidos
posnatales autógenas como una fuente alternativa para aplicaciones clínicas, porque estas
dentales en humanos. En particular, las células animales se han utilizado bastante en
células están fácilmente disponibles y no tienen problemas de inmunogenicidad, aunque
experimentos destinados a la construcción de implantes cardiovasculares (62). La
pueden tener una plasticidad reducida.
recolección de células de animales donantes elimina la mayoría de los problemas legales
y éticos asociados con la obtención de células de otros humanos. Sin embargo, persisten
Las células madre a menudo se clasifican según su origen: la aplicación clínica más
práctica de una terapia con células madre sería usar las propias células del donante del
muchos problemas, como el alto potencial de rechazo inmunitario y transmisión de
patógenos del animal donante al receptor humano (46). El uso futuro de las células madre
paciente. Las células madre autólogas se obtienen del mismo individuo al que se le
xenogénicas es incierto y depende en gran medida del éxito de las otras terapias con
implantarán. La extracción de médula ósea de las propias células madre de un paciente y
células madre disponibles. Si los resultados de la regeneración tisular con células madre
su reimplantación en el mismo paciente representa una aplicación clínica de las células
pulpares alogénicas y autólogas son decepcionantes, entonces el uso de células
madre postnatales autógenas.
endodónticas xenogénicas sigue siendo una opción viable para desarrollar una terapia de
Las células madre podrían tomarse de la médula ósea (38), sangre periférica (39), grasa
regeneración endodóntica.
extraída por liposucción (40), ligamento periodontal (41), mucosa oral o piel. Un ejemplo
de banco de células autólogas es el que almacena células madre de cordón umbilical (42).
Desde una perspectiva médica, entre las células madre más valiosas se encuentran
aquellas capaces de diferenciación neuronal, porque estas células tienen el potencial de
Células madre
pulpares La pulpa dental contiene una población de células madre, llamadas células
transformarse en diferentes morfologías celulares in vitro, utilizando factores de inducción
madre pulpares (63, 64) o, en el caso de dientes inmaduros, células madre de dientes
específicos de linaje; estos incluyen células neuronales, adipogénicas, condrogénicas,
deciduos exfoliados humanos (SHED) (65, 66). A veces, las células madre pulpares se
miogénicas y osteogénicas (43, 44). Puede ser posible utilizar células madre neuronales
denominan células odontoblastoides, porque estas células parecen sintetizar y secretar
de la grasa adiposa (43, 44) como parte de la medicina regenerativa en lugar de células
matriz de dentina como las células odontoblásticas a las que reemplazan (67). Después
de la médula ósea, lo que posiblemente brinde un método alternativo de recolección
de un daño pulpar severo o una exposición mecánica o de caries, los odontoblastos a
menos doloroso y menos amenazante. Una empresa llamada MacroPore Biosurgery/Cytori
menudo se lesionan irreversiblemente debajo del sitio de la herida (68, 69). Los
Therapeutics Inc. está comercializando este enfoque, utilizando un proceso de 1 hora para
odontoblastos son células diferenciadas terminalmente posmitóticas y no pueden proliferar
la purificación de células madre humanas. Las células madre autólogas tienen la menor
para reemplazar a los odontoblastos subyacentes irreversiblemente lesionados (70). La
cantidad de problemas con el rechazo inmunitario y la transmisión de patógenos (45).
fuente de las células odontoblastoides que reemplazan a los odontoblastos y secretan
Recolectar las propias células del paciente las hace menos costosas de obtener y evita
puentes de dentina reparadora ha resultado ser controvertida. Inicialmente, se sugirió el
preocupaciones legales y éticas (46).
reemplazo de odontoblastos dañados irreversiblemente por células odontoblastoides
predeterminadas que no replican su ADN después de la inducción. Se propuso que las
Sin embargo, en algunos casos, es posible que no se disponga de células de donantes adecuadas.
Esta preocupación se aplica a personas muy enfermas o de edad avanzada. Una
células dentro de la capa rica en células subodontoblásticas o zona de Hohl adyacente a
los odontoblastos (71) se diferencian en odontoblastoides. Sin embargo, el propósito de
posible desventaja de la recolección de células de los pacientes es que las operaciones
estas células parece estar limitado a un papel de apoyo a los odontoblastos, ya que la
quirúrgicas pueden provocar secuelas posoperatorias, como la infección del sitio donante (47).
supervivencia de estas células estaba vinculada a la supervivencia de los odontoblastos y
Las células madre postnatales autólogas también deben aislarse de tejidos mixtos y
no se observó actividad proliferativa o regenerativa (68, 69). El uso de timidina tritiada para
posiblemente expandirse en número antes de que puedan usarse. Esto lleva tiempo, por
estudiar la división celular en la pulpa mediante autorradiografía después del daño (72)
lo que algunas soluciones de medicina regenerativa autóloga pueden no ser muy rápidas.
reveló un pico en la actividad de los fibroblastos cerca del sitio de exposición
Para lograr la regeneración endodóntica, las células más prometedoras son las células
aproximadamente 4 días después del éxito del recubrimiento pulpar de los dientes de
madre posnatales autólogas (48-51), porque parecen tener las menores desventajas que
mono (73). Un estudio autorradiográfico adicional de la formación de puentes de dentina
impedirían su uso clínico.
en dientes de mono, después de un recubrimiento pulpar directo con hidróxido de calcio
durante hasta 12 días (74), ha revelado diferencias en el marcado celular según la
Las células alogénicas se originan a partir de un donante de la misma especie (52).
Los ejemplos de células alogénicas de donantes incluyen células sanguíneas utilizadas
ubicación del sitio de la herida. El etiquetado de células específicas entre los fibroblastos y
las células perivasculares cambió de bajo a alto con el tiempo si la exposición se limitaba
para una transfusión de sangre (53), células de médula ósea utilizadas para un trasplante
a la capa odontoblástica y la zona libre de células, mientras que el etiquetado cambiaba
de médula ósea (54) y óvulos donados utilizados para trasplante in vitro (55). Estas células
de alto a bajo si la exposición era profunda en el tejido pulpar. . Se marcaron más células
donadas a menudo se almacenan en un banco de células, para que las utilicen los
cerca del puente de dentina reparadora que en el núcleo pulpar. Los hallazgos
pacientes que las necesitan. En contraste con la aplicación de células donadas, existen
autorradiográficos no mostraron ningún marcaje en el existente
algunas restricciones éticas y legales para el uso de líneas celulares humanas para lograr
la medicina regenerativa (56). El uso de células preexistentes
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Endodoncia Regenerativa 379
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capa de odontoblastos, o en una ubicación pulpar específica. Esto apoyó la teoría de
los factores de crecimiento a menudo tienen poco que ver con sus funciones más
que las células madre progenitoras de las células odontoblastoides son células
importantes y existen debido a las circunstancias históricas en las que surgieron. Por
mesenquimales indiferenciadas residentes (75). Los orígenes de estas células pueden
ejemplo, Gospadarowicz y colegas (85) encontraron el factor de crecimiento de
estar relacionados con los odontoblastos primarios, porque durante el desarrollo del
fibroblastos (FGF) en un extracto de cerebro de vaca y lo probaron en un bioensayo
diente, solo la población de células derivadas de la cresta neural de la papila dental es
que provocó la proliferación de fibroblastos. En la actualidad, se ha identificado una
capaz de responder específicamente a la señal inductiva mediada por la membrana
variedad de factores de crecimiento, con funciones específicas que se pueden utilizar
basal para la diferenciación de odontoblastos (76, 77). La capacidad de los dientes
como parte de las terapias de ingeniería tisular y de células madre (86 - 88).
jóvenes y viejos para responder a la lesión mediante la inducción de dentinogénesis
Se pueden usar muchos factores de crecimiento para controlar la actividad de las
reparadora sugiere que una pequeña población de células madre pulpares progenitoras
células madre, como aumentar la tasa de proliferación, inducir la diferenciación de las
competentes puede existir dentro de la pulpa dental durante toda la vida. Sin embargo,
células en otro tipo de tejido o estimular las células madre para sintetizar y secretar
el debate sobre la naturaleza de las células madre precursoras de la pulpa que dan
matriz mineralizada (89-91). En la Tabla 2 se muestra un resumen de la fuente, la
origen a las células odontoblastoides, así como las cuestiones relativas a la
actividad y la utilidad de los factores de crecimiento comunes .
Si la endodoncia regenerativa va a tener un efecto significativo en la práctica
heterogeneidad de la población de la pulpa dental en los dientes adultos, siguen sin
resolverse (78). La información sobre los mecanismos por los cuales estas células son
clínica, debe centrarse principalmente en proporcionar terapias eficaces para regenerar
capaces de detectar y responder a las lesiones dentales es escasa, pero esta información
el tejido pulpar funcional e, idealmente, restaurar la estructura dentinaria perdida. Con
será valiosa para su uso en el desarrollo de ingeniería de tejidos y terapias de
este objetivo, una mayor comprensión de los procesos biológicos que intervienen en la
endodoncia regenerativa.
reparación de tejidos ha permitido a algunos investigadores imitar o complementar las
Uno de los obstáculos más significativos a superar en la creación de tejido
respuestas de reparación dental. La dentina contiene muchas proteínas capaces de
pulpar de reemplazo para su uso en endodoncia regenerativa es obtener células
estimular las respuestas de los tejidos. La desmineralización de los tejidos dentales
pulpares progenitoras que se dividan continuamente y produzcan células o tejidos
puede dar lugar a la liberación de factores de crecimiento tras la aplicación de agentes
pulpares que puedan implantarse en sistemas de conductos radiculares. Las
de grabado de cavidades, materiales de restauración e incluso caries (92). De hecho,
posibilidades son el desarrollo de una línea autógena de células madre de pulpa
es probable que gran parte del efecto terapéutico del hidróxido de calcio se deba a su
humana que esté libre de enfermedades y patógenos, y/o el desarrollo de una técnica
extracción de factores de crecimiento de la matriz dentinaria (93). Una vez liberados,
de trasplante de biopsia de tejido utilizando células de la mucosa oral, como ejemplos.
estos factores de crecimiento pueden desempeñar un papel clave en la señalización de
El uso de una línea de células madre de pulpa humana tiene la ventaja de que los
muchos de los eventos de la dentinogénesis terciaria, una respuesta de la reparación
pacientes no necesitan proporcionar sus propias células a través de una biopsia, y que
de la pulpa y la dentina (94, 95).
las construcciones de tejido pulpar se pueden prefabricar para una implantación rápida
cuando se necesiten. Si un paciente proporciona su propio tejido para utilizarlo en la
Los factores de crecimiento, especialmente los de la familia del factor de
crecimiento transformante beta (TGF), son importantes en la señalización celular para
creación de una construcción de tejido pulpar, es posible que el paciente tenga que
la diferenciación de odontoblastos y la estimulación de la secreción de matriz de dentina.
esperar algún tiempo hasta que las células se hayan purificado y/o aumentado en
Estos factores de crecimiento son secretados por los odontoblastos y depositados
número. Este último punto se basa en el hallazgo de que muchos tejidos adultos
dentro de la matriz de dentina (96), donde permanecen protegidos en forma activa a
contienen solo del 1 al 4% de células madre (79), por lo que se necesita purificación y
través de la interacción con otros componentes de la matriz de dentina (97). La adición
la expansión del número de células permitiría la recolección de biopsias de tejido más
de fracciones de proteína de dentina purificada ha estimulado un aumento en la
pequeñas. Alternativamente, podrían requerirse fuentes más grandes de tejido autólogo.
secreción de matriz de dentina terciaria (98).
Otra familia importante de factores de crecimiento en el desarrollo dental (99) y
La obtención de células madre para su uso en terapias endodónticas, dentales y
médicas es un factor limitante significativo en el desarrollo de nuevas terapias y debería
la regeneración (100) consiste en las proteínas morfogénicas óseas (BMP). La BMP2
ser una prioridad importante en la investigación.
humana recombinante estimula la diferenciación de células madre pulpares adultas en
una morfología odontoblastoide en cultivo (101–103). Los efectos similares de TGF
Identificación de células madre
Las células madre pueden identificarse y aislarse de poblaciones de células
mixtas mediante cuatro técnicas comúnmente utilizadas: (a) teñir las células con
B1-3 y BMP7 se han demostrado en cortes de dientes cultivados (104, 105). Las BMP-2,
-4 y -7 recombinantes inducen la formación de dentina reparadora in vivo (106-108). Se
ha descubierto que la aplicación del factor de crecimiento 1 similar a la insulina humana
marcadores de anticuerpos específicos y usar un citómetro de flujo, en un proceso
recombinante junto con colágeno induce la formación de puentes de dentina y de
llamado clasificación de células con anticuerpos fluorescentes (FACS); (b) selección de
dentina tubular completos (109). Esto indica el potencial de agregar factores de
perlas inmunomagnéticas; (c) tinción inmunohistoquímica; y (d) criterios fisiológicos e
crecimiento antes del recubrimiento pulpar, o incorporarlos en materiales de restauración
histológicos, incluyendo fenotipo (apariencia), quimiotaxis, proliferación, diferenciación
y endodoncia para estimular la regeneración de la dentina y la pulpa. A más largo plazo,
y actividad mineralizante. FACS junto con el marcador proteico CD34 se usa
es probable que los factores de crecimiento se utilicen junto con las células madre
ampliamente para separar células madre humanas que expresan CD34 de sangre
posnatales para lograr el reemplazo de la pulpa dental enferma mediante ingeniería
periférica, sangre de cordón umbilical y cultivos celulares (80). Diferentes tipos de
tisular.
células madre a menudo expresan diferentes proteínas en sus membranas y, por lo
tanto, no se identifican con el mismo marcador de proteína de células madre. Las
células madre dentales más estudiadas son las de la pulpa dental. Las células madre
Una visión general de las tecnologías potenciales para
Endodoncia Regenerativa
de la pulpa humana expresan el factor de von Willebrand CD146, actina de músculo
liso alfa y proteínas 3G5 (81). Las células madre de la pulpa humana también tienen un
Hemos identificado varias áreas importantes de investigación que podrían tener
fenotipo de fibroblastos, con patrones específicos de actividad de proliferación,
diferenciación y mineralización (82).
aplicación en el desarrollo de técnicas de endodoncia regenerativa.
Estas técnicas son (a) revascularización del conducto radicular a través de la
coagulación de la sangre, (b) terapia postnatal con células madre, (c) implantación de
Factores de crecimiento
Los factores de crecimiento son proteínas que se unen a los receptores de la
pulpa, (d) implantación de andamios, (e) entrega de andamios inyectables, (f) impresión
de células tridimensionales y (g) administración de genes. Estas técnicas de endodoncia
célula e inducen la proliferación y/o diferenciación celular (83). Muchos factores de
regenerativa se basan en los principios básicos de la ingeniería tisular ya descritos e
crecimiento son bastante versátiles y estimulan la división celular en numerosos tipos
incluyen la consideración específica de células, factores de crecimiento y estructuras.
de células, mientras que otros son más específicos de células (84). Los nombres de los individuos
380 Murray et al.
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Artículo de revisión
TABLA 2. Fuente, actividad y utilidad de los factores de crecimiento comunes
Abreviatura
Factor
BMP
Proteínas morfogenéticas óseas
Fuente principal
Matriz ósea
osteoblastos y
mineralización del hueso
LCR
Factor estimulante de
colonias
Una amplia gama de celdas.
Utilidad
Actividad
BMP induce la diferenciación de
Los LCR son citocinas que
estimulan la proliferación de células
BMP se utiliza para hacer que las
células madre sinteticen y secreten
matriz mineral
El LCR se puede utilizar para aumentar
el número de células madre
madre óseas pluripotentes específicas
FEAG
Factor de crecimiento
epidérmico
Glándulas submaxilares
EGF promueve la proliferación de células
mesenquimales, gliales y epiteliales
El EGF se puede utilizar
para aumentar el número
de células madre
FGF
IGF
ILLINOIS
FGF promueve la proliferación de muchas
factor de crecimiento de
fibroblastos
Una amplia gama de celdas.
Factor de crecimiento similar
a la insulina I o II
I - hígado II-variedad de células
IGF promueve la proliferación de muchos
Interleucinas IL-1 a
leucocitos
Las IL son citocinas que estimulan
las respuestas inmunitarias humoral y
células
tipos de células
IL-13
FGF se puede utilizar para aumentar
el número de células madre
El IGF se puede utilizar para aumentar
el número de células madre
Promueve la actividad de las células
inflamatorias.
celular.
PDGF
Factor de crecimiento
Plaquetas, células endoteliales, placenta
derivado de plaquetas
TGF-
Transformando el
factor de crecimiento
PDGF promueve la proliferación de tejido
conectivo, células musculares lisas y
gliales
Macrófagos, células cerebrales y
queratinocitos
TGF- puede ser importante para la
cicatrización normal de heridas
PDGF se puede utilizar para
aumentar el número de
células madre
Induce el desarrollo de estructuras
epiteliales y tisulares.
alfa
TGF-
Transformando el
factor de crecimiento-beta
Matriz de dentina, activada
TGF- es antiinflamatorio, promueve la
Células TH1 (T-helper) y células
cicatrización de heridas, inhibe la
asesinas naturales (NK)
proliferación de macrófagos y linfocitos
TGF-1 está presente en la matriz de
dentina y se ha utilizado para
promover la mineralización del tejido
pulpar
NGF
Factor de crecimiento nervioso Proteína secretada por el tejido diana de
una neurona
El NGF es fundamental para la supervivencia
y el mantenimiento de las neuronas
simpáticas y sensoriales.
Revascularización del conducto radicular a través de la
Promueve el crecimiento de
las neuronas y la supervivencia de
las células neurales
se asemeja a la pulpa dental; sin embargo, los informes de casos publicados hasta la
coagulación de la sangre Varios informes de casos han documentado la
fecha demuestran la formación continua de raíces y la restauración de una respuesta
revascularización de los sistemas de conductos radiculares necróticos mediante
positiva a la prueba pulpar térmica (110). Otro punto importante es que los pacientes
desinfección seguida del sangrado en el sistema de conductos mediante una
adultos más jóvenes generalmente tienen una mayor capacidad de curación (120).
instrumentación excesiva (110-112). Un aspecto importante de estos casos es el uso
de irrigantes intracanales (NaOCl y clorhexdina) con colocación de antibióticos (p. ej.,
Hay varias ventajas en un enfoque de revascularización.
una mezcla de cip rofloxacina, metronidazol y pasta de minociclina) durante varias semanas.En primer lugar, este enfoque es técnicamente simple y puede completarse utilizando
Esta combinación particular de antibióticos desinfecta eficazmente los sistemas de
los instrumentos y medicamentos actualmente disponibles sin biotecnología costosa.
conductos radiculares (113-115) y aumenta la revascularización de los dientes
En segundo lugar, la regeneración de tejido en los sistemas de conductos radiculares
avulsionados y necróticos (116, 117), lo que sugiere que este es un paso crítico en la
mediante las propias células sanguíneas del paciente evita la posibilidad de rechazo
revascularización. La selección de diversos irrigantes y medicamentos merece
inmunitario y transmisión de patógenos al reemplazar la pulpa con una construcción
investigación adicional, ya que estos materiales pueden conferir varios efectos
de ingeniería tisular. Sin embargo, varias preocupaciones deben abordarse en la
importantes para la regeneración además de sus propiedades antimicrobianas. Por
investigación prospectiva. En primer lugar, los informes de casos de un coágulo de
ejemplo, la tetraciclina mejora el crecimiento de las células huésped en la dentina, no
sangre que tiene la capacidad de regenerar tejido pulpar son emocionantes, pero se
mediante una acción antimicrobiana, sino mediante la exposición de fibras de
requiere precaución, porque no se ha identificado la fuente del tejido regenerado.
colágeno incrustadas o factores de crecimiento (118). Sin embargo, aún no se sabe
Se requieren estudios en animales y más estudios clínicos para investigar el potencial
si la minociclina comparte este efecto y si estas propiedades adicionales podrían
de esta técnica antes de que pueda recomendarse para uso general en pacientes.
contribuir a una revascularización exitosa.
Aunque estos informes de casos son en gran parte de dientes con cierres
Generalmente, la ingeniería de tejidos no se basa en la formación de coágulos de
sangre, porque la concentración y composición de las células atrapadas en el coágulo
apicales incompletos, se ha observado que la reimplantación de dientes avulsionados
de fibrina es impredecible. Esta es una limitación crítica para un enfoque de
con una apertura apical de aproximadamente 1,1 mm demuestra una mayor
revascularización de coágulos sanguíneos, porque la ingeniería de tejidos se basa en
probabilidad de revascularización (119). Este hallazgo sugiere que la revascularización
la entrega de concentraciones y composiciones efectivas de células para restaurar la
de pulpas necróticas con ápices completamente formados (cerrados) podría requerir
función. Es muy posible que las variaciones en la concentración y composición de las
la instrumentación del ápice del diente hasta aproximadamente 1 a 2 mm de diámetro
células, particularmente en pacientes de edad avanzada (donde las concentraciones
apical para permitir el sangrado sistémico en los sistemas de conductos radiculares.
de células madre circulantes pueden ser más bajas), puedan dar lugar a variaciones
Claramente, el desarrollo de procedimientos de endodoncia regenerativa puede
en el resultado del tratamiento. Por otro lado, algunos aspectos de este enfoque
requerir un reexamen de muchos de los preceptos estrechamente arraigados de los
pueden ser útiles; Los coágulos de fibrina derivados del plasma se están utilizando
procedimientos de endodoncia tradicionales. El método de revascularización asume
para el desarrollo como andamios en varios estudios (121). En segundo lugar, es
que el espacio del conducto radicular ha sido desinfectado y que la formación de un
necesario agrandar el foramen apical para promover la vascularización y mantener la
coágulo de sangre produce una matriz (p. ej., fibrina) que atrapa células capaces de
viabilidad celular inicial a través de la difusión de nutrientes. Relacionado con este
iniciar la formación de tejido nuevo. No está claro que el fenotipo del tejido regenerado
punto, las células deben tener un suministro disponible de oxígeno; por lo tanto, es probable que las
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Endodoncia Regenerativa 381
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la porción coronal del sistema de conductos radiculares no sobreviviría o sobreviviría
mediante inyección en sistemas de conductos radiculares vacíos. Los problemas
en condiciones hipóxicas antes de la angiogénesis. Curiosamente, las células
potenciales asociados con la implantación de láminas de tejido pulpar cultivado es que
endoteliales liberan factores solubles en condiciones hipóxicas que promueven la
pueden requerirse procedimientos especializados para garantizar que las células se
supervivencia celular y la angiogénesis, mientras que otros tipos de células muestran
adhieran correctamente a las paredes del conducto radicular. Las láminas de células
respuestas similares a la baja disponibilidad de oxígeno (122–126).
carecen de vascularización, por lo que solo la porción apical de los sistemas de canales
recibiría estas construcciones celulares, con sistemas de canales coronales llenos de
Terapia postnatal con células madre
El método más simple para administrar células con potencial regenerativo
apropiado es inyectar células madre posnatales en sistemas de conductos radiculares
desinfectados después de abrir el ápice. Las células madre posnatales pueden derivarse
andamios capaces de soportar la proliferación celular (132). Debido a que los filtros son
capas muy delgadas de células, son extremadamente frágiles y esto podría dificultar su
colocación en los sistemas de conductos radiculares sin que se rompan.
En la implantación pulpar, el tejido pulpar de reemplazo se trasplanta a sistemas
de múltiples tejidos, incluidos la piel, la mucosa bucal, la grasa y los huesos (127). Un
de conductos radiculares limpios y moldeados. La fuente de tejido pulpar puede ser una
obstáculo importante para la investigación es la identificación de una fuente de células
línea de células madre pulpares purificadas que esté libre de enfermedades o
madre postnatales capaz de diferenciarse en la diversa población celular que se
patógenos, o que se cree a partir de células extraídas de una biopsia, que se haya
encuentra en la pulpa adulta (p. ej., fibroblastos, células endoteliales, odontoblastos).
cultivado en el laboratorio. El tejido pulpar cultivado se cultiva en láminas in vitro sobre
Los obstáculos técnicos incluyen el desarrollo de métodos para la recolección y
nanofibras poliméricas biodegradables o sobre láminas de proteínas de matriz
cualquier método ex vivo necesario para purificar y/o expandir el número de células lo
extracelular como el colágeno I o la fibronectina (133, 134). Hasta ahora, el cultivo de
suficiente para las aplicaciones de endodoncia regenerativa.
células de la pulpa dental en colágenos I y III no ha tenido éxito (135), pero otras
Un enfoque posible sería utilizar células madre de la pulpa dental derivadas de
matrices, como la vitronectina y la laminina, requieren investigación. La ventaja de
células autólogas (propias del paciente) que se hayan tomado de una biopsia de la
tener las células agregadas juntas es que localiza las células madre posnatales en el
mucosa bucal, o células madre del cordón umbilical que se hayan almacenado
sistema de conductos radiculares. La desventaja de esta técnica es que la implantación
criogénicamente después del nacimiento; una línea de células madre de pulpa purificada
de láminas de células puede resultar técnicamente difícil. Las láminas son muy finas y
alogénica que está libre de enfermedades y patógenos; o células madre de pulpa
frágiles, por lo que se necesita investigación para desarrollar técnicas de implantación
xenogénicas (animales) que se han cultivado en el laboratorio. Es importante tener en
fiables. Las láminas de células también carecen de vascularización, por lo que se
cuenta que actualmente no hay disponibles líneas de células madre pulpares purificadas
implantarían en la parte apical del sistema de conductos radiculares con el requisito de
y que los tejidos de la mucosa aún no se han evaluado para la terapia con células
suministro coronal de un andamiaje capaz de soportar la proliferación celular. Las
madre. Aunque se anuncia que la recolección de células madre del cordón umbilical se
células ubicadas a más de 200 m de la distancia máxima de difusión de oxígeno desde
utilizará principalmente como parte de una futura terapia médica, estas células aún no
un suministro de sangre capilar corren el riesgo de anoxia y necrosis (136). El desarrollo
se han utilizado para diseñar construcciones de tejido para terapias médicas regenerativas.
de esta terapia de ingeniería tisular endodóntica parece presentar pocos riesgos para
Hay varias ventajas en un enfoque que utiliza células madre posnatales. En
la salud de los pacientes, aunque las preocupaciones sobre las respuestas inmunitarias
primer lugar, las células madre autógenas son relativamente fáciles de recolectar y
y la posible falla en la formación de tejido pulpar funcional deben abordarse mediante
administrar con jeringa, y las células tienen el potencial de inducir una nueva
una cuidadosa investigación in vivo y ensayos clínicos controlados.
regeneración pulpar. En segundo lugar, este enfoque ya se usa en aplicaciones médicas
regenerativas, incluido el reemplazo de médula ósea, y una revisión reciente ha descrito
varias aplicaciones endodónticas potenciales (4). Sin embargo, hay varias desventajas
en un método de administración de inyección de células. Primero, las células pueden
tener bajas tasas de supervivencia. En segundo lugar, las células pueden migrar a
Implantación de andamios
Para crear una terapia de ingeniería tisular endodóntica más práctica, las células
diferentes lugares dentro del cuerpo (128), lo que posiblemente lleve a patrones
madre pulpares deben organizarse en una estructura tridimensional que pueda respaldar
anómalos de mineralización. Una solución para este último problema puede ser aplicar
la organización celular y la vascularización. Esto se puede lograr utilizando un andamiaje
las células junto con un coágulo de fibrina u otro material de andamiaje. Esto ayudaría
de polímero poroso sembrado con células madre de pulpa (137). Un andamio debe
a posicionar y mantener la localización celular. En general, se necesitan andamios,
contener factores de crecimiento para ayudar a la proliferación y diferenciación de
células y moléculas de señalización bioactivas para inducir la diferenciación de células
células madre, lo que conduce a un desarrollo de tejido mejorado y más rápido (138).
madre en un tipo de tejido dental (129). Por lo tanto, la probabilidad de producir nuevo
Los factores de crecimiento se describieron en la sección anterior. El andamio también
tejido pulpar funcional mediante la inyección de células madre en la cámara pulpar, sin
puede contener nutrientes que promueven la supervivencia y el crecimiento celular
un andamio o moléculas de señalización, puede ser muy baja. En cambio, la
(139), y posiblemente antibióticos para prevenir cualquier crecimiento bacteriano en los
regeneración pulpar debe considerar los tres elementos (células, factores de crecimiento
sistemas de canales. La ingeniería de nanoscaffolds puede resultar útil en la
y armazón) para maximizar el potencial de éxito.
administración de fármacos a tejidos específicos (140).
Además, el andamio puede ejercer funciones mecánicas y biológicas esenciales que
necesita el tejido de reemplazo (141). En los dientes expuestos a la pulpa, se ha
Implantación de pulpa
La mayoría de los cultivos celulares in vitro crecen como una monocapa unida a
descubierto que las virutas de dentina estimulan la formación de puentes de dentina
reparadores (142). Los chips de dentina pueden proporcionar una matriz para la unión
la base de los frascos de cultivo. Sin embargo, algunas células madre no sobreviven a
de células madre pulpares (143) y también ser un reservorio de factores de crecimiento
menos que crezcan sobre una capa de células alimentadoras (130). En todos estos
(144). La actividad reparadora natural de las células madre de la pulpa en respuesta a
casos, las células madre se cultivan en dos dimensiones. En teoría, para tomar cultivos
de células bidimensionales y hacerlos tridimensionales, las células de la pulpa se
los fragmentos de dentina brinda algún apoyo para el uso de andamios para regenerar
pueden cultivar en filtros de membrana biodegradables.
Será necesario enrollar muchos filtros para formar un tejido pulpar tridimensional, que
el complejo de pulpa y dentina.
Para lograr el objetivo de la reconstrucción del tejido pulpar, los andamios deben
cumplir con algunos requisitos específicos. La biodegradabilidad es esencial, ya que
se puede implantar en sistemas de conductos radiculares desinfectados. Las ventajas
los andamios deben ser absorbidos por los tejidos circundantes sin necesidad de
de este sistema de administración son que las células son relativamente fáciles de
extirpación quirúrgica (145). Una alta porosidad y un tamaño de poro adecuado son
cultivar en filtros en el laboratorio. El crecimiento de células en filtros se ha logrado
necesarios para facilitar la siembra y difusión celular a través de toda la estructura tanto
durante varias décadas, ya que así es como se evalúa la citotoxicidad de muchos
de las células como de los nutrientes (146). La velocidad a la que se produce la
materiales de prueba (131). Además, las láminas de células agregadas son más
degradación tiene que coincidir tanto como sea posible con la velocidad de formación
estables que las células disociadas administradas
de tejido; esto significa que mientras las células fabrican sus
382 Murray et al.
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propia estructura de matriz natural a su alrededor, el andamio es capaz de
se requeriría asimetría durante la colocación en sistemas de conductos radiculares
proporcionar integridad estructural dentro del cuerpo, y eventualmente se romperá,
limpios y moldeados. Sin embargo, las primeras investigaciones aún tienen que
dejando el tejido recién formado que asumirá la carga mecánica (147).
demostrar que la impresión celular tridimensional puede crear tejido funcional in vivo
(163).
La mayoría de los materiales de andamiaje utilizados en la ingeniería de tejidos
tienen una larga historia de uso en medicina como suturas biorreabsorbibles y como
mallas utilizadas en apósitos para heridas (148). Los tipos de materiales de andamiaje
disponibles son naturales o sintéticos, biodegradables o permanentes. Los materiales
sintéticos incluyen ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) y policaprolactona
(PCL), que son materiales de poliéster comunes que se degradan dentro del cuerpo
humano (149). Todos estos andamios se han utilizado con éxito para aplicaciones de
ingeniería de tejidos porque son estructuras fibrosas degradables con la capacidad
de soportar el crecimiento de varios tipos diferentes de células madre. Los principales
inconvenientes están relacionados con las dificultades para obtener una alta porosidad
y un tamaño de poro regular. Esto ha llevado a los investigadores a concentrar
esfuerzos para diseñar andamios a nivel nanoestructural para modificar las
interacciones celulares con el andamio (150). Los andamios también pueden
construirse con materiales naturales; en particular, se han estudiado diferentes
derivados de la matriz extracelular para evaluar su capacidad para apoyar el
crecimiento celular (151). Varios materiales proteicos, como el colágeno o la fibrina, y
los materiales polisacáridos, como el quitosano o los glicosaminoglicanos (GAG), no
han sido bien estudiados. Sin embargo, los primeros resultados son prometedores en
términos de apoyo a la supervivencia y función celular (152, 153), aunque algunas
reacciones inmunitarias a este tipo de materiales pueden amenazar su uso futuro
como parte de la medicina regenerativa.
Terapia génica El
año 2003 marcó un hito importante en el campo de la genética y la biología
molecular. Ese año marcó el 50 aniversario del descubrimiento de la estructura de
doble hélice del ADN por Watson y Crick.
El 14 de abril de 2003, 20 centros de secuenciación en cinco países diferentes
declararon completo el proyecto del genoma humano. Este hito posibilitará nuevos
tratamientos médicos con terapia génica (164).
Todas las células humanas contienen una hebra de ADN de 1 m que contiene 3 000
millones de pares de bases, con la única excepción de las células no nucleadas,
como los glóbulos rojos. El ADN contiene secuencias genéticas (genes) que controlan
la actividad y función celular; uno de los genes más conocidos es p53 (165).
Las nuevas técnicas que involucran vectores virales o no virales pueden entregar
genes para factores de crecimiento, morfógenos, factores de transcripción y moléculas
de matriz extracelular en poblaciones de células diana, como la glándula salival (166).
Los vectores virales se modifican para evitar la posibilidad de causar enfermedades,
pero aún conservan la capacidad de infección. Varios virus han sido modificados
genéticamente para entregar genes, incluidos retrovirus, ad enovirus, virus
adenoasociados, virus del herpes simple y lentivirus (167, 168). Los sistemas de
administración de genes no virales incluyen plásmidos, péptidos, pistolas de genes,
complejos de ADN-ligando, electroporación, sonoporación y liposomas catiónicos
(169, 170). La elección del sistema de administración de genes depende de la
Entrega de andamios inyectables
accesibilidad y las características fisiológicas de la población de células diana.
Las estructuras rígidas de andamiaje diseñadas por ingeniería tisular brindan
un soporte excelente para las células que se usan en los huesos y otras áreas del
cuerpo donde se requiere que el tejido diseñado brinde soporte físico (154). Sin
embargo, en los sistemas de conductos radiculares no se requiere una pulpa de
ingeniería tisular para proporcionar soporte estructural al diente. Esto permitirá que el
tejido pulpar diseñado por ingeniería tisular se administre en una matriz de andamiaje
tridimensional suave, como un hidrogel de polímero. Los hidrogeles son armazones
inyectables que se pueden administrar con una jeringa (155, 156). Los hidrogeles
tienen el potencial de ser no invasivos y fáciles de administrar en los sistemas de
conductos radiculares. En teoría, el hidrogel puede promover la regeneración de la
pulpa proporcionando un sustrato para la proliferación y diferenciación celular en una
Una revisión reciente ha discutido el uso de la entrega de genes en la
endodoncia regenerativa (4). Un uso de la entrega de genes en endodoncia sería
entregar genes mineralizantes en el tejido pulpar para promover la mineralización del
tejido. Sin embargo, una búsqueda bibliográfica indica que ha habido poca o ninguna
investigación en este campo, a excepción del trabajo de Rutherford (171). Transfectó
pulpas de hurón con BMP-7 de ratón transfectado con ADNc que no logró producir
una respuesta reparadora, lo que sugiere que se necesita más investigación para
optimizar el potencial de la terapia génica pulpar. Nuestras propias observaciones no
publicadas (PM) de la inserción de genes mineralizantes mediante electroporación en
cultivos de células madre pulpares aún no han tenido éxito, lo que sugiere que aún
estructura tisular organizada (157). Los problemas anteriores con los hidrogeles
queda mucho por hacer para utilizar la terapia génica como parte del tratamiento de
incluían un control limitado sobre la formación y el desarrollo de tejidos, pero los
endodoncia. Además, existen peligros para la salud potencialmente graves con el uso
avances en la formulación han mejorado drásticamente su capacidad para apoyar la
de la terapia génica; estos surgen del uso del sistema de vector (transferencia de
supervivencia celular (158). A pesar de estos avances, los hidrogeles se encuentran
genes), en lugar de los genes expresados (167).
en una etapa temprana de investigación, y este tipo de sistema de administración,
La FDA aprobó la investigación sobre la terapia génica en humanos con enfermedades
aunque prometedor, aún no se ha demostrado que sea funcional in vivo. Para hacer
terminales, pero la aprobación se retiró en 2003 después de que se descubrió que un
que los hidrogeles sean más prácticos, la investigación se centra en hacerlos
niño de 9 años que estaba recibiendo terapia génica había desarrollado tumores en
diferentes
fotopolimerizables para formar estructuras rígidas una vez que se implantan en el sitio del tejido
(159). partes de su cuerpo (172). Los investigadores deben aprender a controlar
con precisión la terapia génica y hacer que sea muy específica para cada célula a fin
Impresión de celdas tridimensionales
El enfoque final para crear tejido pulpar de reemplazo puede ser crearlo
de desarrollar una terapia génica que sea segura para su uso clínico. Debido al
aparente alto riesgo de peligros para la salud, el desarrollo de una terapia génica para
mediante una técnica de impresión de células tridimensionales (160). En teoría, se
llevar a cabo el tratamiento de endodoncia parece muy poco probable en un futuro
usa un dispositivo similar a un chorro de tinta para dispensar capas de células
próximo. Las ventajas y desventajas de estos problemas de desarrollo para las
suspendidas en un hidrogel (161) para recrear la estructura del tejido de la pulpa del
técnicas de endodoncia regenerativa se resumen en la Tabla 3. La terapia génica es
diente. La técnica de impresión de células tridimensionales se puede utilizar para
un campo relativamente nuevo y falta evidencia para demostrar que esta terapia tiene
colocar las células con precisión (162), y este método tiene el potencial de crear
el potencial para rescatar la pulpa necrótica. En este momento, los posibles beneficios
construcciones de tejido que imitan la estructura natural del tejido de la pulpa del
y desventajas son en gran parte teóricos.
diente. El posicionamiento ideal de las células en una construcción de ingeniería de
tejidos incluiría la colocación de células odontoblastoides alrededor de la periferia
para mantener y reparar la dentina, con fibroblastos en el núcleo de la pulpa que
sostienen una red de células vasculares y nerviosas. Teóricamente, la desventaja de
usar la técnica de impresión de células tridimensionales es que la orientación
cuidadosa de la construcción del tejido pulpar de acuerdo con su posición apical y coronal
JOE — Volumen 33, Número 4, abril de 2007
Un llamado a la acción: Prioridades de investigación para el desarrollo
Técnicas de Endodoncia Regenerativa
Lo siguiente representa un marco inicial para identificar las principales
prioridades de investigación en el desarrollo de técnicas de endodoncia regenerativa.
Endodoncia Regenerativa 383
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Artículo de revisión
384 Murray et al.
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Artículo de revisión
han observado que las células madre pulpares, las células madre periodontales y los fibroblastos
no se adhieren ni crecen en sistemas de conductos radiculares infectados; la presencia de
infección hace que el tratamiento no tenga éxito (observaciones no publicadas). Esto indica
que para que la endodoncia regenerativa sea
exitosa, la desinfección de los sistemas de conductos radiculares necróticos debe lograrse de
una manera que no impida la cicatrización y la integración de la pulpa modificada por ingeniería
tisular con las paredes del conducto radicular. Además, el
puede ser necesario considerar la inclusión de una pequeña cantidad local de antibióticos en el
desarrollo de estos andamios biodegradables.
Se han identificado cantidades sustanciales de especies bacterianas como
habitantes de la cavidad bucal. Sin embargo, debido a las interacciones bacterianas, la
disponibilidad de nutrientes y los bajos potenciales de oxígeno en los sistemas de conductos
radiculares, el número de especies bacterianas presentes en las infecciones endodónticas
están restringidas (175). Estas condiciones selectivas conducen al predominio de
microorganismos facultativos y estrictamente anaerobios que sobreviven
y se multiplican, provocando infecciones que estimulan la reabsorción ósea local
(176). La desinfección es uno de los principales objetivos de la preparación del conducto
radicular. La desinfección a fondo elimina los microorganismos, permite una mejor
adaptación de los materiales de obturación, y potencia la acción del intracanal
medicamentos La elección de un irrigante es de gran importancia, porque
el irrigante actúa como lubricante durante la instrumentación, limpia los desechos
y microorganismos fuera del canal, y reacciona con pulpa, necrótica
tejidos, y microorganismos y sus subproductos. El hipoclorito de sodio se ha utilizado
ampliamente durante varias décadas para este propósito.
(177). Sus excelentes propiedades de disolución de tejidos y antimicrobianas
actividad lo convierten en el irrigante de elección para el tratamiento de dientes con pulpa
necrosis, aunque tiene varias características indeseables, como
toxicidad tisular a altas concentraciones, etc. (178, 179). Además, el hipoclorito de sodio no
limpia totalmente las superficies de la raíz.
sistemas de canales (180). El gluconato de clorhexidina ha sido estudiado por su
Figura 2. Obturación de conductos radiculares con células madre después de irrigación de dentina radicular con 6%
NaOCl y EDTA al 17%. Se sembraron células madre periodontales en matriz de dentina
durante 1 semana en una incubadora de cultivo de tejidos en ausencia de un andamio. Este
diversas propiedades, actividad antimicrobiana (181, 182) y biocompatibilidad (182), con el
objetivo de evaluarlo como alternativa a
hipoclorito de sodio (183, 184). La desinfección de bacterias es clínicamente
tratamiento imita el uso de células de la mucosa oral para el reemplazo de tejido pulpar después
Limpieza y modelado (inédito).
importante, particularmente Enterococcus faecalis, porque ha sido aislado de sistemas de
conductos radiculares infectados y aparece con más frecuencia en
casos de tratamiento endodóntico de revisión (185, 186).
No se enumeran en orden de prioridad, sino en el aproximado
secuencia que podrían ser aplicados en un caso particular.
La endodoncia regenerativa se beneficiaría de una nueva generación de
irrigantes que son tan efectivos como los irrigantes actuales, pero no son peligrosos
a los tejidos del paciente. Una de estas soluciones de riego en desarrollo es
Métodos mejorados para desinfectar y dar forma a la raíz
basado en un extracto de planta por nosotros (PM), lo que sugiere que hay
Sistemas de canales
muchos compuestos naturales (187) capaces de limpiar y desinfectar el conducto radicular
El enfoque más simple para la regeneración del tejido pulpar sería
sistemas, con un riesgo muy reducido de toxicidad tisular. Esta es una importante
regenerar la pulpa sobre el tejido pulpar restante. Sin embargo, los intentos de regenerar el
área de investigación, porque el desarrollo del agente desinfectante, irrigante y quelante ideal
tejido pulpar en condiciones de inflamación o necrosis parcial
beneficiaría a los pacientes y a la profesión.
no han tenido éxito (173), y en general se reconoce que la
El pronóstico a largo plazo del tejido infectado directo del recubrimiento pulpar es pobre y
no recomendado (174). En presencia de infección, el tallo pulpar
Eliminación de la capa de frotis
La presencia de una capa de barrillo dentinario en las paredes del conducto radicular puede inhibir la
las células que sobreviven parecen ser incapaces de mineralización y depósito de un puente
adherencia de las células madre pulpares implantadas, lo que podría provocar el fracaso del
de dentina terciaria. Por lo tanto, la mayoría de los disponibles
tratamiento de endodoncia regenerativa. Métodos mejorados para eliminar el
la evidencia sugiere que la pulpa dental necrótica e infectada no cicatriza.
la capa de barrillo dentinario de las paredes del conducto radicular parece ser necesaria para ayudar
Por lo tanto, en un futuro previsible, será necesario desinfectar el
promover el éxito de la endodoncia regenerativa. La capa de barrillo es una
sistemas de conductos radiculares y eliminar los tejidos duros y blandos infectados antes
Capa de 1 a 5 m de espesor (188) de residuos de corte desnaturalizados producidos en
mediante tratamientos de endodoncia regenerativa.
superficies de la cavidad instrumentada, y se compone de dentina, odontoblástica
La literatura contiene pocos o ningún informe sobre la unión de células madre pulpares
procesos, contaminantes inorgánicos no específicos y microorganismos
y la adherencia a la dentina del conducto radicular. Uno de nosotros (PM) ha completado varias
(189, 190). La eliminación de la capa de barrillo dentinario de la raíz instrumentada
investigaciones inéditas de las interacciones entre
paredes del canal se está volviendo menos controvertida en la práctica clínica (191). Su
células madre periodontales y la superficie dentinaria. Nuestro inédito inicial
la eliminación proporciona un mejor sellado del material de obturación endodóntica para
Los resultados muestran que relativamente pocas células madre periodontales naturalmente
dentina, y evita la fuga de microorganismos a los tejidos orales
adherirse y crecer en sistemas de conductos radiculares limpios y moldeados, como puede ser
(192). Se utilizan agentes quelantes químicos para eliminar el barrillo dentinario.
como se ve en la Fig. 2, e incluso menos células se adhieren a una capa de barrillo dentinario. A
de las paredes del conducto radicular, más comúnmente una solución al 17% de ácido
adherirse con éxito a la dentina del conducto radicular, las células madre deben
etilendiaminotetraacético (EDTA) que se aplica como lavado final (193). Se han investigado
apoyarse dentro de un andamio de polímero o hidrogel. Además, nosotros
varias otras soluciones para eliminar las capas de barrillo dentinario,
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Endodoncia Regenerativa 385
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incluyendo doxiciclina, un congénere de tetraciclina (194); ácido cítrico (195); y,
más recientemente, MTAD (196). MTAD es una solución acuosa de doxiciclina al
3 %, ácido cítrico al 4,25 % y detergente polisorbato 80 al 0,5 % (197). Este irrigante
intracanal biocompatible (198) está disponible comercialmente como un juego de
dos partes que se mezcla a pedido (BioPure MTAD, DentsplyTulsa, Tulsa, OK). En
este producto, se usa hiclato de doxiciclina en lugar de su base libre, monohidrato
de doxiciclina, para aumentar la solubilidad en agua de este antibiótico de amplio
espectro (199). Se ha informado que MTAD es eficaz para eliminar las capas de
barrillo dentinario (200), eliminar los microbios que son resistentes a los apósitos y
irrigantes endodónticos convencionales (201) y proporcionar una actividad
antimicrobiana sostenida a través de la afinidad de la doxiciclina para unirse a los
tejidos dentales duros ( 202, 203). Sin embargo, se desconoce su interacción con
el tejido pulpar en regeneración.
Ingeniería de un tejido pulpar funcional El éxito
de la terapia de endodoncia regenerativa depende de la capacidad de los
investigadores para crear una técnica que permita a los médicos crear un tejido
pulpar funcional dentro de sistemas de conductos radiculares limpios y moldeados.
La fuente de tejido pulpar puede provenir de la revascularización del conducto
radicular, que implica agrandar el ápice del diente a aproximadamente 1 a 2 mm
TABLA 4. Resumen de las barreras a abordar para permitir la introducción
de la endodoncia regenerativa
Desinfección y modelado de conductos radiculares de manera que permitan la
endodoncia regenerativa.
Desbridamiento quimiomecánico: limpieza y modelado de la raíz
canales
Irrigantes: hipoclorito de sodio al 6% y gluconato de clorhexidina al 2% y
alternativas
Medicamentos: hidróxido de calcio, antibióticos triples, MTAD y alternativas
Creación de tejidos pulpo-dentinarios de reemplazo
Revascularización pulpar por instrumentación de ápice
Células madre; alogénico, autólogo, xenogénico, cordón umbilical
fuentes
factores de crecimiento; BMP-2, -4, -7; TGF-B1,-B2,-B3 entre otros
Terapia de genes; identificación de genes mineralizantes
Ingeniería de tejidos; cultivo celular, andamios, hidrogeles
Entrega de tejidos de pulpa-dentina de reemplazo
Métodos de implantación quirúrgica
sitio de inyección
Materiales de restauración dental
Mejorar la calidad del sellado entre los materiales de restauración
y dentina
Asegure el sellado a largo plazo para prevenir la pulpitis recurrente
Medición de resultados clínicos apropiados
Flujo sanguíneo vascular
para permitir el sangrado en los conductos radiculares y la generación de tejido
Células odontoblastoides mineralizantes
Inervaciones aferentes intactas
vital que parece capaz de formar tejido duro bajo ciertas condiciones; terapia con
Ausencia de signos o síntomas.
células madre, que implica la administración de células madre autólogas o
alogénicas en los conductos radiculares; o implantación pulpar, que implica la
implantación quirúrgica de tejido pulpar sintético cultivado en el laboratorio. Cada
una de estas técnicas para regenerar tejido pulpar tendrá ventajas y limitaciones
que aún deben definirse a través de la ciencia básica y la investigación clínica.
Medición de resultados clínicos apropiados
Una vez que se ha implantado una pulpa de ingeniería tisular, no es ético
extraer tejidos funcionales para realizar un análisis histológico. Por lo tanto, no será
posible investigar histológicamente el funcionamiento de las células odontoblastoides
mineralizantes o la inervación nerviosa. Los médicos tendrán que confiar en las
Realización de procedimientos de endodoncia regenerativa
Idealmente, la realización de procedimientos de endodoncia regenerativa
pruebas no invasivas que se utilizan hoy en día, como la flujometría de sangre con
láser Doppler en los dientes (205); pruebas de pulpa que involucran calor, frío y
debe ser clínicamente más eficaz que los tratamientos actuales. El método de
electricidad (206); y falta de signos o síntomas. La resonancia magnética nuclear
administración también debe ser eficiente, rentable y libre de riesgos para la salud
(RMN) ha demostrado el potencial para distinguir entre pulpas dentales vitales y no
o efectos secundarios para los pacientes. Una fuente celular prometedora para los
vitales (207), pero las máquinas de resonancia magnética son muy costosas y
procedimientos de endodoncia regenerativa son las células madre autógenas de la
deben reducirse mucho en precio para generalizarse. El resultado clínico ideal es
mucosa oral. Las células de la mucosa oral son fácilmente accesibles como fuente
de células orales, lo que evita el problema de que los pacientes deban almacenar
sangre del cordón umbilical o terceros molares inmediatamente después de la
extracción. También evita la necesidad de biopsias óseas. Las células de la mucosa
un diente asintomático que nunca necesita retratamiento, pero los métodos de
evaluación de la vitalidad no subjetivos son esenciales para validar que las técnicas
de endodoncia regenerativa son realmente efectivas. En la Tabla 4 se muestra un
resumen de los desafíos para la introducción de la endodoncia regenerativa .
oral se pueden mantener utilizando cultivos celulares in vitro con antibióticos para
eliminar la infección (204). A continuación, las células se pueden sembrar en los 1
a 3 mm apicales de un armazón de ingeniería de tejidos y los 15 mm coronales
restantes contienen un armazón acelular que favorece el crecimiento celular y la
vascularización. Esta construcción de tejido puede implicar una suspensión
inyectable de [células de hidrogel X (factores de crecimiento, etc.)] o [hidrogel X
(factores de crecimiento, etc.)], entonces este método de dos capas sería bastante
fácil de lograr. Además, al sembrar células sólo en la región apical, se reduce la
demanda de un gran número de células derivadas del huésped. En cambio, la
mayor parte de la proliferación celular ocurriría naturalmente en el paciente. Esto
reduciría la necesidad de cultivar grandes cantidades de células en el laboratorio.
Conclusiones
Las tasas de éxito clínico de los tratamientos de endodoncia pueden superar
el 90% (208-210). Sin embargo, muchos dientes no tienen la oportunidad de ser
salvados por el tratamiento de endodoncia y en su lugar son extraídos, con la
colocación posterior de una prótesis artificial, como un implante. Los métodos de
endodoncia regenerativa tienen el potencial de regenerar los tejidos de la pulpa y
la dentina y, por lo tanto, pueden ofrecer un método alternativo para salvar los
dientes que pueden haber comprometido la integridad estructural.
Se han descrito varios problemas de desarrollo para lograr la regeneración
endodóntica. Cada una de las técnicas regenerativas tiene ventajas y desventajas,
Estos dos métodos de administración reducen la necesidad de una población
y algunas de las técnicas son hipotéticas o se encuentran en una etapa temprana
autógena de células madre pulpares que no estará fácilmente disponible para los
de desarrollo. Los informes de casos disponibles de revascularización pulpar
endodoncistas, porque los dientes que requieren tratamiento probablemente estén
generalmente se informaron en pacientes jóvenes (con altas poblaciones de células
infectados y necróticos. Este método de administración propuesto ayudaría a evitar
madre) y dientes con ápices abiertos. Sin embargo, para que los procedimientos
la posibilidad de problemas inmunitarios y de infección relacionados con el uso de una línea
células madre
pulparesestén
alogénicas.
dede
endodoncia
regenerativa
ampliamente disponibles y sean predecibles, los
Por supuesto, estos métodos alternativos deben investigarse utilizando estudios
endodoncistas tendrán que depender de las terapias de ingeniería de tejidos para
preclínicos in vitro, estudios de uso en animales y, eventualmente, ensayos clínicos.
regenerar el tejido de la dentina pulpar. Las terapias propuestas que involucran
células madre, factores de crecimiento e ingeniería de tejidos requieren pulpa re
386 Murray et al.
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vascularización, en sí mismo un enorme desafío. Uno de los aspectos más
desafiantes del desarrollo de una terapia de endodoncia regenerativa es
comprender cómo se pueden optimizar e integrar los diversos procedimientos
de componentes para producir el resultado de un complejo pulpa-dentina
regenerado. El desarrollo futuro de los procedimientos de endodoncia
regenerativa requerirá un programa de investigación integral dirigido a cada
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uno de estos componentes y su aplicación a nuestros pacientes. Los autores
creen que la endodoncia regenerativa es una terapia inevitable y hacen un
llamado a la acción de los científicos, las agencias de financiación y la
profesión de endodoncia para unir recursos para acelerar su desarrollo. El
potencial desatado de la endodoncia regenerativa puede beneficiar a
millones de pacientes cada año.
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