Carcinoma de células escamosas en un bovino Historia clínica: • • • Bovino 5 años Hembra: Predisposición según el género: las vacas pueden verse afectadas con más frecuencia simplemente por el predominio del sexo femenino en las poblaciones de ganado mayor, no necesariamente por una predilección del OSCC por el sexo femenino. Por razones económicas, la mayoría de los casos ocurren naturalmente entre las vacas, porque los novillos se envían al matadero, mientras que las vacas jóvenes y maduras se mantienen para la reproducción y permanecen en el rebaño mientras se mantengan productivas y saludables. Una hipótesis que el ganado macho y hembra sexualmente intactos tienen una probabilidad significativamente menor de desarrollar SCC de cuerno que el ganado macho castrado, debido al aumento de los andrógenos y estrógenos circulantes, sin embargo, esto no está totalmente descrito. (Tsujita & Plummer, 2010) • Raza Brahman Se han informado casos de OSCC en las razas de ganado Holstein-Friesian, Holstein, Hereford, Guernsey, Shorthorn, Ayrshire, Brahman, Brown Swiss, Hollandensa, JavaneseMongolian, Jersey y Normandy, entre otras. Aunque se ha informado en muchas razas diferentes, esta neoplasia invasiva y crónicamente progresiva afecta predominantemente al ganado Hereford, cruce de Hereford y Holstein. Ubicación del lugar: • Girardot, Cundinamarca Signos clínicos: • Presencia de masa en tercer parpado en ojo izquierdo y secreción R// Prevalencia de la ubicación en el globo ocular: el sitio principal para OSCC fue el tercer párpado (60%) seguido de la unión corneo conjuntival (limbus) (20 %), córnea (10 %) y párpados (10 %). • Infección? Inflamación? R// Factores externos como conjuntivitis por exposición de tejidos, presencia de suciedad, autotraumatismo, infestación parasitaria por larvas de moscas (gusanos) y posiblemente debido a la respuesta individual del huésped a los antígenos tumorales. (Fornazari et al., 2017) • Ceguera? Pruebas para evaluar la ceguera (reflejos?) R// Los animales con ceguera intentan compensar la pérdida de visión con sus otros sentidos, produciendo comportamientos que parecen peculiares. Por ejemplo, el animal ciego puede levantar la cabeza de forma exagerada con las orejas erectas al mínimo estímulo auditivo. Una respuesta igual de dramática a los estímulos olfativos puede apreciarse en los animales afectados cuando vemos que resoplan y olfatean de forma intensa con nerviosismo y extensión máxima del cuello. Con frecuencia los animales ciegos muestran una elevación exagerada de las extremidades al caminar. Smith, 2011 • Epifora Pruebas diagnósticas: • Biopsia (CCE, dermatitis ulcerativa mixta difusa, adenitis severa mixta) Marco teórico Tumor: Los tumores se pueden clasificar aproximadamente en dos grupos; maligno y benigno: El maligno tiene una capacidad notable para invadir los tejidos cercanos por invasión y diseminarse a otro órgano por metástasis y finalmente matar al animal al interferir con la fisiología normal del cuerpo. Los tumores benignos no invaden el tejido circundante y no se diseminan a otros órganos; por lo tanto, rara vez causan la muerte de los animales afectados (Al-Mahmood et al., 2022) La progresión del cáncer y la metástasis es un evento de varios pasos iniciado por procesos de transformación celular genéticos y no genéticos. Este último mecanismo, denominado plasticidad celular, permite el cambio rápido de fenotipos de células tumorales en respuesta a señales extracelulares, como cambios en la composición del factor de crecimiento o el suministro de oxígeno. En consecuencia, la transformación celular modula las interacciones célulacélula, lo que permite que las células tumorales se separen de la masa primaria, invadan y migren a través de la matriz extracelular (ECM), ingresen a la microvasculatura y se propaguen a través del torrente sanguíneo y los vasos linfáticos. (Strohmayer et al., 2022) Neoplasias oculares Carcinoma de células escamosas en bovinos El carcinoma ocular de células escamosas (COCE o “ojo canceroso”) ha sido reconocido como una neoplasia primaria de origen epitelial que puede ocurrir en diferentes tejidos oculares y perioculares, incluida la piel palpebral, las superficies epiteliales de la córnea y la conjuntiva, el tercer párpado y el limbo. El SCC es un tumor maligno común del ganado que se origina en el epitelio escamoso en varios lugares. Las ubicaciones más comunes para el SCC de ganado son los párpados, la vagina, los ojos y la vulva. Razas predispuestas: Taurinos, Hereford principalmente Aunque el COCE se ha descrito en una amplia variedad de razas bovinas, la Hereford (ya sea pura o cruzada) es la más frecuentemente diagnosticada de este tumor como consecuencia del uso habitual de esta raza como animal de pasto y por su fuerte dominancia genética para tener la cara blanca. Por eso la crianza selectiva para tener la piel periocular entre parcial y totalmente pigmentada reduce enormemente la aparición de este tumor. El tumor es más frecuente en las vacas más viejas, estando el pico de prevalencia entre los 7 y los 8 años. (Smith, 2011). Esto se explica porque aunque el patrón de edad puede reflejar solo las consecuencias de la exposición prolongada a carcinógenos, también puede indicar alteraciones bioquímicas o inmunológicas que aumentan con la edad. El fenómeno del cáncer en animales mayores probablemente se deba a una exposición prolongada, lo que aumenta la probabilidad de que, con el tiempo, la interacción de múltiples factores dé lugar a la tumorigénesis. (Tsujita & Plummer, 2010) Etapas de desarrollo del carcinoma: 1. Placas: Las placas iniciales aparecen como pequeñas áreas blancas elevadas en el tejido afectado 2. Queratomas: Los queratomas ocurren con mayor frecuencia en el párpado inferior y son crecimientos de la piel cubiertos con secreciones y desechos oculares 3. Papiloma: Los papilomas pueden tener una apariencia verrugosa y proliferativa 4. Carcinoma: Los carcinomas son más irregulares y nodulares y pueden ser rosados debido a un mayor suministro vascular Las placas, queratomas y papilomas (estadios 1, 2 y 3) son benignos. El OSCC puede hacer metástasis en los ganglios linfáticos regionales y los pulmones. Aunque la mayoría de las lesiones ocurren en el limbo y las lesiones precursoras benignas pequeñas a menudo remiten, los tumores del párpado inferior y la membrana nictitante representan una amenaza mayor porque tienden a ser agresivos y es más probable que hagan metástasis. Los carcinomas (etapa 4) son malignos y todos los tumores de más de 2 cm de diámetro son, por definición, carcinomatosos. (Tsujita & Plummer, 2010) Fisiopatología: El tumor se desarrolla en todas las especies a través de una serie de etapas premalignas (p. ej., placas hiperplásicas o placas y papilomas epidérmicos) progresando durante meses y años hacia un carcinoma in situ y finalmente a un carcinoma de células epidermoides invasivo. Las lesiones neoplásicas pueden aparecer sin estadios precursores notables. Es poco probable que los tumores surjan en la córnea a menos que haya habido una vascularización previa. Puede darse la regresión espontánea del 30 al 50% de las lesiones precancerosas bovinas. Aunque se sabe que muchos factores cancerígenos causan SCC, la exposición prolongada a la luz solar y su radiación ultravioleta (UV) parece ser un factor catalizador en el desarrollo de este tipo de cáncer. La exposición a la radiación ultravioleta es el principal factor de riesgo de SCC de piel en humanos y animales. La incidencia de SCC generalmente está relacionada con la exposición prolongada a la luz ultravioleta y generalmente comienza en la unión mucocutánea, especialmente en los párpados y las áreas anogenitales. Estas áreas están pobremente pigmentadas y la ausencia de melanocitos define una parte fotosensible en las superficies mucosas y epidérmicas. Ha sido bien establecido que la radiación UV puede alterar los genes que inducen la proliferación, y estas alteraciones han sido reconocidas experimentalmente en casos de SCC estimulados por UV. La producción de cáncer por la radiación UV puede iniciarse a través del proceso eficiente de reparación del ADN, lo que permite que la célula sobreviva al daño del ADN, pero permite persistan los errores en la replicación del ADN, lo que permite la posibilidad de un cambio maligno posterior. La luz ultravioleta induce mutaciones en genes supresores de tumores y oncogenes, y p53 es el gen supresor de tumores específico primario detectado en casos de SCC tanto en humanos como en animales. Gen p53: El gen p53 juega un papel clave en el ciclo celular, la reparación del ADN y la apoptosis, lo que lleva a niveles elevados de una fosfoproteína nuclear que funciona como un organizador adverso de la división celular. La alteración de p53 altera su función normal o adquiere funciones anormales para la proteína p53, lo que permite que las células cancerosas escapen de la apoptosis, un evento crítico en la carcinogénesis. En consecuencia, la expresión de la proteína p53 aumentó en el núcleo de las células cancerosas. Gen MDM2: un protooncogén normal, puede unirse al dominio p53 para desactivar su acción transcripcional. En consecuencia, p53 puede vincularse al intrón MDM2 para estimular la actividad transcripcional de MDM2, creando así una respuesta opuesta que regula la reparación del ADN y la proliferación celular. Tanto la proteína p53 como la Mdm2 se sobre expresan en las últimas etapas del cáncer. La sobreexpresión de MDM2 es detectable en muchos cánceres con o sin una mutación dep53. Sin embargo, la correlación entre la expresión de ambas proteínas y las características histopatológicas del SCC bovino sigue sin estar clara. El sistema de cría de ganado que implica una exposición de los animales durante todo el año a la radiación ultravioleta permite una exposición prolongada a la actividad oncogénica de la luz solar, como lo describen otros en diferentes partes del mundo. Por lo tanto, los casos de SCC se detectan principalmente en bovinos adultos. La exposición excesiva a la radiación UV puede inducir daños en el ADN y causar mutaciones en genes vulnerables, lo que lleva al desarrollo de SCC. (Al-Jameel et al., 2022) El SCC del párpado puede desarrollarse de novo en una piel relativamente normal o dentro de áreas de daño cutáneo actínico generalizado. El desarrollo de SCC inducido por radiación ultravioleta ocurre en un proceso de múltiples etapas, con una progresión de gravedad creciente desde queratosis solar, pasando por carcinoma intraepidérmico, hasta SCC invasivo. Las queratosis solares tienen un riesgo de transformación maligna a SCC de menos del 1 %. El SCC que se desarrolla en una queratosis solar tiene menos probabilidades de metástasis, y, en ausencia de daño ultravioleta adicional, puede retroceder hasta en un 25 % de los casos. El carcinoma intraepidérmico representa la afectación de espesor total de la epidermis por epitelio neoplásico con un riesgo relativamente alto de progresión a SCC invasivo. (Donaldson et al., 2002) Las observaciones sobre tumores que se han desarrollado en párpados parcialmente pigmentados han llegó a la conclusión de que las lesiones se desarrollan principalmente en las áreas no pigmentadas, pero pronto pueden invadir las áreas pigmentadas a medida que aumentan de tamaño. Se ha informado que las estimaciones de la heredabilidad de la pigmentación de los párpados en el ganado son relativamente moderadas, lo que indica una predisposición genética que posiblemente podría evitarse mediante prácticas de crianza conscientes. Sin embargo, el pigmento del párpado por sí mismo no brinda protección al epitelio corneoescleral más susceptible, ya que las áreas medial y lateral permanecen expuestos durante las horas de luz solar. Cuando el ganado mantiene la cabeza en ciertas posiciones, los rayos del sol se enfocan en el limbo lateral o medial. Las lesiones surgen más comúnmente en la unión corneoescleral y más a menudo en el limbo lateral que en el lado medial. Respectivamente, el párpado inferior, la membrana nictitante y el canto interno son sitios menos comúnmente afectados. Aunque la pigmentación del limbo también es hereditaria y parece estar relacionada genéticamente con la pigmentación del párpado, no se expresa completamente como epitelio pigmentado hasta los cinco años o más. Por lo tanto, el efecto inhibidor del pigmento corneoescleral sobre la aparición de lesiones BOSCC en este sitio no es tan evidente como el efecto negativo del pigmento del párpado sobre los tumores del párpado. Generalmente, las razas de ganado y los individuos dentro de las razas difieren en la cantidad y ubicación del epitelio pigmentado periocular. Otros factores etiológicos: La acción irritante de la arena y el polvo, los insectos, la aparición de "ojo rosado" y los carcinógenos químicos son posibles factores involucrados en la génesis de BOSCC. De hecho, incluso los gusanos oculares y la vitamina A al menos una vez han sido implicado como factores etiológicos. (Heeney & Valli, 1985) Histopatologia: Histológicamente, el OSCC puede variar desde un carcinoma anaplásico bien diferenciado hasta un carcinoma anaplásico indiferenciado. El grado de invasividad de estos tumores es variable y, en ocasiones, se producen metástasis, especialmente en el ganglio linfático parotídeo. (Carvalho et al., 2005) El carcinoma de células escamosas contiene la presencia de grandes células poliédricas con gran nucléolo dispuestas en cordones con puentes intercelulares que forman nidos de células epiteliales y que contienen laminaciones concéntricas de queratina. (Priyanka et al., 2021) Lesiones patognomónicas conocidas como perlas de queratina (se caracteriza por células hipertróficas con núcleo grande con alta figura mitótica, estas perlas de queratina contienen deposición de fibras de colágeno mezcladas con la queratina presente alrededor de estas lesiones) Las flechas muestran esas perlas de queratina característico del carcinoma de células escamosas (Al-Mahmood et al., 2022) Inmunología: La invasión celular es un proceso complejo que requiere una degradación controlada de la matriz extracelular (MEC) que se logra mediante proteasas como las serina proteasas y las metaloproteinasas de matriz (MMP). El factor de crecimiento transformante (TGF)-β se sobreexpresa con frecuencia en los tejidos tumorales y se asocia con la agresividad del tumor. La señalización de TGF-β promueve múltiples procesos celulares involucrados en la progresión del cáncer, incluido el mantenimiento dela homeostasis de las células madre del cáncer , la inhibición de la respuesta inmunitaria, la inducción de la transición epitelial-mesenquimatosa, la invasión y la metástasis. (Yamahana et al., 2021) Las células T reguladoras (Tregs) juegan un papel importante en la inmunidad tumoral en el microambiente tumoral. En particular, las Treg CD4(+) que expresan el factor de transcripción forkhead box P3 (FOXP3) son abundantes en los tejidos tumorales, donde parecen dificultar la inducción de una inmunidad antitumoral eficaz. Las Treg funcionan para mantener la autotolerancia inmunológica mediante la supresión activa de los linfocitos autorreactivos, y el gen que codifica FOXP3 es un regulador clave del desarrollo de las Treg. muy resistente a las terapias dirigidas pero podría responder potencialmente a las inmunoterapias dirigidas a las células Treg. Además, es posible que el reclutamiento de Treg por CXCR4 en estos cánceres pueda modularse mediante un tratamiento dirigido contra los factores de la vía de hipoxia, incluido HIF1α. Por lo tanto, el desarrollo de estrategias de tratamiento basadas en reactivos dirigidos contra Tregs. (Tagami et al., 2022) Laboratorio clínico La anemia es la anormalidad más común encontrada durante la estimación hematológica en animales con neoplasia. Recuento elevado de leucocitos periféricos, linfopenia, eosinopenia, anemia y valores de VSG más elevados, anemia microcítica-hipocrómica, neutrofilia moderada y eosinofilia con signos vitales normales. (Kashyap et al., 2022) Tratamiento quirúrgico La escisión de las lesiones es el método de tratamiento más aceptado para la neoplasia escamosa de la superficie ocular (conjuntiva bulbar, tejido corneolímbico y corneal). La disección de todo el tejido anormal dentro de un amplio margen quirúrgico de 2 a 3 mm alrededor de la periferia de las lesiones suele ser suficiente para garantizar la extirpación de la mayoría de las lesiones. El abordaje quirúrgico es una queratectomía superficial, en la que se eliminan las superficies epiteliales y del estroma anterior del tejido afectado. Los casos de OSCC limbal bovino no deben tratarse solo con escisión quirúrgica. Se necesitan formas adicionales de terapia, que incluyen crioterapia, hipertermia y radioterapia, para destruir las células tumorales restantes que pueden estar presentes en el estroma más profundo. Las lesiones del párpado son más difíciles de extirpar por completo. Los procedimientos quirúrgicos para lesiones palpebrales pequeñas incluyen la escisión sola y la escisión con reconstrucción menor. El pronóstico de esta cirugía conservadora se considera bueno y se ha demostrado una baja tasa de recurrencia. Para lesiones avanzadas del párpado, sin embargo, se han utilizado técnicas quirúrgicas más radicales. En general, se ha recomendado la enucleación en estas situaciones, con un pronóstico favorable si la operación se realiza de manera temprana y si implica la extirpación completa de todo el tejido neoplásico. La extirpación simple de las lesiones más grandes no es suficiente, porque el defecto creado en el párpado produce un deterioro funcional, amenaza la protección e integridad del globo ocular y, por lo general, tiene un mal resultado cosmético. Los tumores grandes (50 mm de diámetro) localmente infiltrantes del párpado inferior tienden a responder mínimamente a la crioterapia, la hipertermia y la inmunoterapia solas; por lo tanto, la escisión radical es necesaria. Distintas terapias: • Crioterapia: La crioterapia para el OSCC es un procedimiento relativamente simple y rápido que trata el OSCC provocando la muerte de las células tumorales y necrosis a través del daño por congelación-descongelación. Generalmente es eficaz y relativamente económico. Además, la criocirugía proporciona analgesia para varios meses debido a una lesión en el nervio sensorial. El equipo es fácil de operar y el procedimiento es notablemente más seguro que las opciones de irradiación. El nitrógeno líquido, el criógeno más frío a 196 C, parece ser el agente más popular, especialmente para el tratamiento de tumores superficiales, y debido a que el OSCC comienza como un tumor superficial, es susceptible a esta técnica de congelación. El nitrógeno líquido puede ser aplicado por varios métodos. Se utiliza un spray abierto o una sonda de punta cerrada para tratar el tejido afectado en 2 aplicaciones sucesivas, también llamada técnica de doble congelación-descongelación. Los estudios han demostrado tasas de eficacia o curación que oscilan entre el 60% y el 90 % con la crioterapia de lesiones aún no invasivas. No se recomienda la crioterapia para tumores mayores de 50 mm de diámetro o para aquellos en los que los márgenes están mal definidos. Se puede observar una necrosis tisular masiva con pérdida del párpado si las lesiones son demasiado grandes para este tipo de terapia. (Priyanka et al., 2021) • Hipertermia La hipertermia también es una modalidad de tratamiento bastante eficaz y fácil de aplicar para OSCC. Se ha inducido hipertermia en tejidos neoplásicos mediante la inmersión de las partes afectadas en agua caliente (44,5 C–48 C) durante períodos de tiempo variables en humanos, perros, conejos y ratones. En el ganado, los tumores se han calentado por campos de corriente eléctrica localizados. Un dispositivo portátil de radiofrecuencia capaz de calentar tumores oculares en ganado está disponible y se ha utilizado para la regresión inducida electrotérmicamente de OSCC en ganado. El dispositivo puede inducir una temperatura de 50 C a una profundidad de 3 a 4 mm sobre un área de 1 cm2. Para las células cancerosas y las células normales, parece haber una relación lineal logarítmica entre la muerte celular y la temperatura y el tiempo. A 50 C durante 30 s/cm2 es suficiente para eliminar el OSCC del párpado en bovinos y equinos. • Quimioterapia Los métodos para mejorar el sistema inmunológico de un individuo para inducir la regresión del tumor se han utilizado desde el siglo XIX. Se han utilizado varias variaciones de inmunoterapia para el tratamiento de OSCC, incluidas vacunas derivadas de tumores, inmunógenos no específicos y terapia con citoquinas. La regresión de los tumores mediante una sola inyección intramuscular de la fase acuosa de un extracto de solución salina y fenol preparado a partir de OSCC recolectados del ganado. Esta regresión del tumor se asoció con una reacción inmunitaria mediada por células. Después de una única inyección intramuscular de un fenol salino extracto de OSCC, la regresión y, a veces, la desaparición completa del tumor se produjo en el 85% de los animales tratados, e incluso los tumores tan grandes como 50 mm de diámetro retrocedieron por completo. • Radioterapia La radioterapia es un tratamiento eficaz para el OSCC. En general, no se recomienda la irradiación sola; se utiliza generalmente como un tratamiento adyuvante para lesiones difusas o diseminadas o como pretratamiento para encoger lesiones que son demasiado grandes para extirparlas primariamente. Las opciones de radioterapia incluyen Sr90, cobalto 60 (Co60), oro 198, iridio 192 (Ir192), cesio 137, yodo 125, radón 222 e implantación de isótopos que emiten radiación gamma. El Sr90 es una fuente beta que administra el 100 % de su dosis en las capas más superficiales de la localización del tumor. Sr90 es exitoso para las lesiones corneolímbicas después de la citorreducción quirúrgica y se puede aplicar fácilmente después de la queratectomía. Las complicaciones con el uso de Sr90 incluyen telangiectasia de la conjuntiva, ulceración corneal punteada, edema corneal, neovascularización corneal y cicatrización, atrofia del iris. Sr90 solo está indicado para tumores superficiales que son o han sido reducidos a una profundidad tumoral de 3 mm o menos, porque el 80% de la dosis de radiación se absorbe en los primeros 2 mm del tumor. Un tratamiento más apropiado para tumores mayores de 3 mm son los implantes intersticiales Ir192 que tienen una penetración de radiación profundidad de aproximadamente 1 a 1,5 cm. Referencias bibliográficas Al-Jameel, W., Al-Mahmood, S. S., & Al-Saidya, A. M. (2022). Correlation between p53 and Mdm2 expression with histopathological parameters in cattle squamous cell carcinomas. Veterinary World, 15(1), 10–15. https://doi.org/10.14202/vetworld.2022.10-15 Al-Mahmood, S. S., Khalil, K. W., & Edreesi, A. R. R. (2022). Histopathology and Immunohistochemistry of tumors in animals attending veterinary teaching hospital. Iraqi Journal of Veterinary Sciences, 36(2), 309–314. https://doi.org/10.33899/ijvs.2021.130114.1733 Carvalho, T., Vala, H., Pinto, C., Pinho, M., & Peleteiro, M. C. (2005). Immunohistochemical studies of epithelial cell proliferation and p53 mutation in bovine ocular squamous cell carcinoma. 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