Inmunología: Introducción A N DR ÉS R I N CÓN R I V EROS BAC T E R I ÓLOGO M. S C U N I V ERSIDAD N ACI ON A L DE COLOM BI A Immunitas (In munus) Siglo XVIII, Edward Jenner 1. Padre de la Inmunología moderna 2. Introdujo la vacunación 3. Pero nunca uso terminología asociada Finales del siglo XIX Immünire 1. IN: Desde adentro 2. Munera: Armamento “Inmunitario” Inmune Inmunológico Popio vs No propio 1. • Como lo hace ? 2. • Donde sucede? 3. • Que aprende? • Para que aprender?4. 5. • Diversidad? • Como funciona? 6. Educación Timo y medula Ósea Conocer lo propio Evitar autolesiones Clones preformados Activación selectiva Sistema Inmuni tario http://www.seabuckthorninsider.com/health-benefits/general-health-and-wellbeing/ Niveles en el sistema inmunitario https://biofoundations.org/enhancing-the-innate-immune-system-with-brolico/ 1. Línea: Piel Mucosas Defensa física: Piel, células Barrera química: pH (5,5), lisozima, defensinas Barrera Biológica: >500 especies de bacterias Barreras externas inespecíficas: primarias, frenan la invasión inicial. Barreras físicas: Piel y mucosas: impermeables a M.O. Cilios y secreciones vías respiratorias: atrapan sustancias extrañas. Aparatos digestivo, respiratorio, y reproductor. lagrimas, saliva y micción: efecto de arrastre Barreras biológicas: La flora bacteriana autóctona: inofensiva, compite y controla patógenos, especialmente en el tubo digestivo. Barreras químicas: pH: Estómago, intestino delgado, fluidos aparato urogenital, secreciones sebáceas y sudoríparas. Lisozima: lagrimas y saliva. Células y tejidos del sistema inmune CLASIFICACIÓN DE LOS ÓRGANOS LINFOIDES (FUNCIÓN) Generación, maduración e interacción de las células del sistema inmune Primarios Producción y maduración de linfocitos, no vigilancia inmune. Médula ósea: producción de las células del sistema inmune, Maduración de LB. Timo: Maduración de LT Secundarios Linfocitos: presentación antigénica, activación y diferenciación. Bazo: filtro de la sangre Ganglios linfáticos: Presentación del Ag. (CPA a linfocitos) Terciarios Culminan muchos de los procesos de defensa •linfocitos submucosa •Linfocitos entre células de epitelios ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Médula Ósea Peso: 3-4-Kg. Localización: Interior de los huesos, alberga la célula pluripotencial. Actividad: varía con la demanda, es el sitio de maduración de los LB Hematopoyesis Desarrollo de las diferentes estirpes de células sanguíneas Homeostasis hematopoyética Producción de células sanguíneas 3.7 x 10 11 glóbulos blancos/día Pérdida aumento rápido (10-20 veces) Hemorragias e Infecciones *control de citoquinas estromales. * producción de citoquinas hematopoyéticas por LT activados y macrófagos. *regulación de la expresión de receptores de citoquinas en células madres y progenitoras. * eliminación de células mediante la inducción controlada de muerte celular. Apoptosis (Muerte celular programada) ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Órgano central de la inmunidad celular Timo Maduración Timocitos: LT adquieren su TCR y el marcador CD4+ o CD8+, aprenden a reconocer y respetar lo propio (Auto tolerancia inmunológica ) desarrollo de LT inmuno competentes (LTh y LTc) Población celular: Células epiteliales, Mø y la > LT. Arquitectura del timo Proliferación de clones de LT maduros vírgenes Función endocrina: Hormonas como Timulina, Timopoyetina, Timosina y factor humoral timico. ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS 1. Presentación Antigénica (diferente según el órgano Secundario) Linfocitos Maduros Órgano Linfoide Secundario (Presentación) Órganos linfoides secundarios Ganglios linfáticos Amígdalas y adenoides Placas de Peyer Tejido linfoide difuso asociado a mucosas Bazo 2.Diferenciación (Efectoras o de memoria) Van a los tejidos a destruir Generan memoria polarizada Territorios drenados Piel y tejidos no mucosos Mucosa respiratoria Mucosa digestiva Mucosa genito-urinaria Sangre ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS * La médula Ósea funciona como OLS además de ser un órgano primario Morfología de un nódulo linfático LB: ≠ etapas activación y transformación blástica. LB maduras en reposo, ≠ tamaño según infección. Entrada linfocito-ganglio: vía sanguínea (no linfática).Vénulas endotelio alto. zona cortical. Salida de linfocito-ganglio: vía linfática (no sanguínea) vasos eferentes Morfología de un nódulo linfático Forma de riñón, Ubicación estratégica, filtra la linfa. 1 a 25mm. de diámetro dependiendo de la actividad. Células residentes del ganglio linfático: Linfoides: LT y LB. Accesorias: Mø. (CPA ). Fagocíticas: filtro inespecífico de material particulado. Interacción Linfocito- Ag. Generación de Rta. inmune. Estroma: Endoteliales, linfáticas, vasculares y fibroblastos. Morfología del Bazo Función Mixta: Hematológica e inmunológica Hematológica: Reserva de eritrocitos, elimina eritrocitos viejos, produce factores de la coagulación. Inmunológica: Filtra la sangre, atrapa Ag. provenientes de la sangre o que pasen la barrera de los ganglios, produce tufsina (tetrapéptido, estimula la Fagocitosis), remueve M.O. opsonizados con factores del complemento. 150g. Adulto, esponjosa, Recubierto por tejido conjuntivo. Pulpa roja: Función hematológica, La mitad del volumen sanguíneo pasa por el bazo en un día. Pulpa blanca: Función inmunológica. Folículos linfoides y zona Marginal compuestos por LB y Mø, Defensa contra parásitos sanguíneos. Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) Se presenta en dos formas: -infiltrado linfoide difuso. -agregados como las placas de Peyer (PP) NALT: Nasofaringe: Anillo de Waldeyer, Amígdalas, adenoides y acúmulos linfoides. Ricos en LT y LB. Defensa frente a Ags que entran por vía oral? BALT: Árbol Bronquial, cilios, glándulas y cells de Goblet. turbulencia aérea, facilita el contacto de los Ags que ingresan por vía aérea con el tejido linfoide. > LTh que en sangre.(IgA) GALT : Intestino, > Órgano linfoide, PP: similitud estructural con los ganglios linfáticos. Células M: captan M.O. de la luz intestinal, ingeridos por vía oral. Hay LT (h) pero predominan LB (IgA) Epitelio mucoso Lamina Propria La piel como órgano Inmunológico: Barrera mecánica e inmunológica Queratinocitos y Células de Langerhans: Expresan HLA-DR, Receptores para Fc , complemento e IL-3 COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNE EN MUCOSAS Circulación de los linfocitos Linfoides primarios - Linfocitos maduros - Circulación – Linfoides secundarios Presentación antigénica, activación – diferenciación - Sitio de infección - Función efectora. - Sangre periférica = 2500 linfocitos/mm3. El 1% de los linfocitos están en sangre periférica - Órganos linfoides: Timo, Pulpa blanca del Bazo, Ganglios, Placas de Peyer, Amígdalas. -Liquido intersticial (Linfa) circula por los linfáticos primarios. -Los linfáticos primarios convergen y drenan su contenido en las venas subclavias izquierda y derecha en el tórax. Sistema Linfático Esta compuesto por vasos linfáticos que transportan fluido intersticial (como linfa) de vuelta a la circulación sanguínea. También tiene los órganos linfoides que contienen linfocitos y otras células del sistema inmune. Ayuda al cuerpo a librarse de toxinas, desechos. Órganos linfáticos http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Immune+system Órganos linfáticos primaries y secundarios Tomado de: https://drjosephtm.blogspot.com.co/2015/?view=sidebar Órganos linfáticos primarios y secundarios • Órganos primarios: Donde se desarrollan células del sistema inmune. Diferenciación y maduración de células madre para convertirse en células inmunocompetentes. • Incluye timo y médula ósea • Órganos secundarios: Donde se localiza el antígeno, de manera que puede ser efectivamente expuesto a linfocitos maduros. Se inicia respuesta inmune adaptativa. • Incluye: Bazo, nódulos linfáticos, amígdalas, apéndice, placas de Peyer, tejido linfoide asociado a mucosas Células del sistema inmune Leucocitos granulares Neutrófilos ( 50-70%) Basófilos (0-2%) Leucocitos agranulares Monocitos (1-9%) Linfocitos (20-40%) Eosinófilos (0-5%) NEUTRÓFILOS (PMN) CÉLULAS CIRCULANTES GRÁNULO S agentes bactericidas enzimas lisosomales RESPUESTA RÁPIDA TRAUMA TISULAR NÚCLEO MULTILOBULADO Síntesis durante el desarrollo de precursores inmaduros Azurófilos (primarios) promielocito Mieloperoxidasa, defensinas lisozimas, enzimas lisosomales y otras proteínas Específicos (secundarios) mielocito Lisozima, lactoferrina, receptores de membrana . (No mieloperóxidasa) Con Gelatinasa metamielocito Precursor inmaduro Médula ósea por 5 días. Pool de células Golgi y RER (Involucionan ) Diferenciación terminal, no se divide hematopoyesis PMN 60% Eritrocitos: 20-30% PMN maduro con poca capacidad para producir nuevas proteínas secretoras o de membrana Circulación: 2/3 de leucocitos circulantes 50.000’000.000 Apoptosis en - de 12 hs. Si se aproximan a un tejido inflamado, se adhieren al epitelio activado, atraviesan las paredes de los vasos e invaden los tejidos afectados PROCESO DE EXTRAVASACIÓN E INVASIÓN DE LOS TEJIDOS No interacción, endotelio en reposo Fase mediada por selectinas Selectinas P y E (endotelio) mucinas (leucocito). Adherencia intermitente Marginación: neutrófilo se adhiere al endotelio Fase de activación Mediadores de inflamación, Quimiotacticos (quimioquinas) Proteínas solubles, células endoteliales activadas y otras células en respuesta al daño tisular. Quimioquinas Atraen selectivamente leucocitos según sus rcpts. Adhesión al endotelio y la matriz extracelular. Gradiente de concentración de quimioquinas. Mediadores de inflamación quimioatrayentes para los leucocitos Péptidos con residuos de N-formilmetionina ALERTA, presencia de bacterias Intermediarios del complemento Factores de plaquetas o mastocitos Fragmentos de fibrina y colágeno receptores específicos ≠ factores quimiotácticos Pueden unirse a glicoproteínas específicas del endotelio Fase mediada por integrinas: Cambian propiedades de adhesión al endotelio Se modifican las integrinas de los leucocitos. Interacciones lentas, contacto molecular estable. Interrupción del movimiento. Fijación al endotelio. Extravasación y migración http://www.youtube.com/watch?v=I9zSe0qmXGw&feature=related Llegada al sitio del daño blancos Hidrofobicidad Receptores para oligosacáridos Endocitosis mediada por receptores Fagocitosis Opsoninas: Proteínas del hospedero, facilitan la fagocitosis. Receptores para derivados del complemento receptores Fc para las Inmunoglobulinas en el fagocito http://www.youtube.com/watch?v=7_BYaojkIS4 MASTOCITOS receptores de membrana para IgE célula grande no circulan en sangre gránulos grandes, Intracitoplasmáticos Con mediadores de la inflamación Residen en tejidos tejido conectivo histamina, heparina, proteasas, fosfatasa ácida, citocromo-oxidasa. Otros receptore s marcadores hematopoyéticos semanas prostaglandina D2, y PAF Algunas subclases de IgG, ICAM-1, CD44 etc. Tejido conectivo vasos sanguíneos, folículos pilosos, glándulas sebáceas y sudoríparas, en membranas sinoviales, tejido bronquial, espacios alveolares, subserosa y submucosa del intestino. Mucosa pocos gránulos, poca histamina, no heparina poco condroitin sulfato y heparan sulfato. tres tipos de mastocitos Participan en hipersensibilidad Alta densidad en piel (7225/mm3) Sangre (basófilos) < tiempo de vida. Muchos gránulos: heparina, histamina, histidina decarboxilasa, proteasas, fosfatasas ácidas y alcalinas, citocromooxidasa etc CÉLULAS NATURAL KILLER - Linfocito granular grande. - Bajo número en los nódulos linfáticos - ~2-6% de células nucleadas en bazo. - 5-20% de PBMCs en sangre periférica. - ~10% de células mononucleares Peritoneales - Citotoxicidad “no-especifica”. - Producen citoquinas (IFNg, TNFa etc.) - Marcadores : CD56+CD3CD16+. CÉLULAS NK, T Y NKT Células NK Inmunidad innata. No activación previa No selección en timo No TCR-CD3, CD16+, CD56+ No rec. somática. Células NKT Células T Activación previa Selección en timo Rec. somática TCR y CD3, CD4+ o CD8+ Linfocito T-Like de la inmunidad innata. Reconocen Glicolipídos con CD1 ( MHC I -like) Pueden ser: CD4+CD8- o CD4-CD8- CD56dim más citotóxicas Altos niveles de rcpt NK Ig-like y CD16 (90% de todas las células NK) CD56bright Producen mayor cantidad de citoquinas Menos citotóxicas, expresan menos CD16 (10% de todas las células NK) Células NK Funciones de las células NK Inmunidad innata Inmunidad adquirida - Resistencia a virus IFN-g, citotoxicidad - Lisis de células tumorales IFN-g Células NK Th1. Teoría de lo propio perdido Habilidad para reconocer información perdida en la célula, no por el reconocimiento de la presencia de algo extraño. -Ausencia de HLA-I. -Tumores. regulación negativa de HLA-I para evadir LTctx. -Virus: Mecanismo de evasión. Perforinas Homología con C9 Poros membrana célula blanco Suficiente para matar a la célula blanco (lento) Granzimas A y B enzimas (apoptosis) Caspasas Daño en el DNA Granzima/poros perforina Mecanismos de acción de las células NK Receptores de muerte Activación células NK acción antiviral IFN-a/b Expresión De FasL Inducción de apoptosis depende de la inducción de TRAIL en células NK. células Fas (CD95) variantes tumorales Fas (–) Evasión. CÉLULAS DENDRÍTICAS Activan o tolerizan linfocitos T vírgenes células móviles Forma irregular Presentadoras de antígenos Diferentes tipos funcionales de CD pueden originarse de diferentes precursores o del mismo precursor. Cada tipo de célula dendrítica tiene un papel inmunorregulador particular. La presentación del antígeno depende de la activación y maduración de la CD, independientemente de su origen o subtipo. Plasticidad ontogénica y funcional Diferencias en su origen, características fenotípicas, localización y regulación de la respuesta inmune Subpoblaciones en: sangre, órganos linfoides secundarios, piel y mucosas Teoría del peligro: El sistema inmune responde a "señales de alarma o peligro" independientemente si el antígeno es exógeno o endógeno.. PRECURSOR HEMATOPOYETICO (CD-34+) PROGENITOR MIELOIDE PROGENITOR LINFOIDE Granulocito/Macrófago GM-CSF TNF Desarrollo y reclutamiento células progenitoras Tejidos (TGF-b, Il-4) Langerhans Intersticiales Entran al Timo Se alojan y se desarrollan en médula tímica Unión corticomedular Órganos linfoides secundarios TNF, IL-1, IL3, IL-7, CSF, Flt3L, CD40L CD Estímulo antigénico Migración órganos Linfoides secundarios CD madura En común: Morfología , expresión de HLA-I y II; CD80, CD86, CD54, CD58, CD11a/CD18, CD40, TNFR, PRR, QR, FcgR. Células dendríticas maduras e inmaduras Inmaduras: Salen a la periferia a colonizar tejidos. Se activan y maduran frente a una señal de peligro, (encuentro con un Patógeno, muerte celular masiva), interacción CD40-CD40L, o la presencia de citoquinas pro inflamatorias. Consecuencias de la maduración Migración (quimioquinas y moléculas de adhesión) a órganos linfoides secundarios más cercanos. Cambio de características fenotípicas. CD32, PRRs (CLR), y rcpt de quimioquinas (CCR1-6) y CD40, CD54, CD80/86 Y HLA-I y II. CD32, PRRs y CD40, CD54, CD80/86 Y HLA-I y II y rcpt de quimioquinas (CCR7 y CXCR4) Inmaduras Maduras CD54 CD32 DC SIGN CD80/86 CD40 HLA CD1 CCR CXCR PRI + ++++ ++++ + + + ++ 1-6 1 +++ +++ + -- ++++ ++++ ++++ ++++ 7 4 ++ funciones de las células dendríticas Dependen de: - Tipo de célula y estado de maduración. - Localización - Microambiente que las rodea. Inducción y polarización de la respuesta inmune especifica hacia Th1 o Th2 Inducción de tolerancia inmune central mediante educación y selección de los linfocitos T en el timo y en la periferia CDM: Inmunógenas CDL: Tolerógenas Activación, maduración y Migración hacia los órganos linfoides cercanos Linfocitos: 5-12µm de diámetro, núcleo esférico, Cromatina nuclear compacta y citoplasma escaso que contiene mitocondrias y ribosomas libres Hay tres tipos: LT, LB y NK en sangre periférica. Linfocito T: produce citoquinas, perforinas y granzimas para destruir células infectadas. •Tres grupos de LT: LT CD4+ (LT helper) LT CD8+ (LTctx) y LT reguladores •LTh reconocen Ag sobre superficie de células accesorias y secretan citoquinas •LT citotóxicos reconocen Ag sobre células dianas y las lisan. Linfocitos T precursores en la médula ósea. IL–7 No TCR, CD3, , ni CD4 o CD8. doblemente negativos Recombinación somática progenitores linfoides. corteza del timo • • • • van al timo. Timocitos Célula Pro-T genes que codifican el TCR Solo LT en desarrollo en el timo. Recombinasa V(D)J. La producción de receptores no depende del antigenos. Linfocitos T Célula Pre-T Timocitos Doble positivos. • Expresión de la cadena b del TCR. • Expresión de CD3 y de la proteína . • • • • • Timocitos Simple positivo • • Expresión de CD4 y CD8. Expresión del gen a del TCR. Formación del TCR completo. Capacidad de respuesta antigeno. Selección positiva y selección negativa. Células T CD4 o CD8. Abandonan el timo y van a organos linfoides periféricos. al Selección positiva y negativa de LT. Selección positiva Selección negativa Conservación de especificidades Si el LT no reconoce el MHC útiles. propio en el timo, muere por falta de activación. Se eliminan los LT cuyo TCR se Sobreviven LT que reconocen el unen con alta avidez a las MHC propio con baja avidez moléculas del MHC propias. Repertorio de células T restringidas por el MHC propio. Linfocito B Reconocimiento específico Neutralizan los patógenos Ac. o Igs. reconocen Ag solubles, son activados en su mayoría , por LTh. Potencian la fagocitosis y el complemento (opsonización) Se diferencian a CPPA y secretan 5 tipos de Igs: IgG, IgA, IgM, IgD. IgE. Las Igs se liberan a sangre y circulan para luego protegernos contra los patógenos. • Los precursores de los LB en la médula ósea • IL-7 estimula la proliferación de los progenitores de los LB. • El proceso es llevado a cabo por el hígado fetal y tras el nacimiento en la medula ósea. Anticuerpos Glucoproteínas. Receptores de las células B y producción en la forma secretada. Regiones determinantes de la complementariedad. Aceptan conformacionales. epitopos FASES GENERALES • Respuesta inmune innata: Inflamación, Fagocitosis, complemento. • Migración a ganglios linfáticos: CD. Presentación antígénica. • Respuesta inmune adaptativa: Activación de LT (producción citocinas), activación de LB (producción de Acs). •Memoria Inmunológica. Unidad de Inmunología, ICB SISTEMA LINFATICO Sistema especializado paralelo al sanguíneo. Entrada a los órganos linfoides por los vasos aferentes y salida por los vasos eferentes. Conexión con la circulación sanguínea por la vena subclavia. Funciones: Recoger el plasma intersticial Drenaje y limpieza de tejidos Iniciar la respuesta adaptativa Respuesta inmune innata y adaptativa Las respuestas inmunes innata y adaptativa son los componentes del sistema integrado de defensa del organismo en el que numerosas células y moléculas participan cooperativamente. Inmunidad innata ofrece una respuesta inicial efectiva. Varios microorganismos patógenos han evolucionado para resistir a la inmunidad innata, y su eliminación requiere los mecanismos más poderosos de la inmunidad adaptativa Inmunidad innata y adaptativa https://laraslittlebcells.wordpress.com/2014/05/14/welcome/ protegen el medio interno de la potencial invasión por cuerpos extraños, en especial Microorganismos. Piel, mucosas, Lagrimas, saliva antimicrobianos. Barreras epiteliales https://ascientificcuriosity.wordpress.com/immunology/the-immune-system-defenders-ofthe-human-body/ Respuesta Inmune Innata Suministra la primera línea de defensa contra microbios. Mecanismos de defensa celulares y bioquímicos que funcionan incluso antes de la infección y están preparados para responder rápidamente a infecciones. Mecanismos que reaccionan a productos microbianos o de células dañadas. Responden esencialmente de la misma manera frente a exposiciones repetidas Inmunidad Innata (inespecífica) http://missinglink.ucsf.edu/lm/immunology_module/prologue/objec tives/obj02.html PAMPs y DAMPs (Patrones moleculares asociados a patógenos y daño cellular) https://www.dovepress.com/acute-kidney-injury-what-part-do-toll-like-receptors-play-peer-reviewed-fulltext-article-IJNRD Barreras internas inespecíficas Proteínas humorales de la inmunidad innata Expresión constitutiva Efectores Reconocen Blancos moleculares propiedades Intrínsecas inmodificables Lisozima Proteina de union a mananos Proteina C reactiva Proteina de unión a LPS Defensinas Proteina C3 del complemento PAMPs. (Bacterias) Peptidoglicano RNA de cadena doble (Virus) mananos (Levaduras, Micobacterias) DNA con CpG no metilado Acido lipoteicoico Gram(+) LPS Gram(-) Componentes de la inmunidad innata Monocitos Macrófagos Neutrófilo Células NK Componentes de la inmunidad innata Fagocitosis y muerte de microorganismos Mecanismos microbicidas de Los fagocitos Inmunidad adaptativa (específica) http://missinglink.ucsf.edu/lm/immunology_module/prologue/objectives/obj02.html Respuesta inmune adaptativa Inmunidad específica o adquirida Es estimulada por la exposición a agentes infecciosos. Incrementa en magnitud y capacidad defensiva con cada exposición sucesiva a un microbio en particular. Memoria. Sus componentes son células llamadas linfocitos y sus productos secretados, como los anticuerpos. https://co.pinterest.com/JoySigmon/immunity-nursing-school/?lp=true Características de la Inmunidad innata y adaptativa Inmunidad adaptativa (específica) https://co.pinterest.com/JoySigmon/immunity-nursing-school/?lp=true Inmunidad artificialmente adquirida Relación entre respuesta immune innata y adaptativa http://www.cram.com/flashcards/iahi-01-immunology-overview-2415425 Relación entre la respuesta inmune innata y la adaptativa Hay numerosas conexiones entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. La respuesta inmune innata a microbios estimula la naturaleza de la respuesta inmune adaptativa. Las respuestas inmunes adaptativas potencian los mecanismos protectores de la inmunidad innata, haciéndolos más capaces de combatir patógenos. http://drjockers.com/7-strategies-to-boost-your-immune-system/
