Fibromialgia: los conocimientos sobre genética y epigenética pueden proporcionar la base para el desarrollo de biomarcadores de diagnóstico Simona D'Agnelli , 1 Lars Arendt-Nielsen , 2 Maria C Gerra , 2 Katia Zatorri , 1 Lorenzo Boggiani , 3 Marco Baciarello , 1 y Elena Bignami 1 Información del autor Notas del artículo Información sobre derechos de autor y licencia Exención de responsabilidad Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC. Resumen breve Ir a: Introducción La fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor crónico común y complejo, que afecta del 1% al 5% de la población 1 , caracterizado por un dolor crónico generalizado que persiste durante más de tres meses sin ninguna lesión orgánica evidente. La rigidez de las articulaciones, la fatiga, los trastornos del sueño, la disfunción cognitiva y la depresión son síntomas adicionales que se encuentran asociados con la FM. 2 , 3 La enfermedad es más común en mujeres que en hombres, 4 con una proporción de 2: 1 similar a otras condiciones de dolor crónico, y puede ocurrir a cualquier edad. 5 Dado que las mujeres muestran un umbral de dolor más bajo y síntomas más graves que los hombres, 6 la mayoría de las investigaciones se centraron en sujetos femeninos. Sin embargo, la patogenia de la FM no se comprende completamente, especialmente porque en comparación con las condiciones neuropáticas en la FM, se desconoce la fuente de las entradas sensoriales; 7Se han propuesto algunas hipótesis sobre los mecanismos fisiopatológicos periféricos y centrales. La evidencia apoya una sensibilización central y una desregulación central en los niveles espinal y supraespinal en pacientes con FM en comparación con los controles: los pacientes con FM mostraron una respuesta de dolor exagerada después de la estimulación sensorial y un período prolongado de silencio cutáneo; 8 , 9 en sujetos sanos, la aplicación de un estímulo doloroso intenso produce analgesia generalizada de todo el cuerpo, definida como modulación condicionada del dolor , mientras que en sujetos con FM se reduce constantemente o incluso está ausente; 10 , 11 estas observaciones llevan a hipotetizar una disminución de las actividades serotoninérgicas y noradrenérgicas. 12 , 13Los neurotransmisores relacionados están implicados en una de las principales vías de control del dolor monoaminérgico descendente 14 y, por tanto, juegan un papel fundamental en el mecanismo subyacente al dolor agudo y crónico. 15 Además, el circuito de recompensa / castigo parece estar dañado en pacientes con FM, de manera consistente con la neurotransmisión dopaminérgica / GABAérgica alterada. 16 Incluso los estudios de neuroimagen funcional apoyan el procesamiento neural central alterado en las vías nociceptivas: después de los estímulos de presión, se observó una mayor activación en las regiones de procesamiento del dolor cerebral en los sujetos con FM en comparación con los controles. 17 La dificultad para identificar una vía fisiológica específica también se acompaña de dificultades en el diagnóstico de la FM, que actualmente solo se basa en una evaluación clínica integral; hasta 2010, esto se basaba principalmente en los criterios 18 del ACR de 1990 de dolor generalizado, con al menos 3 meses consecutivos de dolor y 11 “puntos sensibles” dolorosos con palpación digital. Desde 2010, los nuevos criterios del ACR consideran otros dos parámetros: el índice de dolor generalizado, que localiza el dolor o sensibilidad en áreas específicas del cuerpo, y la puntuación de la escala de gravedad de los síntomas, que considera los síntomas tanto somáticos como cognitivos, como dificultad para pensar o recordar, fatiga, no renovarse. sueño y depresión. 19Los puntos sensibles y la medición con algómetro del umbral de dolor por presión siguen siendo pasos fundamentales para un examen clínico músculo-esquelético integral y para excluir otros diagnósticos relacionados con el dolor generalizado. 12 En 2016, se revisaron los criterios anteriores para minimizar la clasificación errónea de otras afecciones de dolor, y ahora se puede realizar el diagnóstico de FM independientemente de otras posibles patologías coexistentes, si todos los demás síntomas clave están presentes. 20No obstante, la variabilidad fenotípica individual y las patologías concomitantes en la mayoría de los pacientes conducen a exámenes clínicos no exhaustivos para un diagnóstico preciso, lo que dificulta la definición de criterios universales para esta afección. Además, aún no se han identificado biomarcadores biológicos validados; La investigación se orienta así a descubrir posibles nuevos indicadores para un diagnóstico objetivo de los individuos afectados mediante la identificación de factores genéticos, ambientales y epigenéticos subyacentes a la fisiopatología de la FM. 21 Ir a: Contribución genética al desarrollo de la FM Se ha demostrado que las variantes genéticas y los mecanismos de herencia en los genes relacionados con el dolor contribuyen en un 50% al desarrollo del dolor crónico, como lo demuestran los estudios de vinculación anteriores, que ilustran la correlación entre las variantes genéticas y la respuesta al dolor. 22 En la actualidad, se han detectado cientos de genes regulados por dolor potencialmente relevantes para la sensibilidad al dolor o la analgesia, entre los que se encuentran genes que codifican para canales de sodio dependientes de voltaje, GTP ciclohidrolasa 1, receptores de opioides mu, catecol-Ometiltransferasa y GABAérgico. proteínas de la vía. 23 Incluso si se han identificado muchos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) como posibles candidatos asociados específicamente a la susceptibilidad a la FM (tabla 1), el escaso número de sujetos implicados no permitió a menudo confirmarlos en metanálisis posteriores. Tabla 1. SNP relacionados con genes potencialmente implicados en la patogenia de la fibromialgia. SNP 5-HTTLPR 24 Gene Relevancia clínica SLC6A4 Trastorno de la articulación temporal mandibular Depresión Trastornos psicológicos rs4680 28 COMT Depresión Ansiedad Discapacidad rs1048101 29 HTR2A Discapacidad FIQ rs6313 30 , 31 HTR2A Inicio de fibromialgia rs11127292 32 MYT1L Discapacidad cognitiva CNV 32 intrónico NRXN3 Autismo rs8192619, rs4129256 33 TAAR1 Disminución de la disponibilidad de dopamina Aumento de la sensibilidad al dolor rs10799897, rs2842003, rs2805050 33 RGS4 Alteración en la inhibición descendente de la percepción del dolor. SNP rs6454674, rs1078602, Gene CNR1 rs10485171 33 rs642544, rs17104711, rs2510177, Relevancia clínica Migraña Síndrome del intestino irritable Trastorno por estrés postraumático GRIA4 Sensibilización central rs10895837 33 SNP: polimorfismo de nucleuótido único; CNV: variante de número de copia. Sin embargo, un estudio de escaneo de ligamiento de todo el genoma reveló un riesgo 13,6 veces mayor de desarrollar el síndrome en familiares de primer grado 24 fortaleciendo la hipótesis genética. La investigación evidenció un vínculo en los marcadores D17S2196 y D17S1294 en el cromosoma 17p11.2 – q11.2; dos genes candidatos potenciales de susceptibilidad a la FM se mapean en esta región, el gen transportador de serotonina ( SLC64A4 ) y el gen del canal 2 de vainilloide potencial del receptor transitorio ( TRPV2 ). Ya se encontraron 24 polimorfismos de SLC64A4 asociados con condiciones de dolor crónico, como el trastorno de la articulación temporal mandibular; 25además, una alteración en la recaptación de serotonina se asoció con altos niveles de depresión y trastornos psicológicos en los mismos pacientes. 26 Las alteraciones en TRPV2 , un gen expresado en neuronas mecanosensibles y termosensibles en la raíz dorsal y los ganglios del trigémino, 27 podrían contribuir en cambio a la alteración del umbral del dolor en pacientes con FM. Los estudios asociados a genes candidatos informan una correlación entre la variante Val158Met en el gen COMT 28 y la depresión, ansiedad y discapacidad en mujeres con FM, (1A) -AR-rs1383914 SNP y susceptibilidad a FM, la (1A) -ARrs1048101 SNP y discapacidad FIQ, 29 y polimorfismo T102C del gen del receptor 5HT2A y aparición de FM. 30 Para aclarar la posible asociación entre los polimorfismos de genes en los genes 5HTT , COMT y 5-HT2A y la susceptibilidad a la FM, Lee et al. 31 han dirigido un metaanálisis sobre la predisposición genética a la FM, destacando el papel central potencial del polimorfismo 102T / C en el receptor 5-HT2A; no se confirmaron las asociaciones significativas del alelo 5-HTTLPR S / L y COMT Val158Met con FM. 31 Se necesitan más investigaciones para comprender el papel de estos genes en la biología del dolor y en las enfermedades de dolor crónico como FM. Los estudios de asociación de todo el genoma han contribuido a sustentar la posible participación de la disfunción del sistema nervioso central (SNC) en la FM. Recientemente, Docampo et al. 32 realizaron estudios de asociación de todo el genoma y análisis de variantes del número de copias en 952 casos de FM y 644 controles. Sus resultados mostraron dos variantes asociadas a FM, rs11127292 SNP y una variante de número de copia intrónica, pertenecientes respectivamente a MYT1L (gen similar al factor de transcripción de mielina 1), que juega un papel clave en la diferenciación neuronal y está involucrado en la discapacidad cognitiva, y a NRXN3 (gen de la neurexina 3), que actúa en el sistema nervioso como receptor y molécula de adhesión celular, y sus variantes genéticas se han encontrado implicadas en el trastorno del espectro autista. 32 Sin embargo, ningún SNP ha alcanzado el umbral significativo en todo el genoma y, por lo tanto, se necesitan más análisis para confirmar estos resultados anteriores. Smith y col. 33 evaluaron 350 genes en particular, incluidos genes implicados en el tratamiento del dolor, como TAAR1 , RGS4 , CNR1 y GRIA4 . De hecho, la disponibilidad alterada de dopamina mediada por TAAR podría mejorar la sensibilidad al dolor, un síntoma típico en sujetos con FM. 34 El gen RGS4 , expresado en el locus coeruleus, los núcleos del lecho de la estría terminal y en el asta dorsal de la médula espinal, 35 desempeña un papel modulador en la inhibición descendente de la percepción del dolor. CNR1codifica a CB-1 receptor cannabinoide, y sus variantes se han mostrado relacionada con otras enfermedades de dolor, como la migraña, 36 síndrome de intestino irritable, 37 y trastorno de estrés posttraumático. 38 GRIA4 codifica la subunidad del receptor de glutamato ionotrópico sensible a AMPA GluR4 , que media la transmisión excitadora rápida de señales nociceptivas en el SNC y presumiblemente participa en la sensibilización central. 39Estos estudios mejoraron el conocimiento sobre la FM y apoyaron la hipótesis genética subyacente a su patogénesis, lo que sugiere posibles marcadores genéticos para la susceptibilidad a la FM, aunque aún no se han encontrado SNP universalmente validados. Las posibles explicaciones son la especificidad poblacional de las variantes genéticas y, además, siendo la FM una afección multifactorial, los haplotipos, las combinaciones de diferentes variantes, podrían afectar la mejora del riesgo de desarrollo de la FM más que una sola variante: una correlación de la enfermedad y el “dolor intenso El haplotipo de sensibilidad ”( ACCG ) pertenecía al gen COMT en una población española 40 y ya se había identificado el haplotipo B2-AR AC en poblaciones mexicanas y españolas. 41 Ir a: Influencias ambientales en la aparición de FM Además de una predisposición genética a la FM, el medio ambiente puede estar involucrado en el desarrollo de la enfermedad. En particular, se ha descubierto que los eventos de la vida temprana, incluidos los traumas físicos y los factores estresantes psicosociales, influyen en la expresión génica y, por lo tanto, contribuyen a la aparición de la FM. 42 , 43 La evidencia de que el trauma físico influye en el desarrollo de la FM en la edad adulta es el resultado de estudios en los que se evaluó el impacto de las experiencias de dolor en la vida temprana: las experiencias tempranas y de la niñez se han asociado con cambios duraderos en los circuitos nociceptivos y aumentan la sensibilidad al dolor en el organismo de mayor edad. 44 Por ejemplo, se ha demostrado que los eventos adversos durante la vida neonatal e infantil, como el nacimiento prematuro, 45 el abuso físico y sexual, 46 , 47 posiblemente contribuyan a una alteración del umbral de dolor en la edad adulta y al desarrollo de la aparición de la FM. 48Como resultado de los eventos de estrés, podría surgir un deterioro del eje HPA (hipotalámico-pituitario-adrenal), con una respuesta ineficaz posterior al estrés y una mayor sensibilidad al dolor y la fatiga. 49 En la edad adulta, se ha demostrado que los factores estresantes físicos repetidos están involucrados en el desarrollo del dolor crónico generalizado, particularmente debido a actividades como levantar objetos pesados, movimientos repetitivos o ponerse en cuclillas durante períodos prolongados de tiempo. 50 Entre las investigaciones sobre los desencadenantes ambientales de la FM, los factores estresantes psicológicos y sociales parecen representar los fuertes predictores de la enfermedad, incluido el estrés crónico, el trauma emocional, 51 con agresión / abuso físico en mujeres, particularmente asociados con diagnósticos de FM. 52 Otras condiciones ambientales que recientemente se descubrió que afectan la FM son el maltrato infantil, como la negligencia, el abuso emocional y el trastorno de estrés postraumático. Curiosamente, los niveles concomitantes de depresión y ansiedad fueron significativamente más altos entre estos pacientes con FM. 53 También se ha demostrado una asociación temporal bidireccional entre la depresión y la FM, con un mayor riesgo de desarrollarse mutuamente. 54En apoyo de esta conexión, se ha observado en pacientes con FM una morfometría alterada de la materia gris y blanca, incluida la corteza orbitofrontal medial y el cerebelo, con el volumen de materia gris asociado con la gravedad de la depresión y la hiperalgesia. 55 Este hallazgo sugiere un posible mecanismo fisiopatológico compartido que subyace a la FM y la depresión. Los acontecimientos vitales estresantes en los pacientes con FM persisten incluso a pesar de las diferentes culturas, lo que demuestra la solidez transcultural de la asociación entre los diagnósticos de FM en la edad adulta, los malos tratos infantiles autoinformados y las experiencias traumáticas de toda la vida. 56 Los procesos fisiológicos que median la conexión entre el estrés experimentado y el desarrollo de FM aún se desconocen. 57 El fallo del eje HPA se ha propuesto como posible responsable de esta relación; 58 , 59 el aumento de los niveles de dolor de los pacientes con FM, de hecho, se ha encontrado relacionado con niveles disminuidos de la hormona liberadora de corticotropina hipotalámica 58 y un aumento de los niveles de sustancia P y glutamato en el líquido cefalorraquídeo (LCR). 57 Además, se ha evidenciado hipoactividad de los sistemas dopaminérgico, opioidérgico y serotoninérgico en pacientes con FM, lo que sugiere una compleja alteración de los patrones psicobiológicos. 39 Sobre la base de esta evidencia, se puede plantear la hipótesis de que los factores ambientales, en particular el estrés crónico y las experiencias traumáticas, influyen en las respuestas neurofisiológicas a través de la alteración de la expresión génica, lo que a su vez interfiere con la percepción del dolor periférico y central. Estudios recientes sugieren que también las reacciones ambientales y del eje HPA al estrés tienen un gran impacto en la composición y el equilibrio microbiano intestinal, lo que a su vez afecta la salud del cerebro humano, las reacciones autoinmunes y la liberación de metabolitos encefalotóxicos. La correlación entre la genética del huésped y el microbioma ya se ha explorado en patologías como la diabetes y la obesidad. 60 Con respecto a la FM, se ha planteado recientemente la hipótesis de que la disfunción mitocondrial observada, 61 asociada a la sensibilización al dolor y al dolor muscular, podría ser causada por un desequilibrio microbiano gastrointestinal, revelando nuevas líneas de investigación posibles para la comprensión y el tratamiento de la FM. 62 Ir a: El papel de la epigenética: un nuevo punto de vista Estudios previos demostraron que la experiencia de la vida temprana y los factores ambientales en general podrían modular la función del genoma y el fenotipo a través de mecanismos epigenéticos, sin alterar la secuencia del ADN. 63 Los principales mecanismos epigenéticos que apoyan la interacción gen-ambiente son la metilación del ADN, las modificaciones de histonas covalentes y los ARN no codificantes. Se ha observado que los mecanismos epigenéticos juegan un papel importante como mediadores de cambios a largo plazo en los sistemas nerviosos central y periférico en el dolor crónico. 64 Los componentes ambientales observados en la patogénesis de la FM destacan un posible papel de la interacción gen-ambiente en el desarrollo de esta condición. En particular, los cambios en el estado de metilación, modificaciones de histonas y expresión de miARN en regiones relacionadas con el dolor parecen ocurrir en presencia de inflamación periférica y lesión nerviosa. sesenta y cinco- 67 Siendo el dolor crónico uno de los principales síntomas de la FM, el conocimiento sobre cómo interactúan los genes relacionados con el dolor y el entorno puede arrojar luz sobre el mecanismo etiológico subyacente a esta afección. Estudios sobre metilación del ADN y FM El proceso bioquímico de metilación del ADN implica la adición de un grupo metilo al quinto carbono de los residuos de citosina del ADN, lo que da lugar a 5-metilcitosinas. El proceso ocurre principalmente en citosinas y guaninas regiones ricas, las islas CpG, ubicadas en el 60% de los promotores de genes humanos, 68 y está mediada por un grupo de metiltransferasas de ADN (DNMTs): DNMT1, DNMT3a, y Dnmt3b. 69 Un estudio de metilación del ADN de todo el genoma en gemelos monocigóticos y dicigóticos femeninos sanos demostró la implicación de la metilación del ADN en la sensibilidad al dolor térmico. 70 En particular, se identificó una fuerte correlación entre el nivel de metilación del ADN en el promotor del gen TRPA1 , expresado en nociceptores periféricos, y las respuestas relacionadas con el dolor de puerta. 71 , 72 Los niveles más altos de expresión de TRPA1 se relacionaron con un estado de metilación del ADN más bajo en su promotor y con umbrales de dolor más altos. Se demostró un vínculo consistente entre el nivel de estado de metilación del ADN y la sensibilidad al dolor por calor en sujetos sanos. 72 También se han revelado recientemente alteraciones de metilación del ADN en pacientes con FM 73 ,74 (Tabla 2). Tabla 2. Genes metilados diferencialmente en mujeres con FM. Gene Muestras Función fisiológica Asociaciones biologicas BDNF 73 Sangre Diferenciación de neuronas / desarrollo del Trastornos del estado de sistema nervioso ánimo Alzheimer Enfermedad de Parkinson Huntington NAT15 73 Sangre Histona acetiltransferasa Compactación de Proceso de acetilación cromatina Facilitación del proceso de transcripción HDAC4 73 PRKCA 73 Sangre Sangre Desacetilación de las histonas centrales Proceso de desacetilación Maduración muscular Silenciamiento de genes Vías de señalización celular Síndrome de estrés postraumático Formación de memoria emocional Cáncer RTN1 73 PRKG1 73 Sangre Sangre Tráfico de secreciones o membranas en Enfermedades neurológicas células neuroendocrinas Cáncer Regulación de las funciones cardiovasculares Aneurisma aórtico y neuronales Relaja el tono del músculo liso Deficiencia de fosfoglicerato quinasa Gene Muestras Función fisiológica Asociaciones biologicas Previene la agregación plaquetaria Modula el crecimiento celular SLC17A9 74 Sangre Regulación de la diferenciación neuronal Plasticidad neuronal TFAP2A 74 Funciones de supervivencia de progenitores Circuitos neuronales Sangre simpáticos y neuronas noradrenérgicas Un patrón hipometilado general en pacientes con FM en comparación con sujetos sanos parece revelarse, considerando los primeros estudios sobre metilación del ADN y FM. El primer estudio que investigó los cambios epigenéticos en mujeres con FM en comparación con los controles fue un análisis del patrón de metilación de todo el genoma que destaca 69 sitios metilados diferencialmente en los casos frente a los controles, y el 91% de estos sitios fueron responsables de un aumento de la frecuencia de micronúcleos en las mujeres con FM. 73 Esta correlación debe investigarse más a fondo como herramienta útil de evaluación y / o diagnóstico. Los genes mapeados en sitios metilados de manera diferente fueron BDNF , NAT15 , HDAC4 , PRKCA , RTN1 y PRKG1, lo que sugiere la posible participación del desarrollo del sistema nervioso, el desarrollo del sistema esquelético / de órganos y las vías de compactación de la cromatina en la FM. Más recientemente, Ciampi de Andrade et al. 74 han investigado el estado de metilación del ADN en muestras de sangre de una cohorte de 24 casos de FM y 24 controles sanos. Los resultados identificaron 1610 posiciones metiladas diferencialmente: 1042 (65%) se encontraron hipometiladas y 568 (35%) hipermetiladas en los casos en comparación con los controles. La mayoría de los genes metilados diferencialmente estaban relacionados con la transducción de señales y la señalización de calcio, la vía de señalización de MAPK, la regulación de la endocitosis del citoesqueleto de actina y las vías de interacción neuroactiva ligando-receptor. 74En general, los sitios metilados diferencialmente identificados asociados con FM mapean genes involucrados en procesos biológicos como la reparación del ADN, el sistema inmunológico y los genes de transporte de membrana. Por lo tanto, los mecanismos detrás de la FM pueden incluir vías relacionadas con la respuesta del sistema autónomo, anomalías neuronales subcorticales y respuesta celular deteriorada al estrés y al glutatione, 74 lo que podría explicar los parámetros oxidativos y antioxidantes significativamente desregulados que se observan en las mujeres con FM. 75 Sin embargo, estos cambios pueden no ser específicos de FM sino debido a condiciones concurrentes. Los parámetros de excitabilidad cortical también se midieron en ambos hemisferios de los casos y controles de FM y resultaron alterados en paralelo con los cambios en el nivel de metilación en la sangre periférica de los pacientes con FM. 74 Este hallazgo revela la importancia de la investigación de la metilación del ADN en sangre periférica para desarrollar potencialmente marcadores biológicos de FM en el futuro. Perfiles de microARN como nuevos biomarcadores potenciales Los microARN son moléculas cortas de ARN no codificantes de aproximadamente 20 a 22 nucleótidos de longitud, altamente conservadas evolutivamente; estos factores tienen un papel fundamental en la regulación de la expresión génica en procesos patológicos y vías fisiológicas, ya que están involucrados en el crecimiento celular, diferenciación, respuesta al estrés y remodelación tisular; ejercen varias funciones reguladoras como escisión de ARNm, represión traduccional o desadenilación de ARNm dentro de las células donde se transcribieron inicialmente. 76 Los microARN regulan al menos el 30% de los genes humanos, 77 y cada microARN puede reprimir cientos de genes. 78 La presencia de microARN en diferentes compartimentos celulares y su estabilidad en el ambiente extracelular 79 convertirlos en biomarcadores candidatos atractivos para comprender mejor la etiología de enfermedades complejas como la FM (Tabla 3). Tabla 3. MiARN expresados diferencialmente en mujeres con FM en comparación con controles sanos. miARN Regulación Muestra en FM biológica Síntomas clínicos miR-145-5p 82 Abajo LCR Dolor y fatiga miR-21-5p 82 Abajo LCR Alteración de circuitos centrales miR-195-5p 82 Abajo LCR Alteración del metabolismo energético y del crecimiento Demencia miARN Regulación Muestra en FM biológica Síntomas clínicos miR-223-3p 82 Abajo LCR Dolor inflamatorio miR-23a-3p 82 Abajo LCR No se encontró correlación miR-23b 82 Abajo LCR Alteración de la expresión del receptor µopioide Alteración del resultado del tratamiento con morfina a largo plazo miR-320a 82 Hasta Suero Umbral del dolor miR- 107 miR-151a- Abajo Suero No se encontró correlación miR-30b-5p 86 Abajo Suero Cantidad de sueño miR-374b-5p 86 Abajo Suero Umbral del dolor miR-103a-3p let-7a-5p 86 Abajo Suero Cantidad de sueño Dolor 5p miR-142-3p 86 miARN miR-451a miR-338- Regulación Muestra en FM biológica Síntomas clínicos Abajo PBMC No se encontró correlación Abajo Suero Mantenimiento de la integridad del músculo 3p miR-143-3p miR-1455p miR-223-3p 89 miR-23a-3p 90 esquelético miR-1 miR-133a miR- Abajo SueroSaliva No se encontró correlación 346 miR-139-5p miR320b 90 Abrir en una ventana separada Algunos miRNA (resaltados) están igualmente desregulados en diferentes tejidos como miR2233p y miRNA-145-5p que se han encontrado inhibidos tanto en PBMC como en LCR de pacientes con FM, y miR-23a-3p que se ha encontrado regulado a la baja en ambos suero y LCR. LCR: líquido cefalorraquídeo; FM: fibromialgia; PBMC: células mononucleares de sangre periférica. Pueden empaquetarse con proteínas argonauta o transponerse a fluidos biológicos a través de exosomas. Un papel fundamental de miRNAs se observó en condiciones de dolor crónico, 80 en la que se alteran y modulan la expresión de moléculas de señalización, transmisores, canales de iones, o proteínas estructurales, contribuyendo a desarrollar a largo plazo la hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas en la periferia y el SNC. 81 Un perfil de expresión de microARN en todo el genoma en mujeres con FM LCR, recogido en reposo por punción lumbar en el interespacio L3 / l4, fue evaluado por Bjersing et al .; 82 la relación con los síntomas peculiares de la FM, incluido el umbral del dolor, 83 los niveles de dolor, 84 y la fatiga 85también fue explorado. El estudio se realizó en 10 mujeres con FM en comparación con 8 controles sanos de la misma edad. Nueve de los 742 miARN humanos totales analizados se expresaron de manera significativamente diferente en el LCR entre la FM y los controles sanos; 82 se examinó posteriormente la interacción con el dolor y la fatiga, y solo miR-145-5p mostró una correlación significativa en pacientes con FM. Los mismos autores analizaron también los miARN circulantes en el suero de 20 pacientes con FM 86 emparejados con controles sanos, identificando un patrón diferente de los microARN de LCR en la FM. 82 Ocho de los 374 miARN humanos totales analizados se expresaron diferencialmente: miR-320aLa expresión fue mayor en los pacientes con FM que en los controles sanos, mientras que la expresión de los siete microARN restantes ( miR-103a3p , miR- 107 , let-7a-5p , miR-30b-5p , miR-151a-5p , miR-142 -3p y miR-374b-5p ) fue menor en los casos de FM en comparación con los sujetos sanos. Con respecto a la interacción con los síntomas de FM, miR-30b-5p se correlacionó con la cantidad de sueño en pacientes con FM y se encontró que miR-374b-5p se correlacionó inversamente con el umbral del dolor; también let-7a-5p y miR-103a-3p tendían a asociarse con la cantidad de sueño y el dolor. Por último, miR-320a, mayor expresado en FM, se correlacionó inversamente con el dolor. Estos resultados parecen indicar una especificidad de estos procesos en la periferia en comparación con el SNC: más investigaciones deberían investigar este punto ya que el estudio se llevó a cabo en una porción restringida de los miARN secuenciados disponibles. 87 , 88 Se ha supuesto que los miRNA que regulan los genes relacionados con el sistema inmunológico están potencialmente implicados en la aparición de la FM; Para ello, se examinó la expresión de miARN utilizando sondas 1212 en células mononucleares de sangre periférica y se reveló una disminución de la expresión de miARN específicos. 89 En particular, 5 miARN, miR-451a , miR-338-3p , miR-143-3p , miR-1455p ymiR-223-3p , mostró una inhibición de 6 a 13 veces en pacientes con FM en comparación con los controles. Incluso si no se encontró correlación con los criterios clínicos, miR223-3p y miRNA-145-5p podrían proponerse como biomarcadores de la enfermedad, ya que también se encontró que estaban inhibidos en el LCR de pacientes con FM. 82 Más recientemente, Masotti et al. 90 realizaron un estudio en pacientes con FM seleccionados con precisión, excluyendo el uso de fármacos y evitando así variaciones en la expresión de miARN derivadas de los analgésicos. 91 Se ha demostrado que la expresión de seis miARN está regulada negativamente ( miR-23a-3p , miR-1 , miR-133a , miR346 , miR-139-5p y miR-320b ) en pacientes con FM en comparación con los controles y, curiosamente , miR-23a se redujo tanto en el LCR 82 como en el suero de los pacientes con FM, aunque no se asoció significativamente con los síntomas de la FM. 82 Curiosamente, mir-23a está implicado en un grupo con miR27a / 24-2 , responsable de la regulación a la baja de MURF1 y MAFbx , dos genes que codifican ubiquitina ligasas específicas para la atrofia muscular. 92 Esta evidencia sugiere una posible participación de este miARN en el mantenimiento de la integridad del músculo esquelético. 93 En general, los miARN que se encuentran desregulados en pacientes con FM parecen estar involucrados en la actividad física, el dolor, el estrés, los trastornos del estado de ánimo y los síntomas depresivos; por lo tanto, un buen modelo predictivo con alto poder diagnóstico probablemente debería incluir muchos de estos miARN asociados a rasgos. Se necesitan más estudios para fortalecer estos hallazgos preliminares en cohortes más grandes. Modificaciones de histonas Las modificaciones de histonas son modificaciones covalentes postraduccionales de las colas N-terminales de las proteínas de histonas (H1, H2A, H2B, H3 e H4), en particular metilación, fosforilación, acetilación, ubiquitilación y sumoilación. 94 Alteran la estructura de la cromatina y posteriormente afectan diferentes procesos biológicos, como el proceso de reparación del ADN, 95 la transcripción y traducción de genes, 96 y el proceso de envejecimiento. 97Una de las modificaciones de histonas más estudiadas en el dolor es la acetilación / desacetilación, la adición o eliminación de grupos acetilo en los residuos de lisina N-terminales y en la superficie del nucleosoma. El mecanismo de acetilación, operado por enzimas histonas acetiltransferasas, media el cambio de cromatina condensada a relajada, más accesible a factores de transcripción; a la inversa, la desacetilación, realizada por histonas desacetilasas ( HDAC ), condensa estrechamente la cromatina dando como resultado el silenciamiento del gen. 98 Los inhibidores de HDAC en condiciones de dolor surgieron para estar potencialmente implicados en la analgesia, tanto en el dolor inflamatorio como en el neuropático. 99 , 100 Se cree que su efecto clínico se atribuye parcialmente a la producción reducida de citocinas inflamatorias comoTNF-α e IL-1 . 101 Sin embargo, las modificaciones de las histonas en pacientes con FM aún no se han investigado. La expresion genica Dado que los mecanismos epigenéticos modulan la expresión génica, los estudios investigaron cambios en la transcripción comparando pacientes con FM y controles: las alteraciones de la FM en la expresión génica deben considerarse teniendo en cuenta que podrían no estar relacionadas exclusivamente con la patología de la FM debido a diagnósticos concomitantes de FM, como osteoartritis, depresión y obesidad. 102 Un análisis reciente identificó 482 genes expresados diferencialmente entre pacientes y controles sanos, arrojando luz sobre la relación entre el estado de FM y los genes de citocinas inflamatorias reguladas positivamente ( IL10 , IL25 y 1L36A ). 102 Se ha demostrado que la IL-10 , una de las citocinas antiinflamatorias más poderosas, 103 regula la expresión de la sustancia P, lo que probablemente aumenta el umbral del dolor. IL-25 104Se descubrió que regula al alza la expresión de citocinas proinflamatorias, especialmente citocinas Th2. Ambas citocinas se han propuesto como mediadores clave de la respuesta de las citocinas Th2, relacionadas con el síndrome de fatiga crónica. Además, se encontraron varios genes de moléculas portadoras de soluto regulados positivamente en sujetos con FM, incluidos SLC1A5 y SLC25A22 , que codifican para los transportadores de glutamato en el SNC. 105 El gen del receptor metabotrópico de glutamato ( GRM6 ), que codifica un receptor acoplado a proteína G del grupo III vinculado a la inhibición de la cascada de AMP cíclico e involucrado en la señalización del dolor neuropático en las neuronas del asta dorsal, también se reguló positivamente en sujetos con FM. 106 Una desregulación de estas vías 105 , 106 puede ser relevante para la patogénesis de la FM y, por lo tanto, debe validarse en una cohorte grande, multicéntrica e independiente de sujetos con mayor heterogeneidad clínica. Además, ningún estudio investigó si los mecanismos epigenéticos reflejan los cambios observados en la expresión génica. Ir a: Conclusiones La FM es un trastorno complejo caracterizado por dolor crónico, rigidez de las articulaciones, fatiga, trastornos del sueño, disfunción cognitiva y depresión. La investigación sobre la FM es cada vez más importante debido al deterioro de la calidad de vida de los pacientes y por la carga económica que pesa sobre el sistema de atención médica. Los pacientes con FM a menudo muestran diagnósticos concomitantes, como osteoartritis, depresión y obesidad, con el consecuente alto riesgo de diagnóstico erróneo. Por tanto, la mayoría de los estudios se han centrado en la investigación de biomarcadores específicos y medibles para identificar objetivamente a los individuos susceptibles, confirmar el diagnóstico de la enfermedad y facilitar el tratamiento. Para lograr estos objetivos, se realizaron muchos estudios familiares que demostraron un mayor riesgo de desarrollar FM en familiares de primer grado; Los estudios de genes candidatos destacaron los posibles mecanismos implicados en la patogénesis de la FM, identificando SNP asociados a la enfermedad: sensibilización central al dolor y deterioro del eje HPA. Además de una predisposición genética, los factores ambientales, como el trauma infantil, el estrés y la depresión, juegan un papel fundamental en la aparición y desarrollo de la FM, a través de modulaciones epigenéticas. En particular, se muestra un estado de hipometilación en pacientes con FM en comparación con controles sanos, especialmente en el promotor de genes implicados en la reparación del ADN, el sistema inmunológico y los genes de transporte de membrana. Muchos estudios investigaron la expresión de miARN en condición de FM en una variedad de muestras biológicas, Cabe señalar que muchos de los estudios de epigenética se han realizado en muestras de sangre. A pesar de que los patrones de metilación del ADN son específicos de tejido 107, su estudio en el dolor crónico debería limitarse, por tanto, al cerebro. Recientemente, surgió una correspondencia entre diferentes tejidos: Massart et al. 108 han encontrado que el 72% de los genes afectados en las células T también estaban metilados diferencialmente en la corteza prefrontal después de una lesión nerviosa; otros estudios han identificado una correspondencia entre el 35% y el 80% de las transcripciones conocidas tanto en la sangre periférica como en los tejidos cerebrales. 109Las correspondencias observadas identifican las muestras de sangre como una fuente confiable y más accesible de biomarcadores de FM. Este artículo revisó los estudios de FM relevantes para comprender mejor los mecanismos aún poco claros que subyacen a esta compleja enfermedad. Sin embargo, algunos de los resultados deben considerarse con cautela a la luz de las siguientes limitaciones, que también representan direcciones importantes para futuras investigaciones. A pesar de la prevalencia relativamente alta de FM, muchos estudios incluyeron muestras de pequeño tamaño y, debido a las comorbilidades de la FM, reclutaron pacientes sin criterios de exclusión precisos y sin atención para las terapias en curso. Además, para aclarar el inicio temporal entre la FM y sus síntomas adicionales, se podría considerar el uso de seguimientos longitudinales. Los detalles sobre la historia de los pacientes podrían mejorar la práctica clínica diaria: De confirmarse los datos preliminares obtenidos, la investigación en el futuro podría centrarse en la identificación de analgésicos más selectivos o nuevos abordajes farmacológicos, como actualmente se están probando contra el dolor de diversas etiologías, entre las que se encuentran la Neuralgia Postherpética, 110 Eritromelalgia hereditaria 111 y Radiculopatía lumbosacra 112con tres ensayos clínicos de fase II sobre fármacos bloqueadores selectivos de los canales de sodio Nav1.7. En particular, dado que la epigenética juega un papel importante en la regulación de la expresión de genes pro o antinociceptivos, los fármacos epigenéticos podrían potencialmente revertir los perfiles de expresión génica aberrantes asociados con los estados de FM. En primer lugar, los datos preclínicos sugieren la relevancia de los fármacos modificadores de la cromatina para tratar el dolor en particular en el contexto de la inflamación 113 : La administración de 5azacitidina en ratas después de un daño tisular dio como resultado la inhibición del incremento global de metilación del ADN y la expresión de MeCP2 con la consiguiente disminución del comportamiento doloroso. 114 Se han desarrollado fármacos dirigidos a mediadores epigenéticos como la histona desacetilasa y acetilasa o que implican el mantenimiento de la metilación del ADN para diferentes afecciones patológicas. 115 De manera similar, mejorando la investigación de biomarcadores de FM, se puede revelar un nuevo escenario de tratamiento basado en la medicina personalizada, con mayores beneficios y menos efectos secundarios para los pacientes de FM y un costo reducido para los sistemas nacionales de salud.
