Inhaloterapia EL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA AMIGO LECTOR: La obra que usted tiene en sus manos posee un gran valor. En ella, su autor ha vertido conocimientos, experiencia y mucho trabajo. El editor ha procurado una presentación digna de su contenido y está poniendo todo su empeño y recursos para que sea ampliamente difundida, a través de su red de comercialización. Al fotocopiar este libro, el autor y el editor dejan de percibir lo que corresponde a la inversión que han realizado y se desalienta la creación de nuevas obras. Rechace cualquier ejemplar “pirata” o fotocopia ilegal de este libro, pues de lo contrario estará contribuyendo al lucro de quienes se aprovechan ilegítimamente del esfuerzo del autor y del editor. La reproducción no autorizada de obras protegidas por el derecho de autor no sólo es un delito, sino que atenta contra la creatividad y la difusión de la cultura. Para mayor información comuníquese con nosotros: Editorial El Manual Moderno, S. A. de C. V. Av. Sonora 206, Col. Hipódromo, 06100 México, D. F. Editorial El Manual Moderno (Colombia), Ltda Carrera 12-A No. 79-03/15 Bogotá, D.C. Inhaloterapia Segunda edición FT. William Cristancho Gómez Fisioterapeuta Universidad Nacional de Colombia Especialista en Docencia Universitaria, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia Profesor Titular Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Coordinador Servicio de Fisioterapia UCI, Clínica La Estancia, Popayán IMPORTANTE Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general en la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguro que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, perdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra. Inhaloterapia D. R. ©2011 por Editorial El Manual Moderno (Colombia) Ltda. ISBN: 978-958-9446-35-5 ISBN: 978-958-9446-47-8 (versión electrónica) Editorial El Manual Moderno (Colombia) Ltda. Carrera 12A No 79 - 03/05 E-mail: [email protected] Bogotá, D. C., Colombia Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida por otro medio –electrónico, mecánico, fotocopiador, registrador, etcétera– sin permiso previo por escrito de la editorial. All rights reserved. No part of this publication may by reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, without the prior permission in writting from the publisher. y el diseño de la portada son marcas registradas de Editorial El Manual Moderno, S. A. de C. V. Cristancho Gómez, William Inhaloterapia / William Cristancho Gómez; colaboradores, Jesús Sauret Valet... (et al.) -- 2ª. ed. -- Bogotá: Editorial El Manual Moderno, 2011. 260 p. ; 23 cm. Incluye índice analítico ISBN 978-958-9446-35-5 ISBN 978-958-9446-47-8 (versión electrónica) 1. Terapia respiratoria 2. Terapia por aerosoles 3. Enfermedades respiratorias - Tratamiento I. Sauret Valet, Jesús II.Título CDD: 615.836 ed. 20 CO-BoBN- a754890 CEP-Biblioteca Nacional de Colombia Editor responsable: Lic. Andrés Julián Gutiérrez E. MSc. Diagramación: Aristóbulo Rojas Ch. Colaboradores Jesús Sauret Valet Álvaro Galiano Ramos Jefe del Hospital de Día Respiratorio Departamento de Neumología, Hospital de la Santa Cruz y San Pablo Profesor Asociado de Medicina Universidad Autónoma, Barcelona, España Especialista en Bioquímica y Química Médica Especialista en Multimedia Universidad Complutense de Madrid, España Editor de MEDCICLOPEDIA www.iqb.es Arquímedes Córdoba Satizabal Químico Farmacéutico Especialista en Farmacología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia Profesor de Farmacología, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Julia Edith Chamorro Médico Cirujano Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. Especialista en Neumología, Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia Docente Departamento de Medicina Interna Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Directora UCI-DUMIAN, Hospital Universitario San José de Popayán Alberto Bossa Yepes Médico Cirujano Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Especialista en Neumología, UNAM, México Médico Internista UCIN, Clínica La Estancia, Popayán, Colombia Docente Departamento de Medicina Interna, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Rosalba Díaz Médico Cirujano Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Especialista en Neumología, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia Docente Departamento de Pediatría Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Luis Eduardo Sarria Ayerbe Gustavo Olguin Médico Cirujano, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Especialista en Anestesiología, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Especialista en Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Centro Médico de Caracas, Venezuela Especialista en Administración en Salud, EAN Universidad del Cauca Director Unidad de Cuidados Intensivos, Clínica Nuestra Señora de los Remedios, Cali, Colombia Lic Klgo Ftra TRC. AARC International Fellow. Jefe de Servicio de Kinesiologia Hospital de Pediatría Dr Prof. Juan P. Garrahan. Buenos Aires, Argentina Rubén Restrepo MD, RRT, FAARC Professor and Director, Advanced Standing Program Department of Respiratory Care. School of Health Professions. UT Health Science Center. San Antonio. USA Federico Andrés Benítez Paz Especialista en Cirugía General y Medicina Crítica y Cuidados Intensivos Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Director Científico Unidad de Cuidados Intensivos, Clínica La Estancia, Popayán, Colombia Docente Departamento de Medicina Interna Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Prólogo PRÓLOGO A LA PRIMERA EDICIÓN “... (a lo seres)… ocultas tu rostro, y se conturban; si el soplo les retiras, expiran y a su polvo retornan. Si tu espíritu envías, son creados y renuevas la faz del suelo” © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Salmo 104: 29-30 William Cristancho nos ofrece gratamente este acierto de libro: Inhaloterapia. Sus páginas contienen significados más allá de lo visible. Pneuma es recipiente noble e inspiración. En el aura de las Cosmogonías, El Señor infundió su hálito; y como promesa a su semejanza, el hombre es un sempiterno soplo. Paso del paraíso perdido sobre la tierra. ¿No es acaso un modelo sencillo del espíritu entre las aguas? En cualquier parte del mundo que un profesional de la salud, ofrece su tiempo a un congénere, y un medicamento a modo de aerosolterapia, repite la creación. Y es que el aire es nuestro puente entre lo sagrado y lo profano. Para los vedas, el aparato respiratorio es un árbol invertido. Según la apreciación de Chevalier y de Gheerbrant “...ella parece proceder de una cierta concepción del papel del sol y de la luz en el crecimiento de los seres vivos: de lo alto es de donde toman la vida, abajo es donde se esfuerzan en hacerla penetrar..., siguiendo un dicho de Dante, hay un árbol que vive de su cima...”. Sanar la respiración de un paciente hermano, es hacer gratas sus oraciones, placeres, risas y labores. Savater ha dicho que vencemos a la muerte al nacer y que en realidad no existen ni el pasado ni el futuro -aunque nos agobien- sino un presente IX del pasado y un presente del futuro. Cuando usted inhala siente lo eterno y presiente su finitud. Lo uno y lo otro, puede malgastarse sin una misión. Los días que uno tras otro son la vida, dijo Aurelio Arturo. Si intentáramos decirlo desde el tejido, el alimento y el oxígeno se juntan en la célula y la energía recorre un eterno ahora, entrelazando pasiones y espíritu. Jalil Gibran nos lo recordó en un espléndido paisaje: Cuando matéis una bestia, decidle en vuestro corazón: “Por el mismo poder que te abate, yo también seré abatido; y también seré objeto de consumo”. Apenas cirios del cielo. Apreciados desde su singularidad, los pulmones participan en la defensa (respiramos miles de litros de aire cada día sin enfermarnos) y en el control ácido-base, modulan la presión arterial, son filtro para la circulación y reservorio de sangre para el ventrículo izquierdo, ayudan a regular la coagulación y la fibrinolisis, metabolizan aminas, quilomicrones y nucleótidos, pueden aliviar el dolor y el sufrimiento, y albergan del 60 al 80% del endotelio del organismo. Este libro es un tejido de ensueños y desvelos. Anhelos de enfermos buscando quien les cuide, y de alumnos aspirando a ser mejores al momento de despedirse: ellos serán la gratitud de la memoria. Y de vigilias a la madrugada, como entrañas de tiempo arrancadas a lo más querido: ellos son la gratitud del amor. Gracias William. Espíritu vivo cumpliendo su destino. Como una línea dibujada en el aire. Dr. Alberto Bossa Yepes Internista - Neumólogo Popayán, 2007 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN Hace poco más de veinte años, en una reunión informal entre los entonces decano de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad del Cauca, el director del Hospital Universitario San José de Popayán y quien escribe estas palabras, se discutió la necesidad urgente de reestructurar la Unidad de Cuidados Intensivos del hospital y ampliar a ese campo la educación de los estudiantes de postgrado de las especialidades clínicas ofrecidas por la Universidad. Con el correr del tiempo hubo especialistas en Cuidados Intensivos, tanto en medicina como en enfermería. Los estudiantes de postgrado comenzaron a cursar rotaciones por Cuidados Intensivos y se consiguió tener un grupo de Médicos Especialistas, Enfermeras Profesionales, Enfermeras Auxiliares y Fisioterapeutas entrenados y dedicados exclusivamente a la Unidad. Se creó el programa de postgrado en Medicina Crítica y se dejó en el papel la creación de los postgrados en Enfermería en Cuidados Intensivos y Terapia Respiratoria Crítica. El fisioterapeuta William Cristancho fue uno de los que participaron más activamente en la conformación de ese grupo tan especialmente querido y recordado. Su empeño dejó una impronta especial en el equipo de trabajo, especialmente en los fisioterapeutas que se dedicaron a la terapia respiratoria de los enfermos atendidos en la UCI “Víctor Gabriel Caicedo”. Las revistas clínicas diarias con William, incluida la de lectura radiológica, se convirtieron en el placer académico de quienes asistíamos a las mismas, y en el acicate intelectual mezclado con dolor de cabeza de decenas de estudiantes de pregrado de medicina, enfermería y fisioterapia, así como los de postgrados clínicos básicos de medicina. Pero, sobre todo, de los residentes de Medicina Crítica. Los giros inesperados del destino hicieron que ese sueño académico y de trabajo quedase truncado para mí. Pero la idea permanece, sembrada en quienes, como William Cristancho, mantiene una producción académica e intelectual permanente: la segunda edición de su Inhaloterapia, orientada siempre como guía a los estudiantes de las diversas disciplinas de la salud, es una prueba fehaciente de su XI XII • Inhaloterapia incansable inclinación profesoral. Este libro cubre ampliamente las necesidades de conocimientos teóricos y prácticos requeridos para el estudio y aplicación de este tema puntual, tan importante en el manejo de enfermos respiratorios y de aquellos que, por su enfermedad de base, tienen complicaciones respiratorias. Sus capítulos desmenuzan, aerosolizan hasta partículas mínimas, por así decirlo, todas y cada una de las interrogantes que puedan existir en la inquisitiva mente del estudiante. Disfrútenlo. Su lectura es un placer. Gracias, William… Luis Eduardo Sarria Ayerbe, MD, FCCP Médico Cirujano, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Especialista en Anestesiología, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia Especialista en Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Centro Médico de Caracas, Venezuela Especialista en Administración en Salud, EAN Universidad del Cauca Director Unidad de Cuidados Intensivos, Clínica Nuestra Señora de los Remedios, Cali, Colombia © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Prefacio La administración de sustancias nebulizadas y la prescripción de inhalaciones para diversas dolencias del Sistema Respiratorio no son nuevas. Probablemente la medicina tradicional china y la medicina india fundieron los cimientos de esta forma de terapia. 5.000 años antes de Cristo, los chinos utilizaban la efedrina para el manejo del asma. Esta sustancia es quizás la base del tratamiento del broncoespasmo en las civilizaciones antiguas, puesto que así lo sugieren las referencias históricas relativas a la efectividad de las diversas especies vegetales precursoras de este medicamento, que en realidad, es un descubrimiento de finales del siglo XIX. La Ephedra pachyclade y la Ephedra distachya son mencionadas en el Avesta como plantas poseedoras de propiedades capaces de aliviar los síntomas respiratorios, y así las utilizaban los persas obedeciendo las indicaciones de su libro sagrado. La Ephedra sirica (Mahuang), es la contraparte en la medicina china. En la antigua India, los médicos vedas promovieron la inhalación del humo producido por cigarrillos de hojas de estramonio (Dratura stramonium), para el tratamiento de la dificultad respiratoria. Simultáneamente, algunas civilizaciones del Medio Oriente utilizaban los elementos básicos de la futura atropina con el mismo fin. Una clara prescripción de una sustancia inhalada como expectorante se menciona en los antiguos textos sumerios, lo cual resulta fascinante en una cultura tan avanzada para su época ya que, entre otros adelantos, la escritura, ese gigantesco aporte al desarrollo de la humanidad, nace allí, en la media luna de las tierras fértiles, la antigua Mesopotamia, que según muchos autores no es otra cosa que el Edén. La indicación, a pesar de ser clara, posee elementos que consideran al ser humano como un todo orgánico, espiritual, y por qué no, mágico: “Esparce polvo de alquitrán sobre una hoguera de espinos; que penetre el humo en su ano, en su boca, en su nariz; ello le hará toser”. XIII XIV • Inhaloterapia Dentro de las referencias históricas, vale la pena destacar las mencionadas en el papiro de Ebers, ese colosal documento de enorme valor encontrado en las cercanías de Tebas (Egipto), el cual data del 1550 A.C., en el que se menciona la enfermedad pulmonar en 40 prescripciones y se recomiendan las inhalaciones con un método de administración que hace pensar en los actuales aerosoles, aerocámaras e incluso venturis de succión: “En primer lugar tritura mirra, una resina aromática y pulpa de dátiles. Luego irás a buscar siete piedras y las calentarás al fuego; tomarás una y colocarás parte del remedio en ella, la cubrirás con un vaso nuevo cuyo fondo esté perforado; coloca una caña en este agujero; pon tú boca sobre este tallo de manera que inhales el humo; igualmente con todas las piedras”. Probablemente, la aplicación de sustancias inhaladas surgió inicialmente como resultado de la llamada farmacia “instintiva”. El paso de los años ha corroborado la eficacia de algunos medicamentos e igualmente la práctica ha eliminado el uso de otros. De otro lado, en algunos momentos históricos claramente identificados, el sistema respiratorio y sus afecciones constituyeron la base de algunos avances terapéuticos; tal es el caso de las propuestas de tratamiento formuladas por los Pneumáticos en la Antigua Grecia, las exhortaciones acerca del uso de “estornutatorios” e “inhalaciones” recetadas por Galeno, las recomendaciones de Hipócrates para el manejo de la amigdalitis mediante la aspiración del humo de una hoguera en la que se depositaban hisopo, azufre y asfalto o la fumigación a través de un sistema conformado por una vasija, un lienzo y un tubo de inhalación para dolencias pulmonares. En Roma, Plinio describe en su gigantesca “Historia Natural” la inhalación de col silvestre para los padecimientos respiratorios; Dioscórides propone la inhalación de fumigaciones de hojas de tusilago a través de un embudo para favorecer la expectoración; Celso la inhalación de vapores de azufre para las sibilancias; Antilo los vahos de sustancias aromáticas para el asma y Marcelus Empíricus describe un interesante aparato para las inhalaciones: “Coged un recipiente profundo de barro cocido y rellenadlo con hierbas emolientes sobre las cuales pondréis agua. Ajustad luego con luten una tapadera en cuyo centro se ha hecho un agujero que permita el paso de un canuto o de un tubo de pluma de ave. Ponedlo en fuego hasta que hierva y aspira los vapores a través del tubo” Varios siglos después, los árabes usaron las inhalaciones de alcanfor, sándalo y benjuí para el asma, el catarro y la peste, con lo que introducen en España el concepto, entonces novedoso de la terapéutica por inhalación. Posteriormente Monardes en Sevilla, describe los sahumerios con el tabaco recientemente importado de las Indias, como expectorante y como facilitador del manejo del asma. Curiosamen- Prefacio • XV © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. te, durante el reinado de Felipe II, se adopta la misma terapéutica (inhalación de tabaco) para el asma, ¡Que paradoja, si se tiene en cuenta que actualmente éste es el enemigo número uno de la vía aérea! En la primera mitad del siglo XVIII, Bernoulli, considerado uno de los fundadores de la hidrodinámica, describe el principio -que lleva su nombre- mediante el cual explica como un fluido puede incrementar su velocidad mediante la constricción del ducto que lo conduce, y además, demuestra que la presión lateral del fluido disminuye como consecuencia del aumento de la velocidad. Con base en este principio, Venturi describe en el siglo XIX la tobera de conos divergentes, base de notables avances tecnológicos dentro de los que la construcción de nebulizadores capaces de generar aerosoles mediante mecanismos físico-mecánicos es posible y relevante. En el siglo XX, se conciben y desarrollan sistemas de administración de aerosoles que han perdurado como consecuencia de su efectividad y eficacia en el manejo de la enfermedad pulmonar. En la actualidad, se puede afirmar que un alto porcentaje de instituciones a nivel mundial utilizan terapéutica de aerosol, e incluso, entidades como el asma bronquial han perdido el estigma aterrador que las caracterizaba cuando no existían ni fármacos para nebulización, ni equipo adecuado, ni mucho menos, personal conocedor de la aerosolterapia. El futuro es alentador puesto que, históricamente, el avance de esta particular forma de terapia no se ha detenido -como no se detiene el avance de todas las formas del conocimiento- y es probable que con el transcurrir de los años, el desarrollo de nuevos fármacos y el perfeccionamiento o descubrimiento de nuevos sistemas de administración de aerosoles, así como la profundización en el conocimiento más exacto de la fisiopatología de las enfermedades respiratorias, conducirán a logros espectaculares en el cuidado respiratorio. William Cristancho Gómez Contenido Colaboradores ....................................................................................................... VII Prólogo ................................................................................................................... IX Prefacio ............................................................................................................... XIII Contenido ................................................................................................... XVII © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 1 Historia de los aerosoles terapéuticos ........................................................... 1 Referencias ......................................................................................................... 7 Capítulo 2 Nebulizadores e inhaladores de dosis medida .............................................. 9 Producción de aerosoles .................................................................................... 10 Depósito del aerosol.......................................................................................... 11 Atomizadores ................................................................................................... 13 Nebulizadores ultrasónicos................................................................................ 14 Nebulizadores Jet o micronebulizadores ........................................................... 17 Nebulizador hidrodinámico .............................................................................. 23 Respimat® ......................................................................................................... 27 Vaporización ..................................................................................................... 28 Referencias ....................................................................................................... 30 Capítulo 3 Inhalación de polvos secos .......................................................................... 31 Inhalación pulverulenta..................................................................................... 31 Handihaler® ...................................................................................................... 34 Spinhaler® ......................................................................................................... 36 Turbohaler® o Turbuhaler® ................................................................................ 37 Clickhaler® y Easyhaler® ................................................................................... 39 Diskus® y Accuhaler.......................................................................................... 40 XVII XVIII • Inhaloterapia Diskhaler® ......................................................................................................... Rotahaler® ......................................................................................................... Novolizer® ........................................................................................................ Twisthaler® - Aerolizer® - Flexhaler® ................................................................ Referencias ....................................................................................................... 41 43 43 44 46 Capítulo 4 Principios generales de farmacología .......................................................... 47 Introducción ..................................................................................................... 47 Definiciones y conceptos................................................................................... 47 Generalidades de farmacocinética y farmacodinamia ........................................ 61 Referencias ....................................................................................................... 76 Capítulo 5 Aerosoles humectantes .............................................................................. 77 Aerosoles humectantes...................................................................................... 81 Referencias ....................................................................................................... 82 Capítulo 6 Aerosoles mucolíticos ................................................................................. 83 El escalador ciliar y la secreción bronquial ........................................................ 87 Acción de los aerosoles sobre la producción de moco y sus constituyentes........ 89 Referencias ....................................................................................................... 99 Capítulo 7 Agonistas ß-adrenérgicos.......................................................................... 101 Historia ........................................................................................................... 101 Receptores ß-adrenérgicos .............................................................................. 102 Clasificación de los receptores......................................................................... 102 Sustancias ß-agonistas ..................................................................................... 104 Clases de agonistas ß-2-adrenérgicos ............................................................... 106 Nuevos broncodilatadores de acción prolongada ............................................. 107 Modo de acción............................................................................................... 108 Rutas de administración .................................................................................. 110 Acciones no broncodilatadoras de los agonistas ß-2-adrenérgicos .................... 112 Reacciones adversas potenciales con ß-2-adrenérgicos .................................... 113 Efectos colaterales que pueden ocurrir con la administración prolongada ....... 114 Posibles mecanismos de los efectos adversos ................................................... 115 Problemas clínicos asociados ........................................................................... 116 Valor de los ß-2 agonistas en EPOC ................................................................ 116 ß-2-agonistas y otras entidades ........................................................................ 117 Referencias ..................................................................................................... 118 Contenido • XIX Capítulo 8 Aerosoles anticolinérgicos ........................................................................ 119 Introducción ................................................................................................... 119 Receptores colinérgicos .................................................................................. 121 Asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.......................................... 123 Anticolinérgicos broncodilatadores ................................................................. 126 Referencias ..................................................................................................... 130 Capítulo 9 Glucocorticoides inhalados....................................................................... 131 Farmacodinamia y farmacocinética ................................................................. 132 Sistemas de administración de los esteroides inhalados ................................... 138 Papel de los glucocorticoides en las enfermedades respiratorias....................... 139 Efectos adversos de corticoides inhalados ....................................................... 145 Referencias ..................................................................................................... 149 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Capítulo 10 Aerosolterapia de la vía aérea superior ..................................................... 153 Rinitis ............................................................................................................. 156 Croup ............................................................................................................. 158 Edema postextubación .................................................................................... 161 Referencias ..................................................................................................... 162 Capítulo 11 Cromonas ................................................................................................. 165 Cromonas ....................................................................................................... 165 Administración................................................................................................ 167 Efectos adversos .............................................................................................. 168 Eliminación..................................................................................................... 169 Referencias ..................................................................................................... 170 Capítulo 12 Inhaloterapia en ventilación mecánica ...................................................... 171 Humidificación de los gases inspirados ........................................................... 172 Factores que afectan la entrega de aerosoles .................................................... 172 Generadores de aerosoles ................................................................................ 175 Maniobras para incrementar el depósito de aerosol en pacientes con ventilación mecánica ............................................................ 176 Algunas consideraciones sobre los medicamentos empleados en inhaloterapia y ventilación mecánica......................................... 177 Referencias ..................................................................................................... 179 XX • Inhaloterapia Capítulo 13 Antibióticos inhalados .............................................................................. 181 Introducción ................................................................................................... 181 Fisiopatología y epidemiología ........................................................................ 182 Microbiología .................................................................................................. 186 Antibióticos inhalados..................................................................................... 190 Método inhalatorio ......................................................................................... 192 Fármacos empleados ....................................................................................... 193 Antivirales inhalados ....................................................................................... 194 Conclusiones................................................................................................... 196 Referencias ..................................................................................................... 197 Capítulo 14 Inhaloterapia en recién nacidos ................................................................ 201 Introducción ................................................................................................... 201 Factores que afectan a la entrega de aerosoles en pacientes neonatales y pediátricos .............................................................. 203 Resumen ......................................................................................................... 216 Referencias ..................................................................................................... 216 Capítulo 15 Insulina, Lidocaina, Furosemida y Manitol inhalados ............................... 221 Insulina inhalada ............................................................................................. 221 Lidocaína inhalada .......................................................................................... 224 Furosemida inhalada ....................................................................................... 225 Manitol inhalado ............................................................................................. 227 Referencias ..................................................................................................... 228 Índice analítico ......................................................................................... 231 4 • Inhaloterapia Un sistema alternativo, con la ventaja de permitir la inhalación continua de sustancias antisépticas o balsámicas, era la utilización de mascarillas faciales (Olliver, Renzi, Senator, etc.) en cuyo interior se introducía una pequeña esponja impregnada con la sustancia a inhalar. El paso siguiente en la evolución técnica de estos artilugios, consistió en sustituir el sistema manual de bombeo por compresores de membrana accionados por energía eléctrica, con la idea de generar aerosoles más estables y con mayor capacidad de penetración en las vías respiratorias. En 1902, Bulling inventó un aparato que, por medio de un electromotor, generaba un flujo de aire comprimido a cuatro atmósferas en el interior de un tubo agujereado que se coloca dentro de un recipiente metálico lleno con la disolución a nebulizar. Una bomba aspira el líquido, que al chocar con el aire se transforma en aerosol. Por cierto, el término “aerosol” fue utilizado por primera vez en 1932 por Whytlaw, Gray y Peterson para designar la dispersión aérea estable de finas partículas líquidas o sólidas. En las primeras décadas del siglo XX, algunos investigadores pudieron comprobar que es posible conseguir un porcentaje significativo de partículas aerosolizadas de tamaño inferior a 5 Pm, con capacidad de llegar hasta las vías respiratorias inferiores, siempre y cuando las de tamaño superior sean forzadas a regresar o depositarse en la solución base. Para conseguir este efecto se ensayaron varios sistemas con resultados dispares, hasta que entre 1945 y 1947 Dautrebande demostró que si la nebulización se logra mediante una serie de turbulencias concatenadas, se produce una dispersión en forma de aerosol de pequeña partícula, siendo suficientes seis filtros sucesivos para asegurar la producción constante de aerosoles de un tamaño que oscila entre 2 y 4 Pm. Este fenómeno denominado principio de la filtración obligatoria del líquido, tuvo aplicación inmediata en los aparatos electrogeneradores de aerosoles terapéuticos. A partir de 1950, dichos aparatos funcionaron por el sistema de chorro de gas (aire u oxígeno) por medio de compresores de membrana accionados con energía eléctrica. Como alternativa, en la década de los sesenta, aparecieron los aparatos ultrasónicos que utilizan un cristal piezoeléctrico para producir la vibración del líquido y la aerosolización de las partículas disueltas; pero no han demostrado una eficacia superior a la de los nebulizadores a chorro. Otros estudios pusieron de manifiesto que para conseguir la densidad óptima del aerosol hay que minimizar las perdidas ocasionadas por: a) el impacto de las partículas contra las paredes del recipiente (por cuyo motivo el espacio muerto de los recipientes se ha ido reduciendo progresivamente hasta dejarlo en 4 o 5 ml), y b) por el tamaño excesivo de las partículas aerosolizadas, que se rige por la ley de Stokes, según la cual la velocidad de sedimentación es proporcional a la densidad y al diámetro de dichas partículas. La terapéutica inhalatoria tuvo a partir de estos conocimientos un rápido impulso por sus ventajas en comparación con otras vías de administración de medicamentos. Entre ellas: efecto rápido, dosis inferiores y menor porcentaje de efectos Historia de los aerosoles terapéuticos • 5 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. secundarios debido a la escasa absorción broncopulmonar. El problema era, en la primera época, la escasa disponibilidad de fármacos broncodilatadores, lo cual unido al auge de los antibióticos justificó que se potenciara esta vía para administrar sulfamidas, penicilina y estreptomicina en la tuberculosis y en otras infecciones respiratorias crónicas. Entre 1955 y 1970 el tratamiento con aerosoles nebulizados en el asma bronquial y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se puso de moda al disponer por primera vez de soluciones acuosas de protenerol (simpaticomimético sin efecto estimulante sobre los receptores D-adrenérgicos) y de aparatos de presión positiva intermitente (Bird, Bennet, Monaghan, etc.). La aerosolterapia con IPPB (Intermittent Positive Pressure Breathing) tuvo gran aceptación por la teoría de que la presión positiva inspiratoria favorece la difusión de los fármacos en las vías respiratorias, actuando en cierta manera como un broncodilatador mecánico. El cambio más espectacular, o si se quiere, la revolución de la terapéutica inhalatoria vivida en los últimos treinta años en el tratamiento del asma bronquial y de la EPOC, ha sido posible por dos grandes logros: a) el diseño de pequeños inhaladores manuales de dosis controlada; b) la irrupción de nuevos medicamentos broncodilatadores y antinflamatorios en aerosol (E-adrenérgicos, anticolinérgicos y corticoesteroides). Figura 1.3. Nebu-halent En 1956-57 aparecieron en Estados Unidos los primeros inhaladores manuales presurizados o MDI (Metered Dose Inhaler): el Medihaler y el Nebu-halent. (Figura 1.3) Constaban de un cartucho metálico que contiene gas a tres o cuatros atmósferas de presión (freón, halotano) como propelente y un medicamento broncodilatador en suspensión (isoproterenol). Una válvula dosificadora permite administrar 6 • Inhaloterapia con cada impulso una dosis fija y controlada. Pese a las innegables ventajas de este diseño, el verdadero auge de los aerosoles presurizados se produjo en 1970, coincidiendo con el descubrimiento de los fármacos E-2-adrenérgicos específicos de acción rápida (Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, etc.). La alternativa a este sistema fue la utilización de inhaladores de polvo seco. El primero de ellos, el Spinhaler (año 1967) era un aparato pensado para la inhalación de cápsulas monodosis de cromoglicato disódico en pacientes afectados de asma bronquial. Ambos sistemas tienen ventajas e inconvenientes. En el caso de los MDI, la dificultad de niños y ancianos para el aprendizaje de la técnica así como en la coordinación de la maniobra se resolvió con el empleo de cámaras espaciadoras (Volumatic, Nebuhaler, etc.), y más recientemente con sistemas de autodisparo (Autohaler, Easybreath, etc.). De mayor trascendencia ha sido el problema, detectado en 1974, del posible impacto de los CFC (clorofluorcarbonos) de uso industrial, entre los que se incluye el freón propelente de los MDI, en el denominado agujero negro de la capa de ozono de la estratosfera. Pese a que los aerosoles terapéuticos sólo suponen el 0,5% de la producción mundial de CFC, la mayoría de los fabricantes han sustituido los propelentes clásicos por otros compuestos libres de cloro, tales como, HFC (hidrofluorcarbonos) o HFA (hidrofluoralcanos), ya que son los radicales libres de Cl, liberados en la atmósfera por los CFC, los responsables del efecto deletéreo sobre la capa de ozono. Por contra, los MDI tenían la ventaja de su dispositivo multidosis, frente al sistema de cápsulas perforadas monodosis de los inhaladores de polvo seco (Easyhaler, Handihaler, etc.), que, como aspecto positivo, no necesitan ningún tipo de propelente. Este handicap comenzó a solucionarse a partir de 1988 mediante el diseño de originales inhaladores con dosis múltiples de polvo seco (Turbuhaler, Diskhaler, Accuhaler, Novolizer, etc.). El gran desarrollo y popularización de estos dispositivos observado en los últimos veinte años, ha sido posible gracias a los importantes avances farmacológicos conseguidos, por vía inhalatoria, para el tratamiento de las bronconeumopatías obstructivas agudas y crónicas. En especial E-2-adrenérgicos de larga duración (Salmeterol, Formoterol), anticolinérgicos (Bromuro de ipratropio, Tiotropio) y corticoesteroides (Beclometasona, Budesonida, Fluticasona). A las indicaciones habituales de la terapia en aerosol hay que añadir el uso actual de nebulizadores neumáticos de pequeño volumen (micronebulizadores) o los de tipo ultrasónico, para administrar soluciones acuosas de fármacos broncodilatadores en las crisis agudas de broncoespasmo, antibióticos a pacientes afectos de fibrosis quística y bronquiectasias, anfotericina en determinadas micosis pulmonares y pentamidina como profilaxis de la infección por Pn. carinii en el Sida. Esta ha sido, a grandes rasgos, la evolución de la terapéutica inhalatoria desde sus lejanos comienzos hasta nuestros días. El futuro, como siempre ocurre, es difícil de predecir, pero por la facilidad de acceso y escaso porcentaje de efectos secun- Historia de los aerosoles terapéuticos • 7 darios de la administración de medicamentos en aerosol, es probable que aun no esté dicha la última palabra en este tema, y que en fechas no muy lejanas ocupe un lugar preferente incluso en el tratamiento de enfermedades no estrictamente respiratorias. REFERENCIAS © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Dautrebande, L. Microaerosols. Academic Press Inc. 1962, New York. Moeller. Terapéutica local de las enfermedades del aparato respiratorio por las inhalaciones medicamentosas y las prácticas aeroterápicas. 1884, Madrid: Biblioteca Médico-Farmacéutica de “Los Avisos”. Muers, M. F. Overwiew of nebuliser treatment. Thorax. 1997, 52 (suppl. 2): 25-30. Oertel, M. J. Terapéutica respiratoria. 1893, Madrid: Biblioteca escogida del Siglo Médico. Rubin, M. 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William Cristancho Gómez La decisión de escoger una ruta adecuada para la administración de medicamentos depende de diversos factores tales como la patología a tratar, la facilidad de acceso hacia el paciente, la colaboración de éste en su tratamiento, y en muchos casos, la velocidad para alcanzar los objetivos terapéuticos propuestos al prescribir el fármaco. Así por ejemplo, se sabe que en situaciones agudas, la vía endovenosa resulta ser la más indicada porque con ella: 1) Se alcanzan efectos casi inmediatos, 2) se asegura la continuidad del tratamiento y, 3) se administra exactamente la dosis formulada. No obstante, existen vías alternas de igual eficacia que originan varios cuestionamientos: ¿por qué no utilizar la ruta de la inhalación cuando el problema a manejar es de origen respiratorio?, ¿por qué no utilizar la instilación de fármacos por vía endotraqueal durante las maniobras de reanimación cerebro-cardio-pulmonar?, ¿por qué no considerar la vía intraósea en el paciente pediátrico quemado en el cual es difícil canalizar rápidamente una vena? Seguramente la respuesta a estos interrogantes es una sola: existe un relativo desconocimiento y falta de dominio de algunas técnicas por parte del personal de salud. Por lo anotado, este trabajo estará dedicado a resolver los interrogantes que surgen al considerar la ruta de la inhalación. La forma mediante la cual los medicamentos son depositados en el árbol bronquial e incluso en los alvéolos se explica por principios físicos muy claros y fácilmente demostrables relativos al concepto de aerosol. Un aerosol se define como una suspensión relativamente estable de sólidos o líquidos en un medio gaseoso. Terapia de aerosol, terapia de inhalación y terapia de nebulización son algunos de los términos utilizados para hacer referencia a los aerosoles terapéuticos. La ex9 10 • Inhaloterapia presión vaporización, usada comúnmente, es mal entendida, puesto que se refiere al aumento en el porcentaje de humedad relativa conseguido cuando un líquido alcanza su punto de ebullición por acción del calor y cambia a estado gaseoso. Aunque es obvio asumir que, agregar partículas diminutas de vapor de agua a un gas correspondería por definición al concepto de aerosol, las partículas obtenidas por vaporización rara vez penetran más allá de la faringe, por lo que este fenómeno de cambio de estado no se considera en la práctica clínica como un aerosol verdadero. Los aerosoles en cambio, penetran hasta diferentes sitios de la vía aérea dependiendo del tipo de generador de aerosol que se esté utilizando. Así por ejemplo, un nebulizador ultrasónico funcionando a su máxima potencia puede producir partículas de tamaño tan pequeño, que son capaces de ingresar hasta el alvéolo, e incluso pueden ser expulsadas en fase espiratoria debido a su diminuta dimensión y a su baja velocidad de sedimentación. Los aerosoles compuestos de partículas de tamaño parecido se denominan monodispersos, lo que quiere decir que las desviaciones de tamaño de la partícula con respecto a la media son demasiado pequeñas. Los aerosoles que sobrepasan una desviación estándar del tamaño de la partícula por encima de 1.22 se consideran heterodispersos. La mayoría de aerosoles terapéuticos son de este último tipo. PRODUCCIÓN DE AEROSOLES Los aerosoles naturales pueden ser observados con claridad en sitios en los que se producen caídas de agua (cascadas, cataratas) en los cuales el líquido se rompe en partículas de diverso tamaño debido a un proceso de percusión que posibilita su fragmentación. Los aerosoles artificiales pueden ser producidos de diversas formas dependientes de la construcción, la fuente de poder y la mecánica operacional de cada aparato referida al principio físico de funcionamiento, lo cual explica por qué se presentan diferencias en cuanto a penetración, efectos y costos. En la Tabla 2.1, se describen los tipos de nebulizadores más frecuentemente utilizados en la práctica clínica. Los sistemas mencionados en la Tabla 2.1, generan partículas de variado tamaño, pero se puede afirmar que los más homogéneos y de partícula más pequeña son los ultrasónicos. Los Jet, conocidos comúnmente como micronebulizadores, son más heterodispersos, lo cual les confiere una característica importante cuando la terapia está encaminada a estimular diferentes zonas de la vía aérea. Los inhaladores de dosis medidas y los sistemas de administración de polvo seco (Spinhaler, Accuhaler, Diskhaler, Turbohaler, Caphaler, Rotahaler, Handhaler, Diskus, etc.) son sistemas portátiles y económicos de enorme utilidad en el manejo ambulatorio del paciente portador de enfermedad respiratoria. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 11 Tabla 2.1. Sistemas de producción de aerosoles de uso común en la práctica clínica Sistema Fuente de poder Principio físico Atomizador Mecánica Compresión contra constricciones Nebulizador ultrasónico Eléctrica Efecto piezoeléctrico Nebulizador Jet Neumática Principio de Bernoulli y efecto de Venturi Nebulizador Hidrodinámico Neumática Principio de Bahington Inhalador de dosis medida Propelentes Impulsión por gas presurizado Inhalador de polvo seco Mecánica Impulsión por gradiente de presión DEPÓSITO DEL AEROSOL El tamaño de la partícula producida por el sistema es el primer factor determinante en el depósito del aerosol. (Tabla 2.2) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 2.2. Relación entre el tamaño de la partícula y el sitio de depósito del aerosol Tamaño en micras Sitio de depósito Menos de 3 Bronquiolos terminales y alvéolos 3a6 Medianos y pequeños bronquios 6 a 20 Tráquea. Grandes bronquios Más de 20 Vía aérea superior Aparte del tamaño, existen otros factores relacionados con el depósito; estos son: • Tipo de nebulizador. Como ya se ha mencionado, el nebulizador ultrasónico genera partículas de menor tamaño lo cual mejora la penetración a zonas distales del pulmón. Sin embargo, la elección del sistema dependerá de la patología a tratar. Por ejemplo, para el manejo de una inflamación aguda de la vía aérea superior es más conveniente un micronebulizador de gota gruesa que un ne- 12 • Inhaloterapia bulizador ultrasónico porque el primero privilegia el depósito en la vía aérea proximal y el segundo en la periférica. • Impactación por inercia. Cuando una partícula sale del chorro de aire que la está transportando y choca contra las paredes de la vía aérea o contra secreciones tiende a impactarse. Esta impactación ocurre con frecuencia en aquellos sitios que presentan curvaturas, bifurcaciones, en sitios en que se encuentra disminuida la luz bronquial (en broncoespasmo por ejemplo) y en sitios en los cuales se presenta un aumento anormal de secreciones. El depósito por impactación ocurre en sitios en los que fluye el aire a gran velocidad, es decir en la vía aérea superior, en la tráquea y en las primeras doce generaciones bronquiales. El aumento en el tamaño o la densidad de la partícula (diámetro aerodinámico) aumentará la probabilidad de impactación. Físicamente, la partícula abandona el chorro de aire cuando su momento es alto: Momento = masa x velocidad Si este momento es alto superará la fuerza que se le opone que es la viscosidad y la partícula se impactará. Como es natural, si la impactación es elevada, el depósito distal de partículas será muy bajo. • Sedimentación por gravedad. Se produce en zonas de flujo laminar, es decir donde la velocidad del aire es baja lo cual anatómicamente corresponde a las últimas generaciones bronquiales. La disminución de la luz del conducto, el aumento del diámetro aerodinámico y la apnea aumentan la probabilidad de sedimentación. • Tipo de respiración. Es recomendable que el paciente respire con un patrón normal durante la sesión de nebulización para conseguir un depósito homogéneo de partículas a lo largo de la vía aérea. La respiración superficial disminuye el depósito distal. Sin embargo, si el paciente respira profundamente movilizando grandes volúmenes corrientes, la posibilidad de impactación por inercia aumenta notablemente debido a las altas velocidades de flujo requeridas para la movilización de volúmenes incrementados, generándose depósito proximal de partículas, lo cual no es deseable en muchas situaciones clínicas, en las que se pretende depositar el fármaco distalmente. Si el aerosol se entrega por medio de inhaladores de dosis medida, la interposición de una aerocámara minimiza el problema, además de que elimina la necesidad de coordinar el disparo (puff) del inhalador con el patrón respiratorio. En sistemas de inhalación de polvo seco es necesario realizar inspiraciones profundas, por lo que debe aconsejarse al paciente que las realice lentamente, incrementando el tiempo de duración de Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 13 la fase inspiratoria, con lo que se consigue disminuir la velocidad de flujo y se minimiza el depósito proximal de partículas. La taquipnea, el patrón costal, la disminución de la expansión torácica y el decúbito son factores que disminuyen el depósito distal del aerosol. Por tal razón, es aconsejable que cuando se vaya a realizar un procedimiento de aerosolterapia, el paciente esté preferiblemente sentado y si las condiciones lo permiten, se instruirá acerca del tipo de respiración que debe realizar. Esta recomendación es prácticamente imposible de aplicar en el paciente crítico. ATOMIZADORES © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Un atomizador es un sencillo dispositivo mecánico conformado por un contenedor de líquido comunicado con el medioambiente a través de un diminuto orificio. El sistema posibilita la fragmentación del líquido al comprimirse contra el orificio de escape, en el que se produce una súbita aceleración de flujo dependiente de la fuerza de compresión aplicada sobre el contenedor. (Figura 2.1) La combinación de la compresión con la aceleración del flujo genera la dispersión de las partículas obtenidas. Por lo general, la presentación de aerosoles en atomizadores esta limitada a medicamentos destinados al manejo de patología de la vía aérea superior, puesto que las partículas producidas por estos no tienen mayor penetración distal. Figura 2.1. Representación de un atomizador. Las flechas indican la compresión que produce el escape del líquido por el diminuto orificio lo cual genera la fragmentación y dispersión de las partículas 14 • Inhaloterapia NEBULIZADORES ULTRASÓNICOS El principio de funcionamiento de un nebulizador ultrasónico (NUS) es el efecto piezoeléctrico, el cual se refiere a la generación de corriente eléctrica producida por cierto tipo de cristales al ser sometidos a presión. Los NUS utilizan este efecto en sentido contrario es decir, poseen un cristal de cuarzo al cual se le aplica corriente de alta frecuencia dando como resultado una vibración variable, que se transmite generalmente a un medio líquido de acople y de éste a la sustancia que va a ser nebulizada. Existen diversas marcas y modelos de NUS. (Figura 2.2) En general, cualquier NUS se conecta a una fuente de energía eléctrica común de 60 Hertz. Esta corriente es conducida hasta un transductor de alta frecuencia el cual eleva los ciclos a niveles que oscilan entre 1.5 y 3 Megahertz, dependiendo de la marca y el modelo de nebulizador. La vibración que se obtiene en el cristal de cuarzo resulta de la aplicación directa de esta corriente de alta frecuencia a dicho cristal, el cual está en contacto directo con el medio de acople que generalmente es agua destilada o agua estéril. Figura 2.2. Modelo de Nebulizador Ultrasónico “Silfab” A través de una membrana de polipropileno o de cualquier otro plástico diseñado para tal fin, la vibración se transmite del medio de acople a la cámara de nebulización. El líquido contenido en ésta es sometido a una fuerza de vibración superior a su tensión superficial por lo cual se fragmenta en partículas de diverso tamaño. En la Figura 2.3, se esquematiza el funcionamiento de los NUS. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 15 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 2.3. Representación esquemática del nebulizador ultrasónico Una vez producido el aerosol es arrastrado por un flujo de aire u oxígeno fuera de la cámara de nebulización hacia el paciente. Las partículas grandes se precipitan a la cámara de nebulización al chocar contra uno o varios deflectores dispuestos en el nebulizador. El aerosol es conducido a través de una manguera corrugada hasta una máscara de aerosol, una tienda facial, un adaptador de Briggs (pieza en T), un hoodd, una tienda de oxígeno, una incubadora, o una pieza de acople a sistemas de venturi. Esto quiere decir que existe la posibilidad de administrar nebulización ultrasónica de múltiples formas. El volumen de salida del NUS varia entre 0 y 6 ml/min en la mayoría de aparatos, y el tamaño de la partícula oscila entre 0.5 y 4 micras lo cual lo convierte en el nebulizador de máxima penetración. Indicaciones del nebulizador ultrasónico • Neumopatías crónicas que cursen con retención de secreciones o hipersecreción siempre y cuando no exista broncoespasmo. • Infecciones del sistema respiratorio con producción de secreciones de difícil manejo. • Pacientes con evidencia clínica de movilización de secreciones e incapacidad para toser adecuadamente. • Bronquiectasias. • Broncoaspiración sin evidencia de broncoespasmo. • Absceso pulmonar. • Atelectasias. 16 • Inhaloterapia Usualmente la sustancia depositada en la cámara de nebulización es solución salina normal (0.9%) debido a sus propiedades humectantes y mucolíticas, aunque pueden utilizarse agentes mucocinéticos o mucolíticos específicos tales como el Ambroxol y la N-acetilcisteína. La solución salina hipotónica no se recomienda para uso en nebulizadores, puesto que las condiciones naturales de osmolaridad de la vía aérea pueden verse comprometidas con su uso. Lo mismo puede afirmarse acerca de la solución salina hipertónica, aunque ésta se utiliza en aquellos casos en que se quiere favorecer la expectoración. Normalmente no se nebulizan fármacos mediante NUS, y se puede afirmar que en el mayor porcentaje de casos el nebulizador se utiliza para administrar solución salina inhalada. Sin embargo, los fabricantes de nebulizadores ultrasónicos ofrecen aditamentos que permiten dosificar algunos fármacos puesto que, el gran volumen de líquido depositado en la cámara de nebulización parece ser el principal inconveniente a la hora de administrar racionalmente medicamentos. De otro lado, existen en la actualidad modelos de nebulizador de tamaño reducido que podrían ser adecuados para la inhalación de drogas. Contraindicaciones del nebulizador ultrasónico • Cualquier neumopatía que curse con broncoespamo (asma, bronquiolitis, enfisema pulmonar, etc.). • Cardiopatías cianozantes. • Tromboembolismo pulmonar. • Insuficiencia respiratoria aguda. • Tosferina. • Edema pulmonar. • Falla cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva. • Obstrucción aguda de la vía aérea superior. • Crup laríngeo. • Hemoptisis. La nebulización ultrasónica debe ser utilizada con precaución en los siguientes casos: • • • • • • • En el recién nacido por el riesgo de sobrehidratación, edema pulmonar o disnea. En el paciente anciano con historia de disnea. En cualquier paciente con historia de enfermedad pulmonar intersticial. En el paciente portador de EPOC. En el paciente que ha broncoaspirado ácidos o alcalis. En el paciente inmunocomprometido. En el paciente con falla renal. Siempre que se administre nebulización ultrasónica a un paciente debe vigilarse los signos clínicos que indican aumento del trabajo respiratorio. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 17 Puesta en funcionamiento del nebulizador ultrasónico © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. • Conectar a la red eléctrica. Si el aparato no funciona comprobar que exista fluido y/o verificar la integridad del fusible. Si el nebulizador enciende pero no nebuliza, comprobar el nivel de líquido en la cámara de nebulización y en el medio de acople. Debe recordarse que algunos modelos no traen medio de acople. Si el nivel de líquido de la cámara de nebulización es bajo, se activará una alarma visual y/o auditiva para tal eventualidad. Esta alarma es disparada por la modificación en la posición de un flotador situado dentro de la cámara. • Si nebuliza pero el aerosol permanece en la cámara de nebulización, comprobar el funcionamiento del flujo de aire u oxígeno auxiliares. • En el paciente consciente explicar claramente el procedimiento. • Verificar que la sustancia que va a ser nebulizada sea la indicada. • Los circuitos del nebulizador deben ser estériles. • Conectar al paciente. Mantenerlo bajo vigilancia durante el procedimiento. Si aparece algún signo o síntoma de deterioro de su estado respiratorio basal suspender el tratamiento. • Cada nebulización se mantiene entre 15 y 30 minutos en el adulto. En el niño se aconsejan 10 minutos. En el neonato cinco minutos bajo estrecha vigilancia. • La frecuencia de sesiones durante el día depende de la evolución del paciente. De todas formas es aconsejable no realizar más de seis sesiones en las 24 horas. • Una vez terminado el procedimiento se envía el circuito a esterilización. • Si se ha condensado líquido en el circuito éste debe ser eliminado. Nunca se drenará hacia el nebulizador. NEBULIZADORES JET O MICRONEBULIZADORES Los nebulizadores Jet llamados comúnmente micronebulizadores, constituyen tal vez la forma más utilizada de administración de aerosoles terapéuticos nebulizados, debido a la facilidad de manejo y esterilización, y a la posibilidad de administrar drogas con dosificaciones precisas por lo menos las depositadas en el aparato a lo cual se suma su bajo costo en el mercado. Principio de Bernoulli La base de funcionamiento de los nebulizadores Jet es el principio de Bernoulli, el cual expresa que, la presión lateral de un fluido (líquido o gaseoso) disminuye a medida que aumenta su velocidad. Según este principio, es posible disminuir la presión lateral de un fluido aumentando su velocidad por medios mecánicos, tales como la colocación de una 18 • Inhaloterapia constricción en el conducto por el cual circula dicho fluido. En la Figura 2.4, se esquematiza este principio. Si se coloca un manómetro en el conducto, y otro en el sitio de la constricción, será perceptible una disminución de la presión del último con respecto al primero. Figura 2.4. Representación esquemática del Principio de Bernoulli. La presión en A en condiciones normales es igual a la atmosférica. La presión en B disminuye (subatmosférica) debido al aumento de la velocidad en la constricción lo cual causa disminución en la presión lateral del fluido y succión del líquido contenido en el capilar adyacente y esquematizado en color negro Efecto de Venturi Aplicando el principio de Bernoulli a una corriente, se pueden conseguir varios efectos: • Aceleración de flujo. • Mezcla de gases. • Succión de líquido o gas. Como la presión lateral de la corriente de gas o líquido disminuye por la constricción, esto provoca succión del gas o líquido situado fuera del conducto. Este gas o líquido succionado se mezcla con el que está circulando por el ducto principal y secundariamente por la suma de los dos flujos resulta un tercer flujo de mayor velocidad a la salida del conducto. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 19 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. La construcción de un sistema de succión, mezcla y aceleración aprovechando el principio de Bernoulli se denomina efecto de Venturi. En la Figura 2.5 se esquematizan varios usos de este efecto. La combinación del Venturi como acelerador y succionador es la base de producción de aerosol en los nebulizadores Jet. Además, en estos sistemas se integra el efecto de percusión de un flujo de alta velocidad contra un líquido en movimiento lo cual produce partículas de diferente tamaño. (Figura 2.6) La presión lateral subatmosférica produce succión del líquido depositado en el nebulizador expuesto a presión atmosférica. A la salida superior del capilar, se origina entonces el aerosol mediante un proceso de percusión de un flujo gaseoso de alta velocidad contra el líquido succionado. Figura 2.5. Algunas aplicaciones del efecto de Venturi. A. Succionador, mezclador y acelerador en sistemas de oxigenoterapia, B. Succionador en nebulizadores Figura 2.6. Representación esquemática del nebulizador Jet o micronebulizador 20 • Inhaloterapia Las partículas grandes pueden colisionar contra uno o varios deflectores y se precipitan al nebulizador nuevamente, mientras que las partículas de diámetro aerodinámico pequeño son conducidas hacia la vía aérea. Las indicaciones del micronebulizador están ligadas al tipo de patología padecida por el paciente, por lo cual éstas serán tratadas en los capítulos siguientes. Puesta en funcionamiento del micronebulizador • Siempre debe utilizarse un micronebulizador estéril. • Se deposita el medicamento o la solución para nebulización en la cámara del nebulizador. • La fuente de poder del micronebulizador es un gas comprimido. En casos en que el fármaco que va a ser nebulizado provoque alteración en la relación ventilación-perfusión (beta adrenérgicos por ejemplo) se utilizará oxígeno. En los demás casos es preferible utilizar aire comprimido. • El procedimiento tiene una duración variable entre 10 y 20 minutos dependiendo del volumen a nebulizarse y de la fuente de poder, puesto que a menores flujos mayor tiempo de nebulización y viceversa. • Si se presentan efectos adversos durante el procedimiento, éste se suspenderá inmediatamente y se consignará en la historia clínica. • Una vez finalizado el procedimiento, se desecharán los restos de cualquier solución que quede en el nebulizador. • El nebulizador inmediatamente será enviado a esterilización. No obstante, si las condiciones lo permiten, es preferible desecharlo. Las partículas generadas por los nebulizadores Jet tienen por lo general, un diámetro que varía entre 0.5 y 15 micras lo cual los hace excelentes cuando se trata de estimular la totalidad de la vía aérea. No obstante, existen en el mercado algunos micronebulizadores de gota gruesa, los cuales son utilizados cuando la patología es de la vía aérea superior. Poseen una rata de producción de aerosol que varía entre 0.33 y 1.5 ml/min, por lo cual los pequeños volúmenes que se nebulizan tienen una duración entre 10 y 20 minutos cuando se utilizan flujos promedio de 6 litros por minuto como fuente de poder. Estos nebulizadores suelen acoplarse a una máscara de aerosol, (Figura 2.7) o pueden ser usados en circuitos de ventilación mecánica o de presión positiva intermitente (PPI), puesto que en éste último, el objetivo principal (efecto mecánico de insuflación) es aprovechado para entregar medicamentos distalmente. El sistema consta de un generador de presión desde el cual es conducido hacia el paciente un flujo principal de gases responsables de la insuflación del pulmón. Simultáneamente se generan dos flujos auxiliares. Uno de ellos cierra la válvula espiratoria durante la inspiración para impedir fugas y pérdidas de presión, y el otro es conducido Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 21 al nebulizador donde se genera el aerosol. La conexión al paciente se realiza por medio de una boquilla si este es completamente colaborador y comprende el procedimiento, o por medio de una máscara de anestesia adosada al rostro del sujeto, técnica más usada en los pacientes críticos y pediátricos. (Figura 2.8) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 2.7. Equipo convencional para el uso de nebulizadores Jet. En la fotografía, llega el flujo de gas al micronebulizador por la parte inferior. En la parte superior de éste, se observa la máscara de aerosol. Nótese que esta posee agujeros grandes para permitir el escape del exceso de aerosol al ambiente, en contra de la máscara simple de oxígeno en la que los agujeros son pequeños Figura 2.8. Representación del micronebulizador acoplado a un equipo de presión positiva 22 • Inhaloterapia El nebulizador Jet también puede interponerse en la rama inspiratoria de un inspirómetro incentivo lo cual puede ser teóricamente eficaz cuando se pretende mejorar la penetración y aumentar el depósito distal de partículas. Sin embargo, puede aumentar el depósito proximal por inercia debido a las altas velocidades de flujo conseguidas durante la inspiración máxima sostenida. En realidad el efecto benéfico se consigue durante el período de mantenimiento de condiciones postinspiratorias de presión durante las cuales se consigue mejorar la distribución de los gases inspirados. (Figura 2.9) Figura 2.9. Representación del micronebulizador interpuesto en la rama inspiratoria del incentivo El paciente conectado a ventilador que requiere administración de aerosoles, nunca deberá ser desconectado del sistema de soporte. La mayoría de ventiladores modernos traen incorporado un micronebulizador a la línea inspiratoria, el cual funciona simultáneamente con la fase inspiratoria del ventilador. En los ventiladores que no posean esta habilidad, se puede conectar el nebulizador a la línea inspiratoria pero teniendo la precaución de interponer, entre éste y el circuito, una válvula unidireccional con el fin de evitar fugas desde la línea principal hacia la línea de nebulización. Debe tenerse precaución al nebulizar medicamentos a través de los micronebulizadores situados en los circuitos de ventilación mecánica debido a dos importantes consideraciones: • Todo el aerosol es conducido hacia la vía aérea a través del tubo endotraqueal. • El micronebulizador funciona gracias a un flujo auxiliar generado por el ventilador durante la fase inspiratoria. Esto quiere decir que se minimiza el “desperdicio” de aerosol. Por lo anterior, se hace necesario ajustar cuidadosamente las dosis. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 23 Cuando se incorpora un Venturi a un equipo de oxigenoterapia pueden conseguirse efectos benéficos debido a dos mecanismos: • Se administra nebulización continua en aquellos casos en que esté indicada. • Se administra oxígeno con la posibilidad de modificar la fracción inspirada de oxígeno (FiO2) al cambiar la posición del anillo de Venturi colocado en el cuello del nebulizador. Quiere decir en este último caso que el Venturi funciona como mezclador de gases, puesto que si se aumenta el tamaño del orificio lateral del venturi, la FiO2 disminuirá al aumentar el porcentaje de aire succionado por el sistema. Si se disminuye el tamaño del orificio obviamente aumentará la FiO2. Algunos sistemas de micronebulización tienen la posibilidad de entregar aerosol caliente lo cual constituye una ventaja en cierto tipo de patologías (por ejemplo en broncoespasmo inducido por el frío). Si el nebulizador no posee esta habilidad puede resultar pertinente considerar el calentar la solución antes de nebulizarla. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. NEBULIZADOR HIDRODINÁMICO Este tipo de nebulizador produce una partícula de tamaño semejante a la de los NUS, pero utiliza un principio de producción de aerosol diferente, lo que lo convierte en una alternativa más económica. Funciona utilizando el Principio de Bahington, según el cual; cuando un gas fluye dentro de una esfera hueca y luego escapa por un orificio de diámetro pequeño, genera alta presión y alcanza velocidad supersónica si el suministro de gas es constante. El nebulizador contiene una esfera hueca a la que se suministra de forma continua un gas proveniente de una fuente convencional. Esta esfera está siendo constantemente rociada con la solución para nebulización proveniente de un recipiente superior ubicado en el sistema. Cuando el gas escapa de la esfera, rompe la película líquida formada sobre esta, fragmentándola en partículas de diverso tamaño. El aerosol producido choca contra un deflector con el objeto de seleccionar el tamaño de la partícula. Las partículas grandes se precipitan a un recipiente inferior que alimenta al superior junto con el goteo de líquido de la esfera que no se convierte en aerosol. (Figura 2.10) En el mercado se consiguen varios modelos de estos aparatos tales como el Solosphere, el Hidrosphere y el Maxi-Cool de McGraw Respiratory Therapy. Las indicaciones de este tipo de nebulizadores son las mismas que tienen los nebulizadores ultrasónicos, aunque muchos modelos de Hidrosphere tienen la posibilidad de generar aerosol caliente mediante calentadores de inmersión o de 24 • Inhaloterapia conducción, lo cual mejora el manejo de cierto tipo de secreciones. Las contraindicaciones son también las mismas de los ultrasónicos. Figura 2.10. Representación esquemática del nebulizador hidrodinámico. Figura 2.11. Representación esquemática del inhalador de dosis medida Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 25 INHALADORES DE DOSIS MEDIDA (IDM) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Los inhaladores de dosis medida (IDM) son dispositivos de producción de aerosol que utilizan como fuente de poder la descompresión súbita de un gas propelente para entregar medicamentos suspendidos en una mezcla. Por la oportunidad para su uso, eficiencia, eficacia y economía, son los sistemas más utilizados en el manejo del paciente ambulatorio. El fármaco se encuentra en combinación con el gas impulsor dentro de un contenedor. Al presionar el tallo del continente contra una cabeza de pulverización, el medio impulsor y el fármaco son expulsados fuera del recipiente. Como consecuencia de la descompresión, el propelente se evapora dejando libre y suspendido el medicamento para ser inhalado. (Figura 2.11) Los propelentes utilizados hace algunos años, eran hidrocarburos fluorados, químicos con un claro efecto deletéreo sobre la capa de ozono. Actualmente, como consecuencia de las recomendaciones y exigencias de los organismos internacionales de vigilancia ecológica y control climático, estos hidrocarburos han sido reemplazados por otros elementos inocuos para los componentes de la atmósfera. Convencionalmente, la inhalación debe producirse en la mitad de la fase inspiratoria pero partiendo del nivel espiratorio máximo, es decir de volumen residual. Una vez terminada esta fase, se mantiene un período de apnea inspiratoria lo más prolongado posible. Sin embargo, esta técnica puede ser difícil de aplicar en ciertos grupos de pacientes, problema que se ha resuelto con la utilización de elementos que prolonguen la porción horizontal del dosificador (tipo inhalocámara, Aerochamber, etc.), con lo que la coordinación entre la inspiración y el disparo del IDM se elimina. (Figura 2.12) Figura 2.12. Representación esquemática del espaciador o aerocámara. En un extremo se acopla el IDM y en el opuesto el paciente inhala a través de una máscara 26 • Inhaloterapia Es recomendable que cada dosificador sea de uso exclusivo para cada paciente. Asimismo, debe instruirse al paciente acerca de la necesidad de mantener limpio el pulverizador y advertírsele sobre los eventuales peligros de la sobredosificación. El uso en niños siempre debe estar supervisado por un adulto responsable. Cuando se requiere el uso de IDM en pacientes conectados a ventilación mecánica se utiliza un dispositivo colapsable (tipo Aerovent ®) que actúa como espaciador, interpuesto en la línea inspiratoria del circuito (Figura 2.13) o puede adaptarse el IDM en la puerta de entrada del tubo endotraqueal. (Figura 2.14) Sin embargo, este último sistema aumenta notablemente la impactación proximal del aerosol lo cual lo hace ineficaz. Figura 2.13. Representación esquemática del dispositivo (Aerovent®) interpuesto en la línea inspiratoria del ventilador Figura 2.14. Representación del IDM acoplado a la puerta de entrada del tubo endotraqueal Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 27 RESPIMAT® © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Dentro de los inhaladores de más reciente aparición, se encuentra el Respimat®, (Figura 2.15) dispositivo desarrollado para suministrar Tiotropio (Spiriva®) en dosis de 5 microgramos día. Cada pulsación del mecanismo libera 2.5 mcg, lo que quiere decir que se requieren dos pulsaciones para suministrar la dosis completa, la que se administra cada 24 horas, preferiblemente a la misma hora del día. El dispositivo combina las características de un inhalador de dosis medida –en sentido estricto entrega una dosis– pero su impulsión no se deriva de la acción de un propelente –puesto que no lo tiene–,15 sino que el cartucho de carga contiene una solución para inhalación transparente e incolora. Sin embargo, Respimat® no es un IDM ni un nebulizador sino un sistema novedoso de combinación de principios. En lugar de propelentes, el sistema de administración Respimat® emplea un mecanismo de resorte para empujar el líquido a través de la boquilla para generar una niebla “lenta” de aerosol que dura 1-1.5 segundos. Las cualidades del aerosol producido no dependen del propulsor ni del esfuerzo inspiratorio (a diferencia de los inhaladores de polvo seco). Figura 2.15. Respimat® El Respimat® no requiere un espaciador, ni fuente de energía eléctrica. La droga contenida en el cartucho está en forma de solución y no de suspensión, por lo que no es necesario agitar. El usuario tiene que pulsar un botón para accionar la dosis, por lo que la coordinación de pulsar y de inspirar sigue siendo necesaria. Esa sería probablemente la única dificultad para su uso. Sin embargo, la velocidad del aerosol es mucho más lenta que la de un aerosol común, por lo que es más fácil de inhalar 28 • Inhaloterapia y hay menos impactación de partículas en las vías respiratorias superiores. Tiene una cámara muy pequeña, por lo que sólo es útil para medicamentos de dosis baja. VAPORIZACIÓN El paso de un líquido a estado gaseoso por acción del calor se denomina vaporización. Si el cambio se realiza en la superficie del líquido se denomina evaporación. Si participan todas las moléculas del líquido, el fenómeno se denomina ebullición. El aumento de energía cinética permite el escape de la masa líquida para formar una masa de vapor en la cual se registra disminución de la concentración molecular. Este vapor se comporta como un gas puesto que efectivamente eso es. Por el hecho de ser un gas ejerce presión sobre las paredes que eventualmente van a contenerlo. La producción de vapor va a producir un aumento variable en el porcentaje de humedad relativa de la atmósfera inspirada. La humedad relativa se define como la relación que existe entre la masa de vapor de agua presente en un volumen de aire y la masa de vapor necesaria para saturar ese mismo volumen sin modificar la temperatura. Es frecuente encontrar que las personas portadoras de patología respiratoria recurren a la vaporización, incluso un porcentaje considerable de la población médica la prescribe en algunas ocasiones agregando al agua sustancias oleosas, sal, bicarbonato de sodio, etc. Esta conducta debería eliminarse por los riesgos que origina. Se pueden mencionar dos efectos benéficos producidos por la vaporización. • Provoca la tos. Lógicamente en un sujeto con incapacidad para movilizar secreciones este efecto resulta favorable puesto que la tos es uno de los más importantes mecanismos de defensa del pulmón. • Favorece la hidratación de secreciones debido al aumento en el porcentaje de humedad relativa de la atmósfera inspirada. Varias consideraciones están en contra del uso de vaporizaciones: • Puede producir retención de secreciones, incluso puede conducir a obstrucciones bronquiales debido a que el carácter higroscópico de algunas secreciones tenaces impiden su adecuada movilización. • La vaporización no es estrictamente un aerosol. Por esta razón no se deben administrar medicamentos usando esta técnica. Tampoco deben pensarse en depósito distal de partículas, puesto que las producidas por evaporación o por ebullición poseen un diámetro aerodinámico tan grande que rara vez se depositan más allá de la faringe. Nebulizadores e inhaladores de dosis medida • 29 • Puede producir disnea y/o aumento del trabajo respiratorio debido al aumento en el porcentaje de humedad relativa, lo cual se traduce en aumento de la viscosidad del gas inspirado. • Agrava la sintomatología del paciente broncoespástico. • Eventualmente puede producir hipoxemia puesto que al ser un gas y comportarse como tal, ejerce presión desplazando oxígeno de la atmósfera inspirada. Esto obedece a la ley de Dalton, (la presión total de una masa de gas es igual a la suma de las presiones parciales de los gases que conforman dicha masa). • Resulta potencialmente molesto para el paciente puesto que debe respirar un gas caliente que produce molestias sobre la piel y ocasiona una leve sensación de asfixia. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. En general, se puede afirmar que el uso de vaporizaciones tiende a desaparecer por lo menos en el área urbana, su uso en el medio rural persistirá hasta el momento en que el personal de salud se concientice acerca de la necesidad de racionalizar esta antigua técnica y se aprendan los beneficios y las modalidades derivadas del fascinante mundo de los aerosoles terapéuticos. 30 • Inhaloterapia REFERENCIAS 1. Anderson, P. J. Delivery options and devices for aerosolized therapeutics. Chest 2001, 20: 8993. 2. Roche, N., Huchon, G. J. Rationale for the choice of an aerosol delivery system. J Aerosol Med; 2000, 13: 393-404. 3. Weda, M., Geuns, E. R., Vermeer, R. C. et al. Equivalence testing and equivalence limits of Metered-dose inhalers and Dry powder inhalers measured by in vitro impaction. Eur J Pharm Biopharm; 2000, 49: 295-302. 4. Giner, J. Normativa sobre la utilización de fármacos inhalados. Recomendaciones SEPAR 1997, No. 22. Barcelona: Ed. Doyma S.A. 5. Hamid, Q. 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INHALACIÓN PULVERULENTA Dentro del desarrollo de diferentes tecnologías para la administración de aerosoles, surgieron en el cuidado respiratorio una serie de dispositivos que entregan no líquidos suspendidos, sino fármacos en forma de polvo seco, los cuales conforman el grupo de equipos para la inhalación pulverulenta (en forma de polvo). Sus ventajas se relacionan con la facilidad de uso pues no requieren coordinación, con la eliminación definitiva de los propelentes y con la dosificación exacta y reproducible del fármaco liberado. Entre sus desventajas se encuentran la alta impactación en orofaringe, la necesidad de utilizar flujos inspiratorios entre 30 y 60 litros por minuto (por la carencia del propelente), la posibilidad de compactación del fármaco por humedad, el costo. Adicionalmente, algunos dispositivos no contienen excipientes, por lo que el usuario puede no percibir la inhalación, lo que puede originar, sobredosificación o mala adherencia y abandono del tratamiento. (Tabla 3.1) Este tipo de ingenios accionado mecánicamente para liberar la sustancia activa que se encuentra dentro de ellos (en cápsulas o en dosis que se exponen al accionarse). El medicamento es conducido a la vía aérea mediante una inspiración profunda. Actualmente existen múltiples presentaciones de estos sistemas. (Figura 3.1) con los que se administra gran variedad de medicamentos. Aunque los mecanismos de funcionamiento y las presentaciones farmacológicas comparten algunas semejanzas, es conveniente analizarlos por separado para conseguir una adecuada aproximación a su comprensión. Se reconocen dos tipos de inhaladores de polvo seco: los unidosis y los multidosis. (Tabla 3.2) Los primeros requieren el alistamiento previo del dispositivo antes de su uso, y los segundos contienen un número de dosis proveniente de fábrica, por lo que pueden resultar más ventajosos. Sin embargo, en estos aumenta la posibili31 32 • Inhaloterapia dad de apelmazamiento por humedad. Algunos dispositivos (Diskhaler® y Novolizer®) son multidosis pero requieren la carga previa de cartuchos o aditamentos que contienen un número de dosis. Tabla 3.1. Resumen de las principales ventajas y desventajas de los inhaladores de polvo seco Ventajas No requieren coordinación entre inspiración y disparo No utilizan propelentes. Son más ecológicos Dosificación exacta y reproducible Desventajas Alta impactación en orofaringe Necesitan flujos inspiratorios entre 30 y 60 lpm Compactación del fármaco por humedad Costo relativamente elevado comparado con otros sistemas Figura 3.1. Representación esquemática de algunos dispositivos para administración de inhalación pulverulenta, de uso común en la aerosolterapia Inhalación de polvos secos • 33 Forma de uso Casi todos los inhaladores comparten las mismas instrucciones de uso. Es conveniente antes de iniciar la terapia con ellos, educar al paciente y/o la familia pues ignorar este componente puede significar un fracaso rotundo en la técnica de inhalación. En general, se deben seguir seis pasos por lo menos. (Figura 3.2) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 3.2. Resumen de algunos dispositivos para inhalación de polvo seco Unidosis Multidosis Handihaler® Spinhaler® Rotahaler® Twisthaler® Flexhaler® Turbohaler® Clickhaler® Easyhaler® Diskus® Accuhaler® Diskhaler® Aerolizer® Novolizer® Figura 3.2. Los seis pasos para la correcta utilización del inhalador de polvo seco 34 • Inhaloterapia HANDIHALER® El Handihaler® (Figura 3.3) es un sistema de entrega de medicamento en forma de polvo seco, el cual está contenido en una cápsula dura que al ser perforada por el dispositivo, permite su administración de forma sencilla durante la fase inspiratoria. Este artefacto se diseñó para la entrega de tiotropio (Spiriva®), un anticolinérgico recomendado en la terapia de mantenimiento del paciente portador de EPOC que puede ser suministrado cada 24 horas, lo que potencialmente proporciona una buena adherencia al tratamiento. Figura 3.3. Handihaler ® La utilización del dispositivo es sencilla. La tapa se abre oprimiendo hasta el fondo el botón perforador situado a la derecha en el recuadro 1 de la Figura 3.4. La cápsula se retira del blister y se coloca dentro del Handihaler® (recuadros 2 y 3, Figura 3.4); luego se cierra la tapa y se perfora la cápsula oprimiendo el botón perforador (recuadros 4 y 5, Figura 3.4) lo que permite la liberación del medicamento. Posteriormente se lleva el dispositivo a la boca y se cierran los labios fuertemente alrededor de la boquilla. Debe instruirse al paciente para que tome el aire lenta y profundamente, hasta que pueda oír o percibir la vibración de la cápsula. Después debe mantenerse la respiración durante un momento mientras se retira el Handihaler® de la boca (nunca debe espirarse dentro del dispositivo). El proceso se repite para vaciar la cápsula completamente. Finalmente se abre la boquilla, se saca la cápsula utilizada y se desecha. El Bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acción prolongada. Inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina, liberada en las terminaciones nerviosas parasimpáticas, uniéndose a los receptores muscarínicos de la musculatura lisa bronquial. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, M1 a M5. En las vías aéreas, el Bromuro de tiotropio antagoniza, de forma competitiva y reversible, los Inhalación de polvos secos • 35 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. receptores M3 provocando relajación de la musculatura lisa bronquial. Los efectos son dosis dependientes y pueden durar más de 24 horas. Es probable que la duración prolongada del efecto sea debida a su disociación muy lenta de los receptores M3, presentando una vida media de disociación significativamente más prolongada que la del ipratropio. Como anticolinérgico N-cuaternario, el Bromuro de tiotropio es tópicamente broncoselectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes de que aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos. La broncodilatación es principalmente un efecto local (sobre las vías aéreas), no un efecto sistémico. La principal indicación del tiotropio es el tratatamiento broncodilatador de mantenimiento en pacientes con EPOC. La dosis recomendada en polvo para inhalación es de 18 mcg, 1 vez/día preferiblemente a la misma hora. El polvo para inhalación de Bromuro de tiotropio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Bromuro de tiotropio, a la atropina o sus derivados, (Ipratropio u oxitropio), o al excipiente lactosa monohidrato que contiene proteínas de la leche. Figura 3.4. Representación del mecanismo de utilización del Handialer® 36 • Inhaloterapia El estudio de Niewoehner, D. y colaboradores1 sugiere que el Tiotropio reduce significativamente las exacerbaciones y la hospitalización en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En este estudio la suma de Spiriva® al tratamiento corriente redujo de manera significativa el porcentaje de pacientes con exacerbaciones en comparación con el grupo placebo (27,9% vs. 32,3%; p = 0,037) y redujo las hospitalizaciones asociadas (7,0% vs. 9,5%; p = 0,056). El Tiotropio ha mostrado también mejoras en la función pulmonar (VEF1) en comparación con el bromuro de ipratropio, en un estudio realizado durante un año.2 Además, en estudios con placebo de un año, los pacientes tratados con Spiriva® necesitaron dosis menores de fármacos de rescate. Otro estudio demostró disminución en la incidencia de exacerbaciones de la EPOC en un grupo manejado con tiotropio comparado con un grupo con ipratropio (el 35 por ciento contra el 46 por ciento, p = 0.014).2 En los ensayos clínicos, la reacción adversa más frecuente con Spiriva® fue sequedad de boca, normalmente moderada y a menudo resuelta durante el tratamiento.3-5 Un metaanálisis de 17 estudios (n = 14 783) sugiere que el empleo de anticolinérgicos inhalados durante más de 30 días se asocia con un pequeño aumento (0.6%) del riesgo absoluto de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con EPOC. Sin embargo, este estudio tiene varios problemas metodológicos, y los resultados deben ser interpretados con precaución. Muchas de las muestras fueron pequeñas y a corto plazo, y por consiguiente los intervalos de confianza eran amplios, causando alguna incertidumbre en cuanto a la magnitud exacta del riesgo observado. La calidad y la duración (seis semanas a más de cinco años) de las pruebas incluidas eran variables. El pequeño aumento del riesgo cardiovascular tiene que ser equilibrado contra las ventajas potenciales del anticolinérgico inhalado.6 Una revisión de Cochrane evalúo nueve estudios randomizados, controlados (n = 6.584) con duración entre 12 y 17 meses. Esta concluyó que el tiotropio reduce las exacerbaciones de la EPOC y el número de hospitalizaciones cuando se compara con placebo y con ipratropio. Cuando se comparó tiotropio con Salbutamol no se encontró diferencia estadísticamente significativa en cuanto a exacerbaciones, número de hospitalizaciones y calidad de vida.7 SPINHALER® El Spinhaler® es un dispositivo para administración de monodosis de polvo seco, (Figura 3.5) diseñado para la terapia con Cromoglicato disódico (CGDS), sustancia que inhibe la degranulación del mastocito sensibilizado después de la exposición a antigenos específicos. (Capítulo 11, Cromonas). Inhalación de polvos secos • 37 Figura 3.5. Spinhaler® El medicamento se encuentra envasado en una cápsula con diluyentes inertes. Al accionar el mecanismo del Spinhaler® la cápsula se rompe al ser pinchada por las agujas del dispositivo, y por desagregación mecánica, el polvo atraviesa las aspas de la hélice del ventilador activadas por una inspiración rápida del paciente. Actualmente el Spinhaler® se ha ido reemplazando por inhaladores de dosis medida para la administración del CGDS. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. TURBOHALER® o TURBUHALER® El Turbohaler® o Turbuhaler®, (Figura 3.6) es otro dispositivo para inhalación mediante el cual se entregan diversos medicamentos. Posee un reservorio de polvo que permite, por un sistema particular, la liberación por rotación, de una dosis regular de fármaco. Dicha dosis es inhalada por el paciente con una inspiración de aire, que al cruzar el dispositivo, pone en movimiento el polvo. De esta forma, este sistema prepara y libera el aerosol al mismo tiempo que el paciente inhala, lo que evita el problema de coordinación. La forma de uso del Turbohaler® es sencilla: desenrosca y quita la tapa sosteniendo el dispositivo verticalmente. (Figura 3.7) Luego se carga la dosis, girando la rosca hacia la derecha hasta el tope, y luego hacia la izquierda hasta la posición inicial (se oye un clic). Después el paciente espira manteniendo el inhalador alejado de la boca y luego ubica la boquilla entre los labios y aspira rápido y fuerte. La inhalación a través de la pieza bucal expulsa las partículas hacia el canal de inhalación, dos canales en forma de espiral ubicados entre el canal de inhalación y la pieza bucal permiten la desagregación de las partículas. Estos canales están dise- 38 • Inhaloterapia ñados aerodinámicamente para crear un flujo turbulento que ayuda a la dispersión del fármaco.9 Finalmente, se retira el inhalador de la boca y se retiene el aire de 5 a 10 segundos. El proceso puede repetirse de acuerdo con la indicación médica. Figura 3.6. Turbohaler® Figura 3.7. Representación simplificada del uso del Turbohaler® Aunque la técnica descrita es sencilla, un porcentaje variable de individuos puede realizarla de manera incorrecta, con lo que los beneficios se pierden. Sin embargo, un estudio reciente demostró que, después de una sesión educativa, pueden generarse cambios en el modo de uso, para adquirir la habilidad requerida en el uso del inhalador.10 Inhalación de polvos secos • 39 CLICKHALER® Y EASYHALER® Clickhaler® (Figura 3.8) es un dispositivo con el que se administran principalmente la Budesonida (un esteroide usado en la terapia preventiva del asma) y el Formoterol (E-2 de acción lenta de inicio rápido y duración más larga que el Salbutamol). Ambos productos en esta presentación son comercializados en algunos países europeos y en Sudáfrica, (Formoterol sólo). Un dispositivo de iguales características al Clickhaler®, es el Easyhaler®, (Figura 3.9)11 aditamento con el que se administra Budesonida o Salbutamol separadamente. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 3.8. Clickhaler ® Figura 3.9. Easyhaler® Al igual que los sistemas descritos previamente, la utilización del Clickhaler® y el Easyhaler® es sencilla. Primero se retira la cubierta de la boquilla del inhalador, luego se agita, y después se sujeta en posición vertical, con el pulgar en la base y un dedo sobre el pulsador. El paciente debe expulsar el aire sin llegar a sentir molestias 40 • Inhaloterapia y sin soplar dentro del inhalador. Posteriormente se coloca la boquilla en la boca y los labios se cierran firmemente alrededor de ella. Luego el paciente debe inspirar de forma regular y profunda a través de la boca para introducir el medicamento en sus pulmones y debe contener la respiración. Finalmente se retira el inhalador de la boca y se coloca de nuevo la cubierta sobre la boquilla.12, 13 (Figura 3.10) Figura 3.10. Representación simplificada del uso del Clickhaler® DISKUS® Y ACCUHALER El Diskus® y el Accuhaler® son dispositivos de entrega de polvo seco con los que se administran diversos fármacos. (Figura 3.11) Preparaciones de Fluticasona más Salmeterol (Advair®, Seretide®) o fluticasona sola (Flovent®, Flixotide®), o Salmeterol sólo (Serevent®) se comercializan en estos sistemas. Figura 3.11. Diskus® y Accuhaler® Inhalación de polvos secos • 41 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 3.12. Representación simplificada del uso del Diskus® y el Accuhaler® El modo de uso incluye cuatro pasos: 1. Apertura del dispositivo. Se sostiene el dispositivo con una mano, y se coloca el pulgar de la otra mano en el agarre (palanca). Se empuja en dirección opuesta al usuario hasta que aparezca la boquilla y se trabe en posición de inhalación. Se oirá un “clic”. 2. Preparación para la inhalación. Se nivela el dispositivo y el paciente exhala todo lo que le sea posible sin espirar dentro del aparato. 3. Inhalación. Se coloca la boquilla entre los labios y se inhala rápida y profundamente. Es conveniente sostener la respiración durante unos 10 segundos para optimizar el depósito del fármaco. 4. Cierre. Para cerrar el Accuhaler, se desliza con el dedo pulgar la palanca hacia el paciente todo lo que pueda. Se oirá un “clic”. La palanca automáticamente volverá a su posición original. (Figura 3.12) DISKHALER® Diskhaler® es un dispositivo de inhalación de polvo seco que se carga con un disco laminar de aluminio llamado Rotadisk®, el cual contiene 4 alvéolos con el medicamento que será inhalado. (Figura 3.13) Externamente el inhalador es similar a un Diskus® pero su mecanismo de funcionamiento es diferente. Cada alvéolo contiene el medicamento que se inhala a partir del Rotadisk®, a través de la boca, mediante un dispositivo de plástico que es el Diskhaler®. El mecanismo de funcionamiento es sencillo, (Figura 3.14) 1. Se quita la cubierta del dispositivo, 2. se sujeta la pieza de alojamiento del Rotadisk® y se hala hasta 42 • Inhaloterapia el tope, 3. con los dedos índice y pulgar se presionan con cuidado las zonas estriadas de agarre situadas en los laterales de la pieza y se tira hasta sacarla del cuerpo principal del inhalador, 4. se pone un Rotadisk® nuevo en la pieza de alojamiento, asegurándose que el lado impreso queda hacia arriba y los alvéolos hacia abajo, 5. se pone la pieza de alojamiento en el cuerpo principal del inhalador, 6. se espira completamente manteniendo el Diskhaler® alejado de la boca, se coloca la boquilla cerrando firmemente los labios alrededor de ella. Se inspira rápida y profundamente y se mantiene la respiración durante unos segundos. Figura 3.13. Diskhaler Figura 3.14. Representación simplificada del uso del Diskhaler® Inhalación de polvos secos • 43 ROTAHALER® El Rotahaler® GlaxoSmithKline (Figura 3.15) es un dispositivo de dosis única constituido por dos piezas: una superior que contiene un orificio para la introducción de la cápsula (en la que se inserta el Rotacap®, cápsula que contiene el medicamento), y una inferior en forma de boquilla con una malla y un deflector. Cuando el paciente rota el dispositivo, la tapa de la cápsula, colocada en el orificio, se separa del cuerpo producto de la presión que ejerce el deflector, y el polvo liberado pasa a través de la malla para ser inspirado por el paciente.14 Figura 3.15. Rotahaler® © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. NOVOLIZER® El Novolizer® (Figura 3.16) es un dispositivo que puede contener diversos medicamentos. Usualmente se comercializa para la terapia inhalatoria con Budesonida (Novopulm®, 200 mcg/dosis) o con Salbutamol (Ventilastin®, 100 mcg/dosis). El uso de este dispositivo tiene que estar precedido de claras instrucciones de manejo al paciente y/o su familia. Primero se debe quitar la tapa protectora, cargar la dosis presionando el botón de color hasta el fondo y debe observarse que el color de la ventana cambia de rojo a verde. Luego la técnica es básicamente igual a la de cualquier inhalador: se expulsa el aire de los pulmones, se inhala profundamente y se mantiene la respiración unos segundos hasta oir un click. El color de la ventana cambiará de verde a rojo, lo que indica que se ha tomado correctamente la medicación. Finalmente se saca el inhalador de la boca, se sostiene la respiración unos diez segundos, luego se espira lentamente.15 44 • Inhaloterapia Figura 3.16. Novolizer® TWISTHALER® - AEROLIZER ® - FLEXHALER ® Twisthaler ®, Aerolizer ® y Flexhaler ® (Figura 3.16) son dispositivos de plástico que contienen medicamento en polvo seco el cual es dirigido hacia la vía aérea con la inspiración del paciente. Esto significa que cuando se inhala, el aparato libera automáticamente el medicamento. Figura 3.17. Twisthaler®, Aerolizer® y Flexhaler® Inhalación de polvos secos • 45 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Los tres dispositivos comparten semejanzas de funcionamiento con el Turbohaler®. La diferencia se centra principalmente en los contenidos medicamentosos que acompañan cada aparato. El Twisthaler® es un inhalador que contiene Mometasona Furoato, del cual se liberan 200 mcg/dosis por inhalación y, se comercializa con el nombre de Asmanex®. El Flexhaler® libera 90 o 180 mcg/dosis de Budesonida, dependiendo de la presentación y, el Aerolizer ® libera 12 mcg/dosis de Formoterol Fumarato, un beta agonista de acción prolongada. Como se puede deducir del presente capítulo, existen múltiples posibilidades de escogencia de dispositivos para la terapéutica inhalatoria, las que dependen de diversas variables, tales como disponibilidad, costos, distribución, preferencias del clínico, indicaciones y contraindicaciones. Igualmente, se encuentran diferentes medicamentos en estos aditamentos, pero principalmente se pueden conseguir agonistas E-2, anticolinérgicos y esteroides. Los estudios que comparan el uso de inhaladores de polvo seco con otros sistemas no son concluyentes en cuanto a la efectividad de unos sobre otros. Una revisión Cochrane de ensayos controlados aleatorios sobre el uso de inhaladores de polvo seco versus otros sistemas, en pacientes con EPOC, no pudo encontrar conclusiones firmes al respecto.16 Es importante entonces, considerar a cada paciente como un sujeto íntegro en su individualidad, al que debe prescribirse el mejor fármaco conforme a la evidencia existente para su patología, y con un sistema de administración que se adapte a sus necesidades particulares. 46 • Inhaloterapia REFERENCIAS 1. Niewoehner, D., Rice K., Cote, C. et al. Reduced COPD exacerbations and associated health care utilization with once-dailytiotropium (TIO) in the VA Medical System. Abstract presented at ATS 2004, Orlando, Florida: 2004. 21-26. 2. Hvizdos, K. M., Goa, K. L. Tiotropium bromide. Drugs. 2002; 62: 1195-1203; Discussion 1204-5. 3. Vincken, W., van Noord, J. A., Greefhorst, A.P. M. et al. Improvement inhealth status and exacerbation in patients with COPD during one 6yeartreatment with tiotropium. 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(Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 4 Principios generales de farmacología Dr. Arquímedes Córdoba Satizabal © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. INTRODUCCIÓN Las funciones celulares pueden modificarse por la presencia de sustancias químicas de diferentes estructuras moleculares que pueden llevar de nuevo a la normalidad a dichas funciones, cuando las mismas han sido alteradas por procesos patológicos de muy diversos tipos, tales como: traumas, procesos degenerativos, penetración de agentes patógenos (parásitos, virus, bacterias), etc. tales agentes químicos se denominan medicamentos y la ciencia que los estudia es la farmacología. En este capítulo se estudia y analiza la terminología de mayor importancia para la comprensión de los aspectos básicos de la Farmacología, pilar fundamental de la Terapéutica. DEFINICIONES Y CONCEPTOS Farmacología. (Del griego pharmakon: medicamento y logos: tratado). En el sentido más amplio es la ciencia que estudia los medicamentos o fármacos y los efectos que los mismos producen en los seres humanos y en los animales. Son áreas de la farmacología: la farmacología clínica que estudia la actividad de los medicamentos en pacientes humanos; la farmacognosia, que se encarga de las propiedades físico-químicas de las drogas; la farmacocinética, da cuenta del movimiento de los fármacos en el organismo; la farmacodinamia, investiga el modo como se producen los efectos farmacológicos; la farmacogenética que relaciona la influencia de la herencia en la acción farmacológica de algunos compuestos; la farmacia que se relaciona con la preparación de fármacos; la Farmacoterapia encargada de 47 48 • Inhaloterapia establecer el uso racional de medicamentos, la Quimioterapia que, específicamente, estudia los fármacos útiles en el tratamiento de las enfermedades por agentes patógenos productores de enfermedades infecciosas y, la Toxicología que describe la acción dañina de los medicamentos y otros xenobióticos, así como la prevención, el manejo y todas las medidas que se deben tomar en casos de intoxicaciones. Fármaco. Del griego phármakon. Puede significar tanto medicamento como veneno, se ha empleado el término para designar una sustancia única, orgánica o inorgánica y de composición conocida, capaz de actuar en un organismo. Igualmente significa droga simple empleada exclusivamente con fines medicinales. Sin embargo se considera, también, como sinónimo de droga o medicamento. Farmacognosia. Estudio de las propiedades físicas y químicas de las drogas crudas. Esta rama de la farmacología estudia lo relativo a la colección, características para identificar las drogas, su pureza, el hábitat de las plantas que tienen principios activos, etc. Tiene poco interés para el médico. Farmacia. Ciencia que estudia las propiedades de las drogas simples, los métodos de reconocimiento, escogencia y conservación, análisis y fabricación de medicamentos compuestos. Es también el arte de preparar y despachar medicamentos. Denomínase también así al establecimiento donde venden los mismos. Farmacocinética. Es el área de la farmacología que se encarga del estudio de las modificaciones a que son sometidos los fármacos a su paso por los tejidos de los organismos a los que se han aplicado. Son etapas farmacocinéticas: absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los fármacos. Farmacodinamia. Es el estudio de las acciones farmacológicas o sea de los cambios que los medicamentos o drogas producen en las funciones de un organismo y los efectos o respuestas a dichas acciones. Los fármacos al interactuar con las células, modifican sus funciones normales; ninguno de ellos es capaz de crear nuevas funciones. La farmacodinamia estudia los mecanismos de acción. Muchos medicamentos producen sus acciones al unirse con componentes macromoleculares de las células denominados receptores, pero no todos los fármacos provocan respuestas farmacológicas mediadas por las citadas estructuras. Farmacopea. Es un código oficial de un país, revisado y publicado periódicamente por una comisión científica, que contiene una lista seleccionada de medicamentos y preparados farmacéuticos útiles en la práctica médica; sirve de norma legal para la preparación, ensayo, análisis químico y biológico, dispensación, etc. de los Principios generales de farmacología • 49 medicamentos oficiales. Se denominan medicamentos oficinales u oficiales a los incluidos en las farmacopeas. Los laboratorios farmacéuticos de nuestro país elaboran los medicamentos de acuerdo con normas establecidas por farmacopeas como la de Estados Unidos (U.S.P.), la de Inglaterra (B.P.) o la de Francia. Colombia no tiene farmacopea oficial. Farmacoterapia.Estudia, exclusivamente, el uso en terapéutica de los medicamentos. Como existen muchas formas de tratar las enfermedades, se debe distinguir de otro tipo de terapias en las que no se usan compuestos farmacológicos. Droga. (¿Del holandés droog: principio activo seco?; ¿del francés drogue: hierba seca? ¿del alemán droghe?, ¿del irlandés droch?). Es una sustancia química de origen natural (vegetal, animal, mineral) sintética o semisintética que se emplea en medicina, en la industria o en las artes. También se llama así a la materia o sustancia de la cual se extrae o con la cual se prepara un medicamento. Este vocablo ha sido traducido literalmente del inglés “Drug” y en los últimos años dicha palabra ha alcanzado el significado específico de sustancia psicoactiva no prescrita por el médico, que produce efecto dañino para la salud de quien la consume. Como puede verse, el término droga puede tener muchas acepciones y para muchos autores y expertos es sinónimo de medicamento. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Droga cruda, droga bruta o droga blanca. Sustancia origen animal, vegetal o mineral que no ha sufrido proceso de elaboración por los laboratorios o por el farmacéutico. Materia prima para elaborar medicamentos oficinales o magistrales. Medicamento. (Del latín medicamentum: brebaje mágico). Sustancia o mezcla de sustancias que se administra con fines terapéuticos, tales como diagnosticar, prevenir, mejorar o curar enfermedades. Un medicamento o fármaco puede tener varios nombres: nombre químico; nombre genérico, llamado también Denominación Común Internacional (DCI) y nombre patentado o comercial. El nombre químico es por lo general largo y complicado e indica la estructura molecular del agente farmacológico; el genérico aparece en la farmacopea, es aceptado universalmente y casi siempre es el mismo en todos los países. Existen algunos medicamentos con dos nombres genéricos como el Albuterol, denominado igualmente como Salbutamol; Acetaminofén, llamado también Paracetamol y la Adrenalina conocida, asímismo, como Epinefrina. El nombre patentado o comercial es escogido por los laboratorios productores que comercializan los medicamentos. El Salbutamol (Albuterol), se conoce con nombres 50 • Inhaloterapia comerciales como Ventilan y Bronter. El Acetaminofén (Paracetamol) se conoce con muchos nombres comerciales como Adorem, Dolex, Saridon, Tempra, Tylenol, Winadol, etc. Remedio. Cualquier cosa que sirve para reparar un daño o todo lo que, en medicina, se utiliza para aliviar, prevenir o curar. Tiene un sentido mucho más amplio que el término medicamento. El ejercicio o la terapia física pueden servir de remedio pero no son medicamentos. Placebo. Sustancia que carece de acción farmacológica que se suministra a los pacientes con el fin de producirles efectos psicológicos (principalmente sugestión), o con fines de investigación en farmacología clínica y en farmacología experimental. En el primer caso, se emplea en el tratamiento de cualquier afección preferencialmente en aquellas de tipo psicosomático o funcionales y también en enfermedades orgánicas. En el caso de la investigación farmacológica, el placebo, sirve para comparar y medir su efecto con el efecto de los medicamentos realmente activos. Un placebo puede ser “puro” o “impuro”. El placebo “puro” es aquella sustancia realmente inerte como la lactosa o el almidón con los cuales se produce una cápsula o una tableta. El placebo “impuro” es un medicamento activo administrado en pequeñas cantidades (generalmente vitaminas) que en tales dosis no produce efecto farmacológico mensurable. Se le denomina también placebo “activo”. Un ejemplo de placebo “activo”, lo encontramos cuando una persona se automedica con antibióticos en casos de gripa y obtiene mejoría; es conocido que dichos medicamentos no tienen acción antiviral y solo actúan contra las bacterias. Cuando el placebo produce empeoramiento de las condiciones clínicas del paciente o produce síntomas como náuseas, vómito y otras complicaciones se le da el nombre de Nocebo. Efecto placebo. Es la modificación objetiva o subjetiva que se produce en el estado clínico del individuo que ha recibido un placebo. Este efecto se detecta en una tercera parte de las personas. Hay que tener en cuenta que el efecto placebo va implícito en toda sustancia farmacológica y que diversos factores condicionan dicho efecto, como las características propias del placebo: tamaño, forma color, sabor; la relación médico-paciente: grado de confianza o empatía; los síntomas de la enfermedad: por ejemplo, es más fácil que dicho efecto sea apreciable en enfermedades psicosomáticas. Dosis. Es la cantidad de medicamento que debe administrarse a un ser vivo para obtener un efecto farmacológico deseado. Existen diferentes clases de dosis; ejemplos de ellas son: dosis mínima, máxima, media, de carga, de mantenimiento, tóxica, letal, etc. Principios generales de farmacología • 51 Dosis de carga. Es una dosis o una serie de ellas que se administran al paciente al iniciar un tratamiento con el propósito de lograr rápidamente una concentración deseada; con ella se busca saturar los tejidos en los que el medicamento produce sus acciones; generalmente son dosis elevadas, con frecuencia se administran por vía parenteral y en forma rápida. Un ejemplo es la administración de Lidocaína IV en las unidades de Cuidado Intensivo o en Unidades Coronarias a los pacientes que han sufrido un infarto miocárdico para prevenir arritmias que pueden ser fatales; otro ejemplo es administrar Digoxina, en dosis un poco elevadas para “digitalizar”. Dosis de mantenimiento. Aquella que se administra al paciente con el fin de mantener una concentración del fármaco dentro del rango terapéutico, con una frecuencia de administración que equilibre el ingreso con la eliminación. Dosis máxima. La mayor cantidad de medicamento que se puede suministrar a un individuo, dentro del rango terapéutico, sin que le produzca efectos dañinos o deletéreos. Dosis mínima. La menor cantidad de un medicamento, también dentro del rango terapéutico, que tiene actividad farmacológica. Dosis efectiva media. La cantidad de droga o fármaco que produce un efecto esperado o buscado en el 50% de los animales de experimentación en los que se ensaya el mismo, (se denomina DE50). © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Dosis letal media. La cantidad de droga que produce la muerte en el 50% de los animales de experimentación que se someten a ensayo (se denomina DL50). Curva dosis efecto. Representación gráfica de la relación que existe entre la cantidad de un fármaco administrado a animales de experimentación y el efecto que dicho fármaco produce en los mismos. Esta se utiliza para establecer las dosis efectivas medidas (DE50), las dosis letales medidas (DL50) y encontrar el índice terapéutico (IT) de los medicamentos. (Figuras 4.1 y 4.2) Índice terapéutico. Es la relación que existe entre la dosis letal media de un fármaco y su dosis efectiva media. Se obtiene en animales de laboratorio, (I. T. = DL50/ DE50). Cuanto mayor es dicho índice, más seguro es el medicamento ya que nos indica que la dosis tóxica está muy alejada de la dosis eficaz. (Figura 4.1) Margen de seguridad. Aquel que se encuentra entre la máxima concentración de fármaco que es eficaz y la mínima concentración tóxica del mismo. Es la relación entre la DL1 y la DE99. (DL1/DE99). 52 • Inhaloterapia Figura 4.1. Curvas dosis/efecto. Dosis efectiva media, dosis letal media e índice terapéutico para el pentobarbital sódico por vía IV en ratones. (Teórica) DE50 = 27 mg /Kg, DL50 = 73 mg /Kg, I.T. = 2.7 Figura 4.2. Curvas dosis/efecto de diferentes fármacos. El medicamento A es más eficaz que el B y más potente que el C. El medicamento C es más eficaz que el B pero menos potente que el A. Los medicamentos A y C son igualmente eficaces Potencia. La potencia de un fármaco relaciona su actividad biológica con la dosis, o sea que es la actividad farmacológica por unidad de peso. No tiene relación con la eficacia o actividad intrínseca. Un medicamento es muy potente cuando provoca efectos con dosis muy bajas. Si un fármaco produce efecto, por ejemplo, antihipertensivo con solo 10 mg al día comparado con otro similar que requiere 25 mg, será más potente el primero. Principios generales de farmacología • 53 Eficacia. Es el efecto máximo obtenido con un fármaco. Es una cualidad propia de cada medicamento denominado también actividad intrínseca o techo. Es, en otras palabras, la capacidad de un medicamento de producir el efecto que lo caracteriza o distingue. No debe confundirse con potencia. Es más importante la eficacia de los fármacos que su potencia. Afinidad. Es el grado mayor o menor de atracción que se ejerce entre un fármaco y un receptor. El fármaco que posee afinidad por el receptor puede ser agonista o antagonista, según produzca o no una respuesta en dicho tejido receptor. Agonista. Es el fármaco que posee afinidad por un receptor, posee eficacia y desencadena una respuesta o efecto en las células blanco o células diana. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Agonista parcial. Es el fármaco agonista que produce un efecto mucho menor que el agonista típico. Este fármaco se encuentra situado entre dos extremos, el del agonista (con afinidad y actividad intrínseca) y el del antagonista (con afinidad y sin actividad intrínseca). La respuesta de los tejidos receptores a estos fármacos es menor (actividad intrínseca débil) y por si mismos tienen propiedades antagonistas pues ocupan receptores impidiendo el acceso de los agonistas plenos. Ejemplos de estos son: Buprenorfina, analgésico del grupo de los opiáceos que tiene propiedades agonistas-antagonistas (mayor actividad analgésica que antagonista) y la Nalorfina con propiedades antagonistas-agonistas (mayor actividad bloqueante del receptor que analgésica). Receptor. Es una estructura molecular (macromolécula) de naturaleza proteica, situada en la superficie, el citoplasma o el núcleo de algunas células. Es una proteína estructural cuya principal función es reconocer ciertas configuraciones químicas como las de sustancias neurotransmisoras y hormonas. Los neurotransmisores y las hormonas son mensajeros químicos que se unen a los receptores y son los ligandos naturales o endógenos. Un ligando es una sustancia que se fija a una molécula diana o receptora. La configuración tridimensional, permite el acoplamiento de la mencionada macromolécula con ciertos fármacos de acción específica, y la formación de complejos interacción fármaco/receptor mantenidos por enlaces químicos de diversos tipos. Como producto de esta unión, se producen cambios bioquímicos y fisiológicos dentro de las células que poseen tales estructuras, dando lugar a los efectos farmacológicos. En otras palabras, el receptor es una zona especializada de las célula que sirve como blanco de sustancias propias del organismo como hormonas o neurotransmisores, que se denominan ligandos endógenos y de ciertas drogas o fármacos, llamados, agonistas o antagonistas. En respuesta a la unión fármaco/receptor puede producirse o no un efecto farmacológico. Como ejemplo de receptores se pueden citar a los denominados D y 54 • Inhaloterapia E-Adrenérgicos y a los llamados receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. Los receptores pueden ser activados por fármacos agonistas o bloqueados por antagonistas y es pertinente recordar que no todos los fármacos actúan mediante la ocupación de receptores. (Figura 4.3) Se ha identificado un gran número de receptores celulares, para algunos de los cuales no se ha identificado su ligando endógeno, como sucede con receptores de Benzodiazepinas. La mayoría son de naturaleza proteica; como ejemplos tenemos los receptores tipo I, en membranas celulares; tipo II, en citoplasma; tipo, III en el núcleo celular. Hay varios tipos de receptores de membrana descritos, entre ellos figuran: • Receptores asociados a canales iónicos; están comprometidos en la neurotransmisión en las sinápsis, en este caso el tiempo transcurrido entre la unión del ligando y la apertura del canal iónico es de milisegundos. El canal iónico es una especie de poro localizado en la membrana celular, que permite el paso de iones específicos. Un ejemplo de ellos es el receptor nicotínico para Acetilcolina en la placa motora, en músculo esquelético. • Receptores asociados a través de proteínas G, a enzimas de membrana. La transmisión es rápida, se produce respuesta en segundos. Algunos de ellos son receptores muscarínicos para Acetilcolina, los adrenérgicos, los dopamínicos, los serotoninérgicos y los de opioides. Figura 4.3. Modelo de receptor colinérgico muscarínico. Interacción entre Acetilcolina y su receptor en la que se muestran diferentes tipos de enlaces: Enlace iónico entre el N de la colina y la zona aniónica del receptor; fuerzas de Van der Waals entre dos átomos de C y sus cavidades y dos átomos de C de la cadena principal con la región plana; puente de H entre el C del grupo carbonilo y la zona esterática Las proteínas G interaccionan con canales iónicos o con segundos mensajeros; por ejemplo, los receptores muscarínicos en miocardio están unidos a canales de Principios generales de farmacología • 55 potasio que se abren cuando hay interacción con la proteína G lo que lleva a disminución de la frecuencia cardíaca. Receptores asociados al DNA. Los corticoides y la hormona tiroidea se unen a receptores intracelulares, luego de atravesar la membrana celular se fijan a receptores nucleares y alteran la expresión de genes específicos, esto provoca el aumento o la disminución de la síntesis de algunas proteínas. Estos procesos son lentos y los efectos son prolongados. Los segundos mensajeros son señales químicas producidas dentro de las células cuando una hormona o un neurotransmisor primeros mensajeros se acoplan a sus receptores. Se consideran segundos mensajeros: al Sistema Adenilciclasa/ AMPc; siendo un ejemplo de la acción de este sistema, la activación del receptor E-1noradrenérgico en miocardio que abre canales de calcio por activar una proteincinasa con elevación del ion dentro de la célula y aumento de la frecuencia y de la contractilidad. Otros segundos mensajeros son el GMPc, el inositol trifosfato (IP3), el diacil glicerol (DAG) y el Ácido Araquidónico. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Interaccion fármacoreceptor. Resultante del contacto molecular entre un fármaco que posee afinidad y un receptor celular que a su vez presenta especificidad por el mencionado medicamento. Las fuerzas de unión que mantienen este contacto pueden ser enlaces covalentes, puentes iónicos, puentes de hidrógeno y Fuerzas de Van der Waals. • Enlace covalente. Enlace químico entre dos átomos cuando estos comparten un par de electrones. Es un enlace muy fuerte que mantiene unidos los átomos de las moléculas orgánicas. Es poco frecuente entre los medicamentos y sus sitios de acción, es muy estable y prácticamente irreversible y es unas veinte veces más fuerte que el enlace iónico. La unión entre los venenos denominados plaguicidas órgano-fosforados (POF) y la enzima acetilcolinesterasa es un ejemplo de enlace covalente. Cuando los dos electrones son suministrados por uno solo de los átomos unidos, el enlace se denomina covalente coordinado. Un ejemplo es la quelación entre el EDTA y algunos iones metálicos. • Enlace iónico. Enlace químico entre dos átomos mediante intercambio directo de uno o más electrones. Resulta de fuerzas de atracción electrostática entre iones opuestamente cargados como sucede entre las proteínas que poseen muchos grupos aniónicos y catiónicos (aniónicos = grupos carboxilo terminalescatiónicos = grupos aminoterminales). • Enlace de hidrógeno. Tipo especial de enlace iónico. El enlace químico es entre un átomo fuertemente electronegativo y un átomo de hidrógeno que está unido en forma covalente o iónica a otro átomo también fuertemente electronegativo como oxígeno o nitrógeno. Es más débil que el iónico. Ejemplo: el que existe entre pares de bases complementarias de DNA. 56 • Inhaloterapia • Fuerzas de Van der Waals. Fuerzas de atracción muy débiles entre dos átomos o agrupaciones atómicas neutras. Esa fuerza es inversamente proporcional a la séptima potencia de la distancia interatómica. Los átomos de carbono son los principalmente involucrados en este tipo de enlace. Las fuerzas de Van der Waals son los más frecuentes tipos de enlace entre los fármacos y sus receptores. Selectividad. Capacidad de un fármaco de producir un efecto particular con preferencia sobre otros efectos o de actuar en un tejido receptor a dosis más bajas que las necesarias para actuar en otros tejidos. Cuanto menor es el espectro de efectos más selectivo es un medicamento. La selectividad no es absoluta y tiene relación con la menor cantidad de efectos indeseables. Por ejemplo los antiasmáticos agonistas Beta-2-adrenérgicos, como el Salbutamol, poseen una selectividad relativa sobre los bronquios a dosis que no producen estímulo cardíaco (los receptores en miocardio son E-1), sobre todo si se usan por vía inhalatoria; sin embargo a dosis elevadas la selectividad bronquial desaparece y pueden ocasionar taquicardia. Especificidad. Capacidad de un medicamento de manifestar sus efectos a través de un solo mecanismo de acción. Un fármaco tiene especificidad si todos sus efectos se deben a un solo mecanismo de acción; la Atropina, por ejemplo, tiene especificidad porque sus efectos se deben al bloqueo de receptores colinérgicos, pero su selectividad es baja porque dichos receptores se encuentran repartidos o distribuidos en muchos tejidos, razón por la que sus efectos son variados a dosis usuales: taquicardia, sequedad de mucosas, midriasis, etc. Antagonista. Es el fármaco que posee afinidad por un sitio receptor pero carece de actividad intrínseca o eficacia, por tanto no desencadena una respuesta. Un ejemplo claro de antagonista es la Atropina, sustancia que no tiene acción pero si tiene efecto de bloquear o impedir la unión de la Acetilcolina a los receptores muscarínicos, permitiendo un aumento de la actividad simpática al romper el equilibrio entre los sistemas autónomos parasimpático y simpático. Esta es la razón por la que la atropina produce efectos tales como elevación de la frecuencia cardíaca y midriasis. En este caso el antagonismo se denomina farmacológico. Antagonismo. Es la disminución o anulación de la actividad farmacológica que se presenta cuando se emplean conjuntamente varios medicamentos en los pacientes. En este caso se trata de una interacción farmacológica como lo son también el sinergismo y la potenciación. Existen varios tipos de antagonismo: • Farmacológico. Cuando un fármaco (antagonista), disminuye el efecto de otro (agonista), al actuar sobre el mismo receptor. Se denomina también competitivo Principios generales de farmacología • 57 ya que el antagonista compite con el agonista por el receptor, es reversible y superable ya que un exceso del agonista desplaza de su sitio de unión al antagonista permitiendo que se pueda obtener la respuesta máxima al agonista si su concentración es suficientemente elevada, de modo que la curva Dosis/Efecto se desplaza la derecha. (Figura 4.4) © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 4.4. Antagonismo competitivo. Desplazamiento a la derecha de la curva dosis efecto de Acetilcolina en presencia de atropina. Para obtener igual efecto contráctil sobre el intestino del cobayo en presencia de Atropina, se requiere incrementar las dosis de Acetilcolina • No competitivo. Cuando el antagonista “inactiva” al receptor de forma que no pueda formarse el complejo droga/receptor con disminución de la actividad intrínseca del agonista sin modificar su afinidad, de tal manera que es imposible obtener la respuesta máxima incrementando la concentración del agonista. La curva dosis/efecto no se desplaza a la derecha. • Fisiológico. Es el resultante de la actividad opuesta de dos fármacos que al actuar en dos sitios diferentes equilibran sus efectos o que actuando sobre un mismo órgano o sistema tienen actividad farmacológica contraria. Por ejemplo los barbitúricos deprimen el SNC y las anfetaminas lo estimulan. • Químico. Cuando el agonista y el antagonista reaccionan y como resultado de ello se obtiene un producto inactivo. Ejemplo: la neutralización de la acidez gástrica por medio de antiácidos. • Antidotismo. Es el tipo de antagonismo que se ejerce por medio de fármacos frente a sustancias venenosas. Puede ser químico, en el que hay reacción del antídoto con el veneno formando un compuesto no tóxico. Por ejemplo el BAL (Dimercaprol) que forma quelatos con metales pesados, como el mercurio o el arsénico, inactivándolos y permitiendo su eliminación. El antidotismo también puede ser farmacológico o competitivo, la atropina ocupa los receptores de la Acetilcolina en las intoxicaciones por fosforados orgánicos y así evita la actividad tóxica, la inhibición o bloqueo de las colinesterasas que esos venenos producen, llevando a intoxicación por exceso del mediador o 58 • Inhaloterapia neurotransmisor colinérgico en el organismo. De esta manera la atropina controla las manifestaciones de tipo muscarínico glandulares, digestivas, cardiovasculares y del Sistema Nervioso Central que producen esos venenos. Acción farmacológica. Es la modificación de las funciones de un órgano o un sistema producida por medicamentos. Debe recordarse que los fármacos no crean funciones nuevas, sólo modifican las existentes. Son tipos de acción farmacológica: estimulación, depresión, reemplazo y acción antiinfecciosa: • Estimulación. Es el aumento o incremento de la actividad de un órgano o un sistema producido por un fármaco. Un agonista E-adrenérgico activa-estimulareceptores en bronquios y en miocardio provocando dilatación bronquial y elevación de la frecuencia cardíaca. • Depresión. Disminución de la actividad de un órgano o un sistema producida por un medicamento. Las Benzodiazepinas se unen a receptores del Ácido Gama Amino Butírico (GABA) y producen en las neuronas una hiperpolarización con inhibición-depresión o disminución de la excitabilidad neuronal produciendo efecto sedante o anticonvulsivo. • Reemplazo. Medicamentos de tipo hormonal, como estrógenos, empleados en mujeres con menopausia son un ejemplo de fármacos de reemplazo, ya que están supliendo carencias provocadas por alteraciones ováricas. Igualmente se consideran de reemplazo las vitaminas y los minerales como el hierro, cuando se utilizan para combatir avitaminosis o anemia ferropénica. • Acción antiinfecciosa. El uso de antibióticos como la Amoxicilina y antiparasitarios como el Mebendazol, es un buen ejemplo de este tipo de acción farmacológica, cuando existen enfermedades infecciosas por bacterias sensibles a las penicilinas o por parásitos intestinales que puedan ser erradicados por el antihelmíntico. Efecto. Es la respuesta a la acción de un fármaco que puede ser apreciada por los sentidos de un observador o medirse por medio de aparatos apropiados para ello. Debemos recordar que la acción farmacológica es la modificación de la función de un órgano y el efecto es la consecuencia de dicha modificación. Por ejemplo, la Terbutalina (Bricanyl) tiene acción estimulante de receptores bronquiales E-2, esto produce incremento de AMPc intracelular y como respuesta a esa acción produce el efecto de relajación del músculo liso del bronquio (broncodilatación), útil en el tratamiento del asma. Interacción farmacológica. Es la modificación de la actividad de un fármaco, sea esta farmacocinética o farmacodinámica, por la presencia de otro u otros fármacos o por sustancias de la dieta o del ambiente con actividad farmacológica. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Principios generales de farmacología • 59 Son ejemplos de interacciones farmacocinéticas: • En la absorción, si un medicamento administrado por vía oral disminuye su paso a la sangre, y su nivel terapéutico, debido a la presencia de otro tomado conjuntamente o con poca diferencia de tiempo: la Tetraciclina no se absorbe si se usa con antiácido o con leche. Debemos recordar que la absorción es el paso de los fármacos de su sitio de aplicación a la circulación, en el anterior caso se trata de absorción por vía oral. • En la distribución, que es la manera como los medicamentos son transportados a los tejidos, unidos a proteínas plasmáticas. Un medicamento puede ser desplazado de su unión a las proteínas transportadoras por la presencia de otro, un ejemplo es: la Aspirina desplaza al Diazepam de la Albúmina y se puede incrementar la actividad farmacológica de este último. • En la biotransformación o metabolismo, que es la modificación química, por medio de enzimas, que experimentan los medicamentos a su paso por tejidos, principalmente en hígado. Los fármacos pueden sufrir incremento o merma de su eficacia a nivel sanguíneo según la inducción o inhibición de enzimas como los citocromos P450, encargados de reacciones oxidativas, producidas por la presencia de otros agentes farmacológicos. El Fenobarbital incrementa el metabolismo de muchos otros medicamentos y de esta forma disminuye la actividad de ellos. El humo del cigarrillo produce inducción enzimática, por eso los fumadores metabolizan aceleradamente algunos medicamentos. • En la eliminación, mecanismo mediante el cual los fármacos o sus productos metabólicos son expulsados del organismo, en su mayoría por vía renal. Un fármaco puede evitar la excreción de otro al compartir el mismo mecanismo de transporte a nivel del túbulo renal como sucede con el Probenecid que impide la rápida eliminación de la Penicilina si se suministra conjuntamente con él, permitiendo que el antibiótico mantenga niveles terapéuticos apropiados por mayor tiempo. Son ejemplos de interacciones farmacodinámicas: • Sinergismo. Aumento de la acción farmacológica de un medicamento cuando se emplea otro u otros medicamentos de acción similar en forma simultánea. Se llama de suma o aditivo, cuando la respuesta (efecto) farmacológica obtenida por la acción combinada es igual a la suma de las respuestas individuales de los fármacos. A veces se emplea para disminuir los efectos adversos de los medicamentos, como en el caso de suministrar, a dosis menores, dos analgésicos Aspirina y Acetaminofén al mismo tiempo con el propósito de evitar efectos sobre la mucosa gástrica del primero de los citados antiálgicos. • Potenciación. Cuando la respuesta es mayor que la suma de los efectos individuales. Esto suele lograrse al administrar concomitantemente fármacos que 60 • Inhaloterapia actúan en diferentes receptores celulares o en los mismos órganos pero con diferente mecanismo de acción. Es suficientemente conocido que el etanol de las bebidas embriagantes potencializa la actividad de los depresores del SNC, incrementando la toxicidad de sustancias como el Diazepam. • Facilitación. Sucede cuando el efecto de un medicamento se aumenta por otro fármaco que no tiene igual modo de acción. Se puede citar que los corticoides, cuando se emplean en pacientes con espasmo bronquial, permiten mejor actividad broncodilatadora de los agonistas noradrenérgicos E-2. Así mismo los inhibidores de la betalactamasa, como el Sulbactam, favorecen la actividad bactericida de antibióticos betalactámicos tipo Ampicilina. Otros ejemplos de interacciones de tipo farmacodinámico son los diferentes antagonismos, competitivo o farmacológico, no competitivo, fisiológico, químico, y el antidotismo. Reacción adversa medicamentosa. Todos los medicamentos poseen efectos indeseables, algunos de ellos son de poca importancia pero también los hay de extremada gravedad como suele suceder con los agentes antineoplásicos. Siempre que se prescriban medicamentos se debe recordar que los beneficios por ellos producidos deben rebasar con creces los riesgos que se corren por su uso. La OMS define la Reacción Adversa Medicamentosa (RAM) como: “una reacción nociva y no deseada que se presenta después de la administración de un fármaco a dosis utilizadas normalmente en la especie humana para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para la modificación de cualquier función fisiológica”. Las RAM pueden ser de muchas clases y afectar cualquier tejido; algunas tienen relación con las dosis empleadas, son una extensión de la acción farmacológica y se pueden predecir; disminuyen al reducir las dosis. Un ejemplo de esta clase es el Salbutamol (Ventilan), útil como broncodilatador por ser agonista E-2 Noradrenérgico, a dosis un tanto altas puede producir taquicardia. La toxicidad por medicamentos es un ejemplo de reacción nociva dependiente de las dosis. Las RAM pueden ser independientes de las dosis, entre ellas figuran: las reacciones alérgicas y las de idiosincrasia. Otros tipos de RAM son la teratogenia, la mutagénesis, la carcinogénesis y las farmacodependencias. Principios generales de farmacología • 61 GENERALIDADES DE FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Como hemos visto anteriormente hay dos disciplinas en las que puede dividirse la farmacología; estas son la farmacocinética y la farmacodinamia, tan íntimamente relacionadas entre sí que no pueden existir en forma separada. La primera se ocupa de todo lo que sucede a los fármacos dentro del organismo a su paso por el mismo o sea que estudia el movimiento de ellos por los tejidos; la segunda estudia la actividad que se desarrolla en esos mismos tejidos, cuando tales sustancias interactúan con células, órganos y sistemas. A los conceptos de farmacocinética, debe agregarse que para que los fármacos lleguen a los sitios donde ejercen sus acciones y produzcan efectos deben absorberse o aplicarse directamente al torrente circulatorio y que para que se absorban necesitan pasar a través de ciertas membranas, o barreras (hematoencefálica, placentaria), por mecanismos de diverso tipo. Estos mecanismos son: filtración, difusión pasiva, transporte activo, difusión facilitada o pinocitosis. La absorción requiere de las diferentes vías de administración de los citados preparados y de las formas farmacéuticas como los laboratorios presentan sus productos. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Vías de administración • Tópica. Los medicamentos se aplican en el sitio en que se necesitan; así no tienen que cruzar membranas. Las cremas, los ungüentos, los colirios, las gotas nasales, las gotas óticas, los aerosoles para inhalación empleados en el manejo del broncoespasmo, son ejemplos de administración tópica. • Entérica. Es la que utiliza las mucosas oral, gástrica, intestinal y rectal como sitios de absorción. Algunas sustancias que se dan orales, se inactivan parcial o totalmente en hígado o en la pared intestinal antes de llegar a la circulación. De esas sustancias se dice que tienen fenómeno o efecto de primer paso, llamado igualmente metabolismo presistémico. La biodisponibilidad de ellas, será baja. Se puede evitar este fenómeno, administrando el fármaco por vía bucal (transmucosa), sublingual, dérmica -en parches- o parenteral para evitar el paso por la vía portal al hígado; la vía rectal evita en menor grado el metabolismo presistémico, pero la absorción suele ser irregular. • Parenterales. Con ellas se evita el paso de medicamentos por el tubo digestivo; la intravenosa, que es la más directa, no necesita de la absorción y permite rápida distribución y efecto inmediato. Las vías subcutánea e intramuscular, también evitan el primer paso por hígado y permiten absorción completa de los medicamentos. Otras formas, son: epidural o intratecal, la intradérmica y la transdérmica que utiliza parches. Vías alternativas pueden ser: intraarticular, intralesional, intracardíaca, intraperitoneal, intrapleural, intraarterial, intralinfática, intraósea, intraneural. 62 • Inhaloterapia • Inhalatoria. Al mencionar esta vía habría que distinguir si los medicamentos por ella utilizados actúan tópicamente o tienen efecto sistémico en cuyo caso, su acceso a la circulación es inmediato. Tal es el caso de los anestésicos generales como el Óxido nitroso o los halogenados, como el Enfluorano. Preparados farmacéuticos. Se denominan preparados o preparaciones farmacéuticos o formas medicamentosas a los productos elaborados por los laboratorios a partir de las drogas para que puedan ser dispensados a los pacientes. Son preparados oficiales u oficinales, los que figuran en las farmacopeas y son no oficiales, las especialidades farmacéuticas que se hallan comercializadas por las diferentes compañías farmacéuticas y tienen nombre patentado y protegido legalmente. Se clasifican como: Sólidos, Semisólidos, Líquidos, y Gaseosos. • Sólidos. Polvos, granulados, cápsulas (algunas de acción retardada, unas son blandas y otras duras), comprimidos o tabletas, pastillas, grageas, píldoras, perlas, óvulos y supositorios. • Semisólidos. Cremas, pomadas (o ungüentos), pastas y geles. • Líquidos, soluciones. (Pueden ser acuosas u oleosas) entre las que figuran: nasales, oftálmicas, óticas, inyectables, colutorios o gargarismos; jarabes, elíxires, emulsiones, suspensiones, lociones y linimentos. • Gaseosos. Aerosoles, que en realidad son suspensiones (o dispersiones) de medicamentos líquidos o sólidos en un medio gaseoso que puede ser aire comprimido, oxígeno o un gas propelente (gas impulsor). Algunos dispositivos empleados para la aplicación de aerosoles, como el Turbohaler y el Diskus no tienen propelente. Algunas formas farmacéuticas más sofisticadas y avanzadas son el sistema osmótico oral, o sistema de “bomba osmótica” (OROS: Osmotic Release Oral System); los implantes que se aplican bajo la piel, en realidad polímeros que almacenan medicamentos que se liberan durante mucho tiempo como el denominado Norplant, que contiene hormonas anticonceptivas y duración de varios años; los parches transdérmicos (TTS: Transdermal Therapeutic System) que mantienen concentraciones terapéuticas por varios días; sistemas terapéuticos oculares, similares a un lente de contacto y que liberan fármacos en forma local por tiempo prolongado; liposomas: vesículas compuestas por partículas de lípidos en forma concéntrica, separadas por compartimentos acuosos, que tienen encapsulados medicamentos bien sea en el compartimiento acuoso fármaco hidrosoluble o en la parte lipídica, fármaco liposoluble. Por medio de liposomas, un fármaco puede ser dirigido hacia sitios específicos. Principios generales de farmacología • 63 Absorción. Mecanismo farmacocinético mediante el cual un fármaco pasa de su sitio de administración, a través de membranas celulares, hasta la circulación sistémica y la velocidad y grado en que este proceso se efectúa. Los fármacos llegan a sus sitios activos por procesos bien conocidos tales como: filtración, difusión pasiva, difusión facilitada, transporte activo y pinocitosis. Distribución. Proceso farmacocinético mediante el cual un fármaco o droga después de absorberse o inyectarse intravenosamente pasa a los líquidos intersticial y celular. Esta difusión en los diferentes compartimentos corporales se hace a diferentes velocidades que dependen del tipo de tejido, su irrigación, la masa tisular, la permeabilidad de las membranas tisulares, de la mayor o menor unión del medicamento a las proteínas sanguíneas, de su lipo o hidrosolubilidad, etc. La albúmina es la principal proteína plasmática a la que se unen los medicamentos para transportarse; ella tiene dos sitios de unión, uno para fármacos ácidos y otro para los alcalinos. Dichas uniones son lábiles, los medicamentos deben separarse de esos transportadores ya que sólo el fármaco libre atraviesa las barreras biológicas y hace contacto con las células en las que producirá sus acciones. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Redistribución. Proceso farmacocinético mediante el cual se disminuye o desaparece el efecto de un medicamento al abandonar su sitio de acción y alcanzar otros tejidos o células. El ejemplo más representativo es el de anestésicos generales inhalados que siendo muy liposolubles abandonan rápidamente sus sitios de acción en el encéfalo y van a otros tejidos grasos a metabolizarse. Volumen de distribución (Volumen aparente de distribución). Es el volumen de líquido de uno de los compartimientos corporales en el que aparentemente se disuelve un fármaco administrado a un paciente. Este valor sirve para describirnos la distribución del fármaco y es una constante de proporcionalidad que indica la cantidad de medicamento en todo el organismo en relación con su concentración plasmática. Depende de la unión a las proteínas plasmáticas, la fijación a los tejidos y el grado de hidro o liposolubilidad del fármaco. La fórmula para hallarlo es: V. d. = Dosis del Fármaco/Concentración Plasmática V. d. = Dosis administrada (mg/kg)/Concentración Plasmática (mg/L) El valor del Volumen de Distribución es alto para fármacos cuyas concentraciones en plasma son bajas, o sea que si el fármaco abandona la sangre y se fija o acumula en los tejidos corporales, el volumen de distribución es alto y viceversa; si se une mucho a las proteínas plasmáticas está en el espacio vascular su volumen de distribución será bajo. La Digoxina es un medicamento que se deposita casi todo en los tejidos (corazón, hígado, riñón) de modo que su volumen de distribución es muy alto. 64 • Inhaloterapia Veámoslo con este ejemplo: si se suministra una dosis de 0,5 miligramos de Digoxina a un hombre de 70 kilos de peso y después de que su absorción sea completa, se le mide la concentración plasmática y se encuentra que esta es de 0,7 nanogramos/ml, tendremos: V. d. = 500 mcg/0,7 ng/ml = 714 Litros. Este valor expresa que ha llegado al espacio extravascular tal cantidad de Digoxina, que si se encontrara diluida uniformemente en este espacio con una concentración similar a la del plasma, debería repartirse en 714 Litros. Biotransformación. Conjunto de procesos químicos que experimenta un fármaco en el organismo encaminados a detoxificarlo o inactivarlo para facilitar su eliminación. Tales procesos químicos pueden ser: oxidación, reducción, hidrólisis (Reacciones de fase I), y reacciones sintéticas o de conjugación (Reacciones de fase II). Es bueno advertir que los metabolitos producidos mediante los procesos de biotransformación no siempre son inactivos los profármacos o prodrogas, son agentes que se transforman en sustancias activas al ser metabolizadas que la mayoría de estas reacciones tienen lugar en sistemas microsomales hepáticos y que existen sistemas microsomales en el riñón y el epitelio gastrointestinal. • Reacciones de fase I. Las oxidaciones son las reacciones metabólicas mas frecuentes, se realizan en el retículo endoplásmico liso y la enzima más importante en estas reacciones es el Citocromo P450. Se conocen muchas isoformas de ella y puede metabolizar un elevado número de fármacos. Otras enzimas oxidantes, son: Alcohol deshidrogenasa, Aldehido deshidrogenasa, Mono Amino Oxidasa (MAO). En las reducciones están involucradas enzimas microsomales; estas recciones son menos frecuentes que las oxidativas. Como ejemplos se citan las que producen reducción de sulfóxidos. Las reacciones hidrolíticas se producen en varios tejidos y no sólo en hígado; son realizadas por enzimas como esterasas y peptidasas. • Reacciones de fase II. El hígado es el órgano más importante en estas reacciones de conjugación, aunque pueden ocurrir en otros tejidos; casi siempre los metabolitos resultantes son inactivos. Como ejemplos se pueden citar reacciones de acetilación, metilación, sulfatación y glucuronización. Los fármacos pueden producir Inducción o Inhibición de los sistemas enzimáticos microsomales hepáticos, como sucede con las formas isoenzimáticas del citocromo P450. Cuando producen inducción, el metabolismo de otras sustancias con actividad farmacológica es acelerado; si en cambio provocan Inhibición, las tasas metabólicas decrecen. Principios generales de farmacología • 65 Inducción enzimática. Es el aumento en la actividad metabólica de los enzimas microsomales hepáticas producido por fármacos, lo cual trae como consecuencia la aceleración del metabolismo de otros medicamentos con disminución de sus efectos y disminución de su vida media. No siempre se produce disminución de la toxicidad mediante este mecanismo, a veces ésta puede incrementarse. Como ejemplo de Inducción Enzimática, tenemos la Rifampicina induce el metabolismo hepático de hormonas anticonceptivas de tal forma que si una mujer ingiere anticonceptivos con base en esteroides, la administración simultánea de Rifampicina puede disminuir las concentraciones plasmáticas, por aumento de su metabolismo, disminuir el efecto farmacológico de esas hormonas y producir un embarazo no deseado. La administración de barbitúricos (medicamentos conocidos como inductores enzimáticos) incrementa la toxicidad del Acetaminofén sobre el hígado y el riñón. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Inhibición enzimática. Disminución de la actividad enzimática de los microsomas hepáticos producida por fármacos con el consecuente aumento de la actividad farmacológica, prolongación de la vida media y posiblemente la toxicidad de otros fármacos utilizados conjuntamente. Como ejemplo tenemos que el Cloranfenicol inhibe el metabolismo de la Difenilhidantoína (Fenitoína) y puede aumentar su toxicidad. Excreción o eliminación. El conjunto de procesos farmacocinéticos que determinan la desaparición de los fármacos del organismo, se denomina excreción o eliminación; generalmente la eliminación sigue una cinética de primer orden. Casi todos los fármacos se eliminan biotransformados como metabolitos no activos por medio del riñón (filtración glomerular, secreción tubular) o por excreción biliar y por las heces. Algunas sustancias se eliminan a través del aire exhalado, unos pocos agentes farmacológicos, por la leche. Algunos medicamentos se eliminan inalterados y en forma activa. La eliminación por otras vías como el sudor y las lágrimas es de poca importancia. Aclaramiento (Depuración-Clearance). Es el índice de eliminación de un fármaco en relación con su concentración en los líquidos biológicos, o sea el volumen en mililitros de plasma que se depura de un fármaco por minuto, bien sea por distribución al espacio extravascular o por eliminación. La eliminación de los fármacos se debe a procesos ocurridos en riñón, hígado y otros tejidos. Acumulación. Fenómeno que se produce cuando algunos medicamentos que tienen vida media relativamente prolongada, se suministran en forma periódica con una frecuencia que supera ampliamente su eliminación, razón por la que se elevan las concentraciones plasmáticas y tisulares del fármaco. Un ejemplo claro es el de la Digoxina que posee vida media prolongada y se acumula en los tejidos por administración diaria de dosis terapéuticas. 66 • Inhaloterapia Concentración máxima (C. Max). Es la cantidad máxima, en plasma, que se obtiene después de la administración y la absorción de un fármaco. Es importante para entender el concepto de biodisponinbilidad que se verá más adelante. (Figura 4.5) Tiempo máximo (T. Max). Es el tiempo que transcurre entre la administración de un fármaco y la máxima concentración que se logra con el mismo en el plasma. (Figura 4.6) Período de latencia (Tiempo de latencia). Es el que transcurre entre la aplicación de un fármaco por una vía cualquiera de administración y el comienzo de un efecto farmacodinámico o farmacocinético que pueda ser registrado o medido. Ejemplo: tras la aplicación por la vía sublingual, la nitroglicerina produce un efecto antianginoso entre 60 y 90 segundos. Ese es el período de latencia para la nitroglicerina S. L. Vida media plasmática. Es el tiempo necesario para que la máxima concentración plasmática obtenida con un medicamento se reduzca a la mitad. Se denomina t 1/2 o t/2. Cuando un fármaco es eliminado por la orina -inalterado- la vida media depende del funcionamiento del riñón. Cuando el fármaco además de ser eliminado por el riñón, inalterado, es también metabolizado (biotransformado) la vida media en parte es un reflejo de ese metabolismo. (Figura 4.7) Vida media biológica. Es el tiempo requerido para que la actividad biológica de un medicamento se reduzca a la mitad. De estos dos conceptos concluimos que así la vida media de eliminación de un fármaco sea corta, no significa que su actividad farmacológica o terapéutica sea igualmente corta. Tenemos que la vida media plasmática de los corticoides es menor que su actividad biológica (actividad antiinflamatoria). El Cortisol tiene t 1/2 de 90 minutos y su actividad antiinflamatoria es de 8 a 12 horas. Biodisponibilidad. Es la fracción de medicamento o compuesto farmacéutico administrado que llega a la circulación sistemática en forma activa y la velocidad a la cual ocurre dicha llegada. Depende de la velocidad de absorción y de la intensidad de la misma. Un medicamento con dos presentaciones comerciales diferentes puede tener diferente biodisponibilidad aunque su dosis y formas farmacéuticas sean iguales. Bioequivalencia. Cuando se comparan varias formas farmacéuticas de un mismo fármaco y su biodisponibilidad es igual, se dice que son químicamente equivalentes o bioequivalentes. Si con esas distintas presentaciones, se obtienen concentraciones plasmáticas similares se habla de biológicamente equivalentes y si el efecto terapéutico obtenido con los mismos es equiparable se dice que son terapéuticamente equivalentes. Principios generales de farmacología • 67 Figura 4.5. Concentración máxima obtenida con un medicamento © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 4. 6. Tiempo máximo obtenido con un medicamento Figura 4.7. Vida media plasmática obtenida con un medicamento 68 • Inhaloterapia Barrera hematoencefálica. Aquella formada por los capilares sanguíneos del encéfalo cuya permeabilidad es reducida debido a que el endotelio de dichos capilares está tapizado por una capa muy apretada de astrocitos, razón por la que se dificulta o se impide la penetración al SNC de muchos fármacos. Esta y la hematocefalorraquídea se hallan en el plexo coroideo en todas partes del parénquima encefálico, excepto en el hipotálamo. Las sustancias liposolubles penetran fácilmente en el cerebro (anestésicos generales por ejemplo). Barrera placentaria. Está formada principalmente por multitud de sistemas enzimáticos muy activos con asiento en la placenta que se encargan del metabolismo (biotransformación) de muchos fármacos. Las funciones metabólicas de la placenta son mayores durante los primeros meses del embarazo y van perdiendo importancia al desarrollarse progresivamente el hígado del feto. Debe recordarse que muchos fármacos fácilmente llegan al feto y pueden producir alteraciones morfológicas (teratógenos) durante el período embriogénico o daños funcionales durante el período de desarrollo fetal. Efecto del primer paso. Se llama así al metabolismo mayor o menor que sufre un fármaco administrado oralmente, que por vía de la vena porta llega al hígado donde puede ser depurado. Para aquellos medicamentos con extenso metabolismo de primer paso sólo una pequeña fracción de la dosis oral alcanzará la circulación sistemática y su biodisponibilidad será baja aunque su absorción sea completa. Esto hace que un fármaco con gran efecto de primer paso deba administrarse por vía diferente a la oral, preferiblemente por vía venosa como sucede con la Lidocaína; por vía sublingual, como la Nitroglicerina o por vía transdérmica. Cinética de orden cero. Cuando el proceso farmacocinético (absorción, distribución, biotransformación o eliminación) de un medicamento se realiza a una velocidad constante en el tiempo, independientemente de la concentración plasmática se dice que sigue una cinética de orden cero. Esto sucede por saturación de los mecanismos farmacocinéticos. Un ejemplo de esta “cinética saturable” (de velocidad de metabolismo constante) es la del alcohol etílico ya que el hígado tiene una capacidad limitada para biotransformarlo y se hace muy tóxico cuando dicha capacidad es sobrepasada ligeramente. Cinética de primer orden. Cuando el proceso farmacocinético (absorción, distribución, biotransformación y eliminación) de un medicamento se realiza a una velocidad que depende de su concentración en el plasma, se dice que sigue una cinética de primer orden o de orden uno. La mayoría de los fármacos se eliminan siguiendo este tipo de cinética, de manera que la eliminación del medicamento es proporcional a su concentración plasmática. Principios generales de farmacología • 69 Circulación enterohepática (Recirculación enterohepática). Reabsorción que sufre a nivel del intestino un fármaco (o sus metabolitos) que previamente ha sido sometido a transporte activo por las células hepáticas desde la sangre a la bilis y luego es excretado en ella. Se denomina, igualmente, recirculación enterohepática. La Ampicilina es un ejemplo de medicamentos que hacen el ciclo intestino-hígadointestino de reabsorción/excreción. Eliminación por la leche materna. Algunos medicamentos llegan a la leche materna por los mecanismos farmacocinéticos que rigen el paso a través de las membranas biológicas y mediante la secreción láctea tienen acceso al lactante. Fármacos como las tetraciclinas y los antibióticos aminoglucósidos, secretados por la leche, son tóxicos para el bebé. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Estado de meseta o de equilibrio. Aquel que se alcanza por administración continuada de un fármaco (administración en forma intermitente), cuando la concentración plasmática se mantiene dentro de cierto rango debido al balance entre la cantidad de fármaco administrado y el eliminado. En este estado, existe equilibrio entre la depuración y la biodisponibilidad del medicamento. (Figura 4.8) Figura 4.8. Estado de meseta o de equilibrio. Al administrar dosis repetidas (de mantenimiento) de un fármaco durante un determinado tiempo, la concentración plasmática se va incrementando hasta alcanzar un rango o nivel terapéutico 70 • Inhaloterapia Relación estructura-actividad. Aquella que permite que un fármaco con una composición química determinada, posea una actividad farmacológica específica. Esta se aprecia con mayor claridad cuando un medicamento se une a un receptor celular de modo que la estructura molecular es responsable de la unión entre el fármaco y el receptor. Como ejemplo se puede citar que las Catecolaminas, cuyas estructuras químicas son similares, producen efectos parecidos sobre los receptores Alfa elevando la presión arterial. Pequeñas modificaciones en la estructura química de un fármaco agonista pueden provocar grandes cambios en su actividad farmacológica, tales como producir un efecto bloqueante sobre el receptor (antagonista). (Figura 4. 9) Figura 4.9. Relación estructura/actividad farmacológica. El isómero de la adrenalina es 20 veces más activo que el isómero d como simpático mimético. Esto se debe a que la molécula del isómero óptico posee un radical OH que activa un sitio específico de la molécula receptora Principios generales de farmacología • 71 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Variación biológica. Es uno de los factores que condiciona o modifica la acción farmacológica y que nos expresa que no todos los individuos de una misma especie reaccionan en forma exactamente igual ante los medicamentos. Hay una variación individual relativamente amplia, de manera que la magnitud de respuesta farmacológica ante una misma dosis de fármaco sigue una curva normal de distribución de frecuencias (curva de Gauss). Un porcentaje mayoritario de los sujetos reaccionará en forma normal (efecto promedio) mientras que habrá dos grupos que responderán, unos a dosis muy bajas (hiperreactivos o hipersusceptibles) y otros que necesitarán dosis muy altas (resistentes o hiporreativos o tolerantes). (Figura 4.10) Figura 4.10. Variación biológica. Curva normal de distribución de frecuencias de efectos producidos por la misma dosis de un fármaco en un grupo de individuos. Ordenadas. Número de sujetos. Abscisa: Intensidad del efecto producido Tolerancia. Resistencia inusitada a las dosis corrientes de los medicamentos. Implica la necesidad de incrementar la dosis para obtener el efecto deseado o esperado. La tolerancia puede ser congénita, de especie (el conejo es resistente a la Atropina) o puede ser adquirida por el uso constante de un fármaco. Taquifilaxia o tolerancia aguda. Es la disminución gradual de la respuesta a un fármaco hasta la desaparición de la misma por el uso continuo del medicamento. Se observa sobre todo en la experimentación farmacológica y parece deberse a la ocupación también gradual de receptores celulares cada vez que se emplea el fármaco hasta la saturación de los mismos. Este fenómeno es reversible y desaparece después de un tiempo. Como ejemplos se citan la disminución de la respuesta broncodilatadora a la Adrenalina, hasta su desaparición completa, en el tejido bronquial de animales de experimentación y la pérdida de actividad broncodilatadora 72 • Inhaloterapia en pacientes que usan dosificadores de aerosoles con base en agonistas E-2 del tipo del Salbutamol (Ventilan). Tolerancia cruzada. Se presenta cuando la tolerancia adquirida para un medicamento provoca también resistencia a otros fármacos con estructura química similar. Idiosincrasia. Respuesta exagerada a un fármaco que se caracteriza por un efecto farmacológico mucho mayor que lo común frente a una dosis ordinaria o habitual. Se observa en individuos sensibles o susceptibles. Se debe a la variación biológica que nos indica que todos los individuos de la misma especie no reaccionan exactamente igual ante los fármacos. Al realizarse un estudio estadístico de la actividad farmacológica de un medicamento, se observará que la intensidad del efecto (respuesta) con una misma dosis, sigue el patrón de una curva normal de distribución de frecuencias. La mayoría de los individuos mostrará un efecto promedio mientras que un pequeño grupo de los mismos reaccionará en forma muy intensa (idiosincrasia) y otro grupo, también reducido, reaccionará en forma casi insignificante (tolerancia). (Figura 3.10) Alergia o hipersensibilidad. Es la respuesta alterada, distinta completamente de la farmacológica, cualitativamente diferente en la que no interesa mucho la dosis del medicamento. Es específica en cada individuo y necesita de la exposición previa al fármaco causante de la reacción (sensibilización). Su mecanismo se basa en fenómenos inmunológicos en los que el fármaco actúa como hapteno que al combinarse con proteínas tisulares produce antígenos que a su vez induce la formación de anticuerpos. Después de cierto período de incubación, si el fármaco se pone nuevamente en contacto con el individuo sensibilizado, se produce una reacción antígeno-anticuerpo en los tejidos con liberación de sustancias que producen la reacción alérgica (urticaria, asma, anafilaxia) entre las que se destaca la Histamina. Las reacciones alérgicas pueden ser muy severas y a veces fatales (anafilaxia). Toxicología. Es la ciencia que estudia los efectos adversos y tóxicos que los agentes químicos (drogas, medicamentos, venenos) producen en los organismos animales, así como el tratamiento, la prevención, los antídotos y todas las medidas que deben tomarse en casos de intoxicaciones. Tóxico-veneno. Todo agente químico (droga, plaguicida, etc.) capaz de producir efectos dañinos o letales en los organismos. Según Paracelso (1493-1541) “Todas las sustancias son venenos; no hay ninguna que no sea veneno, la dosis correcta diferencia un veneno de un remedio”. Efecto colateral. Efecto provocado por un fármaco, diferente al que se busca obtener con su administración. (Reacción Adversa). Puede ser colateral según las Principios generales de farmacología • 73 circunstancias; si se emplea Atropina como antiespasmódico, puede producir sequedad de boca (efecto colateral). Este efecto se puede aprovechar para reducir la salivación en pacientes sometidos a procedimientos anestésicos, pero en éstos el efecto colateral podrá ser disminución de la secreción gástrica o midriasis. Teratogenia o teratogénesis. Malformación orgánica de tipo irreversible causada por la exposición a un agente farmacológico o no (infeccioso, físico, etc.) durante el período de embriogénesis. Contraindicación. Situación fisiológica o patológica del paciente durante la cual debe evitarse el uso de un fármaco cuyo riesgo de toxicidad en dichas condiciones es mucho mayor que el beneficio que se espera. Son de especial cuidado los estados fisiológicos de embarazo y lactancia así como los estados patológicos de insuficiencia hepática y renal. Posología. Estudio de las dosificaciones de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades así como para su diagnóstico o prevención. Recuérdese que hay diferentes tipos de dosis: mínima, máxima, terapéutica, de carga, de mantenimiento. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Terapéutica. Es la ciencia y a la vez el arte de curar o aliviar las enfermedades y de los medios apropiados para tales fines, entre los cuales se encuentran los fármacos. Abuso de drogas. Uso indebido de fármacos o drogas sin prescripción médica o sin razón terapéutica, que se aparta de las normas médicas o sociales y que afecta desfavorablemente la salud del individuo o su grupo social produciendo alteraciones psíquicas u orgánicas o ambas. Psicoactivo o psicotrópico. Fármaco o droga cuyo consumo produce modificación de las funciones del Sistema Nervioso Central, alterando la conducta del individuo en lo que concierne a las percepciones, estado anímico, memoria o actividad psicomotriz. Pueden pertenecer a tres grupos de sustancias farmacológicas: depresores centrales (psicolépticos), estimulantes centrales (psicoanalépticos) y perturbadores del psiquismo (psicodislépticos). Alucinógeno. Droga o fármaco que produce alucinaciones. Ejemplo de estos son: LSD, Mescalina, Escopolamina. Alucinación. Alteración de las percepciones sensoriales que no tienen base u objeto real sino que son creadas por la mente del sujeto que las padece. Pueden ser visuales, olfativas, auditivas, táctiles, gustativas. 74 • Inhaloterapia Farmacodependencia. Impulso irreprimible de un individuo de consumir fármacos o drogas psicoactivas en forma periódica o continuada, con el objeto de experimentar sus efectos psicológicos o para evitar la aparición de malestar por su interrupción brusca. Es una de las manifestaciones importantes y graves del abuso. Dependencia psíquica. Mal llamada hábito o habituación, es el impulso de consumir fármacos o drogas psicoactivas en forma periódica o continua para evitar la aparición o reducir un malestar o para experimentar un efecto placentero. Se hace énfasis aquí del aspecto de tipo conductual ya que es difícil de aceptar por el paciente o de detectar por el personal de salud, pero suele expresarse por los cambios de conducta del individuo. Suelen causar dependencia psíquica las anfetaminas, la marihuana, la cocaína (y sus derivaciones como el “bazuco”), el tabaco, todos aquellos estimulantes y también los depresores como el alcohol, barbitúricos, etc. Dependencia física o neuroadaptación. Impulso irreprimible de consumir drogas o fármacos psicoactivos en forma periódica o continuada con el objeto de evitar la aparición de fenómenos de privación y de mantener un estado de bienestar subjetivo. Durante ésta, se produce una modificación neuronal que obliga al organismo a la consecución y consumo de la droga o fármaco para evitar el síndrome de abstinencia o de supresión. Es más intenso con los opiáceos pero se producen con otros depresores centrales. La dependencia física se acompaña generalmente de tolerancia. Sindrome de abstinencia o de supresión. Conjunto de signos y síntomas que aparecen por la reducción o suspensión brusca de una droga o fármaco psicoactivo que ha producido en el sujeto dependencia física. Estos signos y síntomas varían un tanto de un individuo a otro, o de una droga a otra, pero son comunes ansiedad, inquietud, temblores, insomnio, náuseas, vómito, deshidratación, escalofríos, taquicardia, sudoración, convulsiones. Adicción. Tipo particular de conducta propiciado por el uso compulsivo de una droga o fármaco con necesidad de la obtención del mismo y una marcada tendencia a recaer en su uso después de su retiro. Es muy difícil establecer en qué momento el uso compulsivo debe considerarse adicción. Dependencia cruzada. Capacidad de un medicamento de disminuir o suprimir las manifestaciones de dependencia inducidas por una droga o fármaco y de sustituirla en el mantenimiento de dicho estado. La Metadona puede producir este tipo de dependencia cruzada con los fármacos opiáceos. Quimioterapia. Rama de la farmacología que estudia las sustancias de composición química definida, que introducidas en el organismo, son capaces de lesionar o Principios generales de farmacología • 75 destruir específicamente los agentes patógenos vivos sin producir efectos tóxicos significativos o acentuados sobre el huésped. Este es el concepto sustentado por Ehrlich iniciador de la quimioterapia moderna. La quimioterapia se encarga del estudio de sustancias como los antibióticos, los antiparasitarios y en general de los fármacos antiinfecciosos, e igualmente estudia los agentes antineoplásicos. Antiséptico. Sustancia química que se aplica a tejidos vivos y que actuando sobre los gérmenes o microorganismos dañinos los hace inocuos bien sea matándolos o impidiendo su crecimiento. Ejemplo: yodo y derivados, agua oxigenada, alcohol al 70%. Desinfectante. Sustancia química que empleada sobre objetos inanimados destruyen gérmenes o microorganismos dañinos. Ejemplo: Óxido de etileno (Amprolene). Antiinfeccioso. Agente farmacológico que actúa sobre los agentes patógenos modificando favorablemente el curso de las enfermedades producidas por ellos, dificultando el desarrollo o destruyendo tales agentes. Antimicrobiano. Sustancia química capaz de inhibir la proliferación o matar microorganismos infectantes a una dosis no tóxica para el huésped. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Germicida. Agente que destruye los microorganismos, se emplea también el término como sinónimo de Bactericida (que mata bacterias), Virucida (que destruye virus), Fungicida (hongos) treponemicida (treponemas). Realmente el término germicida, indica la actividad que tienen los antisépticos y desinfectantes para destruir gérmenes. Antibiótico. Sustancia química producida por microorganismos (bacterias, hongos, actinomicetos) que tienen la capacidad, a bajas concentraciones, de inhibir el crecimiento o de matar bacterias y otros microorganismos, como la Penicilina, que es producida por hongos (Penicillium notatum y Penicillium chrysogenum). Los antibióticos pueden ser bactericidas o bacteriostáticos y poseer espectro de acción variado según sean activos frente a pocas o muchas especies de bacterias. Bactericida. Capacidad que posee un agente antimicrobiano de matar las bacterias en concentración obtenible en el hombre (efecto irreversible), ejemplo: antibióticos betalactámicos. Bacteriostático. Capacidad del agente antimicrobiano de inhibir el crecimiento bacteriano de modo que si se retira el mismo, el microorganismo sigue viable y reinicia su multiplicación (efecto reversible). Ejemplo: Tetraciclinas. 76 • Inhaloterapia Espectro antibacteriano. Rango mayor o menor de actividad de un antimicrobiano frente a diversas especies de microorganismos. Un antimicrobiano es de espectro amplio si tiene actividad frente a bacterias de diversas especies y es de espectro reducido si actúa frente a pocas especies bacterianas. Un antibiótico de espectro amplio es la tetraciclina; uno de espectro reducido o corto, la penicilina G. REFERENCIAS 1. Parkinson, A. “Biotransformation of Xenobiotics” en Klassen, CD (ed): Casarett and Doull´s Toxicology. The Basic Science of Poisons. N.Y: McGraw– Hill, 2001. 2. Isaza, C. A., Isaza, G., Fuentes, J., Marulanda, T. Fundamentos de Farmacología en Terapéutica. 4ta edición Pereira: POSTERGRAPH; 2202. 3. Dawson, J. S., Taylor, M. N., Reide, P. J. Lo Esencial en Farmacología. 2da edición. Madrid: ELSEVIER; 2003. 4. Wilkinson, G. R. Farmacocinética. en: Hardman, J. G., Limbird, L. E., (eds). Goodman Y Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10a ed. México: McGraw-Hill; 2003. 5. Naranjo, C., Busto, U. E. Uso racional de medicamentos. en: Métodos en Farmacología Clínica. “Programa Regional de Medicamentos Esenciales. OPS-OMS”, 1992. 6. Diccionario de Medicina. 1era ed. Madrid: ESPASA; 1999. 7. Servicio seccional de salud de Antioquia. Sección de salud mental. Elementos básicos para la atención del consumo de psicoactivos. Medellín: El Servicio, 1987. P. 7-15. 5 Aerosoles humectantes FT. William Cristancho Gómez © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. La vía aérea superior, (Figura 5.1) que se extiende desde las fosas nasales hasta la glotis, cumple varias funciones relacionadas con los gases inspirados: 1. Es el sistema inicial de conducción, 2. es el mejor sistema de limpieza de estos gases, 3. es la zona anatomofisiológica que regula su temperatura y, 4. es la zona que provee a los gases inspirados de la humedad requerida para el óptimo funcionamiento alveolar. Figura 5.1. Vía Aérea Superior (VAS) La regulación de la temperatura y la humidificación de los gases inspirados son dos fenómenos íntimamente relacionados puesto que físicamente la segunda depende de la primera. (Tabla 5.1) Dependiendo de las circunstancias ambientales, la VAS debe calentar el aire frío o enfriar el caliente. Fisiológicamente se utiliza un sistema de contracorriente en los cornetes nasales para igualar la temperatura 77 78 • Inhaloterapia del aire a la de la sangre. En ambientes fríos, el calor es intercambiado desde las mucosas al aire por convección turbulenta, en tanto que el agua se intercambia por evaporación. Si el aire es muy caliente, se producirá vasoconstricción y enfriamiento de la mucosa con el consiguiente enfriamiento del aire. En fase espiratoria, una parte del calor y el vapor de agua son retenidos en la mucosa, para facilitar los procesos de regulación de la temperatura y de humidificación en los siguientes ciclos ventilatorios. Tabla 5.1. Presión de vapor de agua con respecto a la temperatura. (El aire traqueal húmedo y el gas alveolar están saturados con vapor de agua. Por tal razón, su presión es de 47 mm/Hg a 37ºC) T oC 0 15 20 25 30 34 37 40 100 P(H2O) 5 13 18 24 32 40 47 55 760 La VAS, acondiciona los gases inspirados regulando la temperatura aproximadamente hasta 32 grados centígrados y 100% de humedad relativa (HR). Las vías de conducción diferentes a la VAS (porción restante del espacio muerto anatómico) incrementan la temperatura hasta 37ºC. Los alvéolos toleran aire a temperatura corporal (37ºC) y 100% de HR. Entonces, es de capital importancia la integridad de la VAS para garantizar un óptimo funcionamiento alveolar y para prevenir una serie de sucesos adversos que pueden presentarse como consecuencia del déficit o el exceso de temperatura y/o de humedad. Tabla 5.2. Relación entre temperatura y humedad absoluta Temperatura (oC) Humedad Absoluta (mg H2O/Litro) 0 5 10 9 20 17 30 30 37 44 40 51 La capacidad de un gas para contener vapor de agua a una temperatura dada, se denomina humedad absoluta (HA), en tanto que la proporción del contenido Aerosoles humectantes • 79 de agua presente en el gas y la capacidad de retención de agua por ese gas a una temperatura dada, se denomina humedad relativa (HR); entonces: % HR = (Contenido actual/Capacidad) x 100 La HA se incrementa de forma directamente proporcional con la temperatura, (Tabla 5.2), es decir que a medida que aumenta la temperatura, se incrementa la HA. Como ya se mencionó, los alvéolos toleran aire a temperatura corporal (37ºC) y 100% de HR. El punto en que se alcanzan estas condiciones se denomina límite de saturación isotérmica (LSI), ubicado normalmente entre la segunda y la quinta generación bronquial. Este punto puede desplazarse hacia arriba o hacia abajo por las condiciones ambientales o por las condiciones clínicas subyacentes. En el cuidado respiratorio se pueden generar principalmente tres tipos de problemas relacionados con lo expuesto hasta ahora. • Si el paciente respira espontáneamente, se generan modificaciones dependientes del tipo de respiración (nasal u oral). (Tabla 5.3) • La inhalación de gases secos y fríos en sistemas no invasivos como la oxigenoterapia puede desplazar el LSI hacia abajo, exponiendo bronquiolos distales e incluso a los mismos alvéolos a condiciones adversas. • El bypass generado por la intubación endotraqueal elimina las funciones de la VAS y desplaza el LSI hacia abajo. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 5.3. Diferencias en temperatura, HR y HA durante la respiración oral o nasal Sitio Orofaringe Tráquea Tipo de respiración Temperatura ºC HR (%) HA (mg H2O/L) Nasal 34 85 30 Oral 21 60 11 Nasal 34 90 33 Oral 31 80 25 Los gases utilizados en los sistemas de cuidado respiratorio son secos y fríos. Por tal razón, es imperativa en todas las situaciones que requieran su suministro, la humidificación y calentamiento previos, buscando como objetivo mínimo proveer aire a 32 ºC y 100% de HR. Esta recomendación debe ser tenida en cuenta principalmente en el paciente con vía aérea artificial, en el que se han eliminado las funciones de la VAS por necesidades extremas de supervivencia. En el paciente que 80 • Inhaloterapia respira espontáneamente, es por supuesto deseable la respiración nasal con la que se alcanzan mejores condiciones de temperatura y humidificación. Si el paciente recibe oxígeno suplementario, debe como mínimo interponerse entre la fuente del gas y el paciente un sistema de humidificación. La humidificación inadecuada puede generar peligros estructurales, fisiológicos y clínicos muy importantes, los cuales pueden deteriorar o agravar la evolución del paciente. (Tabla 5.4) Debido a las potenciales complicaciones que son prevenibles, es indispensable la utilización de algún tipo de humidificador. Tabla 5.4. Peligros generados por la inadecuada humidificación Peligros potenciales Déficit de humedad Estructurales Pérdida de la función ciliar (peligro temprano). Destrucción de los cilios (peligro tardío) Daño de glándulas mucosas. Desorganización del epitelio de la vía aérea. Reducción en volumen citoplasmático. Ulceración de la mucosa. Pérdida del surfactante. Cambios en la citología traqueal. Fisiológicos Clínicos Destrucción del escalador mucociliar. Incremento en la viscosidad del esputo. Disminución de la distensibilidad pulmonar. Incremento de la resistencia de la vía aérea. Reducción de la capacidad funcional Residual Incremento del shunt pulmonar. Retención de secreciones. Obstrucción por moco. Atelectasias. Incremento en el trabajo respiratorio. Incremento en el shunt pulmonar. Hipotermia. Exceso de humedad Alteración de la función ciliar Pérdida del surfactante Incremento de la resistencia de la vía aérea Incremento en el balance de agua Atelectasias Incremento del riesgo de infección Hipertermia Aerosoles humectantes • 81 AEROSOLES HUMECTANTES © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El uso de agentes humectantes únicamente está indicado en aquellos casos en los que el paciente debe inspirar gases secos. La oxigenoterapia y la ventilación mecánica hacen imperativa la utilización de sistemas de humidificación, puesto que la vía aérea distal requiere para su óptimo funcionamiento gases saturados con el 100% de humedad relativa. Como la humidificación es dependiente de la temperatura, sería ideal el uso de dispositivos que calienten el gas inspirado. Sin embargo, los humidificadores “calientes” no siempre se encuentran disponibles en la práctica clínica de rutina. El agente humectante por excelencia es el agua. No obstante, su uso en nebulizadores está revaluado actualmente, por el potente efecto broncoespasmogénico generado por los cambios de osmolaridad (propiedad que tienen los solutos de ejercer presión en el seno de una disolución) en la mucosa de la vía aérea, originados por la inhalación de una sustancia hipotónica. De esto se deduce que el agua destilada no debe utilizarse nebulizada como agente humectante, incluso, no debe usarse como disolvente de otros aerosoles. De lo anterior podría asumirse entonces que la nebulización de solución salina isotónica sería una buena alternativa para proveer humidificación. Por tal razón, suelen utilizarse nebulizadores Jet como sustitutos de los humidificadores, principalmente cuando el paciente recibe oxigenoterapia. Sin embargo, existen varias consideraciones en contra. • En los nebulizadores Jet, la aceleración por constricción del conducto genera succión del aire ambiental y del líquido de nebulización (principio de Bernoulli). Este líquido se fragmenta por percusión y es conducido hacia el paciente produciendo teóricamente incremento en la humidificación. Sin embargo, los nebulizadores generan estrictamente partículas de agua (líquido) y no, vapor de agua (gas), partículas que, como se mencionó en el Capítulo 2, poseen un diámetro variable entre 0.5 y 40 micras dependiendo del tipo de nebulizador, mientras que, el vapor de agua contiene moléculas de agua cuyo diámetro se sitúa alrededor de 0.00001 micras. • Para que se provea humidificación a partir de un nebulizador, la nebulización debe ser continua. • La nebulización continua como sustituto de la humidificación puede causar desmejora en la oxigenación porque el aerosol puede causar “bloqueos” en las pequeñas vías, engrosamiento de las paredes vasculares y del espacio intersticial y, edema. 82 • Inhaloterapia • La nebulización continua ha sido asociada a incremento en la incidencia de contaminación por la habilidad de las partículas de transportar bacterias, mientras que en las moléculas de vapor de agua este transporte es prácticamente imposible por su reducido tamaño. • Se han reportado dificultades en el destete del ventilador cuando se sustituye la humidificación por la nebulización. • La puntuación del crup de los niños tratados en un servicio de urgencias con crup leve a moderado probablemente no mejora en gran medida con la inhalación de aire humidificado.10 Es entonces, recomendable utilizar humidificadores para suplir esta función y no nebulizadores, de lo que se deduce que el concepto de aerosoles humectantes de utilización muy común debe ser revaluado, incluso eliminado de la práctica clínica. REFERENCIAS Beydon, L., Tong, F., Jackson, N., Dreyfress, D. Correlation between simple clinical parameters and the in vitro humidification characteristics of filter heat moisture exchangers. Chest 1997; 112:739-44. Branson, R. D. Humidification for patients with artificial airways. Resp Care 1999; 44:630-42. Cambell, R. S. Extubation and consequences of reintubation. Resp Care 1999; 44:799-806. Kapadia, F. N., Shelly, M. P. Normal mechanisms of humidification. Prob Respir Care 1991; 4:395-402. Lacherade, J. C. Impact of Humidification Systems on Ventilator-associated Pneumonia: A Randomized Multicenter Trial. Am J Respir Crit Care Med 20 05; Nov 15; 172(10):1276-82 Samir, J. Long-term Effects of Diferent Humidification Systems on Endotracheal Tube Patency. Anesthesiology 2004; 100:782-8. Shelly, M. P. Inspired gas conditioning. Respir Care 1992; 37:1070-80. Trujillo, M., Fragachan, C., Romero, K. Estrategias en el manejo de la vía aérea artificial, actualización de conceptos y técnicas. Med Crit Venezuela 2000; 16:11-21. Williams, R., Rankin, N., Smith, T., Galler, D., Seakins, P. Relationship between the Humidity and Temperature of Inspired Gas and the Function of the Airway Mucosa. Crit.Care Med 1996; 24:11:1920-1929 Moore, M., Little, P. Inhalación de aire humidificado para el tratamiento del crup (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 6 Aerosoles mucolíticos FT. William Cristancho Gómez © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. “La tos es el perro guardián de la vía aérea” En condiciones normales, el sistema respiratorio produce diariamente un volumen de secreciones de aproximadamente 100 a 150 ml (en el adulto) como resultado de la excreción de productos de las glándulas mucosas y caliciformes ubicadas a lo largo de la vía aérea. Estas tienen como función principal el atrapamiento y la eliminación de partículas y sustancias nocivas que han logrado sobrepasar el filtro natural de la vía aérea superior, ubicado principalmente en la nariz. Son transportadas en sentido ascendente por el escalador mucociliar que las conduce hasta la faringe, en donde son eliminadas por deglución; fenómeno que fisiológicamente pasa inadvertido para el sujeto normal (la percepción conciente de la deglución de secreciones es un síntoma sugestivo de hipersecreción). Cuando el volumen de secreciones excede las posibilidades fisiológicas de eliminación, aparece la tos como primera línea de defensa dirigida al aclaramiento de la vía aérea. La tos es un complejo mecanismo que exige una adecuada coordinación neuromuscular que resulta en la expulsión rápida y súbita de gas alveolar a gran velocidad, para eliminar no solamente las secreciones, también elementos ajenos a la luz de los conductos respiratorios. Ésta se produce en varias etapas: primero, se produce una inspiración profunda mediada por la contracción de los músculos inspiratorios durante la cual el diafragma desciende hacia la cavidad abdominal. Luego, se produce una contracción de los músculos abdominales contra la glotis cerrada, lo que genera un gran incremento en la presión intraabdominal, intratorácica e intrapulmonar debido a la disminución de los volúmenes intrabdominal e intratorácico; el primero por la contracción de los abdominales y el segundo por el desplazamiento del diafragma hacia arriba (Ley de Boyle). Finalmente, la glotis se 83 84 • Inhaloterapia abre súbitamente de tal forma que se genera un enorme gradiente de presión entre el árbol respiratorio subglótico y supraglótico, lo cual produce expulsión del aire a grandes velocidades. (Figura 6.1) Figura 6.1. Representación esquemática del mecanismo de la tos. En A se representan condiciones de reposo. En B, se produce la inspiración por la contracción del diafragma, el cual desciende hacia la cavidad abdominal generando aumento del volumen intratorácico. En C, las flechas representan la contracción de los abdominales contra la glotis cerrada, lo cual produce incremento en la presión y disminución del volumen intraabdominal; ascenso del diafragma y disminución del volumen intratorácico (la disminución de los volúmenes tanto intraabdominal como intratorácico, genera incremento en las presiones de los dos cavidades por Ley de Boyle). En D, se abre súbitamente la glotis, lo cual genera expulsión del gas a grandes velocidades debido al enorme gradiente de presión previamente generado. (Tomada de: Cristancho W. Fundamentos de Fisioterapia Respiratoria y Ventilación Mecánica. Segunda edición. Manual Moderno, Bogotá, 2008) Contribuye también a la aceleración del flujo durante la tos, la compresión dinámica de la vía aérea, principalmente de la tráquea, puesto que las grandes presiones intratorácicas (alrededor de + 40 cms de agua) producen un estrechamiento transitorio de la luz (a expensas de la porción traqueal cartilaginosa), que acelera significativamente la velocidad por efecto de Venturi. El aire circula entonces, por la tráquea angostada (aproximadamente a un 16% de su diámetro inicial), alcanzando velocidades cercanas a los 800 kilómetros por hora; ¡85% de la velocidad del sonido! Una tos funcional requiere entonces: • Un reflejo de protección de la vía aérea adecuado para disparar la tos. En los pacientes neurológicos, por ejemplo, el reflejo de tos esta deprimido o ausente, lo que conduce a mal manejo de secreciones. En condiciones de puntaje de Aerosoles mucolíticos • 85 Glasgow inferior a ocho, el enfermo debe ser intubado para proteger la vía aérea y para facilitar el manejo de secreciones. • Integridad de la musculatura abdominal. Referida a la potencia y velocidad de contracción y por supuesto, a su inervación. Un paciente con denervación, por sección medular a nivel torácico, por ejemplo, no podrá generar contracción de los músculos abdominales y no podrá manejar eficientemente sus secreciones. Lo mismo ocurre en pacientes con enfermedades neuromusculares (Guillain Barre) miopatías (distrofia miotónica, Duchene), enfermedades de placa neuromuscular (miastenia grave), o miopatías. • La ausencia de condiciones que impidan realizar una tos efectiva. Tales como el dolor, la pérdida de la integridad mecánica de la caja torácica (toracotomía) o de la pared abdominal (laparaotomía), y la obesidad extrema (mórbida). • Un sustrato energético adecuado a las demandas del trabajo muscular. Es decir un aceptable estado nutricional. La tos de un paciente desnutrido o caquéctico no será de la intensidad adecuada para la remoción de secreciones. • Adecuado control neurológico sobre el funcionamiento de la glotis. Referido al control central y cortical de ésta. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. • Integridad mecánica de la glotis que permita el movimiento de apertura y cierre de ella. En los pacientes intubados, por ejemplo, es imposible el cierre de la glotis debido a que el tubo endotraqueal lo impide. Las alteraciones anteriormente citadas, conducen invariablemente a mal manejo de secreciones. De la misma forma, en algunos pacientes con tos de buena calidad, pero portadores de enfermedad generadora de hipersecreción (neumonía, por ejemplo) o de edema pulmonar, el mal manejo de secreciones incrementa la morbilidad ligada a complicaciones de la función respiratoria. En estas circunstancias, y si las maniobras de tos asistida convencionales no son eficaces (excepto en edema pulmonar, en el que están contraindicadas), es imperativa la aspiración de secreciones, procedimiento que puede realizarse en el paciente con vía aérea artificial, o sin ella. No obstante, esta maniobra puede evitarse si el clínico recurre a herramientas terapéuticas que favorezcan el objetivo último de la tos: la limpieza del árbol traqueobronquial. Dentro de éstas, se indica la administración de una serie de medicamentos por vía inhalatoria (mucolíticos, secretolíticos, detergentes o mucocinéticos) capaces de modificar las características cualitativas y/o cuantitativas de las secreciones, para que la tos, primer mecanismo de defensa de las vías aéreas, cumpla sus propósitos de limpieza. Además, 86 • Inhaloterapia la nebulización de estas sustancias, tiende a romper el círculo vicioso generado por la hipersecreción. (Figura 6.2) En casos de tos originada en la hipersecreción, la terapia debe estar encaminada hacia dos objetivos: 1) modificar las propiedades físicas o químicas de las secreciones y, 2) mejorar la actividad del escalador mucociliar. En ningún caso debe inhibirse la tos, puesto que ella es un mecanismo protector del sistema respiratorio. De hecho, la nebulización de ciertas sustancias en fisioterapia respiratoria se orienta principalmente a estimular la tos. De todas formas, resulta justo y necesario aclarar que la supresión de la tos está indicada únicamente en una de las siguientes situaciones: • • • • • En la hemoptisis. En la tosferina. En la tos cianozante. En la tos emetizante. En la tos que impide el descanso reparador. La eliminación de las secreciones en forma óptima exige dos condiciones: 1) la presencia de un escalador ciliar indemne capaz de efectuar un correcto batido antigravitacional y, 2) unas características determinadas del moco. La insuficiencia funcional del uno causa insuficiencia funcional del otro. Figura 6.2. Representación esquemática del círculo vicioso generado por la hipersecreción Aerosoles mucolíticos • 87 EL ESCALADOR CILIAR Y LA SECRECIÓN BRONQUIAL © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Las células ciliadas se encuentran en el epitelio del árbol traqueobronquial. Poseen una gran cantidad de mitocondrias, lo que les confiere fisiológicamente un suministro importante de ATP para ejecutar el movimiento vibrátil. Su frecuencia de movimiento se sitúa en el orden de 12 a 14 vibraciones por segundo, cifra que disminuye variablemente en presencia de patología o en condiciones de agresión (humo de cigarrillo, anomalías en la humidificación, oxigenoterapia). Cada cilio posee dos túbulos centrales y nueve parejas de túbulos dobles dispuestos en forma circular alrededor de los centrales. (Figura 6.3) Esta compleja estructura permite a la célula asumir las funciones pulsátiles requeridas para el transporte de secreciones. Cada cilio vibra con una determinada desigualdad con respecto a su vecino, lo que permite conferir al conjunto del escalador el movimiento continuo que moviliza la secreción en sentido ascendente. La secreción bronquial tiene una constitución muy compleja: 95% de agua y 5% de proteínas, carbohidratos, lípidos, ácido desoxirribonucleico y nitroderivados. A esto se agregan componentes del líquido tisular y productos de desecho. (Figura 6.4) La secreción bronquial es normalmente eliminada en sentido ascendente por el movimiento ciliar. Esta se moviliza sobre las puntas de los cilios como un gel viscoso, al cual se le imprime un movimiento ondulante semejante al observado en un campo de espigas ondeando por el viento. Figura 6.3. Representación esquemática de un cilio visto en un corte transversal Las características del moco deben ser específicas para que el escalador ciliar pueda eliminarlo adecuadamente. Debe recordarse siempre que un moco muy viscoso es de difícil transporte así como un moco muy fluido es poco movilizable. La estructura básica involucrada en el aclaramiento de la vía aérea incluye además de los cilios y el gel viscoso un sol basal acuoso, sobre el cual vibra el aparato ciliar. (Figura 6.5) En caso de que haya compromiso patológico ciliar, las sustancias 88 • Inhaloterapia E-adrenérgicas contribuyen a mejorar la actividad pulsátil y la calidad del movimiento de los cilios. La terapéutica con muco o secretolíticos nebulizados está dirigida hacia los restantes componentes de limpieza bronquial; entonces la acción de estas sustancias se ejercería: • Sobre la producción de moco y sus constituyentes. • Sobre la base sol en la cual se mueven los cilios. • Sobre la capa gel (moco secretado). Figura 6.4. Composición básica de la secreción bronquial Aerosoles mucolíticos • 89 Figura 6.5. Representación de la estructura básica para la eliminación de secreción bronquial ACCIÓN DE LOS AEROSOLES SOBRE LA PRODUCCIÓN DE MOCO Y SUS CONSTITUYENTES © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Las macromoléculas más importantes de las secreciones son las mucinas, las cuales pueden ser neutras (fucomucinas) o ácidas (sialomucinas, sulfomucinas). La administración de medicamentos al sistema respiratorio modifica en forma variable la producción de mucinas y secundariamente modifica la producción de moco. Así por ejemplo, los E-adrenérgicos no alteran ni la síntesis ni la secreción de mucinas, al igual que algunos esteroides, el Cromoglicato disódico, los antihistamínicos y la N-acetil-cisteína. (Tabla 6.1) Tabla 6.1. Modificaciones sobre la síntesis y secreción de mucinas producidas por algunos fármacos Fármaco Síntesis Secreción E-adrenérgicos No se modifica No se modifica Metilxantinas Aumenta Aumenta Anticolinérgicos Disminuye Disminuye Cromoglicato No se modifica No se modifica Las metilxantinas aumentan tanto la síntesis como la secreción mientras que los anticolinérgicos disminuyen la síntesis y la secreción de estas mucinas, lo cual ex- 90 • Inhaloterapia plicaría su efectividad en casos de broncorrea severa; aunque parece ser que la atropina no modifica ni el volumen, ni los constituyentes químicos, ni la viscosidad del esputo en los neumópatas crónicos, sí lo hace en los sujetos con enfermedad aguda. La sustancia que ejerce la acción más importante sobre las mucinas es la Scarboximetil-L-cisteína pero no se encuentra disponible ni en solución para nebulización ni en aerosol dosificador. Acción sobre la fase Sol Antes se mencionó que la secreción bronquial está conformada en un 95% por agua. La fase Sol está compuesta en más del 95% por agua, razón por la cual el agua en el epitelio bronquial es importantísima en la eliminación del moco secretado. La adecuada hidratación por vía oral garantiza la adecuada función de la fase sol. Toda modificación del sol inhibe la actividad ciliar y por lo tanto el transporte de moco. Es sabido que la secreción bronquial es hipersosmótica con respecto al suero y que el gradiente osmótico en el epitelio bronquial promueve la difusión de agua a través de la membrana basal. Dentro de los medicamentos que restablecen el transporte de agua y restauran la integridad del sol son importantes los E-adrenérgicos y en particular la Terbutalina. Lo anterior, junto con el aumento de la frecuencia e intensidad de los movimientos vibrátiles ciliares promovidos por los E-adrenérgicos, hacen de estas sustancias, fármacos de elección en la restauración de la fase Sol. Un efecto adverso conseguido con los aerosoles E-adrenérgicos es el aumento de la carga que deben transportar los cilios puesto que estos medicamentos estimulan también la producción de las glándulas serosas y las células calciformes. La Atropina y la Furosemida inhiben el transporte de agua por lo cual desmejoran la función Sol pero tienen la ventaja de prevenir el broncoespasmo. Acción sobre la capa Gel El gel viscoso está compuesto básicamente de una estructura fibrilar que encierra mucinas neutras y ácidas e inmunoglobulina A secretora (IgAS); unos intersticios llenos de agua, electrolitos inorgánicos y células, y unos puentes sulfurados, hidrogenados e iónicos. La acción de los fármacos mucolíticos usualmente es ejercida sobre estos puentes. Los radicales sulfurados (disulfuros) son puntos de anudamiento en el conjunto de la estructura fibrilar hecho que favorece el adecuado transporte de moco. La estructura básica del Gel viscoso se esquematiza en la Figura 6.6. Esta estructura geliforme es la que imparte las propiedades viscosas y elásticas a las secreciones, en tanto que el agente tensoactivo es responsable de la adherencia de Aerosoles mucolíticos • 91 las mismas. Si en el pulmón sano la estructura del Gel es compleja, en el pulmón enfermo lo es mucho más, hecho que se traduce en un efecto adverso: se vuelve más lento el transporte. Esto se debe a un aumento en el espesor del Gel a expensas del Sol y a un aumento en la secreción de mucinas e IgAs. Figura 6.6. Representación esquemática de la estructura básica del Gel viscoso © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Los fármacos que actúan sobre el moco secretado destruyen el gel rompiendo los enlaces químicos entre los biopolímeros y en el seno de ellos, por lo tanto, ejercen acción secretolítica y mucolítica. Los tioles (N-Acetil-L-Cisteína) actúan sobre los enlaces disulfuros, las soluciones hipertónicas sobre los puentes iónicos, los detergentes (tiloxapol) sobre los enlaces electrofísicos y las proteasas (tripsina) sobre el eje polipeptídico. (Figura 6.7) Figura 6.7. Sitios de acción de algunas sustancias mucolíticas Los tioles tienen diferente acción dependiendo de los enlaces establecidos por el grupo SH, así: 92 • Inhaloterapia • Agrupación SH libre: N-acetil-L-cisteína. Despolimeriza las mucinas y las IgAs por ruptura de sus puentes disulfuro. • Agrupación SH bloqueada: S-carboximetil-L-cisteína. Estimula la formación de sialomucinas. Los secretolíticos como el agua, la solución salina hipertónica y el bicarbonato de sodio, fluidifican el moco destruyendo los puentes iónicos. La Bromhexina y más específicamente su metabolito activo, el ambroxol, multiplica los gránulos lisosómicos secretores cuyos productos destruyen las mucinas celulares y extracelulares, conduciendo a efectos mucolíticos. Otro efecto benéfico del ambroxol está relacionado con la estimulación del transporte ciliar y la estimulación de la síntesis del factor surfactante. En los sujetos con bronquitis crónica o EPOC, el tratamiento con mucolíticos se asocia con una pequeña reducción en las exacerbaciones agudas y una reducción algo mayor del número total de días de incapacidad y disminución en el requerimiento de antibióticos.1 N-Acetil-L-Cisteina La N-acetil-L-cisteína (NAC) es tal vez el agente mucolítico más potente dentro del grupo de sustancias que existen en solución para nebulización. Puede ser administrada a través de micronebulizador o puede ser instilada directamente en las vías aéreas por tubo endotraqueal o por cánula de traqueostomía. Las indicaciones más importantes de la NAC son: atelectasias causadas por obstrucción endobronquial (tapones mucosos), bronquitis crónica y aguda, bronconeumonía y neumonía, abscesos pulmonares, bronquiectasias, tuberculosis pulmonar y fibrosis quística.2-4 Puede tener utilidad en sinusitis y otitis. Además parece que reduce la capacidad de las células epiteliales bronquiales para ligarse a los gérmenes, por lo cual es un agente coadyuvante en la antibioticoterapia. Aunque una de las principales indicaciones de la NAC es la EPOC, el estudio BRONCHUS de Decramer (2005), no encontró diferencias entre el grupo tratado con NAC y el tratado con placebo durante tres años en la disminución del VEF1, CVF o capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO); no obstante, se encontró mejoría en los indicadores de calidad de vida.5 De otro lado, el estudio PRICE recomienda el uso de NAC sobre otros agentes mucolíticos, sobretodo en pacientes con EPOC que no reciben tratamiento con esteroides inhalados.6 Otros efectos conocidos de la NAC no interesan para los propósitos de este trabajo, pero puede mencionarse su enorme utilidad en la intoxicación por Acetaminofén,7 y los efectos benéficos conseguidos en ciertas entidades de índole reumatológico. Aerosoles mucolíticos • 93 Dentro de los efectos sobre el sistema respiratorio son relevantes el mucolítico, mucocinético y antioxidante. Efecto mucolítico de la NAC La presencia de un grupo sulfhidrico (SH) libre en la estructura química de la NAC, favorece el intercambio SH-disulfuro, razón en la cual se fundamenta su efecto mucolítico. Este intercambio rompe los puentes disulfuro que ligan las mucoproteinas y las moléculas de albúmina por lo cual ocurre una depolimerización que disminuye la viscosidad del esputo. Por otra parte, la NAC quela los iones Ca++ lo cual también produce disminución de la viscosidad del moco y potencializa el efecto mucolítico. Efecto mucocinético de la NAC © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Su mecanismo mucocinético se basa en la reducción de los puentes disulfuro de las mucoproteínas de la secreción bronquial (responsables del mantenimiento de la estructura terciaria de las glucoproteínas constituyentes del moco), produciendo así la fragmentación de las cadenas de mucinas, inmunoglobulinas A y seroalbúmina de dicha secreción. Adicionalmente, las características hiperosmolares de la NAC desencadenan una serie de eventos, que favorecen la expectoración. (Figura 6.8.) Figura 6.8. Eventos desencadenados por la hiperosmolaridad de la N-acetil-L-cisteína 94 • Inhaloterapia Efecto antioxidante de la NAC El pulmón está protegido por antioxidantes propios tales como la superóxido dismutasa y por limpiadores intracelulares de radicales libres tales como la vitamina E. La NAC derivada de la cisteína con efecto mucolítico capaz de diluir la viscosidad de la secreción bronquial tiene también capacidad antioxidante. La NAC es un limpiador extracelular que tiene la particularidad de mejorar las defensas contra la oxidación, estimula la producción del glutatión y ofrece protección eficaz contra los ataques de radicales generados por las mitocondrias en el interior mismo de las células. El grupo sulfidrilo es el que otorga a la NAC y sus metabolitos la eficacia mucolítica y antioxidante. Está indicada como barredor de radicales en: • Pacientes fumadores. • Pacientes que reciben oxigenoterapia. • Individuos expuestos a ambientes polucionados. Un estudio multicéntrico realizado en Europa en cerca de 700 pacientes con bronquitis crónica obtuvo un 53% de ausencia de manifestaciones en el grupo tratado con NAC contra 24% del grupo placebo.8 A pesar de la actual falta de terapias eficaces para inhibir la progresión de la enfermedad en la EPOC, los efectos esperados con la NAC y sus derivados son prometedores debido a sus múltiples modos de acción molecular.9 Figura 6.9. Esquema de la dosificación y administración de NAC nebulizada Aerosoles mucolíticos • 95 Dosificación y administración de la NAC La NAC se administra por medio de nebulizador Jet utilizando como fuente de poder, oxígeno o aire comprimido dependiendo de la disponibilidad. Como la presentación para nebulización es inestable y libera constantemente azufre volátil, se recomienda alcalinizar la droga utilizando como diluyente bicarbonato de sodio (0.25 ml por ml de NAC). Así se consigue mayor efectividad. Además, como la NAC puede producir broncoespasmo, es necesario agregar un E-adrenérgico para prevenir esta eventualidad.10 La recomendación para la nebulización se describe en la Figura 6.9. Desventajas y efectos adversos de la NAC nebulizada • El olor sulfúreo de la sustancia cuando está siendo nebulizada causa molestias al paciente lo que puede ser causa de rechazo a la terapia. • Puede causar náusea y/o vómito por estimulación de reflejos vagales gástricos cuando la porción ingerida por deglución es muy alta. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. • Probablemente el efecto adverso que más frecuentemente se observa es el broncoespasmo, el cual puede ser debido a irritación de las vías aéreas y a las características hiperosmolares del fármaco. Por tal razón, siempre se administra simultáneamente un E-adrenérgico. • La hiperosmolaridad de la NAC es causa de broncorrea. Esta aumenta cuando las nebulizaciones se realizan con frecuencia mayor a las 12 horas (es frecuente observar prescripciones cada cuatro, seis u ocho horas) y esta periodicidad conduce a inflamación de la mucosa, incluso puede provocar taponamientos bronquiales por sumatoria del efecto broncorréico a la inflamación. Si además aparece el efecto broncoespasmogénico, el cuadro clínico se agravará. Por estas razones las nebulizaciones con NAC están contraindicadas en el paciente con asma bronquial. Una recomendación importante cuando se administran mucolíticos inhalados, es que en lo posible, y si no existe ninguna contraindicación, se realicen maniobras de tos asistida una vez finalizado el procedimiento. Mercapto-etanolsulfonato de sodio El mercapto-etanolsulfonato de sodio (MESNA) es un fármaco capaz de romper los enlaces disulfuro de las glucoproteínas del moco reduciendo su viscosi- 96 • Inhaloterapia dad. Está indicado principalmente en la atelectasia obstructiva y se suministra en nebulizaciones de 600 mg al 20% cada 8 horas. Al igual que la NAC, puede inducir broncoespasmo. Se ha comercializado con los nombres de Mucofluid® o Mistabron®. Se ha demostrado su utilidad en casos de grandes atelectasias por tapones de moco, mediante la instilación in situ previa fibrobroncoscopia. En aerosol puede producir broncoespasmo,11 sin embargo su uso puede estar precedido de nebulización con Salbutamol para prevenir esta eventualidad.12 Sus indicaciones incluyen síndromes respiratorios, principalmente de tipo obstructivo, que conllevan acumulación de secreciones bronquiales: broncopatías exudativas, bronquitis asmática, bronquitis enfisematosa, bronquiectasia, atelectasia postoperatoria y mucoviscidosis. Su uso no está extendido y existe poca evidencia que recomiende su utilización.13 Dornasa alfa La Dornasa Alfa (desoxirribonucleasa I humana recombinante-DNasa) es la sustancia con mayor utilización en el manejo de las secreciones en pacientes con fibrosis quística. La DNasa, es una enzima mucolítica producida por técnicas recombinantes y es idéntica a la DNasa humana natural. Actúa clivando el DNA extracelular en fragmentos menores haciendo el esputo menos viscoso. De este modo, la DNasa alivia la obstrucción de las vías aéreas al remover la acumulación intraluminal de las secreciones purulentas favoreciendo la expectoración. Se ha demostrado que reduce significativamente la elasticidad y la adherencia del esputo infectado. Además, los antibióticos presentan mayor actividad bactericida en presencia de DNasa. La dosis recomendada es de 2.5 mg nebulizados una vez al día (una ampolla de 2.5 ml contiene 2.5 mg de DNasa). Sin embargo pacientes mayores de 21 años o con capacidad vital forzada mayor del 85% pueden beneficiarse con dos administraciones diarias. Aún no se ha establecido su seguridad y eficacia en niños menores de 5 años, en pacientes con capacidad vital forzada menor del 40% y en tratamientos mayores de 12 meses. La DNasa administrada a pacientes en forma de aerosol por vía inhalatoria ha revelado baja absorción sistémica. No se recomienda su combinación con otros fármacos y sí es recomendable realizar maniobras de tos asistida posteriores a las nebulizaciones siempre y cuando no exista broncoespasmo. Hay pruebas que demuestran que la terapia con DNasa a lo largo de un período de un mes se asocia con mejoría de la función pulmonar en la fibrosis quística, el resultado de un juicio que duró seis meses también demostró el mismo efecto. La terapia durante un período de dos años (basado en un ensayo) mejoró significativamente el VEF1 en niños y no hubo una significativa reducción en el riesgo de exacerbaciones infecciosas.14 Aunque se han descrito efectos secundarios inde- Aerosoles mucolíticos • 97 seables tales como alteraciones de la voz, laringitis y rash cutáneo, dolor torácico (pleurítico/no cardíaco), fiebre, conjuntivitis, dispepsia, exantema y urticaria, la alteración de la voz y la erupción parecen ser los únicos acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia en ensayos controlados aleatorizados.14 Como con cualquier aerosol, al comienzo de la terapia con DNasa puede disminuir la función pulmonar y aumentar la expectoración de esputo. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Ambroxol La multiplicación de gránulos secretores lisosómicos y su intervención en la destrucción de mucinas, constituyen la base de la administración de ambroxol inhalado en una serie grande de entidades patológicas. Entre estas se pueden mencionar la bronquitis aguda y crónica, bronquiectasias, laringitis, sinusitis y el asma bronquial, aunque en esta última debe administrarse simultáneamente con un aerosol broncoespasmolítico. En sujetos que padecen hiperreactividad de las vías aéreas se aconseja la administración por medio de nebulizador caliente. Existen reportes acerca de su utilización en síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido (enfermedad de membrana hialina), incluso se ha utilizado en madres gestantes de alto riesgo con el objeto de acelerar la maduración pulmonar puesto que el ambroxol parece tener efectos positivos sobre la síntesis del factor surfactante, hecho bastante controvertido en la actualidad. Aunque hay pocos estudios que demuestren actividad antibiopelículas de ambroxol, el reporte de Fang Li y colaboradores encontró que el ambroxol puede afectar la estructura de la mucosa de biopelículas de Pseudomonas aeruginosa y reduce la producción de alginato, la expresión de los genes importantes y la actividad de la enzima clave diphospho guanosina-D-manosa deshidrogenasa (PIB deshidrogenasa-manosa; GMD) involucrados en la biosíntesis de alginato. Sin embargo, esta exposición no fue en forma de aerosol.15 Es útil en el paciente postrado como medida profiláctica para prevenir la aparición de complicaciones, en el paciente anciano postquirúrgico o en el paciente internado en la Unidad de Cuidados Intensivos. No hay pruebas suficientes para evaluar el uso habitual de la administración de mucolíticos para las bronquiectasias. Las dosis altas de la Bromhexina unidas a los antibióticos pueden ayudar a la producción y el aclaramiento del esputo.16 Es raro encontrar efectos adversos cuando se administra correctamente. Por lo general, se utiliza la solución para nebulización que tiene una concentración de 7.5 mg/ml diluido en un mililitro de solución salina normal, cada 8 horas. 98 • Inhaloterapia Solución salina hipertónica Aunque el término expectorante implica muchas connotaciones, es usado para hacer referencia a sustancias que favorecen la expulsión del moco debido al aumento del volumen de líquido emoliente de las vías respiratorias. La solución salina hipertónica (SSH entre el 3 y el 7%, 3-7 g de cloruro de sodio en 100 ml de agua estéril) posee tales cualidades debido probablemente a la inducción del esputo por incremento en la actividad mucocinética derivada de la hiperosmolaridad. El aumento citado es consecuencia de la atracción osmótica de agua hacia el lumen de la vía aérea. Sin embargo, la hiperosmolaridad produce degranulación de mastocitos con la consecuente liberación de mediadores, lo que contraindica su uso en pacientes con historia de asma o episodios de broncoespasmo. Además, se ha reportado irritación faríngea después de su utilización. La conducta conocida como “esputo inducido”, corresponde a la obtención de muestras en la que estas se obtienen teniendo en cuenta varios pasos: 1. enjuague de la boca con agua destilada estéril o solución salina; 2. obtención del esputo tras una expectoración profunda, preferentemente matinal, precedida de nebulizaciones de SSH entre el 3 y el 7% (15 ml durante 10 minutos) y; 3. puede ser útil realizar un drenaje postural o fisioterapia respiratoria. Además, puede ser requerida la nebulización con E-2-adrenérgicos antes de usar la técnica para prevenir la aparición de broncoespasmo. Aunque ha sido ampliamente usada como depurador mucociliar en pacientes con fibrosis quística, la SSH administrada mediante nebulizador Jet no es más eficaz que la DNasa17 aunque si es una sustancia más económica. El tratamiento con SSH 7% durante 48 semanas parece promover una pequeña mejoría en el VEF1 en cuatro semanas, sin embargo, estos resultados son transitorios.18 En la bronquiolitis se ha estudiado la efectividad de la SSH. La evidencia actual sugiere que esta sustancia al 3% nebulizada, puede reducir significativamente la duración de la estancia hospitalaria y mejorar la puntuación de gravedad clínica en lactantes con bronquiolitis aguda viral. La pauta más utilizada en los datos del ensayo de Zhang19 fue la nebulización de 4 ml de SSH al 3% para inhalación por nebulizador por lo menos 8 horas, junto con un broncodilatador.19 Su uso constituye un tratamiento seguro, barato y eficaz para los niños hospitalizados con bronquiolitis viral moderadamente grave.20 No obstante, algunos reportes no encuentran diferencias significativas derivadas de la adición de SSH para el manejo de la bronquiolitis frente al uso habitual de Epinefrina.21 En conclusión existe cierta evidencia que demuestra que el uso de mucolíticos, comparado con el de placebo, reduce el número de exacerbaciones, los síntomas y hospitalización de pacientes. Sin embargo no mejora la función pulmonar, y son más adecuados en pacientes con tos crónica. Su uso crónico está justificado en casos en que se objetive reducción de la tos y/o secreciones. Aerosoles mucolíticos • 99 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. REFERENCIAS 1. 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En 1948 publicó un artículo en el American Journal of Physiology que revolucionó la cardiología y la farmacología titulado “A study of the adrenotropic receptors”. Lo hizo con el fin de encontrar un remedio para la dismenorrea debido a la necesidad de un relajante para el músculo uterino, calificó la reacción de una serie de 6 aminas simpaticomiméticas en la vasoconstricción de la pupila, el corazón, la tripa y el útero. En 1940, un análogo de la adrenalina, la isoprenalina, fue preparado cambiando el sustituto N-amino de un pequeño metilo a un isopropilo más grande. Los efectos de este nuevo derivado, junto con la noradrenalina análogo de la amina primaria adrenalina y algunos otros derivados fueron examinados sobre diversos tipos del tejido. Mientras que la adrenalina seguía siendo el agonista más potente para la constricción de los vasos sanguíneos, la isoprenalina demostró ser un agente más eficaz para la relajación del músculo liso bronquial y la contracción del corazón. Estas diferencias incitaron a Ahlquist, en 1948, para clasificar los adrenoceptores en dos subtipos principales, Į y ȕ, siendo este su gran descubrimiento en la ayuda al desarrollo posterior de la farmacología y aparición de medicamentos para el tratamiento del asma. De acuerdo con el trabajo de Ahlquist, la isoprenalina fue utilizada en sus orígenes como la principal terapia para el tratamiento del asma. Aunque la Isoprenalina estaba libre de efectos secundarios vasculares, todavía causaba aumento en la 101 102 • Inhaloterapia fuerza y el índice de contracción del corazón. Esta carencia de selectividad bien pudo haber contribuido a la subida significativa de la mortalidad por asma que ocurrió a mediados de 1960 y coincidió con la introducción de aerosoles de alta resistencia. Sobre esa base, con la de necesidad de prevenir la ocurrencia de estos efectos cardíacos tan marcados, los trabajos posteriores de A.M. Lands y colaboradores, subclasificaron los ȕ-receptores en ȕ1 (en el corazón) y ȕ2 (en las vías aéreas) lo cual dio paso con esa búsqueda de un broncodilatador más seguro al descubrimiento de un agonista selectivo ȕ2 como el salbutamol. En el año 1967, A.M. Lands y colaboradores descubrieron una subdivisión de los receptores ȕ, que fueron llamados E-1 y E-2, los primeros presentes en el corazón y los segundos en la musculatura lisa bronquial. Con este descubrimiento, la compañía farmacéutica Allen & Hanburys (después parte de GlaxoSmithKline), produce en el año 1969, el Salbutamol, con el nombre comercial de Ventolin, un estimulante selectivo de los receptores ȕ2-adrenérgicos. El Salbutamol estuvo disponible en el Reino Unido en 1969 y en los Estados Unidos en 1980. RECEPTORES ß-ADRENÉRGICOS Los receptores adrenérgicos son una clase de G receptores acoplados a proteínas que son objetivos de las catecolaminas, especialmente la noradrenalina (Norepinefrina) y la adrenalina (Epinefrina). Muchas células poseen estos receptores, y la unión de un agonista generalmente causa una respuesta simpática (taquicardia, midriasis, vasoconstricción periférica, etc.). CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES Los receptores adrenérgicos son clasificados como predominantemente estimuladores o receptores D, y predominantemente inhibidores o receptores beta (E). Estos últimos han sido subclasificados como E-1, E-2 y E-3. Aunque los receptores adrenérgicos E1 y 2 están presentes en los pulmones, la broncodilatación parece ser enteramente una función de los receptores adrenérgicos E-2. (Figura 7.1) Receptores ß-1 El receptorȕ1 es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos. Las acciones específicas de los receptores ȕ1 incluyen: • Aumento del gasto cardíaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección. Agonistas ß-adrenérgicos • 103 • Liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. • Lipolisis en el tejido adiposo. Figura 7.1. Clasificación de receptores Receptores ß-2 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El receptorȕ2 es un receptor polimórfico predominante en músculos lisos que causan relajación visceral. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico ȕ2 y sus funciones conocidas incluyen: • • • • • • • • Relajación de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios. Relajación del esfínter urinario, gastrointestinales y del útero grávido. Relajación de la pared de la vejiga. Dilatación de las arterias del músculo esquelético. Glucogenólisis y gluconeogénesis Secreciones aumentadas de las glándulas salivales. Inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos. Aumento de la secreción de renina del riñón. Los receptores consisten en una proteína que atraviesa la membrana celular dos veces, formando 3 asas extracelulares y 3 intracelulares. El receptor está unido a una proteína estimulante nucleótido de guanina (Gs). La ocupación de los receptores E-2-adrenérgicos cambia la conformación de Gs, llevando a la activación de la adenilciclasa, la cual a su vez cataliza la conversión de adenosin trifosfato (ATP) a 104 • Inhaloterapia adenosin monofosfato (AMP). El AMP cíclico es responsable de la respuesta fisiológica, cuya naturaleza difiere con el tipo celular. Los agonistas E-2-adrenérgicos producen sus efectos a través de la interacción con receptores específicos localizados en la membrana plasmática de virtualmente todos los tipos de células. Una característica de muchos receptores asociados a membrana, incluyendo los receptores E-2 adrenérgicos, es la desensibilización después de altas dosis o exposición repetida a los agonistas. Después de unos pocos minutos de exposición a agonistas adrenérgicos, el receptor es fosforilado, lo cual interfiere con su acoplamiento a Gs. Con una exposición un poco más prolongada, los receptores son internalizados a una región de la célula cercana a la superficie. Finalmente, con la exposición prolongada, el número de receptores en la membrana plasmática es reducido, debido a una producción disminuida de RNA mensajero (RNAm) para el receptor (subregulación). La sobreregulación del receptor puede resultar de una producción aumentada de RNAm debido a un aumento en la transcripción del gen para el receptor, el cual es estimulado por los glucocorticoides y la hormona tiroidea. Receptores ß-3 Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos, por lo que sus acciones específicas incluyen, la estimulación de la lipólisis del tejido adiposo. SUSTANCIAS ß-AGONISTAS Los E-2 agonistas fueron desarrollados por sustituciones en la estructura de la noradrenalina. El anillo catecol está conformado por grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 4 del anillo de benceno. La Norepinefrina difiere de la epinefrina sólo en el grupo aminoterminal, el cual indica que la modificación en este sitio confiere selectividad al receptor E. Además la sustitución del amino terminal resulta en selectividad en el receptor E-2, como en el albuterol y la terbutalina. Las catecolaminas son rápidamente metabolizadas por la enzima catecol-o-metil transferasa (COMT), la cual metila en la posición 3-hidroxilo y cuenta para la corta duración de acción de las catecolaminas. Modificaciones del anillo catecol, como en el Albuterol y la Terbutalina, previenen su degradación y además prolongan el efecto de estas drogas. Las catecolaminas también son degradadas por medio de la monoamino oxidasa (MAO) en las terminaciones simpáticas y en el tracto gastrointestinal a través de la ruptura de las cadenas laterales de catecolaminas. El isoproterenol, el cual es un sustrato para la MAO, es además metabolizado en el intestino, haciendo su absorción variable. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Agonistas ß-adrenérgicos • 105 Figura 7. 2. Estructura química de los adrenérgicos La sustitución en el grupo aminoterminal confiere resistencia a la MAO y asegura una absorción predecible. Muchos otros agonistas E-2 selectivos han sido introducidos y, aunque pueden tener diferencias en la potencia, no hay diferencias clínicamente significativas en la selectividad. (Figura 7.2) Los agonistas E-adrenérgicos son los broncodilatadores más potentes y de acción más rápida que existen. Su acción fundamental es la inducción de la relajación del músculo liso de las vías aéreas, mediado por los receptores E-2 adrenérgicos sobre la superficie de las células musculares. Estudios in vitro sugieren efectos benéficos adicionales como aumento de la depuración mucociliar y atenuación de la liberación de ciertos mediadores inflamatorios de mastocitos y eosinófilos. La principal acción farmacológica de los E-2 agonistas consiste en la relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias, desde los bronquios terminales hasta la tráquea. Actúan con independencia del agente inductor del espasmo bronquial, 106 • Inhaloterapia protegiendo frente a cualquier estímulo broncoconstrictor. También pueden inhibir la liberación de los mediadores de los mastocitos y de la acetilcolina del sistema colinérgico, pero no actúan sobre la respuesta tardía o inflamatoria. Los ß agonistas no selectivos como la Adrenalina, Orciprenalina, Isoprenalina han sido sustituidos por los E-2 (selectivos) como el Salbutamol, la Terbutalina, la isoetarina y el bitolterol, por tener menos efectos colaterales. Estas sustancias se han convertido en medicamentos de elección o de primera línea. Existe evidencia que el Salbutamol inhalado bloquea los efectos inducidos por el Factor Activador Plaquetario, sobre el secuestro pulmonar de neutrófilos y sobre las resistencias y los trastornos del intercambio gaseoso. De las tres clases de broncodilatadores (agonistas E-2-adrenérgicos, metilxantinas y anticolinérgicos), los agonistas E-2-adrenérgicos producen la mayor broncodilatación en pacientes con asma bronquial. Los E-2-agonistas son generalmente preferidos para la mejoría de los síntomas agudos y para la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio. CLASES DE AGONISTAS ß-2-ADRENERGICOS Las catecolaminas broncodilatadoras tales como el Isoproterenol y la Isoetarina han sido ampliamente reemplazadas en la prescripción de medicamentos debido a la formulación de E-2 de larga acción que no son degradados por la enzima catecol-Ometiltransferasa. Actualmente existen variadas sustancias de uso común. (Tabla 7.1) Tabla 7.1. Agonistas E-2-adrenérgicos comúnmente usados Acción intermedia Acción prolongada Accion ultraprolongada Salbutamol Procaterol Mesilato de Bitolterol Metaproterenol Albuterol Ritodrina Pirbuterol Terbutalina Fenoterol Salmeterol Formoterol Bambuterol Clembuterol Indacaterol Ellos pueden ser divididos en aquellos con duración de acción intermedia (3 a 6 horas) y aquellos con duración prolongada (mayor de 12 horas). El Metaproterenol es un E-2 adrenérgico menos específico que otros agentes y tiende a causar más estimulación cardíaca. Agonistas ß-adrenérgicos • 107 Los dos broncodilatadores E-2-adrenérgicos de larga acción tienen cadenas laterales, ambos son ampliamente lipofílicos y tienen mayor afinidad por los receptores E-2-adrenérgicos. El mecanismo por el cual su duración de acción es prolongada es diverso. La cadena lateral del salmeterol se une a un sitio específico dentro del receptor adrenérgico que permite una activación prolongada del receptor. El formoterol, por otra parte, parece entrar a la bicapa lipídica del plasmalema desde la cual sale gradualmente y así está disponible en períodos prolongados para estimular al receptor E-adrenérgico. NUEVOS BRONCODILATADORES DE ACCION PROLONGADA © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Indacaterol Es un broncodilatador E2 agonista de acción ultraprolongada (una vez al día) utilizado tanto en asma como en EPOC, con alta eficacia intrínseca. Su estructura es similar al carmoterol. Combina un rápido comienzo de acción con una larga duración, presenta un buen perfil de seguridad, no antagoniza los efectos de los broncodilatadores de acción corta, no afecta los niveles de potasio. En algunos estudios se demuestra un comienzo de acción más rapido y una duración más prolongada con respecto al formoterol y al salmeterol. Datos de farmacocinética muestran que las dosis utilizadas de indacaterol son bien toleradas y tienen un buen perfil de seguridad y no se asocian con efectos adversos relevantes Químicamente el Indacaterol es una molécula quiral con configuración-R, (Figura 7.3). Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores E2, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenil ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3’,5’-monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (monofosfato cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico, causa relajación del músculo liso bronquial. Estudios in vitro han demostrado que indacaterol tiene actividad agonista en los receptores E2 que es más de 24 veces superior a la observada en los receptores E1 y 20 veces mayor que la registrada en los receptores E3. Cuando se inhala, el indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista parcial del receptor E2-adrenérgico humano con una potencia del orden nanomolar. En bronquios humanos aislados, la actividad del indacaterol se inicia rápidamente y es prolongada. Aunque los receptores E2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores E1 son los predominantes en el corazón humano, en este órgano existen también receptores E2-adrenérgicos que representan entre el 10 y el 50% del total de receptores adrenérgicos y su presencia plantea la posibilidad 108 • Inhaloterapia de que incluso los agonistas E2-adrenérgicos altamente selectivos tengan efectos cardiacos, por lo tanto debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas E2-adrenérgicos. Figura 7.3. Estructura química del Indacaterol El estudio INTENSITY sustenta el uso del indacaterol en EPOC, pues lleva a una mejoría sostenida en la función pulmonar , además confirma que es un medicamento efectivo y bien tolerado por lo que debe ser considerado como terapia de mantenimiento en EPOC. El Indacaterol a dosis de 150 y 300 μg en dosis única, resultan en broncodilatación clínicamente relevante por 24 horas con un rápido comienzo de acción en pacientes con EPOC moderado a severo, y demostró un buen nivel de seguridad y tolerabilidas. La eficacia broncodilatadora parece ser al menos comparable con la del tiotropium. MODO DE ACCIÓN Los E-agonistas producen broncodilatación por estimulación directa de receptores E-2 en el músculo liso de la vía aérea, lo cual lleva a relajación. La ocupación de los receptores E-2 por agonistas resulta en activación de la vía de la adenilciclasa por estimulación de la proteína G (G3). Esto lleva a un aumento intracelular de AMP cíclico, llevando a activación de la proteínquinasa A, esta última fosforila varias proteínas intracelulares llevando a la relajación. (Figura 7.4) Agonistas ß-adrenérgicos • 109 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 7.4. Mecanismo de acción de los E-adrenérgicos Estos procesos incluyen disminución de la concentración de calcio intracelular por remoción activa desde los depósitos intracelulares; efecto inhibitorio sobre la hidrólisis de fosfoinositidos; inhibición directa de las cadenas ligereas de miosina; y apertura de los canales de potasio dependientes de calcio (KCa), lo cual repolariza la célula muscular lisa y puede estimular el secuestro de calcio en los depósitos intracelulares. Los E-2-agonistas actúan como antagonistas funcionales y revierten la broncoconstricción disminuyendo los agentes contráctiles. Esta es una propiedad importante, debido a que muchos mecanismos broncoconstrictores (neural y por mediadores) están involucrados en el asma. Los E-2-agonistas tienen efectos adicionales en la vía aérea y se localizan en diferentes tipos de células de esta vía. Estas sustancias pueden causar broncodilatación por acción directa sobre el músculo liso bronquial, o indirectamente, por inhibición de la liberación de mediadores broncoconstrictores desde las células inflamatorias y de neurotransmisores broncoconstrictores desde los nervios de la vía aérea. Otros efectos de los E-2-agonistas incluyen: • Prevención de la liberación de mediadores de mastocitos humanos. • Prevención de la ruptura microvascular y por lo tanto del desarrollo de edema mucoso después de la exposición a mediadores tales como la histamina y el leucotrieno D4. 110 • Inhaloterapia • Aumento en la secreción mucosa desde las glándulas submucosas y del transporte de iones a través del epitelio de la vía aérea: este efecto puede aumentar la depuración mucociliar y además revertir el defecto en la depuración encontrado en el asma. Los ß2 agonistas parecen estimular selectivamente las células mucosas más que las serosas, lo cual puede resultar en secreción de moco más viscoso, aunque su significado clínico es incierto. Tabla 7.2. Efectos de los E-agonistas Efectos cardíacos Aumento en la contractilidad (inotrópico positivo) Aumento en la tasa de relajación (lusitrópico positivo) Aumento en la frecuencia cardíaca (cronotrópico positivo) Aumento en la velocidad de conducción (dromotrópico positivo) Efectos vasculares Relajación del músculo liso (vasodilatación) Otras acciones Broncodilatación Gluconenolisis hepática Liberación pancreática de glucagón Liberación de renina por los riñones • Disminución en la neurotransmisión de los nervios colinérgicos, esto puede contribuir en la broncodilatación por disminución de la broncoconstricción refleja colinérgica. Aunque estos efectos adicionales pueden ser relevantes en el uso profiláctico de estos medicamentos, su acción broncodilatadora rápida puede ser probablemente atribuida a efecto directo sobre el músculo liso de la vía aérea. (Tabla 7.2.) RUTAS DE ADMINISTRACIÓN Los broncodilatadores E-2 adrenérgicos pueden ser administrados por vía oral, inhalatoria o por inyección subcutánea o intravenosa. La ruta inhalada es preferida debido a que los efectos colaterales son pocos para un grado dado de broncodilatación. La inhalación es tan efectiva como la administración parenteral para el tratamiento de ataques agudos severos de asma en muchos pacientes, aunque algunos de ellos con obstrucción bronquial severa pueden beneficiarse inicialmente de la terapia parenteral. Los inhaladores E-2-agonistas pueden ser administrados en forma de aerosol con inhaladores de dosis medidas, por nebulización o por inhaladores de polvo Agonistas ß-adrenérgicos • 111 seco. (Figura 7.5) La respuesta broncodilatadora a los agonistas adrenérgicos E-2 es linear, tanto así que, el doble del efecto es obtenido sólo con un aumento de 10 veces en la dosis. La relativa eficiencia del nebulizador y del inhalador de dosis medida varía con la técnica usada para cada una. Con la técnica óptima, aproximadamente 12% de la droga es liberada del inhalador de dosis medida a los pulmones; lo restante es depositado en boca, faringe y laringe. En general, la dosis requerida en una nebulización es 6 a 10 veces la usada en un inhalador de dosis medida para producir el mismo grado de broncodilatación. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 7.5. Representación de algunos dispositivos para administrar E-adrenérgicos inhalados El uso de un nebulizador para liberar un broncodilatador fue inicialmente ideada para niños pequeños, en el tratamiento de emergencia de pacientes con ataques agudos severos de asma, y para el tratamiento de pacientes hospitalizados. Todas estas indicaciones, sin embargo, han sido modificadas. La terapia adrenérgica E-2 liberada bajo supervisión por un inhalador de dosis medida con una cámara espaciadora, es tan efectiva en emergencia como la terapia con nebulizaciones tanto para adultos como para niños. (Figura 7.6) Las farmacodinamia de los medicamentos varía según la ruta de administración elegida. (Tabla 7.3) Las vías subcutánea y la endovenosa son usadas sólo cuando la vía inhalatoria no puede ser usada, como en los pacientes apneicos y en los intubados con ventilación inefectiva al no poder vencer la alta resistencia de las vías aéreas. No obstante en la última situación pueden utilizarse las técnicas descritas en el Capítulo 11. La elección del dispositivo de inhalación depende de la capacidad de coordinación y de colaboración del enfermo, de la fuerza de la inspiración y la gravedad de la situación. En general, en situaciones más graves se utilizan los nebulizadores, y en enfermos menos graves, que colaboren y tengan experiencia en su utilización, inhaladores presurizados. 112 • Inhaloterapia Figura 7.6. Representación del IDM adaptado a la aerocámara (espaciador) Tabla 7.3 Farmacodinamia de los agonistas E-adrenérgicos según la ruta de administración Ruta Comienzo de acción Pico efectivo Duración Inhalación 1 - 6 minutos 30 - 60 min. 4 - 6 horas Subcutánea 1 - 3 minutos 15 - 30 min. 2 horas 30 minutos 30 min. 3 - 6 horas Oral ACCIONES NO BRONCODILATADORAS DE LOS AGONISTAS ß-2-ADRENÉRGICOS Los receptores E-2-adrenérgicos han sido identificados en muchas células diferentes a los pulmones, y por tanto pueden tener efectos diferentes a la broncodilatación. Las acciones no broncodilatadoras de los agonistas E-2-adrenérgicos incluyen aumento de la depuración mucociliar, inhibición de la neurotransmisión colinérgica, aumento de la integridad vascular e inhibición de mediadores de liberación de mastocitos, basófilos y otras células. En animales, los E-2-agonistas aumentan el movimiento de cloro y agua dentro del lumen bronquial. In vitro, los E-2-agonistas inhiben la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas de los mastocitos pulmonares humanos. Las concentraciones requeridas para este efecto son las mismas que para la relajación del músculo liso en la vía aérea humana. El AMP causa broncoconstricción indirectamente por la liberación de mediadores de mastocitos. La Terbutalina inhalada desvía la curva dosisrespuesta para el AMP más que para la Metacolina, sugiriendo que la estimulación E-2-adrenérgica produce un efecto inhibitorio sobre la liberación de mediadores de Agonistas ß-adrenérgicos • 113 mastocitos in vivo. Sin embargo el salmeterol no reduce la excreción de leucotrieno E4, un producto de los mastocitos después de la exposición a un alergeno. Los receptores E-2-adrenérgicos están presentes en los macrófagos y eosinófilos alveolares. La administración prolongada de Salmeterol o Formoterol disminuye la concentración de proteínas catiónicas eosinofílicas en el lavado broncoalveolar y en sangre, y el salmeterol reduce el metabolismo oxidativo de los macrófagos alveolares. Sin embargo, el número de linfocitos activados en el lavado broncoalveolar o de eosinófilos en sangre y esputo no cambia después de administrar por varias semanas E-2-agonistas de larga acción. A pesar de sus efectos vasculares y celulares, no hay evidencia que los ß-2-agonistas tengan un efecto sustancial sobre la inflamación crónica característica del asma bronquial. Ellos no deben ser considerados como alternativa a los corticosteroides inhalados como terapia antiinflamatoria primaria. Efectos Antiinflamatorios © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El efecto antiinflamatorio de los E-2-agonistas en el asma, tiene especial importancia particularmente con la introducción de los medicamentos de acción prolongada. Los efectos inhibitorios sobre la liberación de mastocitos y el daño microvascular son claramente antiinflamatorios, sugiriendo que pueden modificar la inflamación aguda. Sin embargo, no parecen tener efecto inhibitorio significativo sobre la inflamación crónica, la cual es controlada por los esteroides. Este hallazgo se relaciona con el hecho que los E-2-agonistas no tienen efecto inhibitorio importante sobre los macrófagos, eosinófilos o linfocitos. REACCIONES ADVERSAS POTENCIALES CON ß2-ADRENERGICOS Los efectos adversos son comunes a todos los E-agonistas. Se observan con más frecuencia con el empleo de E-agonistas no selectivos, son dosis-dependiente y se explican por estimulación de receptores beta extrapulmonares. Las reacciones adversas a los E-2-agonistas pueden dividirse en aquellas que resultan de acciones farmacológicas esperadas de los medicamentos y aquellos que no pueden ser esperados por sus propiedades. Efectos colaterales debido a acciones farmacológicas Debido a la amplia distribución de receptores E-2-adrenérgicos, un número de respuestas no deseadas resultan cuando los broncodilatadores E-2-adrenérgicos son absorbidos dentro de la circulación sistémica. La capacidad para revertir estos efec- 114 • Inhaloterapia tos colaterales por reducción en la concentración plasmática es una de las ventajas de la administración de los E-2-adrenérgicos por inhalación. El principal efecto colateral de los E-2-adrenérgicos es el temblor, el cual es causado por estimulación directa de los receptores E-2-adrenérgicos en el músculo esquelético. Los efectos en el sistema nervioso incluyen agitación, insomnio y cefalea. Taquicardia y palpitaciones son menos comunes con los agonistas E-2 selectivos que con los agonistas E-1 y E-2 como el Isoproterenol. Sin embargo, aun la estimulación de los receptores E-2-adrenérgicos puede resultar en vasodilatación y taquicardia refleja. Además, algunos de los receptores E-adrenérgicos en aurículas y ventrículos son del tipo E-2. Sin embargo, los síntomas cardíacos son raros en pacientes que reciben dosis bajas de E-2-agonistas inhalados. Se han descrito otros efectos como la aparición de arritmias, exacerbación de isquemia miocárdica, y posible infarto de miocardio; además la hipo e hipertensión pueden ocurrir dependiendo de la dosis utilizada. En pacientes con asma aguda, severa, los agonistas E-2-adrenérgicos pueden causar disminución transitoria en la tensión arterial de oxígeno de más de 5 mmHg. El mecanismo de esta disminución es probablemente la relajación de la vasoconstricción compensadora en áreas de ventilación disminuida, combinado con aumento en el flujo sanguíneo pulmonar debido al aumento en el gasto cardíaco. Este no es un problema serio si la saturación de oxígeno del paciente es monitorizada o sí se administra oxígeno suplementario. La respuesta metabólica aguda a los agonistas E-2-adrenérgicos incluye hiperglicemia, hipocalemia e hipomagnesemia. Debido a que estas respuestas disminuyen con la administración regular, tales cambios no son importantes en pacientes que reciben terapia prolongada. La hipocalemia es causada por estimulación de entrada de potasio en el músculo esquelético, que puede ser secundario a un aumento en la secreción de insulina. EFECTOS COLATERALES QUE PUEDEN OCURRIR CON LA ADMINISTRACIÓN PROLONGADA Tolerancia a los agonistas ß-2-adrenérgicos Un efecto bien reconocido de la administración regular de los agonistas E-2-adrenérgicos es el desarrollo de tolerancia. Esta es claramente demostrada por los efectos no broncodilatadores de los E-2-agonistas, incluyendo temblor, taquicardia, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, hiperglicemia, hipocalemia y respuesta vasodilatadora. La disminución de la respuesta broncodilatadora ocurre en pacientes tratados regularmente y resulta particularmente en acortamiento de la duración de la broncodilatación. Este efecto se desarrolla en un período de se- Agonistas ß-adrenérgicos • 115 manas, y cuando se presenta, el nivel es estable con el uso continuo del medicamento. La tolerancia a la acción broncodilatadora de los agonistas E-2-adrenérgicos también ocurre en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en aquellos tratados con Formoterol, se presume que se correlaciona clínicamente con la subregulación del receptor E-2-adrenérgicos. Esto puede contar para la disminución matinal del pico flujo espiratorio y del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) reportado en pacientes que no usan broncodilatadores de acción sostenida. La tolerancia para los agonistas E-2-adrenérgicos de acción intermedia es de limitada importancia clínica. Una reducción en la duración de acción del medicamento no es crucial cuando son usados para aliviar síntomas agudos. El uso de estos medicamentos como broncodilatadores de mantenimiento es poco apropiado. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Pérdida de protección contra el estímulo broncoconstrictor Los agonistas E-2-adrenérgicos desvían la curva dosis respuesta de la reacción bronquial con estímulos broncoconstrictores como histamina, metacolina, AMP, ejercicio, hiperventilación de aire seco y frío, lo que significa que se requiere más estímulo para producir un efecto determinado. Con la administración prolongada de E-2-agonistas de acción prolongada e intermedia, su protección disminuye. La administración regular de un E-2-agonista resulta en mayor pérdida de protección contra la broncoconstricción inducida por AMP que contra la inducida por metacolina. Este hallazgo sugiere que los receptores E-2 de los mastocitos pueden ser más susceptibles a la subregulación que los de las células del músculo liso. Es probable que haya pérdida de protección contra otros estímulos con la terapia de acción prolongada. Hiperreactividad bronquial La hiperreactividad bronquial de rebote es usualmente escasa y transitoria y de poca importancia clínica, no se ha reportado después de la suspensión de los medicamentos de acción prolongada. POSIBLES MECANISMOS DE LOS EFECTOS ADVERSOS Teóricamente, la administración regular de E-2-agonistas puede aumentar la inflamación bronquial bloqueando las acciones antiinflamatorias de los mastocitos o permitiendo la inhalación de grandes cantidades de alergenos. Puede presentarse 116 • Inhaloterapia disminución de la respuesta a los E-2-agonistas por daño en los receptores por infección o irritación. Así, se presentará un empeoramiento gradual del asma o de los ataques agudos de broncoespasmo que no responderá a las dosis usuales de los medicamentos y no mejorará hasta que haya recuperación espontánea o se instaure un tratamiento esteroideo adecuado. Sin embargo, la administración de E-2-agonistas en dosis regulares o escalonadas no parece inducir un estado refractario, aunque el tono broncomotor basal puede aumentarse ligeramente cuando el efecto desaparece. Esto puede ser considerado como un ejemplo de broncoespasmo de rebote o paradójico. Una explicación menos satisfactoria para el empeoramiento del asma que ocurre con el uso regular de E-2-agonistas es que la vía aérea dilatada llega a ser un conductor más efectivo para la penetración de antígenos. PROBLEMAS CLÍNICOS ASOCIADOS Existen reportes esporádicos de broncoespasmo severo durante o inmediatamente después de la inhalación de un agonista E-adrenérgico. Frecuentemente estas reacciones no son reproducibles y su causa no ha sido determinada. En algunas instancias, puede ser resultado de un efecto irritativo de los propelentes. Si el medicamento es el responsable, la reacción ocurrirá consistentemente y el paciente describe la respuesta paradójica. Mortalidad asociada a uso de ß-adrenérgicos No existen datos convincentes que sugieran que el uso rutinario de estos medicamentos pueda aumentar la severidad del asma y el aumento en las admisiones hospitalarias. VALOR DE LOS ß-2 AGONISTAS EN EPOC El término EPOC incluye una variedad de enfermedades que varían desde la bronquitis asmática hasta el enfisema buloso. Esto implica que los pacientes con EPOC pueden tener grados variables de daño anatómico irreversible. El resultado del tratamiento será mejor si hay inflamación de la pared bronquial potencialmente tratable acompañada por broncoespasmo. Algunos pacientes con historia de tabaquismo y comienzo gradual de disnea muestran poca respuesta a la terapia debido a que hay daño predominantemente enfisematoso. Otros con historia similar pueden tener algún grado de asma durante los episodios de exacerbación y mostrarán Agonistas ß-adrenérgicos • 117 una respuesta a corto tiempo significativa con la terapia broncodilatadora y se benefician del uso de medicamentos de acción prolongada. Los E-2-agonistas pueden producir mejoría en la función pulmonar y la disnea, capacidad para el ejercicio y calidad de vida de pacientes con EPOC aún en edades avanzadas. Sin embargo es difícil definir la dosis óptima requerida y algunos pacientes pueden no responder a las dosis usuales. Los pacientes que responden poco a la terapia broncodilatadora máxima, es improbable que respondan a los esteroides; esto implica que los pacientes que más se benefician del tratamiento con esteroides son aquellos que mejor responden a los E-2-agonistas o anticolinérgicos y el efecto benéfico adicional del esteroide puede ser mínimo si se aumentan apropiadamente las dosis de estos medicamentos. ß-2-AGONISTAS Y OTRAS ENTIDADES © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Un número significativo de pacientes con lesión medular cervical muestran mejoría en las mediciones espirométricas después de la inhalación de Metaproterenol o Bromuro de ipratropio. Además 80% de estos individuos muestran hiperreactividad de la vía aérea a la metacolina o la histamina por lo cual se ha propuesto que la administración prolongada de E-2-agonistas reduce la sensación de disnea y la hiperreactividad bronquial. 118 • Inhaloterapia REFERENCIAS Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Asthma prevalence and control characteristics by race/ethnicity--United States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004; 53(7):145-8. DeLuca, R., Grimm, D., Lesser, M. Effects of a E-2 agonist on airway hiperreactivity in subjects with cervical spinal cord injury. Chest 1999; 115:1533-1538. Dobbin, C. J., Miller, J., Van Der Hoek, R., Baker, D. F., Cumming, R., Marks, G. B. The effects of age, death period and birth cohort on asthma mortality rates in Australia. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8(12):1429-36. Fogarty, C., Hébert, J., Iqbal, A. et al. Indacaterol once-daily provides effective 24-h bronchodilation in C OPD patients: a 26-week evaluation vs placebo and tiotropium. Eur Respir J 2009; 34 (Suppl. 53): P2025. Grupo de Trabajo para el Estudio de la Enfermedad Asmática en el niño. Bases generales del tratamiento de la obstrucción bronquial. An Esp Pediatr 2002; 56 (Supl 7): 44-52. Han, P., Cole, R. P. Evolving differences in the presentation of severe asthma requiring intensive care unit admission. Respiration 2004 (5): 458-62. Harold, N. E2 adrenergic bronchodilators. N Eng J Med 1995; 333: 499-506. Indacaterol provides 24-hour bronchodilation in COPD: a placebo-controlled blinded comparison with tiotropium. Respir Res. 2010 Oct 5; 11:135. Lawson, J. A., Senthilselvan, A. Asthma epidemiology: has the crisis passed? Curr Opin Pulm Med 2005; 11(1):79-84. Mintz, M. Asthma update: part I. Diagnosis, monitoring, and prevention of disease progression. Am Fam Physician 2004; 70 (5): 893-8. Nelson, H. S., Weiss, S. 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La Atropina (Figura 8.1) se encuentra presente en la Atropa belladona L (Figura 8.2) una planta solanácea ya conocida en la época de los romanos se dice que Claudio fue envenenado con tintura de belladona añadida a un plato de setas, su plato favorito y de los celtas, que la utilizaron para envenenar cerveza que ofrecieron a sus invasores daneses. En la época romana, las damas se aplicaban sobre la cara preparados de belladona para aumentar el tamaño de sus pupilas. El nombre Atropa belladona otorgado por Lineo, se debe a sus propiedades como veneno 119 120 • Inhaloterapia Atropos es la más vieja de las tres Parcas, que corta el hilo de la vida y “belladona” como embellecedor de las mujeres. Otras muchas plantas y setas venenosas contienen alcaloides con propiedades anticolinérgicas como la Datura stramonium (Figura 8.3) conocida hace ya más de 4 000 años por los indios americanos del sur de Tejas y descrita como planta alucinógena en el hinduismo ayurvédico. La datura contiene, además de atropina, hioscina y escopolamina. Finalmente, el beleño negro (Figura 8.4) (Hyosciamus niger), cuya tintura fue utilizada por Shakespeare para matar a Hamlet, contiene sobre todo hiosciamina y escopolamina. Figura 8.2. Atropa Belladona Figura 8.3. Datura Stramonium Figura 8.4. Beleño negro (Hyosciamus Níger) Aerosoles anticolinérgicos • 121 Los indios aspiraban el humo de la belladona como tratamiento de afecciones respiratorias y la observación de esta práctica por los ingleses condujo en el siglo XIX a la introducción de la planta para el tratamiento del asma. Así, el Codex fr. de 1904 describe “el cartón antiasmático” a base de belladona y estramonio en polvo que se quemaba durante los accesos de asma. En 1833, el químico alemán identificó en los extractos de belladona el principio activo que producía los efectos midriáticos. Los efectos farmacológicos de la atropina fueron estudiados en la segunda mitad del siglo XIX, pero fue en la década de los 30 del siglo pasado cuando se demostró que la actividad parasimpaticolítica de la atropina y de los otros alcaloides naturales se debían a sus efectos sobre los receptores colinérgicos. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. RECEPTORES COLINÉRGICOS La acetilcolina, estudiada desde comienzos del siglo XX, es el neurotransmisor mejor conocido. Es una molécula pequeña presente en casi todos los tejidos, que se sintetiza a partir de la serina sobre todo en las terminaciones presinápticas ganglionares y en los terminales postgangliónicos del parasimpático. La acetilcolina se almacena en unas vesículas sinápticas, pequeños orgánulos de unos 40 nm de diámetro que se acumulan en la región presináptica de la terminal del axón. Cuando llega un estímulo nervioso, la acetilcolina es liberada de estas vesículas, cruzando la hendidura sináptica y fijándose en los receptores colinérgicos de la célula adyacente. Se conocen dos tipos de receptores colinérgicos: los nicotínicos (llamados así porque muestran alta afinidad hacia la nicotina, un alcaloide del tabaco) y los muscarínicos (que fijan la muscarina, un alcaloide presente en el hongo tóxico, la Amanita phalloides). Estos receptores modulan gran número de procesos del sistema nervioso central y periférico y su inhibición o estimulación regulan la actividad simpaticomimética o simpaticolítica. Prácticamente, son los únicos receptores colinérgicos que se encuentran presentes en los pulmones y las vías aéreas. Receptores muscarínicos Los receptores muscarínicos son receptores metabotrópicos de membrana acoplados a proteínas G pertenecientes a la superfamilia de receptores que poseen 7 regiones transmembrana y que son ligandos para un gran número de neurotransmisores y hormonas que se fijan a las regiones transmembrana externas a la célula. (Figura 8.5) Esta unión ocasiona una serie de modificaciones conformacionales del receptor, modificaciones que constituyen la señal que transmite a las proteínas G unidas al receptor. A su vez, estas proteínas G desencadenan una cascada de eventos que finalizan en la estimulación de la función de las células diana. La llegada de 122 • Inhaloterapia un agonista como la acetilcolina a un receptor muscarínico situado en una célula muscular lisa, por ejemplo vascular, inicia una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de la célula que finaliza en la entrada de calcio en la misma, con la correspondiente contracción de las cadenas de miosina y, por tanto la vasoconstricción. Figura 8.5. Estructura de los receptores muscarínicos Se conocen 5 subtipos de receptores muscarínicos denominados M1 a M5, presentes en los diversos tejidos en concentraciones variables y con una afinidad diferente hacia las distintas sustancias. Los M1 a M4 son codificados por los genes m1 a m4, mientras que el quinto ha sido obtenido mediante técnicas de ingeniería genética. Estos receptores muestran una afinidad diferente hacia diversas sustancias: por ejemplo, la pirenzepina es un antagonista muscarínico mucho más potente © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Aerosoles anticolinérgicos • 123 en los receptores M1 que en los demás receptores y la darifenacina antagoniza de forma más efectiva la acetilcolina en los receptores M3. Los receptores muscarínicos están íntimamente relacionados con el control de la función de las vías respiratorias. Los receptores M1 facilitan la neurotransmisión colinérgica a través de los ganglios parasimpáticos. Los receptores M2 se localizan en los nervios colinérgicos postgangliónicos y modulan negativamente la liberación de acetilcolina, su inhibición aumenta la liberación de este neurotransmisor y la broncoconstricción. Los receptores M3 se localizan en el músculo bronquial y en las glándulas mucosas que controlan la respuesta contráctil de las células musculares lisas de las vías respiratorias y la secreción mucosa en respuesta a la acetilcolina. El bloqueo de estos receptores ocasiona una reducción en la síntesis de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP), sustancia que en las vías aéreas reduce la contractilidad de los músculos lisos, probablemente por sus efectos sobre el calcio intracelular. Las proteínas G acopladas a los receptores muscarínicos tienen, a su vez, una subunidad (subunidad a), crítica para el funcionamiento de los mismos. Existen 4 tipos de proteína G: Gs, Gi, Gq y G12 y las propiedades de los receptores dependen de la naturaleza de la subunidad a la que van acoplados. Las diferentes subunidades de las proteínas G actuan como segundos mensajeros modulando la síntesis de fosfolipadas, AMP-cíclico, fosfatidilinositol, etc. Aprovechando los diversos grados de afinidad de los receptores muscarínicos hacia los ligandos, las diferentes concentraciones de estos receptores en los diversos tejidos, así como otros factores químico-físicos (lipofilia, peso molecular, etc.), los farmacólogos y químicos médicos han diseñado y obtenido fármacos cada vez más específicos de los receptores en los órganos diana. Así, desde el uso de los cigarrillos antiasmáticos en el tratamiento del asma o de la tintura de belladona en la incontinencia urinaria, se ha recorrido un largo camino hasta los derivados atropínicos broncodilatadores selectivos como el Bromuro de tiotropio o los antagonistas de los receptores M3 como la Solifenacina o la Darifenacina, que actúan preferentemente en la vejiga urinaria y se utilizan en la vejiga hiperactiva. Los anticolinérgicos inhalados están indicados en el tratamiento de las enfermedades pulmonares crónicas obstructivas (EPOC) y en el tratamiento del asma, en este último caso generalmente en combinación con estimulantes E-adrenérgicos. ASMA Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA La “Global Initiative on Obstructive Lung Disease” (GOLD) define la EPOC como “una condición patológica caracterizada por una limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. Esta limitación del flujo es usualmente progresiva y está asociada a una respuesta inflamatoria anormal a los gases y partículas nocivas”. 124 • Inhaloterapia Desde un punto de vista clínico, la EPOC se define sobre una base espirométrica como una reducción del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) de manera que este es < 80%, con un cociente VEF1/Capacidad vital forzada < 70%, y siendo progresiva en sujetos previamente expuestos a la inhalación de tabaco o de sustancias tóxicas. El asma se define como una condición en la que la limitación del flujo de aire es a menudo reversible, bien espontáneamente, bien mediante un tratamiento farmacológico. La diferencia entre “a menudo reversible” (asma) y “no completamente reversible” (EPOC) puede ser mínima, lo que hace a veces difícil distinguir entre las dos condiciones, en particular en personas mayores o en las que solapan algunas características patológicas. Las patologías del asma y de la EPOC difieren notablemente. (Tabla 8.1) En la EPOC la obstrucción de las vías aéreas se encuentra a asociada a inflamación debida a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD8+) macrófagos y neutrófilos. En el asma, la inflamación se encuentra asociada a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD4+) y eosinófilos. En consecuencia, la liberación de mediadores y los efectos de éstos a nivel de las células bronquiales son diferentes, pero todos ellos originan en último término una inflamación con la correspondiente reducción de la luz de las vías aéreas. Tabla 8.1. Características de la inflamación en la EPOC y en el asma EPOC ASMA Células Eosinófilos Neutrófilos Pequeño aumento de macrófagos Gran aumento de macrófagos Aumento de los linfocitos Th2 Aumento de linfocitos T CD+4 CD8+ Activación de los mastocitos Mediadores LTB4 IL-8 TNF-Į LTD4 IL-4, IL-5 Otros muchos más Consecuen cias Metaplasia escamosa epitelial Destrucción del parénquima Metaplasma mucoso Engrosamiento de las glándulas Fragilidad epitelial Engrosamiento de la membrana basal Metaplasia mucosa Engrosamiento glandular Respuesta al tratamiento Los glucocorticoides no tienen efecto Los glucocorticoides pueden inhibir ODLQÀDPDFLyQ Aerosoles anticolinérgicos • 125 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Una importante diferencia entre el asma y la EPOC es la naturaleza de la hipersecreción mucosa asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, un hecho que hasta hace poco tiempo fue considerado como “benigno”. Sin embargo, las últimas investigaciones indican que la hipersecreción de moco es un elemento patofisiológico clave tanto en la EPOC como en la bronquiolitis crónica y en el enfisema. La secreción aumentada de moco puede ocasionar obstrucción de las vías aéreas (con las correspondientes reducciones de la ventilación/perfusión y del intercambio gaseoso) y/o reducción del aclaramiento mucociliar (lo que puede inducir colonización bacteriana y exacerbación de la bronquitis). Por tanto, se consideran importantes los tratamientos terapéuticos o fisioterápicos que permitan el aclaramiento del moco. Se conoce perfectamente la composición de la mucosidad que recubre las vías respiratorias tanto normales como patológicas. El mucus requiere óptima combinación en su viscosidad y elasticidad para mantener una eficiente interacción mucociliar. La viscosidad se debe primariamente a las mucinas que son producidas por algunas células del epitelio y por las células mucosas de las glándulas submucosas. Estas mucinas son péptidos altamente glicosilados que pueden unirse entre sí mediante puentes disulfuro para crear un entrecruzamiento de moléculas más o menos complejo y viscoso. Se conocen igualmente los genes que codifican las diversas mucinas (hasta 19 genes en la actualidad) así como se expresan las diversas mucinas tanto en condiciones normales como patológicas. (Figura 8.6) Figura 8.6. Expresión de las mucinas en condiciones normales y patológicas 126 • Inhaloterapia Figura 8.7. Estimulación colinérgica de la secreción mucosa La producción del mucus está regulada por el sistema nervioso parasimpático. (Figura 8.7) La estimulación colinérgica de las vías respiratorias aumenta la secreción de mucinas, electrolitos, agua y albúmina. La producción de mucina está modulada por el receptor muscarínico M3 mientras que el M1 regula la secreción de agua y, teóricamente, los anticolinérgicos que bloquean estos receptores deberían reducir la secreción de mucus. Al mismo tiempo, al reducir el tono vagal de los músculos lisos bronquiales deberían facilitar el aclaramiento mucociliar. Sin embargo, desde el punto de vista clínico estos efectos son difíciles de evidenciar: el Bromuro de oxitropio ha mostrado reducir la secreción de mucus en pacientes con EPOC, mientras que el Bromuro de ipratropio reduce la tos productiva en comparación con el placebo. Por su parte, el Bromuro de tiotropio no ha mostrado mejorar de forma significativa el aclaramiento mucociliar en un estudio clínico en el que mejoró la función ventilatoria. ANTICOLINÉRGICOS BRONCODILATADORES La atropina fue el primer anticolinérgico utilizado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar crónica obstructiva, si bien su inespecificidad y su rápida absorción por la mucosa oral y digestiva ocasionaba númerosos efectos secundarios. Por este motivo, se han desarrollado fármacos estructuralmente similares a la atropina, habiéndose introducido en el arsenal terapéutico tres fármacos anticolinérgicos broncodilatadores, (Figura 8.8) el Bromuro de ipratropio (1982), el Bromuro de oxitropio (1990) y el Bromuro de tiotropio (2002). Los tres mantienen propiedades farmacológicas similares a las de la atropina, pero con la ventaja de que, al tener Aerosoles anticolinérgicos • 127 mínima absorción sistémica cuando se administran por vía inhalada, logran efecto máximo sobre el tracto respiratorio con mínimos efectos secundarios. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 8.8. Estructura de los anticolinérgicos broncodilatadores Figura 8.9. Otros fármacos anticolinérgicos 128 • Inhaloterapia Otros fármacos anticolinérgicos que han sido utilizados esporádicamente en estudios farmacológicos o clínicos en relación con sus efectos sobre los receptores muscarínicos de las vías aéreas, (Figura 8.9), son el Glicopirrolato (utilizado para reducir la secreción gástrica de ácido), el Bromuro de tiziquium (utilizado como astiespasmódico) y el Bromuro de fluotropium. Ninguno de ellos ha sido introducido posteriormente en la clínica como broncodilatador. Bromuro de Ipratropio Inicialmente desarrollado para el tratamiento del asma bronquial crónica, el Bromuro de ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores muscarínicos, de manera que ejerce acciones farmacológicas parecidas a las de la Atropina sobre los músculos lisos bronquiales, las glándulas salivares, el tracto digestivo y el corazón cuando se administra sistémicamente. Sin embargo, administrado por inhalación, sus efectos se limitan al tracto respiratorio, siendo dos veces más potente que la atropina como broncodilatador. Ha sido ampliamente utilizado tanto en el tratamiento del asma como de las enfermedades pulmonares obstructivas. En el primer caso, suele ser menos eficaz que los broncodilatadores E-adrenérgicos, siendo una práctica frecuente asociarlo a uno de ellos (p. ej. el Albuterol). El principal inconveniente del Bromuro de ipratropio en el asma es su ineficacia en casos de crisis asmáticas y el hecho de que su efecto es relativamente corto (4 a 6 horas) siendo necesarias 2 o 3 administraciones al día. En 1997 la Sociedad Británica del Tórax (British Thoracic Society) publicó una guía de tratamiento de la EPOC estableciendo que los broncodilatores constituyen la piedra angular del tratamiento asintomático del componente reversible de esta condición. Los agonistas E-2-adrenérgicos de corta duración se deben utilizar en primer lugar debido a que proporcionan un rápido alivio de los síntomas. Sin embargo, para terapia de mantenimiento, se aconseja añadir un broncodilatador colinérgico, debido a que ambos broncodilatadores actúan mediante mecanismos fisiológicos distintos que suelen ser aditivos. La dosis recomendada de Bromuro de ipratropio es de 20 a 40 mg 3 o 4 veces al día en la EPOC y de 18 mg, 3 o 4 veces al día en la prevención del broncoespasmo en el asma. Bromuro de Oxitropio Muestra propiedades similares a las del ipratropio, si bien se admite que su efecto es ligeramente más rápido. El efecto broncodilatador máximo se alcanza a los 15 minutos de la inhalación. Sin embargo, para mantener los efectos Aerosoles anticolinérgicos • 129 máximos, son necesarias igualmente 3 o 4 administraciones al día. Igual que en el caso del ipratropio, se observan efectos aditivos con los broncodilatadores adrénergicos como por ejemplo el Salmeterol. Las dosis recomendadas de Bromuro de oxitropio son de 200 mg 3 o 4 veces al día. Bromuro de Tiotropio Es el primer broncodilador colinérgico, administrado por inhalación, de larga duración que permite una sola administración al día, lo que representa indudables ventajas en la EPOC. Su larga duración se debe a que el fármaco se une fuertemente a los receptores M3 muscarínicos disociándose lentamente de los mismos. En cambio, el inicio de su efecto es mucho más lento que los del Bromuro de ipratropio y de oxitropio, por lo que es inadecuado para el tratamiento de una crisis. Los estudios comparativos con Bromuro de ipratropio de un año de duración han demostrado que el Bromuro de tiotropio es sustancialmente más eficaz, tanto en lo que se refiere al VEF1, a la disnea (determinada esta última mediante el índice de disnea de Mahler), a la frecuencia del uso de broncodilatadores de rescate (p. ej., Salbutamol) y en general en la calidad de vida. La dosis recomendada es de 18 mg una vez al día administrada mediante inhalación de polvo seco. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Reacciones adversas y precauciones Debido a las dosis relativamente pequeñas y a su administración local por inhalación, los tres broncodilatadores anticolinérgicos son muy bien tolerados, siendo raros los efectos secundarios. El más frecuente es la sequedad de boca que suele presentarse entre el 2% (Oxitropio) y 12% (Tiotropio) de los pacientes, pero que suele ser moderada y desaparecer espontáneamente sin necesidad de discontinuar la medicación. En el caso del Bromuro de ipratropio se observa tos en el 5 - 5,9% de los casos. Las reacciones alérgicas son raras, manifestándose por urticaria, rash, prurito o edema y se deben a hipersensibilidad a la Atropina y derivados. Otros efectos anticolinérgicos observados ocasionalmente son retención urinaria, disuria, desórdenes prostáticos, mareos, somnolencia y constipación. Los tres fármacos pueden aumentar la presión intraocular exacerbando hipertensión ocular o el glaucoma de ángulo cerrado, siendo necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes. También pueden exacerbar los síntomas de hiperplasia prostática. Como ocurre con todos los fármacos que se administran por inhalación, los broncodilatores anticolinérgicos pueden inducir broncoespasmo paradójico. 130 • Inhaloterapia REFERENCIAS Barnes, P. J. Chronic Obstructiva Pulmonary Disease. Cellular and Molecular Mechanisms. 2005. Taylor and Francis. 516 páginas National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel 2. 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Rosalba Díaz Castro Dr. Alberto Bossa Yepes Fue Brown-Séquard quien estableció que las glándulas suprarrenales eran necesarias para vivir. Su investigación fue motivada por la descripción de Addison, en 1855, del síndrome que lleva su nombre. Los primeros extractos de la corteza suprarrenal fueron obtenidos por Swingle y Pfiffner así como por Hartman y colaboradores. En 1942, ya se conocía la estructura de númerosos esteroides, entre ellos el cortisol y la cortisona. Esta última se utilizó en 1950 en el manejo de la artritis reumatoidea y el asma bronquial. Alrededor de 1953 se obtendría la primera generación de estereoides sintéticos (Prednisona, Prednisolona); entre 1958 y 1963, los de segunda generación (Metilprednisolona, Dexametasona, Betametasona y Triamcinolona) y en 1988, los de tercera generación (Deflazacort). Todos ellos con beneficios terapéuticos y efectos indeseables portentosos, han salvado y menoscabado vidas. Simultáneamente desde los años 50, una combinación de ingeniería, habilidad humana y comprensión de los mecanismos moleculares nos permitió utilizar la vía aérea para la administración y el control de varias enfermedades respiratorias, minimizando los efectos adversos y reconociendo que aún no se dispone del esteroide ideal. Los esteroides inhalados transformaron la historia de las clínicas de asma; hasta entonces se internaba a los pacientes y se trataban con esteroides orales durante 3 a 6 meses, como consecuencia de ello, se evidenció la aparición de efectos colaterales severos. En cerca de 2 años el 80% de estos pacientes cambiaron a la forma inhalada, mejorando notoriamente su calidad de vida. El cortisol fue el primero en usarse a comienzos de la década de los 50, sin resultados satisfactorios; en los 60 un inhalador de dosis medida (IDM) de Fosfato de dexametasona fue utilizado sin ventajas sobre la ruta oral; durante los 70 aparece y se expande el uso del Dipropionato de beclometasona.1 En los 80 se desarrolló 131 132 • Inhaloterapia la Budesonide, la Triamcinolona y el Flunisonide. Los últimos en ingresar al arsenal terapéutico, fueron la Mometasona, la Fluticasona y la Ciclesonide. Los glucocorticoides inhalados (GCIs) son los medicamentos antiinflamatorios más potentes e importantes disponibles como monoterapia preferida, a bajas y medianas dosis para el control del asma, superando los efectos adversos son recomendado por las guías internacionales de manejo (EPR3, GINA 19972, BTS 19973) Las modificaciones fisicoquímicas de una estructura esteroide básica, producen determinadas propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, como aumentar la afinidad para unirse al receptor, esto no siempre debe interpretarse como diferencia absoluta en la potencia porque a veces se tienen componentes con alta potencia pero sin eficacia. Estas modificaciones pueden producir diferencias clínicas significativas entre los diferentes productos. FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA La farmacocinética determina la relación concentración/tiempo en el sitio donde actúan, se refiere al paso del fármaco a través del cuerpo: absorción, distribución, metabolismo y eliminación (lo que el organismo produce en el medicamento); mientras la farmacodinamia determina la relación entre la concentración y el efecto clínico, se refiere a efectos del fármaco en todos los niveles: molecular, bioquímico, celular, tisular, órganos, etc. (lo que el fármaco produce en el organismo). El eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal juega un papel central en regular señales del receptor glucorticoideo, el cual se expresa virtualmente en todas las células. Figura 9.1. Mecanismo genómico de unión del glucocorticoide y receptor. (Adaptado de biología celular y molecular, Gerald Karp) Glucocorticoides inhalados • 133 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Los GCI son altamente lipofílicos, de tal forma que entran rápidamente al interior de las células, donde se unen en forma reversible a receptores citoplasmáticos. El receptor de GC hace parte de una familia de proteínas relacionada con hormonas esteroideas, se ubican en varios tejidos y regulan muchas funciones metabólicas. La investigación básica reciente muestra que los procesos intranucleares, se pueden llevar a cabo mediante mecanismos genómicos y no genómicos. El mecanismo genómico mediante la activación de la transcripción de genes codificadores de proteínas que disminuyen la inflamación (Interleuquina 10) o por inhibición de la transcripción de genes que codifican proteínas que aumentan la inflamación (IL4, IL5, IL13 y FNTĮ) a través de efectos directos (Figura 9.1) o indirectos en la expresión del gen. El mecanismo no genómico, es a través de un segundo mensajero. La mayor acción de los GCIs se ejerce modulando la composición del infiltrado celular producido en las reacciones inmunes, como son: mastocitos, linfocito T, eosinófilos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y células epiteliales y endoteliales; todas ellas pueden producir citoquinas y mediadores de la inflamación. (Figura 9.2) El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la síntesis de númerosas citoquinas (interleuquinas: -IL1,2,3,5,6,8, FNT Ȑ, IFN Ȗ), también actúan sobre la producción de factores de crecimiento (Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos -GM-CSF- y otros) así como de sus receptores; además actúan en la expresión de las moléculas de adhesión vascular-1 en cultivos de epitelio bronquial.4 Figura 9.2. Regulación de la producción de citoquinas Se ha descrito que los GC estimulan la síntesis de lipocortina la cual inhibe el efecto de la fosfolipasa A2 (FLA2 ) y por tanto la cascada del ácido araquidónico. No 134 • Inhaloterapia obstante, se cree que su efecto sobre la síntesis de metabolitos del ácido araquidónico (prostanglandinas y leucotrienos) se debe principalmente a los efectos sobre la transcripción de los genes que codifican para las enzimas responsables de su síntesis como la FLA2 o la ciclooxigenasa-2 (COX- 2).5 Como resultado de todo lo anterior, se inhibe la respuesta tardía del asma, se reduce la hiperreactividad bronquial (HRB), disminuye la secreción de moco, tiene propiedades vasoconstrictoras, disminuye el escape de la microvasculatura, disminuye la angiogénesis y potencian la respuesta de los ȕ-adrenérgicos6 porque aumenta la concentración y la sensibilidad de los receptores ȕ-adrenérgicos. De modo interesante, se ha visto que los ȕ-2 de acción prolongada potencian los mecanismos de transcripción intranuclear de los glucocorticoides. Estudios morfométricos en pacientes asmáticos, han demostrado que los esteroides inhalados pueden reducir la vascularidad aumentada de la vía aérea (VA), el aumento del número de vasos/mm2 de la lámina propia se correlaciona con HRB y cambios en el VEF1 después de broncodilatador, sugiriendo que la angiogénesis de la VA del asmático juega un papel significativo en la fisiopatología del asma.7 Los GC pueden reducir de forma significativa las células presentadoras de antígenos de Langerhans y disminuyen la supervivencia del eosinófilo, la cual está controlada por citoquinas como la IL-5. GM-CSF, IL-8 o RANTES. En las células musculares lisas bronquiales estimulan la transcripción del gen que codifica para los receptores ȕ2-adrenérgicos aumentando su expresión.8 Los aerosoles tienen mayor potencia tópica intrínseca que sistémica, debido a la pobre absorción gastrointestinal y rápida degradación a nivel hepático. La potencia se refiere a la cantidad de medicamento requerida para alcanzar respuesta farmacológica, está determinada por la afinidad al receptor; esta afinidad parece correlacionarse con la actividad funcional. La eficacia es la respuesta máxima alcanzada por la droga y la efectividad clínica se refiere a qué tanto una droga alcanza su fin terapéutico, está determinada primariamente por la dosis del medicamento y la adherencia del paciente. Una efectividad clínica comparable se puede alcanzar por compuestos con diferente eficacia y potencia. Todos los GCI disponibles comercialmente, tienen potencialmente una eficacia similar (todos pueden alcanzar respuesta máxima en la curva dosis-respuesta) sin embargo debido a las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas su potencia difiere en forma importante, afectando la seguridad. La potencia no afecta el índice terapéutico pero si determina la eficacia de una dosis específica de cada esteroide. La potencia de los GCIs no se ha comparado en un mismo estudio, pero cuando se usan medidas de actividad funcional, se sugiere la siguiente potencia relativa: propionato de fluticasona (PF) > que budesonide (BUD) > o = que dipropionato de beclometasona (DPB) > triamcinolona acetonide (TA) = flunisonide (FLU).9 Las drogas más potentes requieren menos dosis. Glucocorticoides inhalados • 135 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El porcentaje de esteroide inhalado entregado al pulmón y la disponibilidad sistémica dependen del mecanismo de entrega (IDM, IPS, nebulizadores, etc.), de la formulación, uso de espaciadores y de factores específicos del paciente como la técnica. Utilizando espaciadores con válvula, en el pulmón sólo se deposita del 15 al 30% de la dosis administrada (tanto en IDM como polvo seco) y el 60-80% se deposita en la boca o en la orofaringe, se deglute y una cantidad variable va por circulación enterohepática, tiene un primer paso por el metabolismo hepático y entra a la circulación como metabolito activo del 75 al 99%. (Figura 9.3) Figura 9.3. Distribución de los corticosteroides inhalados Las diferencias farmacocinéticas de los GCIs alteran el índice terapéutico (actividad pulmonar/actividad sistémica); los factores que lo aumentan son: disminución de la absorción oral, retención en el pulmón, inactivación completa por el hígado de la proporción que se absorbe, la mayor unión a proteinas plasmáticas y por un rápido aclaramiento sistémico. La biodisponibilidad total del medicamento, resulta de la suma de la biodisponibilidad pulmonar, en la cual el 100% pasará a la circulación y la biodisponibilidad oral o fracción de la dosis oral que alcanza la circulación, que determina la absorción gastrointestinal, con un primer paso por el metabolismo hepático donde se inactiva; esta es diferente para cada GCI, los lipofilicos, tienen una afinidad de unión relativa mayor por el receptor, sufren un metabolismo a través del sistema enzimático CYP3A4. Hay que tener en cuenta que los inhibidores de esta isoenzima pueden aumentar la biodisponibilidad oral (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir). El DPB y ciclesonide también sufren hidrólisis extrahepática, a través de la estearasa. 136 • Inhaloterapia Para reducir los efectos adversos sistémicos, un GC debe ser eliminado de la circulación sistémica lo más rápido posible. La depuración es un término utilizado para cuantificar la eliminación del fármaco en un tiempo determinado. La relación dosis/depuración incluye parámetros farmacocinéticos que determinan la concentración plasmática en estado estable de un medicamento que se use continuamente, ellos determinan el índice terapéutico de los GCIs. El porcentaje de eliminación y la vida media dependen de la relación depuración/volumen de distribución.10 En la Tabla 9.1 se describen algunas características farmacológicas de los GCIs. Estudio en ratas comparando Budesonide, Fluticasona y Dipropionato de beclometasona radiomarcados, tuvieron igual llegada a la VA, pero la BUD sufrió una conjugación reversible 20 minutos después de administrada, se retiene por más tiempo y puede aumentar la selectividad en la VA, prolongando los efectos antiinflamatorios locales.11 Tabla 9.1. Comparación farmacodinámica y farmacocinética de corticoides inhalados GCIs Afinidad al receptor Biodisponibilidad Oral (%) Depuración Sistémica (L/h) Vida media Horas En el pulmón (%) DPB Budesonide Flunisonide Fluticasona Des-Ciclesonida 0,4 9,4 1,8 18 12 15-20 11 20 1 <1% 150 55-84 58 23-66 228-396 1,5-6,5 2 1,6 14,4 3,5-4,8 25-50 15-59 32 20-30 52 Relacionado con la dexametasona = 1. Aplicados en IDM o polvo seco El Propionato de fluticasona tiene alta afinidad por el R, asociada con una vida media de eliminación prolongada y alta lipofilidad, comparada con otros esteroides inhalados, hay mayor tiempo de retención tisular, si se usa con el propelente CFC (clorofluorocarbonados) y con espaciador aumenta la actividad sistémica por mayor cantidad entregada al pulmón, con el riesgo de aumentar los efectos colaterales; se ha visto que una sola dosis en la mañana durante una semana redujo el cortisol plasmático matinal y el cortisol urinario nocturno, cuando se comparó con la BUD. No hay estudios con la Fluticasona administrada como HFA-IDM (hidrofluoroalcanos), pero parece que por no ser soluble en HFA disminuirá la entrega.12 El primer corticoide presentado como IDM-HFA fue el DPB, por ser soluble en el HFA, produce partículas con diámetro aerodinámico de masa media muy pequeñas de 1,1 Pm, comparadas con las de 3,5-4,5 de la suspensión de CFC-IDM, lo que aumenta significativamente su entrega al pulmón y la disponibilidad sistémica; Glucocorticoides inhalados • 137 en estudios de dosis respuesta, el aumento de 4-10 veces de entrega de DPB-IDM se traslada en aumentar la eficacia solo en 2.6 veces. En 1996 se desarrolló un corticoide de nueva generación, la Ciclesonida (CIC), se administra como IDM en soluciones de HFA como propelente que producen partículas respirables más pequeñas, hay mayor depósito pulmonar y menor depósito en la orofaringe comparado con otro esteroides, reduciendo los efectos adversos locales, se dispensa como una prodroga, en esta forma no es activa y casi no tiene afinidad por los receptores de GC; La CIC convierte su forma activa, desCIC a través de unas enzimas denominadas esterasas endógenas que se encuentran en el pulmón. Su afinidad por los receptores se multiplica por 100, produciendo una potente acción anti-inflamatoria local. Tiene elevada liposolubilidad y conjugación lipída lo que le permite mejor distribución y retención en el pulmón, que actúa así como reservorio. Esta activación “in situ” y el hecho de que se metaboliza rápidamente a productos inactivos al entrar en la circulación sistémica, minimizan los efectos secundarios.13, 14 La respuesta individual a una misma dosis de GCIs puede variar significativamente entre pacientes, debido al polimorfismo genético involucrado en la sensibilidad del receptor y en la depuración del medicamento, esto hace difícil predecir la respuesta al tratamiento y la presencia de efectos sistémicos adversos.15 Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un corticoide inhalado ideal fueron descritas por Derendorf.16 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Farmacocinéticas • • • • • • • • • Baja biodisponibilidad oral. Baja biodisponibilidad sistémica. Alta biodisponibilidad pulmonar. Alta afinidad por el receptor esteroideo. Alta capacidad de unión a las proteínas plasmáticas. Estructura de prodroga. Gran volumen de distribución. Alta conjugación lipídica y alta liposolubilidad. Rápida eliminación sistémica. Farmacodinámicas • • • • Alta potencia intrínseca. Alto deposito pulmonar. Tiempo prolongado en el pulmón. Partícula de pequeño tamaño. 138 • Inhaloterapia SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS ESTEROIDES INHALADOS Los sistemas de administración pueden afectar tanto la entrega a la vía oral, como su depósito en la vía aérea inferior. Se dispone de sistemas como: inhalador dosis medida (IDM), inhaladores en polvo seco (IPSs), incluyen Diskhaler, Turbohaler y Diskus y suspensiones para nebulizar. El principal factor de los dispositivos que determinan la entrega, es el tamaño de la partícula generada, el tamaño efectivo de una partícula para que ingrese a la vía aérea debe ser < de 5 micras; para los IPSs también influye el esfuerzo inspiratorio rápido, al menos 30 L/min, que realice el paciente para generar partículas respirables, no es posible en niños pequeños; para los IDMs, favorece tomar flujo inspiratorio lento y coordinado por el paciente al momento de accionar el inhalador, los niños tienen que utilizar aerocámaras para superar la falta de coordinación y solo se deposita en el pulmón la mitad de la dosis esperada.14 En cada inhalación puede producirse una cantidad diferente de droga en el rango respirable, 5 inhalaciones de DPB de 50 microgramos/puf puede entregar más medicamento que una inhalación de 250 microgramos/puf. Los nuevos propelentes con hidrofloroalcanos (HFA) parecen tener mejor efectividad17 al permitir mayor entrega del medicamento que los clorofluorocarbonados (CFC), por disposiciones de entidades en pro del medio ambiente internacionales, estos últimos tienen que desaparecer, porque afectan la capa de ozono. El uso de espaciadores ha mejorado el depósito a nivel pulmonar, reduce la cantidad de medicamento depositado en la orofaringe y la que se deglute. No todos los espaciadores producen los mismos efectos. Ensayos clínicos con DPB y BUD han confirmado que el uso de espaciadores con el IDM disminuye la candidiasis tópica y los efectos sistémicos. Espaciadores muy grandes en lactantes pueden disminuir los depósitos en el pulmón por el volumen corriente pequeño del niño menor. Los espaciadores plásticos pueden desarrollar una carga estática que saca partículas respirables, disminuyendo la dosis disponible, esta carga se disminuye después de 15 inhalaciones o lavando el espaciador con detergente. Estudios in vitro han demostrado que diferentes IDMs tienen diferentes características en el aerosol. Un estudio reportó la entrega al pulmón, con una sola inhalación de 37%, 49%, 52% y 65% de Metaproterenol, FLU, TA, y DPB respectivamente. Espaciadores grandes (de 750 ml, con válvula y rígidos) pueden aumentar la entrega al pulmón de 20-25%.18 Una inhalación inmediatamente seguida del puf mejora la entrega. Múltiples pufs dentro del espaciador previo a la inhalación reducen la cantidad de droga en el rango respirable. La mayoría de los corticoides inhalados han demostrado ser eficaces, dándose 1 vez al día, en pacientes con cuadros moderados a severos se prefiere 2 veces al día.12 Glucocorticoides inhalados • 139 Los IPS requieren de una inspiración profunda que produzca un flujo inspiratorio de 60 l/min. considerado óptimo para romper los agregados de polvo en partículas respirables, el alto flujo inspiratorio puede aumentar el impacto en orofaringe y vía aérea grande. Las suspensiones para nebulizar a niños menores de ocho años (Budesonide) usan dosis de 0,5-1 mg/ml, estas altas dosis probablemente reflejen un sistema de administración ineficiente de los nebulizadores. Un número de factores asociado a los sistemas de nebulización producen variabilidad, como: diseño del nebulizador, volumen de llenado, flujo de aire, inhalación a través del nebulizador, nebulización continua o intermitente, viscosidad y densidad de la droga. En adultos y niños mayores la máscara facial reduce la dosis entregada, se recomienda usar boquilla. Con nebulizadores cerca del 6-8% de la dosis nominal puede llegar al pulmón. Una ventaja del nebulizador es que reduce el depósito orofaríngeo cerca del 10-30%. PAPEL DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Asma - manejo ambulatorio Los corticoides inhalados tienen acción antiinflamatoria tópica alta con limitada absorción sistémica, lo que ha contribuido al éxito en el manejo ambulatorio durante tiempo prolongado. Son la primera línea de tratamiento para todos los pacientes excepto para el asma leve intermitente, está indicado en etapas tempranas de la enfermad, pero continúan siendo subutilizados. El uso regular de GCIs disminuyen la inflamación de la VA, revierte la hiperplasia de células epiteliales y disminuye la HRB; y tiene un papel primordial en el remodelamiento o disrupción bronquial que ocurre en el asma. Aunque los corticoides inhalados producen mejoría clínica no curan la enfermedad, esquemas por tiempo prolongado disminuyen los síntomas pero no modifican la historia natural de la enfermedad, se conoce que reducen el riesgo de exacerbaciones y la mortalidad. Este beneficio se ha demostrado en ensayos clínicos como el OPTIMA19 (Oxis and Pulmicort turbuhaler in management of asthma) donde el tratamiento con 200 ug/día de Budesonide en pacientes con asma leve, que no habían recibido un tratamiento regular antes del estudio, reducía el riesgo de una primera exacerbación severa en un 60% y un porcentaje de exacerbación total en un 40%. En contraste el ensayo FACET20 (Formoterol and Corticoids Establishing Therapy) estudió una población con asma de moderada a severa y dosis de budesonida de 200-800 ug/día reduciendo el porcentaje de exacerbaciones en un 50%; el efecto benéfico de aumentar la dosis para reducir el riesgo de exacerbaciones, fue confirmado por otros estudios. 140 • Inhaloterapia Aunque se dispone de varios esteroides inhalados en el mercado para su uso en niños y adultos, la eficacia y seguridad tienen como referentes estudios realizados con el DPB. La guía GINA/NIH 2006-2009 (Global Iniciative for Asthma/National Institutes of Health) recomienda un amplio rango de dosis inicial de los GCIs , entre 200 y 1 000 mcg equivalente de DPB, para adultos y hasta 400 ug para niños, según la severidad. Algunas guías recomiendan iniciar con dosis altas e ir disminuyendo. (Tabla 9.2) Una revisión sistemática de la literatura encontró que iniciar con dosis moderadamente altas de esteroides inhalados, es equivalente a comenzar con dosis altas e ir disminuyendo. Las dosis moderadas parecen ser más efectivas que las dosis bajas; dosis altas pueden ser más efectivas para la hiperreactividad bronquial. (Tabla 9.2) No se encontró beneficios en duplicar o cuadriplicar los GCIs en asma estable.21 Tabla 9.2. Dosis de esteroides inhalados2 Medicamento Dosis bajas Dosis medias Dosis altas Niños > 5 años Dipropionato de Beclometasona 100-200 ug/día 200-400 ug/d > 400 ug/día Budesonide 100-200 ug/d 200-400 ug/d > 400 ug/d Propionato de Fluticasona 100-200 ug/día 200-500 ug/d > 500 ug/d Triamcinolona Acetonide 400-800 ug/día 800-1200 ug/día > 1200 ug/día Adultos Dipropionato de Beclometasona 200-500 ug/día 500-1000 ug/día > 1000 ug/día Budesonide 200-400 ug/día 400-800 ug/día > 800 ug/día Propionato de Fluticasona 100-250 ug/día 250-500 ug/día > 500 ug/día Triamcinolona Acetonide 400-1000 ug/día 1000-2000 ug/día > 2000 ug/día Ciclesonide 80-160 ug/día 160-320 ug/día > 320 ug/día © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Glucocorticoides inhalados • 141 Para los niños < de 5 años el consenso GINA2009, recomienda dosis bajas de 100 ug/día para Beclometasona y Fluticasona y 200 ug/día para Budesonide. Los demás Gris no están estudiados en este grupo de edad. Revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con asma leve persistente, informaron que dosis bajas de GCIs mejoran significativamente los síntomas y la función pulmonar en comparación con placebo y ȕ2-agonistas inhalados usados en forma regular.22 Aunque las guías de manejo recomiendan administración diaria, la mayoría de pacientes usan las drogas controladoras de manera intermitente. Boushey y colaboradores23 realizaron un ensayo clínico doble ciego de 225 adultos con asma leve persistente escogidos al azar, comparó un grupo que usó BUD inhalada, mas tabletas de placebo; al grupo 2, se le administró placebo inhalado mas tabletas de Zafirlukast y al grupo 3, placebos en tableta e inhalador, con un curso de 10 días de terapia combinada intensiva al inicio y al final del seguimiento durante 54 semanas, el resultado primario evaluado era el PEF matinal, también midieron el VEF1 antes y después de broncodilatador, frecuencia de exacerbaciones, días libres de síntomas y calidad de vida. No se encontró diferencia significativa con respecto al resultado primario, ni de las otras mediciones al comparar el tratamiento diario con respecto al tratamiento intermitente, lo que sugiere que un gran subgrupo de pacientes con asma puede no requerir tratamiento diario. Cuando los GCIs se usan en forma prolongada siempre surge la pregunta de ¿cuándo interrumpir el tratamiento? La suspensión brusca con frecuencia va seguido de reaparición de HRB e intensificación de los síntomas, aunque un 33% de los asmáticos, después del tratamiento prolongado (>2 años),24 pueden interrumpir su uso sin recaída pero la inflamación de la vía aérea reaparece. El estudio CONCEPT, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 1 año de duración comparó dos regímenes de dosis estable de Salmeterol/propionato de fluticasona y un régimen de dosis de mantenimiento ajustables de formoterol/budesonida, en adultos con asma persistente. El resultado primario fue, días libres de síntomas, días libres de droga de rescate y PEF matinal. Se encontró un aumento significativo de estas mediciones, con ambas combinaciones, pero hubo una pequeña ventaja con la combinación Salmeterol/Fluticasona.25 Desde el año 2006 el GINA recomienda el manejo del asma crónica con dosis bajas a moderadas de esteroides inhalados más ȕ2 de acción larga. Un concepto novedoso en cuanto a estas asociaciones ha sido la combinación BUD mas formoterol (terapia SMART en inglés), terapia que se propone tanto controladora, como aliviadora en el manejo del asma. El Formoterol cumpliría la función de rescate con una efectividad similar a los ȕ2 de acción corta y la BUD ayudaría a abortar el proceso inflamatorio o antagonizar la respuesta tardía a alergenos, logrando una disminución significativa en el número de exacerbaciones el 32%.26 La eficacia relativa y la seguridad de PF a mitad de la dosis v.s. DPB y BUD en tratamiento de asma moderada demostró igual efectividad, al medirse exacerba- 142 • Inhaloterapia ciones y VEF1, pero se encontró más efectividad de PF sobre el PEF matinal y más molestias en la garganta.27 En asma aguda No existe evidencia suficiente de que el tratamiento con GCIs proporcione un beneficio adicional, cuando se usa en combinación con el tratamiento estándar de esteroides sistémicos, después del alta del servicio de urgencias. Hay cierta evidencia de que el tratamiento con altas dosis sólo puede ser eficaz en casos leves después del egreso de urgencias.28, 29 Laringotraqueitis (CRUP) El manejo universalmente establecido para el crup, es con Dexametasona sistémica; recientes reportes sugieren que la Budesonide nebulizada a 2 mg es tan efectiva como los esteroides sistémicos en el manejo temprano del crup leve; y dosis inicial de 4 mg, seguida de 2 mg cada 12 horas por 48 horas como máximo, para casos de moderados a severos. Se debe tener en cuenta el costo y el estrés que le puede producir a un niño la nebulización. El mecanismo de acción posiblemente es resultado de un efecto vasoconstrictor local del área subglótica.30 Sibilancias virales episódicas de la infancia La evidencia reciente sugiere que la sibilancia recurrente en la infancia, asociada con infección viral del tracto respiratorio, puede ser una condición diferente del asma atópica. Los estudios de cohorte con neonatos de Tucson en Arizona han estimado que un tercio de los niños tiene por lo menos un episodio sibilante antes de los 3 años de edad, la mayoría asociado a infecciones virales. Hacia los 6 años de edad los síntomas parecen desaparecer en cerca de los dos tercios de estos niños. En esta población no hay evidencia que favorezca el uso de los corticoides inhalados como terapia de mantenimiento, para retardar la progresión a sibilancias persistentes.31 El inicio de dosis altas de GCIs al comenzar el episodio viral leve, tiene algunos beneficios en niños menores de 5 años, requiriéndose menos el esteroide oral.32 Fibrosis quística (FQ) y bronquiectasias La FQ es una enfermedad crónica caracterizada por un círculo vicioso de obstrucción de vía aérea, infección bacteriana crónica e inflamación vigorosa que lleva a bronquiectasias. Glucocorticoides inhalados • 143 Se tiene evidencia de que los esteroides orales en días alternos retardan la progresión de la enfermedad pulmonar en pacientes con fibrosis quística, pero se asoció con efectos secundarios importantes. Una revisión sistemática de la literatura no encontró evidencia de mejoría con el uso de esteroides inhalados a largo plazo en estas personas; a pesar de su amplio uso en Europa y en Norteamérica, se requiere de ensayos multicéntricos grandes con el objetivo de evaluar este tipo de tratamiento.33 Algunos estudios muestran que los pacientes tratados con cursos largos de GCIs no tienen gran efecto en la función pulmonar, pero si efectos sobre el crecimiento, la necesidad de insulina y pequeño pero significativo riesgo de infección por algunas bacterias. Por lo tanto no se recomienda su uso excepto si hay asma o aspergillosis broncopulmonar alergica.34 Una revisión sistemática de la literatura, encontró en dos estudios con un número pequeño de pacientes con bronquiectasias, en quienes el uso regular de GCIs, excluyendo a los pacientes con fibrosis quística, evidenció una tendencia (no significativa) hacia la mejoría, de la función pulmonar.35 Reducción en la cantidad de esputo (volumen por día) pero hay mayor densidad de bacterias en la vía aérea, no se debe usar de manera sistemática en bronquiectasias en estado estable.36 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Enfermedad pulmonar crónica neonatal (EPC) Con el objetivo de determinar, si los GCIs eran efectivos en el manejo de la displasia broncopulmonar, se hizo una revisión sistemática de la literatura comparando el uso de esteroides vs. placebo, la cual encontró que reducía los días de ventilación mecánica con un OR: 0,12 (IC 95%: 0,03-0,43). No se aumentó el riesgo de sepsis.37 Este estudio no se puede extrapolar a pacientes no ventilados. Tampoco se encontró evidencia, de que la administración temprana (2 primeras semanas de vida) a los recién nacidos prematuros ventilados reduzca la incidencia de EPC.38 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica del adulto La EPOC ocupa el 10% de las consultas ambulatorias y es la cuarta causa de muerte a nivel mundial, 3 millones de fallecimientos ocurren por año; muchos de estos pacientes tienen enfermedades comórbidas tales como alteraciones siquiátricas, osteoporosis, riesgo cardiovascular aumentado y trastornos musculares, ya sea apoptosis o sarcopenia. En pérdida de años de vida saludables, su impacto en la población mundial aumentará, según datos de la OMS. Es necesaria una intervención temprana y agresiva, puesto que cuando los pacientes consultan, han perdido por lo menos la mitad de su función pulmonar. Por lo anterior se ha consolidado la idea de que se trata de una enfermedad sistémica. De hecho cuando se asocia la EPOC 144 • Inhaloterapia con un estado de inflamación generalizada con elevación de la proteína C reactiva, fibrinógeno, interleukina 6, interleukina 8 y factor de necrósis tumoral alfa.39 Las estrategias para su diagnóstico, tratamiento y prevención están contenidas en el documento Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), el cual, incluye 5 etapas: – – – – – Etapa 0: paciente en riesgo. Espirometría normal. Etapa 1: VEF1 /CVF menor de 70%. VEF1 mayor del 80% predicho. Etapa 2: VEF1 /CVF menor del 70%. VEF1 menor del 80% predicho. Etapa 3: VEF1 /CVF menor del 70%. VEF1 menor del 50% predicho. Etapa 4: VEF1 /CVF menor del 70%. VEF1 menor del 30% predicho. El tratamiento prolongado con glucocorticoides inhalados no modifica la disminución del VEF1, pero se ha demostrado que en la EPOC grave, disminuye el número y la gravedad de las crisis. GOLD40, 41 recomienda dar tratamiento con GCI a pacientes con EPOC sintomáticos que tengan respuesta espirométrica documentada, o para aquellos con un VEF1 < 50% del valor previsto y exacerbaciones repetidas (2 a 3 por año), que necesiten tratamiento con antibióticos o esteroides orales. Los glucocorticoides actúan sobre varios puntos en la cascada de la inflamación, sin embargo sus efectos en EPOC son modestos comparados con el asma. Los broncodilatadores de acción prolongada son cruciales para el tratamiento y control sintomático del EPOC, esto ha impulsado la aplicación de combinaciones terapéuticas con esteroides inhalados en un solo dispositivo, agregando con frecuencia anticolinérgicos (Tiotropium)) y antioxidantes (Acetilcisteina). Para evaluar la eficacia de las preparaciones combinadas de GCI + ȕAPI para el tratamiento de EPOC en adultos, Nannini42 y col realizaron una revisión sistemática de la literatura y encontraron que de 4 ensayos aleatorizados con 2 986 participantes, se estudiaron las combinaciones Fluticasona/Salmeterol o Budesonide/Formoterol y se comparó con otra preparación con cualquiera de los componentes por separado, o con placebo. Todos los estudios demostraron una reducción en la tasa de exacerbaciones por año. La combinación Budesonida/Formoterol tuvo una modesta ventaja sobre el Formoterol en un ensayo único, pero la combinación Fluticasona/Salmeterol no produjo reducción significativa de las exacerbaciones en comparación con uno de sus componentes individuales. El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) mostró una reducción relativa del 16% en la mortalidad del EPOC con la terapia Salmeterol-Fluticasona y es más costo-efectivo que usados por separado.43 Los estudios pos-hoc encontraron que el declive del VEF1 era menor visto longitudinalmente. Aunque es claro que las terapias combinadas mejoran la calidad de vida, según las evaluaciones validadas del SGRQ (Saint George`s Respiratory Questionnaire) también se aumenta el riesgo de neumonías. Glucocorticoides inhalados • 145 Existe controversia en cuanto al uso de GCIs y riesgo de infarto y mortalidad cardiovascular asociado, una revisión sistemática conducida por el John Hopkins concluyó que los estudios observacionales sugieren una tendencia benéfica contra estos eventos.44 Sea cual fuere la indicación clínica para prescribir GCIs resulta conveniente el abandono del tabaco, ya que aumenta la resistencia a los efectos de los esteroides inhalados. En rinitis alérgica Los esteroides nasales son medicamentos de primera elección en el tratamiento de rinitis alérgica de moderada a severa. Son más efectivos que el placebo en prevenir los síntomas de rinorrea y alivian la obstrucción nasal debido a la hipertrofia de cornetes, cuando se usan diariamente durante los períodos de exposición al alergeno y tienen pocos efectos colaterales; la combinación de esteroide con antihistamínicos ha demostrado ser superior que el uso de esteroides solos.45 EFECTOS ADVERSOS DE CORTICOIDES INHALADOS © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. La indicación de corticoides inhalados tanto en asma como para otras enfermedades, se ha incrementado durante la última década; el advenimiento de medicamentos más potentes, con formulaciones más concentrados y sistemas de administración más eficientes, han aumentado el potencial terapéutico pero a la vez la probabilidad de efectos colaterales. Los efectos adversos tanto locales como sistémicos se describen en la Tabla 9.3. Efecto sobre el eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (HHA) El impacto sobre la producción de cortisol endógeno se mide con pruebas basales que tienen una sensibilidad limitada, como el nivel de cortisol séricomatinal, el cual varía según el ritmo circadiano, ultradiano y otras variables; un nivel < de 5ug/ dl es diagnóstico presuntivo de insuficiencia adrenal; otras pruebas más sensibles para el diagnóstico como el cortisol libre urinario nocturno y la respuesta a agentes estimulantes tales como a la hormona adrenocorticotrópica también tienen limitaciones.46 Las pruebas de función adrenal dinámicos pueden evaluar la integridad del eje HHA; el test de Metirapone nocturno, es el más seguro y mejor, pero no esta disponible en algunos países. La prueba ideal debe ser segura, confiable y fácil de realizar. Se ha observado que entre mayor es la dosis de GCIs administrada, mayor es el porcentaje de pacientes que disminuyen el nivel de cortisol sérico o urinario. Hay 146 • Inhaloterapia evidencia clínica de que la supresión adrenal clínicamente significativa asociada a GCIs, es extremadamente baja, la mayoría asociada a dosis > de 400 ug/d para Budesonide y Fluticasona. Reportes anecdóticos se han publicado con el uso de dosis bajas de DPB, BUD y PF47 y evidentes con dosis altas.48, 49, 50 No es claro si tales pacientes metabolizan los glucocorticoides más lento que lo normal o que usaron mayor dosis de la prescrita; la dosis acumulativa puede ser un factor determinante, sin embargo no hay evidencia clara. La presentación clínica de una insuficiencia adrenal crónica secundaria es inespecífica, consiste en decaimiento, debilidad, vahídos, pobre crecimiento o pérdida de peso. Otros signos que pueden pasar desapercibidos son la hipotensión ortostática y la hipoglicemia. La función mineralocorticoide se preserva.51 Tabla 9.3. Potenciales efectos adversos asociados con glucocorticoides inhalados Efectos adversos-sistemicos Riesgo Supresión del eje hipotálamopituitario-adrenal Ningún riesgo significativo hasta dosis de Budesonide o beclometasona > 1500 μg/ dia en adultos y > 400 μg/día en niños. Resorción ósea Modesto pero significativo efecto a dosis tan bajas como 500 μg/día. Metabolismo de carbohidratos y lípidos Cambios insignificantes con dosis de DPB > 1000 μg/día. Cataratas Riesgo con dosis > de 1000 μg/d de DPB o equivalentes en adultos con EPOC Características de piel Efecto relacionado con dosis para Beclometasona rango entre 400-2000 μg/día. Púrpura Relacionado con dosis, para Beclometasona > 400 μg/día Retardo de crecimiento Difícil separar efecto de la enfermedad o del tratamiento, pero ningún efecto discernible sobre el crecimiento cuando todos los estudios son analizados Efectos adversos-locales Disfonía, tos y candidiasis Riesgo Incidencia < 5%, reducido por uso de espaciador Glucocorticoides inhalados • 147 Una acción preventiva para estos pacientes es la administración de suplemento de glucocorticoides exógenos, para cualquier paciente que reciba GCIs (que puede sustituir la producción endógena) y esté expuesto a un estrés como infección, trauma mayor, cirugía, o enfermedad severa. Es más práctico que realizar pruebas de función del eje HHA. Complicaciones oculares La patogénesis de cataratas involucra múltiples mecanismos; se pueden resolver parcial o totalmente después del retiro de la droga, su presentación se relaciona con altas dosis de DPB y BUD (>1.5 mg/día). El riesgo de cataratas se aumento el 25% por cada 1000 ug/dia que se aumente el DPB o equivalentes52 Si hay historia familiar de glaucoma, se aumenta el riesgo (OR: 2,6), también hay más riesgo en > de 40 años; es prudente medir la presión intraocular antes de iniciarlos, y realizar tamizajes para cataratas, especialmente en adultos con asma, EPOC o fumadores. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Crecimiento La velocidad de crecimiento, iniciada durante la pubertad, y la talla final son determinadas por factores ambientales y el potencial genético. Estas variables y el asma en sí, deben tenerse en cuenta al evaluar los posibles efectos de los GCIs sobre el crecimiento. Pubertad retardada fisiológica y reducción de la velocidad de crecimiento se han descrito en niños con asma que no han recibido esteroides; los cambios, sin embargo, no afectan la talla final de adulto y puede ser consecuencia de un mal control del asma. En estudios a largo plazo sobre el efecto de los GCIs sobre el crecimiento son difíciles de interpretar por limitaciones en los diseños; la mayoría de los estudios han concluido que dosis de DPB < 400 ug/día, no afecta el crecimiento en niños. Sin embargo una revisión de la literatura publicada por Cochrane53 encontró tres ensayos controlados con asignación al azar, simple o doble ciego y hallaron que en niños con asma leve a moderada, la Beclometasona a dosis de 400ug/día produce una disminución en el crecimiento lineal de 1,54 cm por año, fueron estudios con duración máxima de 54 semanas, por lo que no queda claro si la disminución en el crecimiento se mantiene, o al suspender el tratamiento, se logra la talla normal de adulto. El efecto del tratamiento sobre la talla de adulto fue evaluado por Agertoft y colaboradores54 con Budesonide inhalada a dosis promedio de 400 ug/día, por tiempo promedio de 9 años, los investigadores no encontraron diferencias sobre la talla final con respecto al grupo control. Estudios previos han demostrado que dosis de Budesonide > 800 ug y de PF > 200 ug/día, producían una reducción en la velo- 148 • Inhaloterapia cidad de crecimiento en los niños la cual era reversible. Es importante monitorizar el crecimiento en los niños que reciben esteroides inhalados diarios, se recomienda utilizar dosis bajas o medias y medicamentos ahorradores de esteroides. Huesos Pueden producir osteoporosis y aumentar el riesgo de fracturas en adultos. El recambio óseo en adultos puede ser inhibido y la reabsorción aumentada, tanto con esteroides orales como inhalados, a dosis equivalentes la BUD y PF afectan menos el metabolismo óseo, que el DPB. Se han reportado dos casos de fracturas en adultos, que utilizaron dosis > 1 500 ug/día por más de dos años. En pacientes con factores de riesgo para osteoporosis es prudente realizar osteodensitometría y prescribir bifosfonatos, suplementos de calcio y vitamina D. Pedersen55 no encontró efectos en la densidad mineral ósea en niños con asma con dosis de > de 400 microgramos ni en pacientes adultos con EPOC leve, tratados con dosis diarias de budesonida > a 800 microgramos en Turbohaler. Efectos locales en la orofaringe La candidiasis clínica se reporta alrededor de 4-13%, es menos frecuente en niños y cuando se utiliza espaciador; se correlaciona con la dosis total diaria o con el uso concomitante de otras presentaciones de esteroides. Dosis única diaria o dos veces al día reducen su incidencia. La disfonía se ha reportado hasta en el 50%, no siempre indica la presencia de hongos, puede ser causada por diskinesia de los músculos que controlan la tensión de las cuerdas vocales. Se recomiendan enjuagues después de la inhalación, uso de espaciadores con válvula unidireccional y, en ocasiones, el retiro temporal del medicamento. Otras veces se produce tos refleja y broncoespasmo debido a los propelentes, los síntomas se pueden reducir utilizando broncodilatador previo o formulaciones en polvo seco. Piel Los efectos dermatológicos potenciales de los GCI incluyen reducción en la síntesis de colágeno y atrofia en piel, se ha documentando con el uso de DPB y BUD tanto a dosis bajas de 400 μg/d como altas de 1 600 μg/día. Con el tiempo aparece la púrpura esteroidea, laceraciones causadas por traumas triviales y retardo en la cicatrización. Glucocorticoides inhalados • 149 Cambios en el comportamiento Auque no hay evidencia convincente de una relación definitiva, pocos casos se han reportado de depresión, euforia, insomnio, terrores nocturnos y somnolencia asociados a GCIs. Todos los pacientes retornan al estado normal con la suspensión.23, 56, 57 En resumen, los esteroides inhalados son los medicamentos de primera elección en asma y opcionales en otras enfermedades. Los pacientes que requieren altas dosis deben controlarse periódicamente para ajustarse a los requerimientos mínimos necesarios para alcanzar un buen control de la enfermedad, de acuerdo con las recomendaciones de las guías de manejo. El perfil de seguridad de los GCI es mucho mejor que el de los corticoides orales. Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas determinan la actividad del fármaco y sus diferencias. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. REFERENCIAS 1. Morrow, B., Storey, G. Beclometasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. BMJ 1972; 1: 585-590. 2. Expert Panel Report II. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. National asthma education and prevention program. 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Estructuras vecinas como los senos paranasales, conducen en algunas ocasiones cuando se presentan enfermedades bien sea agudas o crónicas a manifestaciones respiratorias de gravedad variable, las cuales pueden ser manejadas con aerosoles terapéuticos. Dentro de las enfermedades de la VAS son relativamente frecuentes la rinitis, la laringitis aguda (laringitis subglótica), la epiglotitis (crup supraglótico) y la laringotraqueitis y laringotraqueobronquitis. Otras entidades que conducen a obstrucción de la VAS son la laringitis postextubación, el edema angioneurótico, el absceso retrofaríngeo, el trauma cerrado de la VAS, la lesión por cuerpo extraño y la difteria. Algunas manifestaciones sintomáticas y semiológicas relativas a patología de la VAS, son compartidas por varias entidades y su manejo desde el punto de vista de aerosolterapia es similar, aunque la epiglotitis es una enfermedad que requiere de medidas más agresivas de tratamiento, tales como la intubación endotraqueal en el quirófano, procedimiento éste, que debe ser realizado preferiblemente por un profesional avezado en el manejo de la vía aérea artificial. A veces, la intubación es tan difícil en el paciente pediátrico aquejado de croup (debido a la severa obstrucción) que debe inmediatamente procederse a la realización de una traqueostomía, razón de más para justificar el procedimiento inicial en el quirófano. En sitios donde se 153 154 • Inhaloterapia presente dificultad para tales actos terapéuticos, la cricotiroidotomia puede ser una medida salvadora aunque transitoria mientras se remite el paciente a un lugar con mejores posibilidades de manejo. Dentro de los síntomas de obstrucción aguda de la VAS casi siempre se observan: estridor inspiratorio, disfonía, tos seca (vulgarmente “tos de perro”), y en casos muy severos tirajes, retracciones y taquipnea. Las alteraciones gasimétricas son hipoxemia inicial seguida rápidamente de hipercapnia, hechos que explican el compromiso neurológico. Funcionalmente la obstrucción puede ser variable o fija, lo que confiere importancia a la exploración espirométrica puesto que el tratamiento se modifica sustancialmente, ya que en la variable son útiles los aerosoles, mientras que en la fija deben considerarse otras medidas. (Figura 10.1) Figura 10.1. Curva flujo-volumen en condiciones normales, en obstrucción variable extratorácica y en obstrucción fija de la VAS. Los aerosoles son útiles en la segunda condición Etiológicamente la obstrucción puede originarse en procesos infecciosos y/o en procesos mecánicos. En los primeros están implicados los virus en la mayoría de casos. (Tabla 10.1) La obstrucción de la VAS puede ser manejada efectivamente con aerosoles terapéuticos. Este evento suele ser más grave en el paciente pediátrico debido a dos razones. • La obstrucción alta aumenta la presión negativa traqueal en fase inspiratoria, lo cual conduce a colapso de la porción traqueal extratorácica, facilitada por la elasticidad de las estructuras anatómicas de la vía aérea superior del niño. (Figura 10.2) Aerosolterapia de la vía aérea superior • 155 Tabla 10.1. Factores etiológicos más frecuentes en la obstrucción de la vía aérea superior Proceso Manifestación Laringitis subglótica Procesos infecciosos no diftéricos Laringitis espasmódica Epiglotitis (crup supraglótico) Laringotraqueitis Laringitis postextubación © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Procesos mecánicos Edema por lesión causada por cuerpo extraño. Figura 10.2. Representación de la dinámica de la vía aérea superior durante la inspiración. Arriba se ilustran condiciones normales en las que, se produce disminución de la luz en la inspiración por efecto de la presión negativa intartorácica. Abajo se ilustran condiciones de inflamación en las que, el mismo fenómeno puede conducir al colapso y obstrucción total de la luz 156 • Inhaloterapia • Según la ley de Poiseuille, la resistencia al flujo está en función inversa al radio del conducto elevado a la cuarta potencia. Esto quiere decir que la disminución del radio a la mitad, disminuirá el flujo a 1/16 de su valor. Entonces, cualquier disminución del radio -por pequeña que esta sea- representará una significativa disminución del flujo con la consiguiente disminución de la capacidad vital. Debe recordarse que el diámetro de la vía aérea del niño es tan pequeño, que una disminución puede ser potencialmente peligrosa. De acuerdo con la misma ley, una dilatación del 10% acrecentará el flujo en el 50% de su primer valor.1 Los hechos descritos justifican la intervención terapéutica tendiente a aumentar el diámetro de las VAS mediante la disminución del componente inflamatorio. Independientemente de la causa de obstrucción debe intentarse su manejo con aerosoles, dentro de los que los esteroides y la epinefrina ocupan un lugar relevante. RINITIS La rinitis se define como una situación de inflamación de la mucosa nasal, caracterizada por la presencia de congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito y/o rinorrea posterior.2 Los corticoides nasales son la primera línea de tratamiento para la rinitis alérgica, siendo el evento moderado o severo una indicación absoluta. Sin embargo, otros fármacos deben ser considerados como alternativas de manejo.3 Los esteroides tópicos controlan especialmente la obstrucción nasal de modo superior a los antihistamínicos. Se dispone en solución acuosa de diversos corticoides tales como, Dipropionato de Beclometasona, Triamcinolona acetónido, Budosenida, Mometasona fuorato y Fluticasona propionato. Existe además una presentación en polvo seco para insuflación nasal de Budesonida. La Fluticasona y Mometasona presentan mejor biodisponibilidad por lo que se aconseja en tratamientos prolongados. En niños se aconseja siempre un control talla-peso.3 Cuando no hay una respuesta adecuada al tratamiento inicial está indicado asociar un antihistamínico. Una vez alcanzado el control se volverá a un solo fármaco. Otras medicaciones como el Cromoglicato, los anticolinérgicos y, en especial, los antileucotrienos son mucho menos costo-eficientes, pero pueden ser coadyuvantes o alternativas en algunos casos.3 El Bromuro de ipratropio es muy eficaz en el control de la rinorrea, pero carece de efecto sobre la obstrucción y el prurito. Las cromonas (Cromoglicato disódico y Nedocromil sódico) son muy bien toleradas, por lo que pueden ser de elección en mujeres embarazadas y niños. Su eficacia es menor que los corticoides tópicos, pero tienen su indicación en los casos en que éstos estén contraindicados o en rinitis leves.4, 5 Aerosolterapia de la vía aérea superior • 157 Los fármacos D-adrenérgicos son muy efectivos en la disminución de la rinorrea, puesto que conducen a vasoconstricción por dos mecanismos: 1. Interfieren con la adenilciclasa en la producción de AMP cíclico y, 2. estimulan la producción de GMP cíclico. Sin embargo, los efectos secundarios derivados de su uso pueden conducir a una rinitis medicamentosa (efecto de rebote que perpetúa la sintomatología, irritación química que conduce a empeoramiento y dependencia) por lo que su utilización no debe ser de más de tres días. Esta forma de rinitis causa congestión nasal intensa y se trata óptimamente dejando de usar el aerosol nasal causante del problema. La terapia con aerosoles es efectiva como adyuvante en el manejo de la rinitis. (Tablas 10.2 y 10.3) En las rinitis mecánicas (por ejemplo en defectos estructurales del septo), en las infecciosas, los aerosoles no tienen utilidad. Aunque existe evidencia suficiente para apoyar el uso de corticoides en la rinitis, una revisión Cochrane, concluyó que los ensayos clínicos analizados relacionados con el uso de dos corticoides “… aportaron algunas pruebas débiles y poco confiables de la efectividad del Beconase® y de la Flunisolida usados de forma tópica intranasal para el tratamiento de la rinitis alérgica intermitente y persistente en los niños”.6 Esta consideración reafirma la aseveración: cada paciente es singular y su manejo debe ser estrictamente individualizado pero el tratamiento debe reconocer la fuerza de la evidencia. Tabla 10.2. Fármacos útiles en la rinitis2 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Medicamento Cromoglicato Estornudos Rinorrea Obstrucción Anosmia Prurito ++/+ + + - + - - ++/+++ - - ++ ++/+++ + - ++ Bromuro Ipratropio - ++/+++ - - - Corticoides tópicos +++ +++ +++ + Corticoides orales +++ +++ +++ ++ Antileucotrienos - + ++ Descongestionante Antihistamínico nasal - 158 • Inhaloterapia Tabla 10.3. Evidencia en el tratamiento de la rinitis2 Rinitis alérgica estacional Rinitis alérgica perenne Adulto Niño Adulto Niño Evitación alérgeno [D] [D] [D] [D] Antihistamínico oral [A] [A] [A] [A] Antihistamínico nasal [A] [A] [A] [A] Corticoide nasal [A] [A] [A] [A] Cromona nasal [A] [A] [A] [A] [A] [A] [A] [A] Anticolinérgico Inmunoterapia subcutánea [A] [A] Inmunoterapia sublingual [A] [A] Inmunoterapia nasal [A] [A] [A] CROUP El croup es un síndrome clínico agudo caracterizado por estridor inspiratorio, tos ronca o disfónica y signos de dificultad respiratoria secundarios a la obstrucción laríngea o traqueal. Actualmente el término se refiere a una enfermedad inflamatoria subglótica, usualmente de origen viral, siendo el virus parainfluenza tipo 1 y 2 el agente más frecuentemente identificado en estos casos.7 El tratamiento se basa principalmente en la administración de esteroides y epinefrina. Dentro de los esteroides se utilizan la Dexametasona (oral) o Budesonida nebulizada para el manejo intrahospitalario o ambulatorio del croup; y la epinefrina se usa para los casos severos o para rescate. El uso de ambiente húmedo aunque es usado ampliamente, no cuenta con evidencia suficiente que apoye su uso. Epinefrina Como se estudió en el capítulo de aerosoles E-adrenérgicos, la Epinefrina es una amina simpaticomimética que actúa sobre los receptores D y E. Su utilidad en la inflamación de la VAS se deriva de la potente estimulación D que conduce a vasoconstricción con la consecuente disminución del edema causante de la sintomatología. Aerosolterapia de la vía aérea superior • 159 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. La Epinefrina racémica (ER) posee dos isómeros “d” y “L”, y su acción farmacológica es debida a la potente acción del isómero “L” (30 veces mayor que el “d”), por lo que puede utilizarse la adrenalina común (L-epinefrina) con efectos similares, pero con importante reducción de costos y más fácil consecución. Se ha comprobado que la L-epinefrina (1:1000) es tan eficaz como la epinefrina racémica.8 Aunque la respuesta a la nebulización es rápida y significativa, su beneficio es temporal (60 a 90 minutos) por lo que debe considerarse la asociación de un antiinflamatorio en casos de obstrucción severa (se utiliza también la nebulización de un modulador de la respuesta inflamatoria, Budesonida nebulizada: 0,5-1 mg). Las dosis de la ER y la adrenalina se describen en la Figura 10.3. Su acción consiste en la estimulación adrenérgica, lo que provoca la constricción de las arteriolas precapilares, disminuyendo así la presión hidrostática capilar. Esto lleva a la reabsorción de líquido desde el intersticio y la mejora en el edema de la mucosa laríngea.9 Figura 10.3. Representación gráfica de la dosificación de la epinefrina racémica y la L-epinefrina (adrenalina) La Epinefrina está indicada principalmente en obstrucción de la vía aérea superior (croup, laringitis, traqueitis, laringotraqueitis) y edema postextubación. Por sus efectos E la indicación se extiende al broncoespasmo y la bronquiolitis. Pueden presentarse como consecuencias adversas el efecto de rebote y las manifestaciones originadas en la estimulación E-1. La evaluación inicial de la gravedad de la obstrucción de la vía aérea superior causada por el croup y la respuesta al tratamiento con aerosolterapia pueden medirse y seguirse de acuerdo a la tendencia de la escala de Westley (Tabla 10.4) o el score de Tausig. (Tabla 10.5) 160 • Inhaloterapia Tabla 10.4. Escala de Westley modificada para valorar la gravedad del croup.10 (Westley CR. Cotton EK, Brooks JG. Nebulized racemic epinephrine by IPPB for the treatment of croup. Adouble blind study. Am J Dis Child 1978; 132: 484-487 Indicadores de gravedad Puntuación Estridor inspiratorio Ninguno 0 En reposo, con estetoscopio 1 En reposo, sin estetoscopio 2 Retracciones Ausentes 0 Leves 1 Moderadas 2 Graves 3 Ventilación Normal 0 Disminuida 1 Muy disminuida 2 Cianosis Ausente 0 Con la agitación 4 En reposo 5 Nivel de conciencia Normal 0 Desorientado 5 Puntaje: 1-7: Leve; 8-10: Moderado: 11-17: Severo Aerosolterapia de la vía aérea superior • 161 Tabla 10.5. Score de Tausig para valorar la gravedad del croup11 1 2 3 4 Estridor No Leve Moderado Severo/ ausente Entrada de aire Normal Levemente disminuido Disminuido Muy disminuido Color Normal Normal Normal Cianosis Retracciones No Escasas Moderadas Severas Conciencia Normal Decaída Deprimida Letargia Gravedad: 0-6: Leve; 7-8: Moderada; >8 Grave © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. EDEMA POSTEXTUBACIÓN La intubación endotraqueal puede ser causa de un trastorno inflamatorio de la vía aérea, principalmente localizado en el sitio en el que el neumotaponador ejerce presión sobre la mucosa traqueal, situación que suele relacionarse con la duración de la intubación y con el uso excesivo de excesiva presión para sellar el manguito (> a 24 cmsH2O), conducta que generalmente se origina en la necesidad de minimizar la broncosaspiración y la extubación no programada. La situación de inflamación puede prolongar los días de estancia en la UCI o puede ser causa de reintubación, por lo que el uso de aerosoles para el manejo de la complicación se justifica. Los corticosteroides intravenosos para prevenir (o tratar) el estridor después de la extubación han demostrado efectos contradictorios en recién nacidos, niños o adultos.12 No obstante, en los adultos las dosis múltiples de corticosteroides iniciadas entre 12 y 24 horas antes de la extubación parecen ser beneficiosas para los pacientes con alta probabilidad de estridor postextubación.13 Existen estudios que encuentran falta de evidencia para apoyar o refutar el uso de epinefrina nebulizada en recién nacidos,14 sin embargo, otros reportan éxito durante su uso.15-18 La Epinefrina nebulizada se utiliza ampliamente para el manejo del cuadro en adultos, aunque su utilidad parece ser adyuvante en el tratamiento con esteroides endovenosos.19, 20 162 • Inhaloterapia REFERENCIAS 1. Cristancho, W. 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M., Vignon, P. 12-h pretreatment with methylprednisolone versus placebo for prevention of postextubation laryngeal edema: a randomised double-blind trial. Lancet 2007; 369: 1083-1089. 17. Lukkassen, M. A., Markhorst, D. G. Does dexamethasone reduce the risk of extubation failure in ventilated children? Arch Dis Child 2006; 91: 791-793. 18. Lukkassen, I. M., Hassing, M. B., Markhorst, D. G. Dexamethasone reduces reintubation rate due to postextubation stridor in a high-risk paediatric population. Acta Paediatr 2006; 95: 7476. 19. Tao Fan., Gang Wang., Bing Mao. et al. Prophylactic administration of parenteral steroids for preventing airway complications after extubation in adults: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2008; 337: a1841. 20. Duncan Young, Peter, W. Preventing postextubation airway complications in adults BMJ 2008; 337: a1565. 11 Cromonas FT. William Cristancho Gómez © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. CROMONAS El Cromoglicato de sodio (CGDS) es un derivado sintético de las cromonas que posee actividad antiinflamatoria en el asma bronquial. Interfiere con el trasporte de la membrana celular inhibiendo la liberación de mediadores y la activación de polimorfonucleares (PMN), al impedir el incremento del calcio libre intracelular.1 El nedocromil sódico (NCS) tiene un mecanismo de acción semejante al Cromoglicato. Al CGDS se le han atribuido otros mecanismos de acción, por ejemplo, el bloqueo de los canales de cloro y, la inhibición de la fosfodiesterasa y de la IL-4. Así mismo, se ha sugerido que inhibe el efecto de péptidos quimiotácticos de neutrófilos, eosinófilos, monocitos y la liberación de leucotrienos.2 El nedocromil inhibe in vitro la activación y la liberación de varios tipos de mediadores de la inflamación por parte de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, mastocitos, monocitos y plaquetas, mediadores que intervienen en el desarrollo del asma. Tanto el Nedocromil como el Cromoglicato disódico inhiben la degranulación de los mastocitos inducida por los antígenos, pero el nedocromil es capaz de inhibir la broncoconstricción no-antigénica en dosis mucho menores que las que requiere el cromoglicato.3 Probablemente la similitud de efectos de los dos fármacos se origine en las características de su estructura química. (Figura 11.1) Inicialmente se consideró que la actividad primaria de estos medicamentos era la estabilización de los mastocitos, pero posteriormente se identificaron efectos antiinflamatorios de gran importancia para el control y prevención de la enfermedad. Ninguno de los dos posee propiedades intrínsecas broncodilatadoras por lo que su utilidad en las crisis asmáticas es limitada. Son agentes profilácticos y, al igual que los corticosteroides, deben administrarse en forma regular. El inicio de la actividad profiláctica de ambos puede requerir 4 a 6 semanas antes de hacerse evidente. 165 166 • Inhaloterapia Figura 11.1. Estructura química del Cromoglicato y el Nedocromil Los estudios en pacientes asmáticos han demostrado que estímulos antigénicos y no antigénicos (ejercicio, inhalación de aire frío, la actividad del sistema no colinérgico no adrenérgico, etc.) desencadenan respuestas broncoespásticas provocadas por la liberación de mediadores de las células cebadas, por lo que, el broncoespasmo asmático podría prevenirse mediante fármacos que evitan su degranulación. En una amplia revisión de la literatura, Kelly y colaboradores, no encontraron diferencias significativas entre el efecto del NCS y CGDS, sobre adultos y niños con broncoconstricción inducida por el ejercicio, en lo relacionado con función pulmonar, específicamente, en la máxima disminución porcentual del VFE1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo), protección completa, protección clínica o efectos secundarios.4 El CDS también proporciona una prevención efectiva en los casos de asma inducida por ejercicio o por epitelio de animales; en cualquier caso se debe administrar 20 minutos antes de la exposición.5 La revisión de Wouden, no encontró diferencias significativas entre la administración de CGDS y placebo,6 y la revisión de Guevara y colaboradores encontró superioridad de los corticoides inhalados sobre el CGDS en el marco de los medicamentos controladores del asma.7 La Global Initiative for Asthma (GINA) recomienda el uso de CGDS o Nedocromil en la bronco-constricción inducida por el ejercicio, aunque su eficacia es comparativamente baja frente a los glucocorticoides pero su perfil de seguridad es favorable (Evidencia A).8 Las guías británicas para el manejo del asma, consideran que el uso de cromonas en adultos puede ocasionar algún beneficio y tienen buena efectividad en niños entre 5 y 12 años. No se recomienda su uso por debajo de los 5 años de edad.9 Cromonas • 167 ADMINISTRACIÓN © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. La vía fundamental de administración de estos medicamentos es la inhalatoria. Se depositan directamente dentro de las vías respiratorias, con una absorción sistémica menor del 10%. El Cromoglicato sódico se administra 4 veces al día en dosis de 20 a 40 mg diarios cuando se emplea el inhalador de dosis medida (IDM) fija y 80 mg diarios al utilizar el polvo micronizado. Actualmente se utiliza ampliamente el IDM y el uso de inhalación pulverulenta mediante Spinhaler ha entrado en desuso. No obstante, este último ocupa un lugar importante dentro de la historia de los aerosoles terapéuticos. (Figura 11.2) Figura 11.2. Representación del Spinhaler. Este dispositivo fue uno de los pioneros en la terapia de inhalación pulverulenta. Se utilizó ampliamente para la administración del Cromoglicato (Intal ®) y representó en su época, un avance significativo en los sistemas de inhalación La dosis diaria y la frecuencia de administración de nedocromil no están completamente aclaradas, habiéndose empleado 2 a 4 veces al día, en dosis variables entre 8 y 16 mg diarios en diversos ensayos clínicos.10 Se usa comúnmente el IDM. (Figura 11.3) 168 • Inhaloterapia Un número limitado de estudios pequeños ha mostrado que el Nedocromil mejora la función pulmonar y la sintomatología del paciente asmático. Dos ensayos a largo plazo no mostraron efectos consistentes sobre los resultados de las pruebas de función pulmonar, mientras que varios ensayos pequeños a corto plazo mostraron beneficios en estas medidas. El Nedocromil sódico se asocia con un perfil de seguridad muy bueno, sin efectos secundarios adversos significativos a corto o largo plazo. Aunque el Nedocromil puede tener ventajas sobre los corticosteroides inhalados en cuanto a los efectos secundarios, es necesario compararla directamente con los corticosteroides inhalados para establecer si el control del asma es similar, especialmente en el asma leve. Todavía no está claro si el Nedocromil debe situarse junto con los otros tratamientos del asma en niños.11 Figura 11.3. Ilustración de un IDM de Nedocromil (Tilade®) EFECTOS ADVERSOS Debido a la mala absorción de estos fármacos, los efectos adversos son mínimos y se limitan generalmente a los sitios de deposición. El principal efecto indeseado del Cromoglicato es la tos que provoca el polvo micronizado. En el caso de Nedocromil, el principal problema es su sabor amargo; ocasionalmente produce cefalea y náuseas.12 Además, se han descrito resequedad bucal, irritación de la garganta, opresión torácica, broncoespasmo, sibilancias y edema laríngeo. Son poco comunes los efectos adversos graves. Se han informado algunos casos de infiltración pulmonar con eosinofilia y anafilaxis. Cromonas • 169 ELIMINACIÓN © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Una vez absorbidos estos fármacos, son excretados sin modificaciones por la orina y la bilis en proporciones prácticamente iguales. Luego de 15 minutos de la inhalación, pueden detectarse cifras máximas en el plasma y la excreción comienza después, al grado que la vida media de eliminación (biológica) varía de unos 45 hasta 100 minutos. La vida media de eliminación después de la administración intravenosa es de unos 20 minutos. En resumen, estos agentes modifican las fases inmediata y tardía de la reactividad bronquial, como lo evidencia el bloqueo de ambas fases de la broncoconstricción inducida por alergenos y también pueden interrumpir la migración de los eosinófilos al sitio de la inflamación y disminuir su número o productos de éstos en las vías respiratorias. También previenen el asma inducida por el ejercicio. 170 • Inhaloterapia REFERENCIAS 1. Gómez, C. C. A., Cisneros, G. N., Martínez-Cairo, C. S. Efecto in vitro del cromoglicato disódico sobre la actividad fagocítica de los polimorfonucleares de pacientes asmáticos sanos Rev Alergia Mex 1995; 42(5): 89-95. 2. Arana, O., Galindo, J. A., López, A. I. et al. Consenso Mexicano de Actualización en Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma, 2005. ARIA. Revista Alergia México 2005;52(1):51-64. 3. Dudley, T., Parker, S. Is nedocromil effective in preventing asthmatic attacks in patients with asthma? Journal of Family Practice 2004; 53(11); 927-928. 4. Kelly, K., Spooner, C. H., Rowe, B. H. Nedocromil Sódico vs. cromoglicato sódico para la prevención de la broncoconstricción inducida por ejercicio en asmáticos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 2, 2006. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 5. McFadden, E. R., Gilbert, I. A. Exercise induced asthma. N EnglJMed 1994; 330: 1362-1367. 6. Wouden, J. C., Uijen, J. H. M., Bernsen, R. M. D., Tasche, M. J. A., de Jongste, J. C. & Ducharme, F. M. Inhaled sodium cromoglycate for asthma in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD002173. 7. Guevara, J. P., Ducharme, F. M., Keren, R., Nihtianova, S., Zorc, J. Inhaled corticosteroids versus sodium cromoglycate in children and adults with asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003558. 8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda (MD): Global Initiative for Asthma (GINA); 2009. 112 p. 9. British Guideline on the Management of Asthma. A national clinical guideline. Revised 2009. Consultada el 06/09/2010. Disponible en: http://www.brit-thoracic.org.uk/Portals/0/ Clinical%20Information/Asthma/Guidelines/sign101%20revised%20June%2009.pdf 10. Stelmach, I., Jerzynska, J., Brzozowska, A., Kuna, P. Double-blind, randomized, placebocontrolled trial of effect of nedocromil sodium on clinical and inflammatory parameters of asthma in children allergic to dust mite Allergy 2001; 56(6): 518-525. 11. Sridhar, A. V., McKean, M. Nedocromil sódico para el asma crónica en niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2008. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, Issue . Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 12. Edwards, A. M., Stevens, M. T. The clinical efficacy of inhaled nedocromil sodium in the treatment of asthma. Eur Respir J 1993; 6: 35-41. 12 Inhaloterapia en ventilación mecánica © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Dr. Luis Eduardo Sarria Ayerbe La ventilación mecánica en el paciente que requiere inhaloterapia crea algunas condiciones particulares. En primer lugar, el paciente deja de ser parte activa de la terapia, es decir, su colaboración ya no es tan importante como puede serlo cuando se le solicita su participación con los inhaladores MDI (Metered Dose Inhaler). Segundo, el terapeuta debe conocer las particularidades de la inhaloterapia relacionadas con el ventilador mecánico (algunos pueden dañarse con la inhaloterapia, otros requieren un flujo de gas diferente al del ventilador, otros tienen la opción de inhaloterapia con pulsar un botón en el panel de control) y, en igual medida, el modo ventilatorio en el que el paciente se está manejando (por ejemplo, un paciente con broncoespasmo severo que deba ser puesto en modo de presión controlada por presiones elevadas en vía aérea y riesgo de volubarotrauma, puede llegar a recibir dosis diferentes del medicamento respecto a otro paciente que se pueda manejar con modos controlados por volumen). Las indicaciones para inhaloterapia en ventilación mecánica pueden diferir de las convencionales y pueden ser más amplias. Algunos pacientes tendrán que ser sometidos a ventilación mecánica por crisis asmáticas severas o status asmaticus, exacerbaciones agudas de EPOC con falla respiratoria que empeora. En estos casos, la indicación de inhaloterapia es evidente; sin embargo, existen otros escenarios clínicos diferentes a la obstrucción de vías aéreas que pueden requerir de inhaloterapia. En general, los medicamentos utilizados en inhaloterapia son los anticolinérgicos, los E-agonistas, los esteroides y algunos otros, tales como la solución salina (aerosolterapia blanda), Furosemida, Surfactante, Adrenalina racémica, etc. Algunas mezclas de gases (helio y oxígeno), aunque no propiamente consideradas como inhaloterapia, deben mencionarse como parte del armamentario en terapia respiratoria. 171 172 • Inhaloterapia La farmacología de estos medicamentos se revisa en otro capítulo. Baste mencionar que cada uno de ellos tiene indicaciones precisas, efectos adversos y contraindicaciones que deben tenerse en cuenta cuando se está empleando esta terapéutica. HUMIDIFICACIÓN DE LOS GASES INSPIRADOS Aunque la humidificación de los gases inspirados a temperatura precisa no es propiamente parte de la inhaloterapia, debe hacerse énfasis en este punto, especialmente en el paciente sometido a ventilación mecánica, en el cual la intervención terapéutica (intubación, etcétera) ocasiona alteración de los mecanismos naturales de optimización de las condiciones de la mezcla inhalada. En condiciones normales, a la mezcla de gases inhalados se le agrega temperatura y humedad cuando ésta va pasando por nariz y vía aérea superior, de manera que al llegar a la vía aérea inferior la mezcla gaseosa lo haga a temperatura corporal y saturada de vapor de agua. Cuando el paciente se somete a ventilación mecánica esta acción natural se pierde. El objetivo de humidificar artificialmente los gases entregados por el ventilador es doble: prevenir el desecamiento de la vía aérea, previniendo las complicaciones derivadas de ello, y optimizar la funcionalidad del aparato mucociliar, evitando la retención de secreciones. El acondicionamiento del gas a medida que se mueve por la vía aérea hacia los pulmones es un proceso gradual. Durante la respiración en reposo, el gas inspirado alcanza 30°C, 95% de humedad relativa y 29 mg de agua por litro de gas en la traquea superior. Esto cambia a 34°C, 100% de humedad relativa y 38 mg de agua en la traquea inferior.1, 2 La mayor ganancia de temperatura y humedad se ocasiona en la nasofaringe, pero la mezcla no obtiene la temperatura corporal hasta que llega a la cuarta o quinta generación bronquial (llamado punto de saturación isotérmica). Cuando se intuba un paciente, los gases medicinales se entregan directamente a la tráquea inferior. En estas condiciones, se pierde todo el calentamiento y humidificación que normalmente se tiene a esta altura de la vía aérea, resultando en pérdidas calor y humedad desde la tráquea inferior hasta los bronquios subsegmentarios y en daño a la mucosa y al aparato mucociliar.3, 4 FACTORES QUE AFECTAN LA ENTREGA DE AEROSOLES Para que un aerosol produzca su efecto terapéutico debe ser depositado en el sitio preciso del árbol traqueobronquial. Los broncodilatadores deben llevarse hasta la vía aérea y algunos medicamentos deben ser llevados hasta el parénquima pulmo- Inhaloterapia en ventilación mecánica • 173 nar. Los factores que afectan la penetración y deposición del medicamento son dependientes de las propiedades físicas del aerosol (tamaño de las partículas), el tipo de dispositivo o generador de entrega, la presencia de vía aérea artificial, factores relacionados con el ventilador mecánico (el modo ventilatorio) y aquellos dependientes del paciente (grado de permeabilidad de la vía aérea). Propiedades físicas de las partículas © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Del tamaño de la partícula (MMAD en inglés, Mass Median Aerodynamic Diameter, hace referencia a que, respecto a una partícula específica, el 50% de las otras tienen diámetros mayores que ella y el 50% restante tienen diámetros menores) depende que ésta se deposite más o menos profundamente en el árbol traqueobronquial: más de 5 micrones no penetran la vía aérea, aquellas con MMAD entre 2 y 5 micrones se depositan en la vía aérea, entre 0.8 y 2 micrones en el alvéolo y aquellas menores a 1 micrón tienden a regresar y ser exhaladas.5 La forma de las partículas (gotas o esferas) condiciona la aerodinámica de la entrega del aerosol. Actualmente se está experimentando con partículas sólidas en forma de aguja, lo cual haría más fácil su penetración al pulmón. Otras características físicas que afectan la entrega del aerosol son la impactación inercial (la inercia hace que la partícula siga moviéndose, impactándose contra la superficie de la vía aérea y depositándose entre mayor tamaño, presencia de flujos altos o turbulentos, mayor la impactación inercial), la sedimentación gravitacional (al disminuir o cesar el flujo de gases inhalados, la inercia se pierde, haciendo que las partículas se depositen), colisión de partículas con coalescencia y depósito de las mismas. Tipo de generador del aerosol Los generadores de aerosol utilizables en ventilación mecánica pueden ser el micronebulizador y los MDI. Algunos estudios expresan que hasta la marca del nebulizador influye en la penetración del medicamento.6 El micronebulizador debe tener un flujo de gas que lo propulse (de 6 a 8 lts/min); flujos menores generan partículas más grandes y flujos mayores partículas menores, pero acortan el tiempo de nebulizado, aumentando las pérdidas en la fase espiratoria. Debe tenerse en cuenta que algunos ventiladores antiguos (Siemmens Servo 900) pueden dañarse (transductor de flujo espiratorio) si no se protege el circuito con un filtro. Cantidades pequeñas de diluyente en el micronebulizador (menos de 3 mililitros) hacen que no llegue suficiente medicamento a la vía aérea baja,6 ya que queda mucho volumen muerto atrapado en el reservorio, que no puede ser nebulizado. El MDI debe ser batido y calentado antes de su aplicación para que no haya separación entre el medicamento y el propelente. Igualmente, se recomienda aplicar 174 • Inhaloterapia al comienzo de la inspiración con el objetivo de poner más aerosol al frente del volumen inspirado (algunos investigadores mencionan que las unidades alveolares de llenado tardío quedarían sin suficiente cantidad de aerosol; sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esta afirmación). Vía aérea artificial El diámetro del tubo endotraqueal, la presencia de secreciones en el mismo con el aumento de resistencia generado, el material del tubo endotraqueal o traqueostomo (cloruro de polivinilo o silicona) y la carga electrostática generada en las paredes del tubo al estar seco o húmedo, pueden influenciar la deposición de aerosol en el tubo.7, 8 Factores relacionados con el ventilador9, 10 El modo ventilatorio hace que se afecte la deposición del aerosol: modos espontáneos favorecen la deposición de partículas más profundamente en el pulmón. En general, se acepta que ésta se favorece con flujos inspiratorios lentos, grandes volúmenes corrientes y cuando se hace pausa al final de la inspiración. La frecuencia respiratoria rápida ocasiona tiempos inspiratorios cortos con aumento de flujo y turbulencia, lo cual disminuye la entrega efectiva del aerosol. Cada fabricante de ventiladores mecánicos tiene sofisticados algoritmos para el manejo del nebulizador por parte del ventilador. Así, en algunos sólo las respiraciones mandatorias permiten el inicio del nebulizador. Cuando se necesita un flujo externo para disparar el nebulizador, algunos ventiladores tienen dificultad para efectuar su disparo, obligando al paciente a incrementar el esfuerzo inspiratorio, y se altera el monitoreo del volumen, sobreestimando el volumen corriente actual. Factores relacionados con el paciente El mecanismo de obstrucción de la vía aérea (moco, broncoespasmo o mecánica) así como la severidad de la misma, disminuyen la permeabilidad del árbol traqueobronquial haciendo que la penetración del medicamento disminuya. La presencia de hiperinflación dinámica (auto PEEP) y la asincronía entre el paciente y el ventilador producen similares resultados. Clínicamente es difícil establecer cuales regiones pulmonares están sufriendo de pobre ventilación, baja distensibildad o tienen tapones de moco. Sin embargo, es lógico suponer que a estas zonas llegará menor cantidad de aerosol. Inhaloterapia en ventilación mecánica • 175 GENERADORES DE AEROSOLES © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Los MDI se emplean por el terapeuta con base en horarios preestablecidos o a necesidad. El MDI consiste en un recipiente para el medicamento en solución o suspensión, una válvula dosificadora y un propelente que usualmente es una mezcla de clorofluorocarbonos. Los medicamentos empleados en esta forma incluyen prácticamente todos los anticolinérgicos, betamiméticos y esteroides. El recipiente debe calentarse a temperatura corporal y agitarse vigorosamente antes de la aplicación del número de “puffs”. Sobre la rama inspiratoria del circuito del ventilador se inserta un adaptador en el cual se aplica el MDI. (Figura 12.1) Los micronebulizadores emplean un sistema de acople a la rama inspiratoria del circuito del ventilador. Estos deben prepararse con agua estéril o solución salina más la dosis de medicamento, hasta un volumen de alrededor de 5-6 mililitros. Volúmenes más pequeños hacen que la dosis de medicamento depositado disminuya por el volumen residual que queda en el micro y en la tubería. Algunos ventiladores antiguos requieren de un flujo paralelo de aire u oxígeno para activar el micro. Este flujo debe estar entre 6 y 8 litros/minuto con el fin de lograr la máxima efectividad: flujos menores producen partículas mayores y disminuyen la cantidad final de medicamento depositado en la vía aérea. (Figura 12.2) Figura 12.1. Representación de dos formas de administrar aerosoles con MDI. Arriba se observa el dispositivo conectado a la línea inspiratoria. Abajo el dispositivo conectado a la entrada del tubo endotraqueal 176 • Inhaloterapia Por años se ha discutido cual de los dos sistemas es mejor. En ambos casos, alrededor del 10% de la dosis entregada se deposita en la vía aérea. Lo importante en su empleo es la observación de la respuesta del paciente, permitir un tiempo prudencial entre aplicaciones (un minuto aproximadamente entre cada una en los MDI) y la acuciosa vigilancia de aparición de efectos colaterales y toxicidad (taquicardia, arritmias, temblor, desaturación, hipokalemia, etcétera). Para ambos sistemas existen algunas recomendaciones precisas, la más importante de ellas es que el punto en el cual se debe adaptar el sistema al circuito esté alrededor de los 30 centímetros de la Y, sobre la rama inspiratoria.11, 12 Los aditamentos empleados para la inhaloterapia (codos, Y, cámaras espaciadoras, etc.) han sido objeto de múltiples y fatigantes estudios clínicos y de laboratorio. Quizá el mejor de estos aditamentos es la cámara espaciadora, con la cual se producen mayores volúmenes respirables del aerosol.13-15 Figura 12.2. Representación del micronebulizador interpuesto en la línea inspiratoria con un adaptador en T. La fuente de poder es un flujo auxiliar proveniente del ventilador. En algunos modelos se requiere suministro de gas desde una fuente diferente MANIOBRAS PARA INCREMENTAR EL DEPÓSITO DE AEROSOL EN PACIENTES CON VENTILACIÓN MECÁNICA Algunas maniobras pueden ser útiles para facilitar el mayor depósito del aerosol profundamente en el pulmón. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que muchos de estos pacientes tienen condiciones clínicas que podrían empeorar si estas maniobras se efectúan al pie de la letra. • Emplear ondas desacelerantes en vez de ondas cuadradas, con bajos flujos inspiratorios. • Usar volúmenes corrientes altos (500 ml). Inhaloterapia en ventilación mecánica • 177 • Incrementar el tiempo inspiratorio. • Emplear inspiración espontánea en lo posible, más que modos asistidos o controlados. • Aumentar la dosis del aerosol para disminuir las pérdidas por humidificación ya que el humidificador reduce el depósito de aerosol hasta en un 40%.16 • Retirar las narices artificiales y poner el nebulizador a más o menos 30 centímetros del tubo endotraqueal, lo que sirve como cámara espaciadora. • Coordinar la nebulización con la fase inspiratoria del ventilador. • Emplear pausa inspiratoria. ALGUNAS CONSIDERACIONES SOBRE LOS MEDICAMENTOS EMPLEADOS EN INHALOTERAPIA Y VENTILACIÓN MECÁNICA Aerosoles blandos Se han empleado el agua y diversas concentraciones de solución salina. El empleo de agua cayó en desuso desde que los fabricantes de ventiladores comenzaron a incluir sistemas de humidificación y temperatura en los mismos. La solución salina hipertónica al 3% aún se emplea como secretagogo y estimulante de la tos, con el fin de recolectar especímenes de esputo. Sin embargo, debe recordase que ésta produce inhibición del aparato cilioescalar, además de que, el lavado broncoalveolar definitivamente recoge especímenes más confiables que el esputo inducido. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Simpaticomiméticos Son los broncodilatadores más utilizados. La eficacia de uno y otro varía, así como la aparición de efectos colaterales. La Terbutalina, Metaproterenol, Fenoterol, Albuterol, Salbutamol y Salmeterol son algunos ejemplos de estos medicamentos. La mayoría de los estudios efectuados a través de los años demuestran su efecto broncodilatador, evidenciado por la disminución de la resistencia en la vía aérea, disminución de presiones inspiratorias y mejoría en las curvas de monitoreo respiratorio. La dosis de estos es muy variable entre los estudios; incluyen pocos pacientes y con diversidad de patologías (EPOC, asma, SDRA, etcétera), lo cual hace difícil su correcta interpretación epidemiológica. Una revisión de la Cochrane library reporta más de 150 publicaciones sobre betamiméticos en pacientes asmáticos en ventilación mecánica. La gran mayoría de publicaciones tenían problemas metodológicos e incluían pocos pacientes. Esta publicación concluye que no hay pruebas a favor o en contra para los betamiméticos en asmáticos intubados o en ventilación mecánica.17 Sus efectos colaterales más importantes son la taquicardia (cronotropismo positivo), hipokalemia e hipomagnesemia (cambios compartimentales) y efecto diurético moderado. 178 • Inhaloterapia Anticolinérgicos El Bromuro de ipratropium es un ejemplo de estos. Su efecto broncodilatador es menor que el de los E-miméticos y de aparición más tardía. Sin embargo, genera menos cronotropismo positivo y no ocasiona cambios iónicos compartimentales, lo cual lo hace de elección en pacientes cardiópatas. Su empleo disminuye la producción de moco en el árbol traqueobronquial, lo cual podría ser perjudicial en algunas instancias clínicas. Esteroides La utilidad de los esteroides en el asma y, en menor medida en la EPOC, hizo que se empezaran a utilizar en forma de aerosoles para estos estados clínicos. Sin embargo, los resultados de los estudios efectuados en pacientes críticos con ventilación mecánica no son concluyentes y, por el contrario, podrían favorecer la colonización de la vía aérea por hongos y bacterias resistentes. Otros medicamentos Los antibióticos, especialmente los aminoglicósidos, han sido estudiados en pacientes con fibrosis quística con resultados satisfactorios como terapia preventiva y de mantenimiento. Sin embargo, en otras situaciones los resultados no son concluyentes. Algunos han encontrado que las concentraciones alveolares son adecuadas y que logran erradicar bacterias tan agresivas como la Pseudomona aeruginosa, Serratia y Enterobacter.18, 19 La Furosemida se ha empleado en niños pretérmino con enfermedad pulmonar crónica en desarrollo a 1 mg/kg nebulizada, reportándose mejoría transitoria de la mecánica pulmonar.20 Esto suscitó el interés en su empleo en adultos con broncoespasmo de diferentes etiologías, con resultados contradictorios. La N-acetil cisteína es un mucolítico que se ha empleado en aerosolterapia, con resultados poco satisfactorios. Su efecto irritante sobre la vía aérea puede resultar en broncoespasmo severo. La Ribavirina se emplea en niños con alto riesgo de neumonías por virus sincitial respiratorio (prematurez, inmunosupresión, cardiopatías congénitas). El óxido nítrico se utiliza con resultados contradictorios en el manejo de hipertensión pulmonar secundaria al SDRA. Sin embargo, su uso se ha ampliado y existe un número creciente de estudios sobre su utilización en hipertensión pulmonar asociada a cardiopatías congénitas, cirugía cardiovascular, y transplante cardíaco o pulmonar.21 Inhaloterapia en ventilación mecánica • 179 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. REFERENCIAS 1. Dery, R. The evolution of heat and moisture in the respiratory tract during anaesthesia with a non-rebreathing system. Can Anaesth Soc J 1973; 20: 296-309. 2. Ingelstedt, S. Studies on the conditioning of air in the respiratory tract. Acta Oto-Laryngologica 1956; Suppl 130: 3-80. 3. Puchelle, E., Zahm, J., Jacquot, J., Pierrot, D. Effect of air humidity on spinability and transport capacity of canine airway secretions. Biorheology 1989; 26: 315-322. 4. Horstmann, G., Iravani, J., Norris, M. G., Richter, H. Influence of temperature and decreased water content of inspired air on the ciliated bronchial epithelium. 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INTRODUCCIÓN De la terapia inhalada se tiene conocimiento remoto. 1 500 años a. C., en el papiro de Ebers existen recomendaciones del uso de aspiración de vapores a través de tubos de caña de resina, mirra y dátiles. Luego en el siglo II d. C. el médico Antilo, refiere el uso de aspiraciones de azufre, aristoloquia, abetos y azufre con la intención de movilizar y expulsar las mucosidades bronquiales. Solamente se reportan en el siglo XVIII aparatos para inhalar a través de tubos flexibles de cuero y tubos de marfil. Auphan, médico francés, establece en 1849 la sala “vaporarium” y en 1856, Sales-Girons crea un pulverizador de líquidos medicinales puesto en práctica hasta 1932 por Gray y Peterson con la denominada aerosolterapia a través de la cual se generaba una dispersión aérea estable con partículas líquidas o sólidas muy finas. Es así como la fisioterapia respiratoria más allá del drenaje postural, la tos asistida, las técnicas de espiración forzada y las ondas de choque, han implementado el tratamiento antibiótico inhalado con el objeto de alcanzar concentraciones endobronqueales mayores de los fármacos y así disminuir los efectos secundarios de los antimicrobianos. En los últimos años se han estudiado más las infecciones respiratorias agudas y crónicas con producción elevada de secreciones, que no solamente dificultan el transporte mucociliar sino que también causan la disfunción progresiva del pulmón generando un círculo vicioso que perpetúa los procesos de colonización y reinfección. La terapia inhalada se ha convertido en un mecanismo de administración de fármacos para actuar sobre la vía aérea y el pulmón, consiguiendo básicamente la actuación directa sobre el órgano a tratar, la administración de dosis pequeñas de medicamento y alta eficacia y máximo efecto terapéutico en tiempo corto. 181 182 • Inhaloterapia FISIOPATOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA Desde el punto de vista anatómico la nariz, boca, nasofaringe, orofarige, hipofaringe y hasta la laringe se convierten en la primera cavidad receptora de aire con extensiones directas a senos paranasales, trompas de Eustaquio y a nivel inferior con proyección a la tráquea; en este contexto existe un primer intercambio encargado de mantener la temperatura del aire, humidificarlo y a través de sus epitelios de recubrimiento generar absorción de partículas activas, atrapar sustancias inertes y microorganismos especialmente a través de su tejido linfático extenso constituido por el anillo de Waldeyer. La disfunción epitelial de los senos paranasales de pacientes con Fibrosis Quística (FQ) trastorno genético recesivo con patogénia molecular y a nivel de órganos compleja y variable, concomitante con la aparición de pólipos nasales, determina que la sinusitis subaguda o crónica se convierta en una dificultad terapéutica importante; la flora microbiológica de estas sinusitis no necesariamente refleja la flora del esputo expectorado. La interacción de los defectos entre el transporte de íones (menor secreción de cloro y mayor absorción de sodio) presentes en la FQ desencadenados por la deficiencia del Regulador Transmembrana de la FQ (RTFQ) afectan la composición y volumen de las secreciones que tapizan la superficie del tracto respiratorio, conduciendo a una disminución de la depuración del moco dependiente de las cilias y propulsada por la tos, esta falta de depuración se considera un factor importante para la persistencia de colonización e infección por S. aureus y Pseudomonas, aparentemente una infección primaria deteriora el epitelio favoreciendo la mayor adherencia microbiana posterior; estos exoproductos bacterianos implicados en la destrucción epitelial incluyen lipopolisacaridos, la exotoxina A y un rhamnolípido asociado a la pared celular de la P. aeruginosa. El epitelio de recubrimiento del tracto respiratorio tanto superior como inferior más las estructuras adyacentes del oído medio, senos paranasales, zona posterior de las fosas nasales es de tipo cilíndrico ciliado pseudoestratificado; cada una de estas células ciliadas se compone de 200 cilios de 5 a 6 micras de longitud, y cada cilio se forma a su vez de microtúbulos agrupados en dupletas formando un círculo alrededor de un panel central; las dupletas se conforman por proteínas estructurales de Tubulina que se encargan de ejecutar enlaces entre dupletas periféricas con la proteína Dineina que determinan el movimiento ciliar al actuar como ATPasa; el movimiento ciliar tiene 2 fases, una efectiva que se encarga de propulsar y la otra de recuperación en la que el cilio vuelve a su posición inicial, con frecuencias de batido alrededor de 1 000 a 1 500 veces por minuto. Este proceso básico es fundamental para una adecuada limpieza de las vías aéreas. Sin él, las secreciones se condensan y obstruyen los conductos aéreos efecto notable en patologías congénitas como el síndrome de Kartagener en el cual se termina favoreciendo la colonización e infección respiratoria. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Antibióticos inhalados • 183 En general en los procesos inflamatorio de la mucosa se genera edema con agrupamiento de polimorfonucleares como respuesta a las interleukinas 6 y especialmente la 8 favoreciendo una superficie mayor y una extensa área para el cambio de sustancia proinflamatorias, microflora saprofita, microorganismos colinizantes, infección, sobreinfección e infección crónica. Por otro lado los agentes quimiotácticos tanto bacterianos como aquellos de producción local (metabolitos del ácido araquidónico) perpetúan la presencia de células inflamatorias polimorfonucleares las cuales, a su vez, producen enzimas como la elastasa, deletérea para las estructuras de soporte de la vía aérea destruyendo receptores inmunológicos, lo que lleva a disfunción inmune, además de un estimulo antigénico crónico producto de la infección persistente que terminan con el daño de la pared de la vía aérea. El otro gran grupo de patologías que favorecen la aparición de infecciones recurrentes respiratorias tanto altas como bajas a las cuales se enfoca el manejo coadyuvante de antibióticos inhalados, está conformado por la EPOC, lesiones bronquiectásicas, sinusitis, tuberculosis y enfermedad por VIH. En la EPOC, la bronquitis crónica se configura como un trastorno en el que existe tos y una cantidad excesiva de moco en la vía aérea traqueobronquial, que no se debe a otras enfermedades específicas como bronquiectasias, asma o tuberculosis. Un componente obstructivo al flujo de aire es el dato predominante que configura el diagnóstico; el enfisema con frecuencia coexiste con la EPOC aunque el diagnóstico es de orden anatómico. Los factores que se correlacionan con la aparición de EPOC son el tabaquismo, la deficiencia de D-1 antitripsina, la infección (viral o bacteriana), la inhalación de tóxicos (polvo o humo) y alergenos que provocan respuestas inmunes; los pacientes con EPOC presentan incremento en el número de células caliciformes secretoras de moco hasta el punto de cambiar el epitelio en su mayor porcentaje a este tipo celular. Se favorece además la hipertrofia de glándulas mucosas en los bronquios de mayor tamaño; éste cambio proporcional de mayor número de células mucosas con respecto al grosor de la pared bronquial es el denominado índice de Reid el cual se encuentra elevado en este tipo de enfermedades. La repuesta de un bronquio expuesto a irritación persistente es la mayor producción de secreciones, lo que expone los receptores sensibles al estiramiento y el aumento de neuropéptidos que desencadenan broncoespamo y tos. En el contexto de lo expuesto hasta ahora, existen diversas patologías asociadas a infecciones recurrentes de las vías aéreas en las cuales se pueden usar los antibióticos inhalados, (Tabla 13.1) entraremos a revisar las dos patologías más frecuentes en los que puede, con mayor evidencia, usarse el manejo antibiótico nebulizado: 184 • Inhaloterapia Tabla 13.1. Situaciones clínicas asociadas a infecciones recurrentes de las vías aéreas en las cuales se usan con frecuencia los antibióticos inhalados Situación Clínica Fibrosis Quística Bronquiectasias asociadas a EPOC Enfermedad ciliar (síndrome de Kartagener) Profilaxis de infecciones respiratorias por hongos Profilaxis de infección por Pneumocystis carinni Bronquitis crónica Fibrosis quística (FQ) En esta enfermedad genética debe generarse como alerta la exacerbación de la tos, el aumento en la producción de moco, la pérdida de peso y la dificultad respiratoria progresiva. Los gérmenes más aislados incluyen Staphylococus aureus, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa. Este último microorganismo se aísla más frecuentemente en los pacientes que han sido sometidos a tratamientos antibióticos repetidos. Cuando no se observa respuesta alguna al tratamiento antibiótico deben descartarse infecciones producidas por agentes como Aspergillus fumigatus, Mycobacteria o Pseudomonas cepacia, o complicaciones asociadas como la insuficiencia cardíaca o la hiperreactividad de la vía aérea. Los períodos de infecciones respiratorias en estos pacientes son frecuentes y además del manejo de soporte con fisioterapia respiratoria y técnicas para drenaje, se debe tener en cuenta el uso de antibióticos dirigidos según cultivos cuantitativos y antibiogramas tomados especialmente por métodos de lavado broncoalveolar, con cepillo protegido para asegurar la sensibilidad del estudio. Las infecciones graves requieren la utilización de dosis más altas, orales y endovenosas, de antibióticos con la intención de mantener una concentración mínima inhibitoria y en algunos el efecto postantibiótico deseado, lo que de alguna manera también favorece la aparición de efectos adversos en especial nefro y toxicidad; por lo cual ha ganado auge el uso de la inhaloterapia tratando de obtener mayor concentración en el tejido pulmonar, menores efectos adversos sistémicos, acción mucolítica y minimizar la viscosidad del moco, efecto antiinflamatorio mejorando la obstrucción de la vía aérea y convirtiéndose en coadyuvante de un tratamiento oral o endovenoso. Es de anotar que la terapia antibiótica es uno de los puntales en el tratamiento de la infección en pacientes con FQ. Los otros objetivos incluyen mejorar la bronco constricción con agonistas E-2-adrenérgicos; anticolinérgicos Antibióticos inhalados • 185 inhalados y algunos antiinflamatorios como esteriodes, Ibuprofeno; de igual manera cada vez se hacen más ensayos clínicos con ADNasa humana recombinante en aerosol, la cual sirve como mucolítico descomponiendo el ADN del esputo, reduciendo la viscosidad del moco y mejorando el flujo aéreo; el tercer objetivo está en el manejo de las bronquiectasias para las cuales los antibióticos han mostrado ser eficaces en el manejo de la Pseudomona aeruginosa, pero este manejo también incluye facilitar la eliminación de secreciones, tratar las infecciones que produzcan exacerbaciones y tratar la obstrucción bronqueal. El cuarto objetivo estará dirigido a manejar el déficit de D-1 antitripsina administrándose por vía intravenosa o por vía inhalatoria; otros ensayos incluyen el uso de inhibidores específicos de la elastasa e inhibidores de la D-1 proteasa. Se ha podido evidenciar cómo una terapia dirigida con cultivos en modelos de inhaloterapia cíclica disminuye los períodos de exacerbación, tiempo de hospitalización, sobrecolonización y, de forma precoz su empleo puede generar impacto sobre el riesgo de muerte, al mejorar la disfunción respiratoria y los períodos expuestos a sépsis graves; si bien es cierto que existen reportes en los cuales la resistencia bacteriana puede verse aumentada, lo cual ha sido materia de debate en la literatura de C. F. Kerem. et al (1992). © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Bronquiectasias asociadas a EPOC (BQ) Las bronquiectasias constituyen dilataciones anormales irreversibles de bronquios y bronquiolos por destrucción del componente elástico y muscular de su pared; estas hacen parte del proceso final de enfermedades que inicialmente alteran los mecanismos del sistema mucociliar, la retención de secreciones y colonización bacteriana crónica con la consecuente producción de inflamación, alteración en el aclaramiento ciliar, lo que conlleva a más infección y a más daño tisular. Los microorganismos más involucrados en la aparición de las BQ incluyen Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumonaiae. De igual manera la Pseudomona se convierte en un predictor del deterioro de la función pulmonar, peor calidad de vida, y aumento de morbilidad. La formación de BQ favorece la presencia de población bacteriana con expectoración purulenta persistente, infección respiratoria repetitiva y alteración sistémica con respuesta inflamatoria, astemia y/o pérdida de peso configuran los cuadros de infección bronquial crónica; en este caso el tratamiento propuesto incluye la administración prolongada de antibióticos inhalados para impedir el proceso de infección, inflamación, disminuyendo la carga bacteriana, el volumen de moco, y el deterioro de la función pulmonar; el antibiótico a elegir dependerá del cultivo y el antibiograma; los períodos prolongados de antibiótico están sujetos al control de la sépsis y la disminución del moco. 186 • Inhaloterapia Se puede plantear con base en los trabajos dirigidos a pacientes con BQ diferentes a las producidas por fibrosis quística. • Existe mejoría clínica significativa tanto en la calidad de vida como en el número y día de ingreso hospitalario. • Disminución de colonias en especial para Pseudomona aeruginosa lo que favorece en reducir la incidencia de nuevas agudizaciones. • Se ha cuestionado el incremento variable en la aparición de resistencias, el impacto sobre la función pulmonar y el aumento en los efectos adversos (disnea, tos, sibilancias, disconfort torácico). MICROBIOLOGÍA Es prioritario establecer una relación de causa-efecto que permita dirigir la apreciación clínica y bacteriológica de la potencial enfermedad de la vía respiratoria en asociación con un proceso infeccioso, por lo cual es imprescindible entender que los exámenes de laboratorio son útiles en la medida en que son capaces de modificar la probabilidad de tener una enfermedad tanto en términos de probabilidad pretest hasta incluso confirmarla en un 100% o descartarla. Muy seguramente si obtenemos muestras de saliva y moco bronquial en un individuo normal, su cultivo puede producir crecimiento de gérmenes lo que debe interpretarse como colonización normal y no necesariamente ser el producto de una infección, por lo cual tampoco se hacen susceptibles con tratamiento con antibiótico; por eso es necesario tener en cuenta que el laboratorio realice siembras por agotamiento con reportes sólo de floras predominantes; de igual manera se tiene como premisa que las muestras de sitios colonizados comprobaran colonización, por lo tanto es aconsejable tomar material suficiente y dirigir el diagnóstico microbiológico ante la sospecha de gérmenes anaerobios, solicitar su reconocimiento; es necesario además enviar muestras lo más pronto posible al laboratorio y transportarlas y almacenarlas correctamente; imprescindible la implementación de cultivos cuantitativos y un examen directo (Gram), ya que esto permite enfocar el tratamiento inicial hasta obtener crecimiento de los cultivos, y siempre correlacionarlos con la clínica para tratar infecciones y no solamente cultivos positivos. Entre los gérmenes más frecuentemente involucrados se encuentran: Staphylicoccus aureus, Pseudomona aeruginosa, Haemophilus influenzae, Aspergillus fumigatus, y otras especies de microorganismos menos frecuentes como Pseudomona cepacia, Micoplasma pneumoniae y Mycobacterias. Entonces, se hace imprescindible el conocimiento de la flora saprofita del paciente y las condiciones que favorecen el comportamiento agresivo y virulento que desencadena infección, sobrecolonización, sobreinfección y resistencia bacteriana (desnutrición, inmunocompromiso por cáncer y VIH). Antibióticos inhalados • 187 Staphylococcus aureus © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. El estafilococo es una bacteria no esporulada muy resistente que sobrevive en muchas condiciones ambientales no fisiológicas; incluso se cultiva de materiales desecados después de varios meses de recolectada la muestra; resiste moderadamente el calor y medios enriquecidos en solución salina. Muchos seres humanos serán colonizados por estafilococo intermitentemente conservando el germen en nasofaringe, piel, vagina, e infrecuentemente otras zonas como recto, o preservarse en fomites; de estos lugares se disemina contaminando cualquier zona del organismo o se transfire a otras personas por contacto interpersonal, por aerosoles o directo. Sir Alexander Ogdson lo describió como un germen dispuesto en racimo de uvas; se caracteriza por ser Gram positivo en cocos de 0,5 a 1,7 μm formando colonias bien definidas y betahemolíticas; el componente básico de la pared celular es el péptido glucano que le confiere estabilidad y le da otras propiedades biológicas como la atracción de polimorfonucleares. Induce la reacción de Shwartzman local, y actividad de tipo endotoxina; activa el complemento y desencadena producción de anticuerpos opsónicos. Desde el punto de vista de sensibilidad antibiótica se describe que, poco después de la aparición de la penicilina G se obtuvieron cepas resistentes que producían betalactamasas (penicilinasa) que inactivan el antibiótico, lo que permitió el desarrollo de moléculas sintéticas penicilinasa-resistentes como la Meticilina, Oxacilina, etc. Sin embargo el germen rápidamente generó resistencia reportada por Barber en 1961 como cepas meticilino-resistentes. Como tal se reconocen tres tipos de resistencia a los antibióticos betalactámicos. • Mediada por betalactamasas. • Resistencia intrínseca (meticilino-resistencia) SAMR. • Por tolerancia a la acción bactericida de los antibióticos betalactámicos. S. aureus posee diferentes mecanismos para ejercer resistencia a los antibacterianos y mas del 20% son resistentes a los agentes antibióticos usados como, Eritromicina, Lincomicina y Clindamicina. Crecientemente se reportan cepas resistentes a los aminoglucósidos y a la rifampicina que es un agente antiestafilococcico muy activo y que no puede usarse como monoterapia dada su alta tasa de mutación; también asociado a una girasa alterada y a mecanismos de reflujo se describe la resistencia a fluoroquinolonas, quedando así pocas moléculas de tratamiento como el linezolid o combinaciones de medicamentos con Trimetropin sulfa-clindamicina-eritromicina-teiclopanina-daptomycina-dabavancin. Especialmente en Japón y Estados Unidos se describen casos de S. aureus Vancomicino-resistentes, sin embargo este fármaco se convierte en la herramienta más fuerte para usarse contra los SAMR; aun así la mejor medicación para los S. aureus meticilino-sensibles es la Oxacilina. 188 • Inhaloterapia Pseudomona aeruginosa Es un microorganismo aerobio Gram negativo baciliforme con tamaño de 0,5 a 0,8 x 1,5 micras, puede hallarse formando cadenas cortas, apareada o aislada, es móvil, no esporulado y posee un flagelo monotrico polar, además tiene requerimientos nutricionales versátiles, no necesita factores de crecimiento orgánico y puede usar un sinnúmero de elementos orgánicos para sobrevivir. Es un aerobio obligado, se desarrolla en una amplia variedad de medios a temperaturas y condiciones físicas adversas, tiene predilección por un ambiente húmedo como la vía respiratoria, equipos respiratorios, soluciones de limpieza, medicamentos y desinfectantes; la mucosa nasal se encuentra colonizada entre el 0 y 3,3 % y pacientes hospitalizados con manipulación invasiva de la vía aérea pueden llegar a tener una colonización de hasta el 50%, la que presagia una infección invasiva. Rara vez desencadena enfermedad en personas sanas lo que lo enmarca como un germen oportunista que aparece especialmente en condiciones de inmunosupresión. Dado su poder toxinógeno e invasor presenta una diversidad de síndromes asociados a su localización y diseminación, con gran adherencia bacteriana a las células epiteliales del aparato respiratorio a través de fimbrias; el esputo de esos pacientes es rico en proteasa, la cual degrada la fibronectina favoreciendo la fijación a la células del epitelio, además la P. aeruginosa podría expresar como mínimo dos adhesinas aparte de las fimbrias y el exopolisacarido mucoide, como trasductor de fijación a las células epiteliales en fusión con las exoenzimas S, que en la superficie actúa como fijador de glicoesfingolipidos de las células respiratorias. El examen histopatológico de pulmones de pacientes con FQ exhibe la formación de microcolonias encapsuladas de P. aeruginosa. Así mismo posee otras exotoxinas, hemolisinas (fosfolipasa C), piocianinas y otras, que le confieren las características de resistencia bacteriana en un medio ideal para su sobrevida frente a tratamientos prolongados dirigidos a infecciones de las vías respiratorias. Debido al carácter potencialmente fatal de esta enfermedad y la respuesta variable al tratamiento, se recomienda firmemente la administración de un régimen por lo menos con dos agentes antimicrobianos activos contra la cepa infectante; los antibióticos más usados incluyen: Amikacina, Claritromicina, Moxifloxacina, Levofloxacina, Cefepime, Piperacilina, Tazobactam, Ciprofloxacina, considerando la condición de inmunosupresión puede ser tributario el uso de Imipenem o Meropenem. En algunas instituciones se recomienda, según el tipo de virulencia de la cepa, un tercer antibiótico como la Rifampicina con la finalidad de promover la curación bacteriológica (evitar la recurrencia de la bacteremia o reinfección). La administración en aerosol o endotraqueal de Ceftazidima o Tobramicina puede ser complementario al tratamiento sistémico al aumentar los niveles de fármaco en las secreciones. Antibióticos inhalados • 189 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Haemophilus influenzae Es una bacteria inmóvil no esporulada que parasita especialmente en las vías respiratorias superiores, gramnegativo de 1 x 0,3 micras que varia desde cocobacilos a filamentos largos (pleomórfica); su desarrollo aeróbico depende de dos factores, X y V, de reconocimiento en medios de agar chocolate con seis tipos capsulares A a F, la producción de cápsula reviste gran importancia para los clínicos en la medida que la cápsula es un factor de virulencia importante. El único huésped natural conocido es el ser humano y hasta el 80% de las personas normales son portadoras; los determinantes microbianos incluyen adhesinas como fimbrias, proteínas de membrana externa y lipopolisacaridos, en los espacios intercelulares del epitelio del tracto respiratorio se asocia con la capa mucosa durante la colonización llegando incluso al interior de células macrófagas, esta capacidad de sobrevivir el espacio intracelular le permite eludir la acción del sistema mucociliar y persistir por más tiempo en el aparato respiratorio; los adultos con EPOC experimentan mutaciones puntiformes de cepas en las vías respiratorias las cuales determinan alteraciones de los aminoácidos confiriéndoles capacidades de eludir las respuestas del huésped y provocar infecciones recurrentes o persistentes. La infección por H. influenzae no tratada puede ser funesta; el tratamiento de elección son las cefalosporinas de tercera generación especialmente Cefotaxime y Ceftriaxona, por vía sistémica e independiente del antibiótico instaurado, debe tener continuidad hasta que exista remisión de los síntomas posterior al quinto día de tratamiento; tradicionalmente la Ampicilina tenia un rendimiento adecuado contra H. influenzae pero cada vez es mayor el número de cepas resistentes a la combinación Amoxicilina-Clavulonato. La Ampicilina no debe usarse para infecciones potencialmente fatales por este microorganismo a menos que exista una verificación adecuada por sensibilidad de la cepa aislada; otra opción terapéutica incluye el uso de Cloranfenicol especialmente en pacientes con antecedentes alérgicos a la Penicilina; los agentes antimicrobianos orales contra H. influenzae no tipificable son el Trimetropinsulfametoxazol, la Eritromicina-Sulfisoxazol, Amoxicilina-Clavulanico, las fluoroquinolonas, los macrólidos como Claritromicina y Azitromicina y algunas cefalosporinas como Cefuroxima y Cefaclor. Hoy por hoy, la mejor forma de prevención es la inmunización activa contra H. influenzae de tipo B sobre todo por el riesgo de meningitis; la quimioprofilaxis debe ejecutarse con Rifampicina en personas expuestas, especialmente infantes sin inmunización previa, que cohabiten con un individuo infectado por su alto riesgo de contagio. Aspergillus Es un moho capaz de producir diferentes espectros de enfermedad desde la colonización, aspergilomas y aspergilosis, más frecuentes en pacientes inmunocompro- 190 • Inhaloterapia metidos, postrasplante corazón-pulmón o pulmón y enfermos con granulomatosis crónica. La mayoría de especies se reproducen de manera asexuada, y la especie que más enfermedad sistémica produce es la Aspergillus fumigatus (90%), su crecimiento se da a bajas tensiones de oxígeno o en condiciones anaerobias, las manifestaciones clínicas de traqueobronquitis son proporcionalmente más frecuentes en los pacientes que presentan Sida y en receptores de trasplante de pulmón. La aspergilosis invasiva acarrea una mortalidad de aproximadamente el 100% sin tratamiento. Anteriormente sólo estaban autorizados dos agentes antimicóticos, la Anfotericina B y el Itraconazol; nuevas fronteras terapéuticas permiten el uso de productos como el Voriconazol más Caspofungina asociado a esteroides sistémicos; Micafungin; Anidulafungina y especialmente para la sinusitis resistente al tratamiento con Itraconazol. Desde el año 2004 se implementa cada vez más el uso del Fluconazol intranasal y spray. ANTIBIÓTICOS INHALADOS En el entendimiento de la aplicación de antibióticos por vía inhalatoria es importante entender que un aerosol está constituido por dos fases, una fase gaseosa continua (aire, O2) y una fase discontinua (partículas sólidas o líquidas en dispersión o suspensión); estos aerosoles en gran porcentaje son de carácter mixto con partículas de diferente tamaño desde 0.001 a 1 000 Pm lo que determina la fracción de partículas finas, la fracción respirable, el flujo de aerosol, el flujo del fármaco y el flujo de partículas respirables. Figura 13.1. Objetivos de la antibioticoterapia inhalada El diámetro de la partícula define el lugar de depósito en la vía aérea; es así como aquellas con diámetro de 0.5 a 2 Pm quedan a nivel alveolar, de 5 um terminan como depósito pulmonar, las mayores quedan en la orofaringe y aquellas Antibióticos inhalados • 191 menores de 0.5 Pm se exhalan. Es así como la mecánica de la partícula permite una impactación por la inercia en la vía superior asociado a una velocidad de flujo elevada; las que se asocian a un mecanismo de sedimentación por gravedad de 1 a 6 Pm van a los bronquios más distales y de pequeño diámetro, y por último las que se distribuyen por difusión browniana menores de 1 Pm llegan a nivel de los bronquios respiratorios y la gran mayoría se exhalan; además existen otras variables que afectan el depósito del aerosol como son la capacidad de absorber humedad aumentando su diámetro (higroscopicidad); patrón respiratorio, anatomía de la vía aérea; volumen y viscosidad de la solución; tipo de nebulizador y, en especial, enfermedad de base. Los principales objetivos de la antibioticoterapia inhalada se pueden apreciar en la Figura 13.1. Principales indicaciones de los antibióticos inhalados © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. • Infección crónica y/o colonización intermitente por P. aeruginosa especialmente en la fibrosis quística. • Fracaso en el tratamiento sistémico con reconocida resistencia antibiótica y/o efectos indeseables secundarios con los antibióticos como sucede en las bronquiectasias no asociadas a la Fibrosis Quística. • Enfermos con inmunosupresión con alto factor de riesgo o colonización que amerite profilaxis de infecciones micóticas. • Pacientes HIV positivos en quienes es necesaria la profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii (con Pentamidina nebulizada). Contraindicaciones de la antibioticoterapia inhalada • Infecciones respiratorias agudas. • Pacientes con patologías susceptibles de tratamiento oral o parenteral bien tolerado y con resultados terapéuticos esperados durante los primeros 8 días. Inconvenientes • Precisa la colaboración del paciente. • En niños pequeños es necesario utilizar dispositivos especiales. • Efectos locales no deseados (escasos). 192 • Inhaloterapia MÉTODO INHALATORIO El sistema recomendado consiste en un nebulizador que incluye el compresor que suministra aire u oxígeno a presión, idealmente con flujos dinámicos de 8 a 12 l/m; un reservorio de oxígeno o la toma de aire u oxígeno comprimido de un sistema central y el nebulizador que puede ser tipo Jet, ultrasónico y electrónico. Los nebulizadores tipo Jet (aplicación de Bernoulli) que originan flujos menores a 6 l/m, y de flujos superiores a 6.5 l/m; los ultrasónicos permiten que el aerosol se origine en un transductor vibrante a frecuencias de 0.5-3 MHz fraccionando por choque la solución a finas partículas; estos dispositivos no son apropiados para nebulizar soluciones de antibióticos por su alta viscosidad; por último los electrónicos, más costosos, con tecnología más elaborada puede ser de malla estática o vibratoria permitiendo pasar la solución por presión o por vibración respectivamente. Aquellos de malla vibratoria pueden tener una administración adaptable por aerosol (AAD-Adaptative Aerosol Delivery) que a través de un sensor analiza el ritmo de respiración del paciente administrándolo en la fase inspiratoria, lo que mejora la eficacia de la nebulización y disminuye la dosis del antibiótico. (Figura 13.2) En el año 2001 bajo la dirección del doctor Boej la European Respiratory Society promulga la guía para el uso de nebulizadores recomendándolos básicamente en pacientes que necesitan dosis altas de broncodilatadores; inhaloterapia con rhDNasa o un antibiótico, y aquellos que no cooperen con dispositivos de inhalación habitual. Figura 13.2. Modelo de nebulizador electrónico con malla vibradora + AAD Es aconsejable aplicar terapia broncodilatadora y realizar fisioterapia respiratoria con anticipación a la administración de los antibióticos inhalados para descargar Antibióticos inhalados • 193 la mayor cantidad de moco capaz de producir una película entre el antibiótico y las células epiteliales y, tener el mayor diámetro con menor resistencia en las vías aéreas. Las líneas (circuitos) de conducción de inhaloterapia deben someterse, después de cada uso, a desinfección y esterilización para prevención de contaminaciones microbiológicas por equipo y/o de acuerdo a las técnicas de rehuso de cada institución ser desechados. FÁRMACOS EMPLEADOS Existen múltiples gérmenes involucrados en la infección de la vía aérea y del pulmón, así como existen muchas sustancias desarrolladas como fármacos capaces de combatir específicamente los microorganismos identificados. Sin embargo, no todos los antibióticos pueden nebulizarse debido a varias razones tales como el potencial desarrollo de resistencia, la efectividad de las vías parenteral y oral sustentadas en la evidencia, y la carencia de presentaciones para nebulización. No obstante, variados antibióticos han sido utilizados en diversos estudios. (Tabla 13.2) Tabla 13.2. Antibióticos comúnmente utilizados por la ruta inhalatoria © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Medicamento Dosis estándar Colistina 4 mill UI/d (2 c/12 hr) Pentamidina 300 mg/d x 4 semanas Cefotaxime 0.5 - 1 gr c/12 hr Ceftazidima 0.5 - 1 gr c/12 hr Anfotericina B 5-6 mg c/8-12 hr Amoxicilina 0.5 - 1gr c/12 hr Ticarcilina 1 gr c/12 hr Tobramicina 200 mg c/12 hr Gentamicina 80-160 mg c/dia Amikacina 100 mg c/12 hr La antibióticoterapia inhalatoria empírica está fuera del contexto del uso en la fase aguda de la enfermedad; para la fase crónica, debe orientarse el medicamento de- 194 • Inhaloterapia pendiendo del tipo de procedimiento, flora bacteriana reconocida en la institución bajo control del comité de enfermedades infecciosas y cultivos que demarquen la sensibilidad, resistencia, MIC, y la producción de Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEES) y/o Carbapenemasas. Efectos secundarios de los antibióticos inhalados • Broncoconstricción. • Rash de predominio facial. • Candidiasis oral. La broncoconstricción es susceptible de mejorar si la mezcla de aplicación se hace con solución salina isotónica más el antibiótico intravenoso, hasta alcanzar volúmenes de 5 ml. Puede ser efectiva la inhalación previa de un E-adrenérgico. De otra parte, deben ejecutarse enjuagues orales con Nistatina después de la administración inhalada o en su reemplazo puede utilizarse suero fisiológico. Otro factor a tener en cuenta durante la terapia inhalatoria con antibióticos de amplio espectro son los costos elevados, tiempos de terapia prolongados, y falta de adherencia al tratamiento por los pacientes, que necesitan más de una hora diaria para completar adecuadamente la dosis respuesta. ANTIVIRALES INHALADOS El principal agente antiviral usado por vía inhalatoria es la Ribavirina, empleada como un nucleosido sintético a partir de la Tiazolcarboximida. Inhibe in vitro ADN virus, ARN virus de tipo paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, herpes virus, adenovirus, poxvirus, mixovirus, y se describe que dosis altas pueden, in vitro, inhibir la transcriptasa inversa del VIH. Cada vez tiene mayor campo de acción en el tratamiento de la hepatitis C junto al interferón pegilado D-2-b y la fiebre de Lassa. En los Estados Unidos se ha empleado para el tratamiento de las fiebres hemorrágicas virales y se plantea como herramienta terapéutica frente a la posibilidad de guerras biológicas. Desde el punto de vista de la terapia inhalatoria se hace énfasis en el tratamiento de la gripe de menos de 24 horas de evolución en pacientes de alto riesgo, lo que posibilita la disminución en la frecuencia de aparición de complicaciones pulmonares en la fase inicial de la infección por el Virus Sincitial Respiratorio (VSR). La administración se realiza a una concentración final de 20 mg/ml, previa dilución con agua estéril durante 12 horas. Puede reducir la duración de la asistencia respiratoria y el número de días de estancia hospitalaria, igualmente disminuye el número de episodios sibilantes a largo plazo. Sin embargo, una revisión de Cochrane concluyó que el número de Antibióticos inhalados • 195 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. ensayos sobre Ribavirina carece de poder para proporcionar estimaciones fiables sobre sus efectos. Durante su administración, se deben tener precauciones en mujeres embarazadas debido a su poder teratógeno. Existen múltiples efectos adversos durante el tratamiento prolongado, especialmente hematológicos con anemia macrocítrica, erupciones, mialgias, pérdida de peso, vómitos y diarrea. Igualmente se asocian a la vía inhalatoria, conjuntivitis, irritación de la nariz y/o de garganta, congestión nasal y espasmo bronquial. La exposición de los trabajadores de la salud al aerosol debe prevenirse mediante la aplicación de un sistema especial (tipo Aerosol Delivery Hood-ADH) que permite extraer el aerosol a través de filtros de alta eficacia. (Figura 13.3) Además, el personal debe utilizar máscaras filtrantes certificadas del tipo FFP2S y gafas ajustadas. Figura 13.3. Representación esquemática del sistema ADH, conformado por una campana que contendrá la cabeza del paciente a la que llegan el aire y el aerosol previo paso por un filtro ubicado fuera de la campana. Las partículas de aerosol que llegan a la campana son extraídas por un filtrador externo mediante aspiración y depositadas en un filtro Zanamivir es un antiviral, inhibidor de la neuraminidasa, de administración oral inhalatoria, que se emplea para el tratamiento de la gripe. En 1999 la FDA (Food and Drug Administration) aprobó Zanamivir para el tratamiento de infecciones sin complicaciones debido a virus influenza A o B. Hasta el momento Zanamivir no tiene aprobación de la FDA para la prevención de la gripe. En contraposición a Amantadina y Rimantadina que poseen solamente actividad frente a influenza A, Zanamivir tiene actividad contra influenza A y B. El tratamiento con Zanamivir debe iniciarse dentro de las 48 horas posteriores al comienzo de los síntomas gripales. La seguridad y eficacia de Zanamivir en niños menores de 7 años no ha sido establecida. 196 • Inhaloterapia CONCLUSIONES • La terapia antimicrobiana inhalatoria es un tratamiento complementario que no debe ser usado como manejo único de infecciones crónicas de las vías respiratorias, siempre debe primar el tratamiento sistémico oral o parenteral según el criterio microbiologico dirigido con la sensibilidad y resistencia respectivas. • Existe mayor evidencia en los últimos años en el uso de antibióticos inhalados en especial con la Tobramicina, Colistina y Zanamivir; sin embargo es necesario continuar con la investigación que permita mayor nivel de evidencia a través de metaanálisis, estudios randomizados con mayor poder de muestra; favoreciendo indicaciones de tratamiento específico, especialmente en las principales patologías que alteran la fisiología mucociliar como la fibrosis quística, síndrome de Kartagener y Bronquiectasias. • La antibioticoterapia inhalada se convierte en una alternativa, pero sus costos elevados, el tiempo diario de manejo y la secuencia a largo plazo limitan la adherencia correcta de los pacientes al tratamiento. • Debe usarse con las especificaciones de equipos, mezclas y tiempos relacionados para aumentar su eficacia. Antibióticos inhalados • 197 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. REFERENCIAS Afzelius, B. A. A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976; 193: 317-319. Amsden, G. W. Anti-inflammatory effects of macrolides an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J Antimicrob Chemother 2005; 55: 10-21. Barker, A. Bronchiectasis. NEJM 2002; 346: 1383-93. Barlocco, E. G., Valleta, E. A., Cancini, M. et al. Ultrastructural ciliar defects in children with recurrent infections of the lower respiratory tract. Pediatr Pulmonol 1991; 10: 11-17. Bernd, H., Ernst, E., Oberwaldner, B., Haas, G., Maximilian, S. Zach. Effects of Inhaled gentamicin Prophylaxis on Acquisition of Pseudomonas aeruginosa in Children with Cystic Fibrosis: A Pilot Study. Pediatric Pulmonology 33:32 ± 37 (2002). Boat, T. F. Fibrosis Quística. En Nelson. Tratado de Pediatría. 15a ed. 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Gustavo Olguín © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. INTRODUCCIÓN Los principios científicos que sustentan la utilización de aerosoles terapéuticos han sido establecidos gracias a varias décadas de investigación. Las ventajas de la terapia con aerosoles incluyen: dosis más pequeña, eficacia comparable a la observada con la administración sistémica de droga, y rápido inicio de acción.1 Los medicamentos inhalados son entregados directamente en el tracto respiratorio, su absorción es limitada, en función de la molécula y sistema de suministro, y los efectos secundarios sistémicos se reducen al mínimo, proporcionando alto índice terapéutico.2 Diferentes dispositivos de aerosol son utilizados para entregar una variedad cada vez mayor de medicamentos, que van desde los broncodilatadores a la insulina. Los nebulizadores (neumáticos y ultrasónicos), los inhaladores de dosis medida (IDM) y el inhalador de polvo seco (DPI) son generadores de aerosoles de uso general, que producen partículas respirables, con una masa de diámetro aerodinámico medio (DAM) entre 1 y 5 micras.3 Considerando que el IDM y los inhaladores de polvo seco se utilizan principalmente para entregar broncodilatadores, antiinflamatorios y esteroides, los nebulizadores tienen mayor versatilidad y pueden ser utilizados para administrar broncodilatadores, antibióticos, agentes tensioactivos, agentes mucocinéticos y otras drogas.4 El conocimiento de las características de funcionamiento y las limitaciones de dispositivos de generación de aerosoles son esenciales para el suministro de terapia aerosol eficaz. La administración eficaz de la terapia inhalatoria en recién nacidos y niños pequeños, es realmente un reto. Existe una variedad de factores que hace que este 201 202 • Inhaloterapia grupo sea una subpoblación única que incluye factores anatómicos, fisiológicos, fisiopatológicos y de comportamiento.5-8 La falta de la dosis neonatal y pediátrica determinada para muchos fármacos mediante aerosol inhalado complica la dosificación de fármacos en aerosol. Por lo tanto, los resultados terapéuticos de los estudios sobre los aerosoles y su deposición pulmonar no pueden ser sólo extrapolados a partir de datos de la población adulta. Existen diferencias entre la administración de fármacos en aerosol como una forma de administración tópica y la administración sistémica de fármacos, que no se aprecia claramente en muchos casos, provocando que las dosis de aerosol deban ser modificadas en los recién nacidos y los niños como si se les diera a nivel sistémico. Los recién nacidos y niños pequeños no pueden realizar una maniobra de inhalación; por lo general son respiradores nasales y a menudo están en desventaja durante la administración de la terapia en aerosol. Tanto el médico prescriptor como el fisioterapeuta o el terapeuta respiratorio, deben ser concientes de que un buen conocimiento de las características anatómicas y fisiológicas asociadas en este grupo de edad tiene que ir acompañado con la adecuada selección de los dispositivos. Sin embargo, hay que recordar que incluso después de que el dispositivo óptimo se ha seleccionado, los factores tales como el llanto, la falta de cooperación, y la presencia de fugas alrededor de las máscaras de aerosol, disminuyen drásticamente depósito pulmonar. Por tanto, la identificación de los determinantes de la prestación eficiente de aerosol y los retos específicos de la administración en aerosol a los bebés y niños pequeños, pueden facilitar un enfoque sistemático para optimizar la administración de los aerosoles a esta población. El feto tiene completamente desarrollada la vía aérea a principios de su desarrollo, pero el tamaño de las vías respiratorias cambia dramáticamente en los primeros años de vida. También los patrones respiratorios, los flujos y los volúmenes cambian con el crecimiento y desarrollo. La frecuencia respiratoria en reposo disminuye con la edad asi como el volumen corriente (VT) y la ventilación minuto aumentan. En el primer año de vida el VT es de aproximadamente 7 ml/kg y aumenta aproximadamente 300% en el primer año. El flujo inspiratorio aumenta también con la capacidad vital. Dado que los bebés tienen VT bajo, baja capacidad vital, baja capacidad residual funcional y ciclo respiratorio pequeño, las partículas de aerosol permanecerán menos tiempo en las vías respiratorias, lo que dificulta la deposición pulmonar. Existen pocos datos sobre la masa de las partículas inhaladas, la deposición pulmonar, y la distribución regional de aerosol en los recién nacidos, bebés y niños pequeños. Esta escasez de datos se debe en parte a cuestiones éticas sobre la medición in vivo de la deposición en los niños, como las preocupaciones acerca de la uso de aerosoles radiactivos. Los datos existentes sugieren que la administración de los aerosoles es mucho menos eficiente en esa población. La deposición pulmonar de aerosoles con un nebulizador en recién nacidos puede ser el 1% de la dosis no- Inhaloterapia en recién nacidos • 203 minal, en comparación con 8-22% en adultos.8 Sin embargo, la baja eficiencia de depósito puede dar lugar a que los niños reciben las dosis apropiadas según el peso. Por ejemplo, el depósito de la eficiencia del 0,5% de una dosis estándar de sulfato de salbutamol (2 500 mg) resultaría una dosis pulmonar de 12,5 m g (6,25 mg/kg para un niño de 2 kg), mientras que un adulto de 70 kg con un 10% de depósito recibirá una dosis pulmonar de 250 g (3,6 m g/kg). Es decir, la baja eficiencia del depósito en los bebés compensa el hecho de que una dosis normal para adultos sería demasiado grande. En cierta medida, la baja deposición en los lactantes y niños provee una seguridad y una eficacia comparables a la de los adultos. En consecuencia, los fundamentos para reducir las dosis para lactantes y niños pequeños no han sido bien fundamentados en la literatura.9 FACTORES QUE AFECTAN A LA ENTREGA DE AEROSOLES EN PACIENTES NEONATALES Y PEDIÁTRICOS Los mecanismos de penetración y deposición de aerosoles en el pulmón del adulto, se corresponden con los mismos en pacientes neonatales y pediátricos. Sin embargo, existen diferencias en la vía aérea en la población neonatal y pediátrica con la de los adultos. La Tabla 14.1, describe las características funcionales y estructurales del pulmón infantil que pueden afectar la administración y la deposición del aerosol. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 14.1. Comparación de los parámetros respiratorios entre neonatos y adultos. Extraído de Thompson, J., Malinowski, C., Wilson, B. Neonatal and pediatric respiratory care. In Scanlan, C. L., Wilkins, R. L., Stoller, J. K, eds. Egan’s fundamentals of respiratory care, ed 8, St. Louis, 2003, Mosby Parámetro Neonato Adulto Diámetro traqueal -4 mm -20 mm Largo traqueal 5-6 cm 10-12 cm Volumen tidal 6 ml/kg 6 ml/kg 30-40/min 16-22/min 200-300 ml/kg/min 6 L/min 0.75 ml/lb 1.0 ml/lb <100 ml/seg -500 ml/seg Frecuencia respiratoria Ventilación minuto Espacio muerto Flujo inspiratorio 204 • Inhaloterapia Aunque pueda parecer obvio que la terapia de aerosol en los lactantes y niños pequeños es muy diferente a la de los adultos, se necesita más investigación para confirmar las diferencias en el suministro de medicamentos en aerosol. Algunos estudios in vitro han sugerido que la geometría de la vía aérea superior más grande en los adultos puede explicar la mayor cantidad de deposición de aerosoles que llegan a la vía aérea inferior, en comparación con la de los pacientes neonatales y pediátricos.10 La nariz puede filtrar hasta el 75% de la dosis recibida por la respiración bucal. Una fracción más pequeña de la dosis nominal de un aerosol llega a las vías respiratorias inferiores con la orofaringe de tamaño infantil en comparación con el tamaño de la orofaringe de un adulto.11 El menor diámetro de las vías respiratorias inferiores neonatal y pediátrica, sumado a los efectos de la broncoconstricción, inflamación, secreción, y la posible presencia de un tubo endotraqueal, disminuye drásticamente el depósito del fármaco en aerosol en los pulmones. Algunas de las variables asociadas con la reducción de la dosis pulmonar en lactantes y niños pequeños se discuten a continuación.12 Efecto de la edad en la dosis pulmonar de aerosol Los efectos secundarios sistémicos han sido la base para ajustar la dosis de aerosol para la edad, en vez del efecto local sobre el tratamiento en el pulmón, que generalmente se basa en el peso corporal. Sin embargo, la necesidad de un ajuste de la dosis de aerosol para la edad según el peso corporal ha sido debatido clínicamente.13,14 Los datos disponibles sugieren que la dosis efectiva de un medicamento en aerosol inhalado podría ser tan bajo como <1% en neonatos y lactantes,4,15 y en torno al 2,5% en los niños pequeños16 en comparación con el tradicional 10% al 15% para los adultos.17,18 Aunque un porcentaje menor de aerosol se deposita en los pulmones, estos pequeños pacientes pueden recibir un porcentaje de drogas considerablemente más alto por kilogramo de peso corporal que los adultos. Sin embargo, la menor deposición puede proporcionar un perfil de seguridad y de eficacia comparable a la de los adultos.19 Anhøj y colaboradores20 encontraron que un inhalador presurizado de dosis medida (IDMp) con Budesonida, utilizando una NebuChamber de acero, de 250 ml, con menos de 2 ml de espacio muerto, entregó la misma dosis aproximada en un rango de edades de 2 a 41 años. Fue utilizada una máscara para las edades de 2 a 3 años y una pieza bucal en los sujetos mayores. Mientras que la concentración plasmática del fármaco resultante fue la misma en niños y adultos, la dosis inhalada y la dosis de depósito en los pulmones no fueron los mismos. Esto se debe a que la aerocámara eliminó la pérdida orofaríngea y del estómago y existe una gran primera fase del metabolismo de la Budesonida, en la que los niveles plasmáticos de la droga reflejan la dosis en el pulmón. Si la misma dosis fue tanto a los pulmones en adultos como a los niños de dos años de edad, el aumento de los niveles plasmáticos Inhaloterapia en recién nacidos • 205 se observa en pacientes más jóvenes que tienen pequeños volúmenes circulantes en la sangre. Este informe sugiere que la dosis inhalada no necesita ser ajustada para la edad con el objetivo de reducir los niveles sistémicos y de posible toxicidad.20 Otro artículo esta vez usando nebulizador, comparó la administración de una dosis fija de 2,5 mg por nebulizador, con la administración por el mismo método con una dosis al 0,1 mg/kg de peso corporal, en niños de 4 a 12 años de edad con asma aguda, y no hubo diferencias entre los dos protocolos de dosificación en la mejoría clínica medida, ya sea por los flujos, las saturaciones de oxígeno, y el score clínico o los efectos cardiovasculares y temblores secundarios. La dosis fija de 2,5 mg por nebulizador fue eficaz y segura. Efecto de los volúmenes corrientes pequeños, los ciclos respiratorios cortos y los rangos de flujo bajos Los pacientes pediátricos pequeños tienen volumen corriente bajo, capacidad vital baja, ciclo respiratorio corto y bajos rangos de flujo inspiratorio. Por lo tanto, los niños inhalan un porcentaje menor de la dosis emitida tanto con nebulizador, (NBZ) como con un Inhalador de Dosis Medida (IDM) combinado con un dispositivo reservorio (cámara de retención o espaciador). La deposición de aerosoles se ve reducida debido a un corto tiempo de residencia en las vías respiratorias. Estos factores pueden alterar significativamente la dosis inhalada y la dosis depositada en el pulmón de los pacientes por debajo de los 6 meses de edad. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Efectos sobre el nebulizador de pequeño volumen Si tenemos una fuente de gas que entrega 6 L/min, un adulto con un flujo inspiratorio de 500 ml/seg. (30 L/min) y un volumen corriente de 500 ml (500 ml/ seg x 1 o 2 segundos) inhalaría completamente todo de la salida del nebulizador. Sin embargo, un bebé con el flujo inspiratorio de menos de 100 ml/seg (<6 L/min) y un volumen corriente por debajo de 100 ml podrá inhalar completamente toda la producción del nebulizador durante la fase inspiratoria. Collis y colaboradores21 estudiaron la fracción de salida inspirada de un nebulizador, en bebés con edades entre 1 y 12 meses, niños de 3 a 16 años, y adultos de 20 a 23 años. Los niños fueron sedados con hidrato de cloral para respirar y las mareas registradas por mascarilla y neumotacógrafo. La fracción de salida inspirada del nebulizador fue menor en los lactantes menores de 6 meses, que luego llegó a una meseta y se mantuvo por encima de 6 meses. Wildhaber y colegas también encontraron que la dosis de aerosol inhalado desde un nebulizador de pequeño volumen (NPV) acoplado a una máscara aumentó con el peso de 4 a 12 meses de edad y fue menor en los lactantes más pequeños.22 206 • Inhaloterapia Efecto del espaciador sobre la dosis El mismo efecto de bajos volúmenes corrientes teóricamente reduciría la cantidad de volumen y por tanto la masa de fármaco inhalado, en una cámara de reservorio. La cantidad de la reducción es proporcional al volumen de la cámara para determinado volumen corriente de un niño. Para un volumen corriente de 50 ml, aproximadamente un tercio de la cámara de 150 ml y una quinta parte (20%) de una cámara de 250 ml, seria inhalado. Aun suponiendo que no hay redistribución de aerosol en el volumen de la cámara, la sedimentación gravitacional reducirá aún más la dosis disponible en segundos de accionamiento del IDM en la cámara. El volumen ideal para un dispositivo espaciador, debe ser lo suficientemente pequeño como para permitir que las drogas sean inhaladas con unas cuantas respiraciones con los bajos volúmenes corrientes de los niños (<50 ml). Esta predicción teórica se apoya en los datos de Everardo y cols23 quienes realizaron una experiencia de entrega (no deposición pulmonar) de cromoglicato sódico, con IDM con reservorio y mascarilla, con volúmenes corrientes de 25, 50 y 150 ml, se hizo una medición in vitro en el uso de varios tamaños de cámaras. Pequeños volúmenes corrientes se asociaron con disminución de la masa de medicamentos inhalados. Mayores concentraciones de aerosoles en una cámara más pequeña mejoraron la entrega de la droga con volúmenes corrientes inferiores a 150 ml. La colocación de un espacio muerto entre la salida de la cámara y el filtro de la recogida de drogas inspiradas, redujo la dosis depositada en hasta el 50% o más). Por el contrario, un estudio in vivo de Wildhaber y asociados22 mostró una disminución de la dosis inhalada de un nebulizador con niños de 6 a 7 kg, también encontraron que no hubo efecto del tamaño (peso) de la dosis inhalada, para dos dispositivos de cámara que se utilizaron con un IDM. Los dos dispositivos de reservorio, el Babyhaler (cámara de 350 ml, 40 ml de volumen muerto) y el NebuChamber (cámara de 250 ml, sin volumen muerto). Al dispositivo de plástico del depósito (Babyhaler, 350 ml) le habían quitado la carga electrostática antes de la prueba. Turpeinen y sus colegas24 compararon los mismos dispositivos, y encontraron que la masa de la Budesonida inhalada con la Babyhaler se incrementó al aumentar la altura, peso y volumen corriente, pero no con la NebuChamber. Esta variación en los resultados del estudio indica que las condiciones de ensayo, tipo de droga, y la elección del dispositivo de depósito puede afectar a la dosis inhalada, aunque no necesariamente la dosis de pulmón. Existen factores en los dispositivos de reserva que pueden afectar la dosis inhalada a los recién nacidos, bebés y niños pequeños, que son: Inhaloterapia en recién nacidos • 207 Factores mecánicos y de diseño • • • • • • Volumen de la cámara. Carga electroestática de los dispositivos de plástico. Forma de la nube de aerosol relativa al tamaño de la cámara. Diseño de las válvulas inspiratorias y espiratorias, si están presentes. Presencia de válvula inspiratoria. Cantidad de volumen de espacio muerto en la pieza bucal. Factores del paciente • Patrón respiratorio. • Rango de flujo inspiratorio. • Volumen corriente. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Distribución de drogas nebulizadas Puede ser que sea evidente para el clínico respiratorio que los resultados de la terapia de aerosol en los niños pequeños son muy diferentes a los de los adultos y que se necesita mucho más investigación para confirmar las diferencias en el suministro de medicamentos en aerosol. Después de todo, los datos más definitivos para responder a la cuestión de la cantidad de medicamento en aerosol que alcanza los pulmones de los recién nacidos y pacientes pediátricos es la medición real de la deposición pulmonar. Sin embargo, hay que recordar que las sustancias de radiomarcado más utilizadas para estimar depósito pulmonar pueden ser perjudiciales para los niños, limitando el alcance de las mediciones.26 Algunos datos disponibles indican que la dosis pulmonar de un fármaco en aerosol, de hecho, disminuye con la edad. Anhøj y asociados19 encontraron que la dosis que llega a los pulmones, fue constante en los sujetos jóvenes y mayores, a pesar del menor volumen en circulación de los pacientes más jóvenes. Se ha hipotetizado que en un niño con mayor distress, la deposición pulmonar será menor y será mayor en el tracto respiratorio superior y en el tracto gastrointestinal. La evaluación de la distribución de los broncodilatadores nebulizados en niños con bronquitis ha mostrado un promedio de 10-12% de adhesión a la cara del paciente, un depósito de 7,8% + 4,9% en el tracto superior respiratorio y gastrointestinal, y un 1,5% + 0,7% de depósito pulmonar.27, 28 Sobre la deposición pulmonar de las drogas aerolizadas existen 4 artículos que utilizaron un IDM, con un dispositivo espaciador y una máscara para la entrega en sujetos menores de 4 años de edad. 208 • Inhaloterapia • Fok y colegas28 encontraron que el 0,67% (SEM = 0,17) de la dosis total de Salbutamol llego a los pulmones de los bebés, con una edad media de 86 días (25 a 187 días). • Tal y colaboradores29 encontraron 1,97% (SD = 1,4) de una dosis pulmonar de Salbutamol en pacientes con una edad media de 21 meses (3 meses a 5 años). • Wildhaber y colegas30 encontraron 5,4% (SD = 2,1) y 9,6% (SD = 3,9) de Salbutamol llegado a los pulmones, en niños de 2 a 4 años de edad y 5 a 9 años de edad, respectivamente. • Agertoft y colaboradores31 utilizando medidas indirectas de niveles plasmáticos, encontraron el 6,1% de una dosis de Budesonida llegando a los pulmones, en niños de 3 a 6 años de edad. Datos similares se encontraron para la administración de los aerosoles con los nebulizadores. Si la cantidad de Salbutamol en aerosol que alcanza a los pulmones de los bebés y niños en el estudio de Tal y sus colegas es utilizada29 se puede demostrar que el efecto de autolimitación de las edades más tempranas en la dosis de pulmón, resulta en la misma dosis para la cantidad de peso corporal tanto en niños como en adultos. La equivalencia de dosis por peso corporal se ilustra en la Tabla 14.2 y con base en los datos de depósito pulmonar argumenta fuertemente en contra de la necesidad de ajustar la dosis nominal de un medicamento en aerosol, para la edad o el tamaño del cuerpo con los actuales dispositivos de administración en aerosol. La edad y el tamaño tienen un efecto auto-limitante en la dosis pulmonar, produciendo un ajuste natural de la dosis. Tabla 14.2. Cálculo de la dosis por kilogramo de Albuterol aerosolizado para niños y adultos basados en la deposicion (1.97%) mostrando la equivalencia de la dosis por tamaño corporal. Datos obtenidos de Tal, A. y colaboradores: Deposition pattern of radiolabeled Salbutamol inhaled from a metered-dose inhaler by means of a spacer with mask in young children with airway obstruction, J Pediatr 128:479, 1996 Adulto* Niños Peso 80 kg 10 kg Deposición Pulmonar 20%* 2% Dosis Nominal 200 μg 200 μg Dosis pulmonar 40 μg 4 μg 0.5 μg/kg 0.4 μg/kg Dosis pre - kilogramo *Porcentaje de deposición pulmonar medido por Tal y cols., en dos voluntarios adultos en el mismo estudio. Inhaloterapia en recién nacidos • 209 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Respuesta clínica a las drogas en aerosol en pacientes neonatales y pediátricos Los datos revisados de deposición pulmonar en la sección anterior sostienen que los medicamentos en aerosol llegan a los pulmones de los niños y lo hacen en una cantidad de autorregulación. Sin embargo, la cuestión de la respuesta clínica a los medicamentos en aerosol en los lactantes y pacientes pediátricos no está determinada por los datos de depósito pulmonar. La clase de fármaco más estudiado, y uno de gran interés en los recién nacidos y lactantes, es el grupo de broncodilatadores adrenérgicos. En comparación con los corticosteroides, la respuesta clínica al broncodilatador se produce en cuestión de minutos y es más factible de estudio en sujetos jóvenes. Comúnmente estudios citados de la década de 1970 concluyeron que había una ausencia de respuesta a los broncodilatadores inhalados en lactantes y niños menores de 18 meses de edad. Estos estudios no encontraron ningún cambio en la resistencia de las vías respiratorias con Fenilefrina, Epinefrina o Salbutamol (Albuterol) en lactantes y niños de 7 a 17 o 18 meses de edad, utilizando una técnica de oscilación forzada. Los autores de los estudios especularon que había escaso desarrollo de la musculatura lisa en menores de 18 meses de edad32-34 o de la obstrucción bronquial debido a las secreciones y el edema vía aérea en lugar de broncoconstricción. Un estudio realizado en 1993 por Turner y colaboradores32 encontró que el nivel de respuesta a un broncodilatador aumenta significativamente con la edad, cada vez mayor en los asmáticos jóvenes entre las edades de 3 y 9 años. Sin embargo, estudios realizados en recién nacidos prematuros, ventilados y no ventilados, han mostrado cambios en la dosis, relacionados con la mecánica respiratoria, incluyendo la resistencia en la vía aérea, y la complacencia con los broncodilatadores en aerosol.36-44 En la Tabla 14.3, se enumeran varios estudios, y los resultados medidos, que han documentado la eficacia clínica de los broncodilatadores en aerosol en los lactantes. Selección de los dispositivos de entrega Los métodos actuales para entrega de aerosoles terapéuticos pueden clasificarse en tres categorías: los nebulizadores (Jet o ultrasónica); inhaladores de dosis medida (IDM) que se pueden utilizar solos, o en combinación con una cámara con reservorio valvulada (VHC) o espaciador, y los inhaladores de polvo seco (IDS). En la Tabla 14.4, se describen las guías según edad para el uso de los dispositivos actuales para la administración en aerosol en los lactantes y los niños, basadas en las guías NAEPP del 2007.89 210 • Inhaloterapia Tabla 14.3. Resumen de algunos estudios y resultados medidos Edad Entrega Autor 1-4 semanas NPV via TET Rotschild, 198940 Mejoría: Resistencia respiratoria y compliance dinámica 12 + 8 dias IDM/espaciador via TET vs. NPV via TET Sivakumar, 199941 Mejoría: Resistencia respiratoria y compliance dinámica* NPV Modl, 200542 Mejoría: Saturación de O2, y resistencia del Sistema respiratorio No especificado Hyvarinem, 200643 Mejoría: Saturación de O2, y distress respiratorio 8.5 + meses 4.2 14.1 + meses 6.1 Resultado medido * La entrega con IDM resultó en una mejoría significativa en la compliance dinámica frente a entrega con NPV, sin diferencias entre los dos sistemas de entrega en la resistencia respiratoria. (NPV, Nebulizador a Pequeño Volumen; IDM, Inhalador de Dosis Medida; TET, Tubo endotraqueal) Tabla 14.4. Guías según edad para el uso de los dispositivos actuales para la administración en aerosol 89 Dispositivo Edad Recomendada NPV con máscara < 3 años NPV con pieza bucal > 3 años IMD con espaciador/VHC Y máscara < 4 años IMD con espaciador/VHC > 4 años IPS > 4 años IDM > 5 años IDM disparo por respiración > 5 years Nebulizadores disparados por respiración > 5 años Datos obtenidos del Programa Nacional de Educación y Prevención del ASMA Panel de Expertos Reporte III: Guías para el diagnóstico y manejo del asma. Bethesda MD: National Institute of Health 2007. NPV, Nebulizador a Pequeño Volumen; VHC, Aerocámara Valvulada; IDM, Inhalador de Dosis Medida; IPS, Inhalador de Polvo Seco. Inhaloterapia en recién nacidos • 211 Cualquier nebulizador Jet o un IDM se puede utilizar con dispositivos auxiliares adecuados. Una revisión basada en la evidencia por el Colegio Americano de Médicos del Tórax determinó que, para la mayoría de los pacientes con asma, el uso de NVP, inhaladores de polvo seco, y IDM son igualmente eficaces en la entrega de agonistas E de acción corta.45, 46 Los sistemas de nebulización y los IDM con espaciadores son los sistemas más adecuados de entrega de aerosol para los niños pequeños, ya que sólo requieren de respiración a volumen corriente para inhalar el aerosol. Incluso en los ataques agudos de asma la entrega de los broncodilatadores, con el uso de IDM más espaciador es igualmente eficaz que los nebulizadores.47, 48 Los nebulizadores podrían considerarse como una alternativa si el niño presenta angustia durante la administración de IDM. Los estudios en adultos muestran que la respuesta clínica es equivalente entre los sistemas IDM-espaciador con o sin máscara, según sea necesario por edad, y los nebulizadores Jet han sido validados en niños pequeños.49 Nebulizadores © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Los nebulizadores Jet solían ser el pilar de la terapia de aerosol en los lactantes y niños pequeños. Sin embargo, requieren una fuente de gas a presión, equipos voluminosos, un tiempo largo, preparación adicional y tiempo de limpieza. Una desventaja significativa en la terapia con nebulizador en los niños es la mala tolerancia, debida a menudo, al ruido de funcionamiento y a la necesidad de una máscara ajustada.24 Mientras los nebulizadores no pueden ser utilizados rutinariamente en comparación con los IDM, a veces son preferidos por gran número de pacientes y padres. También son los dispositivos preferidos para las terapias emergentes, tales como los surfactantes en aerosol50,51 y los antibióticos,52 actualmente bajo investigación. Inhaladores de dosis medidas Los inhaladores de dosis medida (IDM) constituyen el método de elección en lactantes y niños menores de 5 años, sólo cuando se usa en combinación con un espaciador o cámara adecuada con válvula de retención (VHC).53 Un IDM no debe ser usado sin un espaciador/VHC, incluso en niños de 8 años o más, ya que la mayoría de pacientes no son capaces de coordinar la actuación del IDM con la maniobra de respiración. Una ventaja adicional de la combinación IDM-espaciador es que reduce considerablemente la deposición orofaríngea. El sistema de entrega IDM tiene la ventaja de la portabilidad, el tamaño reducido y el corto tiempo de tratamiento, incluso con mayor número de actuaciones. Sin embargo, el suministro de medicamentos a los pulmones usando IDM puede variar mucho, dependiendo de la formulación utilizada y la edad del niño. Los niños entre 4 y 8 años deben ser alentados a usar una boquilla junto con el IDM siempre que sea posible, mientras 212 • Inhaloterapia que una máscara adjunta al espaciador por se recomienda lo general en niños por debajo de 4 años. Problemas similares con respecto a fugas alrededor de la máscara se han mencionado para nebulizadores.54-60 El uso de un IDM-Autohaler puede ser una buena alternativa a la IDM-espaciador en los niños con asma por encima de 8 años. Hay diferentes tipos de espaciadores: de plástico o metal, con volúmenes grandes o pequeños. Para los niños con pequeños volúmenes corrientes, el volumen de un espaciador es crítico debido al tiempo que éste tarda en vaciarse. Cuanto menos tiempo tarda en vaciarse el espaciador, más alta es la concentración de aerosoles. Inmediatamente después de que la nube de aerosol se ha liberado del IDM, se producen fuerzas gravitacionales en la sedimentación de las partículas de aerosol en la pared del espaciador. Este efecto es más pronunciado cuando se utiliza un espaciador de plástico con carga electrostática.61,62 Un espaciador de metal podría entregar a la boca el doble de la cantidad de droga que con un espaciador de plástico.63 Sin embargo, mientras que la carga electrostática se elimine por completo con el uso de una cámara de metal, el simple acto de lavar el espaciador con detergente hogareño reduce al mínimo la carga electrostática y aumenta de forma considerable el depósito pulmonar.64,65 La mejora en la deposición pulmonar asociada con la eliminación de la carga electrostática podría verse gravemente comprometida por un sello de la máscara por debajo del nivel óptimo, como lo han demostrado Smaldone y colaboradores.59 Inhaladores de polvo seco Los inhaladores de polvo seco (IDP) no suelen ser adecuados para niños menores de 5 o 6 años de edad, ya que son impulsados por un pico de flujo inspiratorio mucho mayor que la dosis requerida por los IDM.46 Aunque algunos niños son capaces de generar un rango de flujo inspiratorio entre 30 a 60 L/min, requerido por la mayoría de los corticosteroides inhalados para dispersar una adecuada masa y tamaño de partículas, es cuestionable si los niños pueden o no generar patrones de flujo inspiratorio reproducibles. Adherencia y cooperación durante la terapia de aerosol El factor más importante a considerar en la administración de la terapia de aerosol en los lactantes y niños pequeños, es su adherencia. Dos cuestiones prácticas son importantes cuando se trata de niños pequeños, especialmente en infantes: la máscara y el llanto. La interacción entre el llanto y la máscara facial es compleja. Es muy probable que el llanto y la angustia, incluso con la máscara mejor diseñada, explique el sello pobre que afecta gravemente la eficiencia de la administración de aerosoles en niños pequeños.66 Inhaloterapia en recién nacidos • 213 Efectos del llanto en la administración de los aerosoles © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Es ampliamente aceptado que los dispositivos de entrega que producen pequeñas partículas son menos dependientes del flujo. Esta característica puede ser de importancia crítica para los niños menos cooperativos. El llanto está asociado con altos flujos inspiratorios, alta variabilidad de dosis, y con casi ningún depósito pulmonar.67-70 El paciente pediátrico típico no tolera una máscara aplicada a la cara, y se observan frecuentemente agitación y llanto. La eficacia de la terapia en aerosol administrado a un niño combativo y lloroso, se sabe que es insignificante debido a los cambios en los patrones respiratorios durante la nebulización. Amirav y colaboradores, han demostrado que en los infantes con angustia durante el tratamiento, el aerosol se depositó más extratorácicamente.27 Este hallazgo debe alertar al clínico en la posibilidad de mayor absorción sistémica y mayor riesgo de efectos secundarios. Aunque en teoría la baja entrega de aerosoles asociada con el llanto puede hacer la administración de aerosoles durante el sueño una alternativa atractiva, los resultados positivos de los estudios in vitro71 no se han encontrado aún en vivo. De hecho, casi el 70% de los niños se despiertan cuando se administra en aerosol durante el sueño, y si se angustian, el resultando en la deposición pulmonar es similar que con el llanto. Como llorar tal vez sea inevitable, el cuidador tendrá que encontrar formas creativas para preparar al niño en el uso de la mascarilla, en un momento en que el niño no necesita el tratamiento. Esta estrategia se aplicará a la terapia de mantenimiento, no tanto en situación de emergencia o de transporte, en donde la distracción y consuelo del niño pueden ser las únicas opciones disponibles para mejorar el tratamiento. Después de todo, la variabilidad de la dosis parece ser independiente del diseño de máscara y más dependiente de la cooperación.72 Adaptación de la máscara a la cara y diseño de máscaras Los niños deben tener alrededor de tres años de edad antes de que entiendan perfectamente cómo usar una pieza bucal, los niños más pequeños deben usar una mascarilla. La aerosolterapia eficaz requiere de una máscara que encaje perfectamente en la cara para que el niño se sienta cómodo. La ausencia de un sello hermético entre la máscara y el rostro del paciente da como resultado, una disminución en la cantidad de medicamento disponible para inhalación.60, 63-73 Muchos padres se ven obligados a mantener simplemente la máscara facial cerca de la cara para evitar problemas con su hijo. Esta técnica es conocida como “blow-by”. Sin embargo, ha sido claramente documentada en númerosos estudios que, una brecha de 0,5 cm entre la máscara y la cara, reduce la masa de medicamentos inhalados como porcentaje de la dosis nominal hasta en el 50%, en un modelo de pulmón pediátrico en respiración espontánea.74, 75 El desarrollo de más eficientes, más aceptables y más amigables máscaras como interfaces, se ha evaluado como una opción para 214 • Inhaloterapia mejorar la masa de medicamentos inhalados. Recientes informes han comparado mascarillas pediátricas estándares con otras máscaras de diferentes diseños, y han demostrado que las máscaras de nuevo diseño aumentan significativamente la masa de medicamentos inhalados.76-78 (Figura 14.1) Se recomienda que los niños se cambien de máscara a pieza bucal, tan pronto como tengan la edad suficiente para inhalar por la boca voluntariamente.16 Figura 14.1. Comparación de la masa de droga inhalada (porcentaje de dosis nominal) entre tres tipos de máscaras (tradicional, máscara dragón y máscara pez). Obsérvese que el porcentaje de dosis nominal es mayor en los dos tipos de máscara diferentes a la tradicional, y que éste disminuye si la máscara se aleja de la cara. Adaptada de Lin H-L, Restrepo RD, Gardenhire DS: An in vitro investigation of nebulized albuterol delivery by pediatric aerosol facemasks to spontaneously breathing infants, Respir Care 50(11):1551, 2005 Campana nebulizadora Existen otras alternativas para entregar medicamentos en aerosol, ya que es muy difícil mantener una máscara cómodamente ajustada a la cara, en particular la de los bebés. La campana de nebulización se concibió como un intento de desarrollar interfaces amigables y más aceptables para el paciente. Amirav72, 78 y Kesser,79 han informado que la entrega de aerosoles es mucho mayor con una capucha que con la máscara in vivo e in vitro. Las campanas parecen reducir de manera significativa el llanto en los niños porque no hay nada en contacto con su cara. Inhaloterapia en recién nacidos • 215 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Administración de aerosol en pacientes intubados en neonatología y pediatría La administración de aerosoles en pediatría parece menos eficaz en los pacientes intubados que en los pacientes que respiran espontáneamente.81 Es importante tener en cuenta los cambios asociados con el uso de nebulizadores Jet en línea en pacientes en ventilación mecánica pediátrica y neonatal en particular, porque los cambios inesperados tanto en el volumen, como en la presión pueden tener efectos deletéreos. Un nebulizador con alimentación externa aumenta el volumen y la presión durante la ventilación controlada por volumen, y crea un flujo de trabajo en el circuito de ventilación que pueden interferir con los modos de ventilación, disparados por el paciente,82 puede resultar en aumento de la presión de las vías respiratorias e inesperada presión positiva al final de la espiración (PEEP), y puede resultar en niveles variables de FiO2. Un flujo constante durante la espiración, limita gravemente la concentración inspirada de aerosol.11 Otros diseños de nebulizadores, como de malla vibrante/sistemas de membranas, no requieren fuente de gas para operar, y por tanto no afectan las presiones en las vías respiratorias durante su operación, como usualmente se observa en nebulizadores con fuente de gas externa.83, 84 Si se utilizan frecuencias respiratorias rápidas, la carga del ciclo ventilatorio puede no ser adecuada para desarrollar la nube de aerosol en el circuito y disminuir seriamente la deposición de aerosoles.85 El profesional en cuidado respiratorio debe ser consciente de que la administración de aerosol puede ser menos eficaz en comparación con la ventilación manual vs. la ventilación mecánica.59 La colocación del dispositivo de administración de aerosoles en el niño intubado requiere la atención del clínico. Aunque la mayoría de estudios muestran un depósito pulmonar ligeramente mayor con el IDM cuando se lo coloca entre la pieza en “Y” y el tubo endotraqueal, un NPV colocado en la rama inspiratoria lejos de la pieza en Y, modifica la deposición pulmonar en un promedio del 1% del valor nominal de la dosis.39 En pacientes pediátricos, un IDM espaciador con una válvula unidireccional se asocia con una cantidad significativamente mayor de medicamentos inhalados.86 No se observaron diferencias entre los estudios in vitro y los estudios in vivo.87 Se ha sugerido que la activación del IDM antes de inspiración mejora la deposición pulmonar.88 216 • Inhaloterapia RESUMEN La terapia eficaz de aerosoles en niños pequeños es un reto. A pesar de que las ventajas con fármacos inhalados para el tratamiento de problemas pulmonares en los recién nacidos y pacientes pediátricos apoyan su uso, hay una variación en la determinación de una dosis adecuada para esta población. No hay diferencia en el efecto clínico de broncodilatadores entre IDM y nebulizador. Hay respuesta clínica a la administración de broncodilatadores en aerosol en los recién nacidos y pacientes pediátricos. La determinación proporcional de las dosis de los medicamentos en aerosol entregado a los pacientes neonatales y pediátricos no se conoce completamente. A pesar de las diferencias en la acción de la droga entre adultos y niños, la capacidad de controlar el tamaño de partícula mediante la selección de la óptima administración de los aerosoles, su ubicación, y los patrones de comprensión de la generación de aerosoles, son los elementos clave para mejorar la eficiencia de la administración en aerosol. La identificación de la capacidad del paciente, en lugar de determinada edad, es también esencial para seleccionar el dispositivo más adecuado en cualquier población. Los bebés y niños pequeños representan un grupo muy especial de pacientes con diferentes características anatómicas, fisiológicas y de comportamiento que afectan de manera dramática los resultados de la farmacoterapia. Los médicos, fisioterapeutas, terapeutas respiratorios, y las enfermeras necesitan saber seleccionar adecuadamente el dispositivo correcto de administración de aerosol para los niños de diferentes edades. La falta de coordinación, la insuficiencia de flujo inspiratorio, la cooperación limitada, y el llanto, son factores que aunque no son exclusivos de los lactantes y niños pequeños, tienen gran impacto en la eficacia de la terapia de aerosol en este grupo de edad. Debido al hecho de que los pacientes y los padres a menudo cometen errores en las técnicas de inhalación, se recomienda que sean evaluadas de nuevo por los profesionales en cada encuentro con el paciente. REFERENCIAS 1. Newhouse, M. T., Dolovich, M. B. Control of asthma by aerosols. 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En términos generales se acepta la idea de utilizar soluciones para nebulización, inhaladores de dosis medidas o de polvos secos, pero no sustancias que no hayan sido producidas por la industria farmacéutica específicamente para administrar por la vía inhalatoria. La insulina para inhalación por ejemplo, fue desarrollada para el manejo de la diabetes mellitus; casos contarios y casi excepcionales corresponden a la Lidocaína y Furosemida inhaladas, sustancias que no se comercializan en solución para nebulización, pero que han sido utilizadas por esta ruta con efectos benéficos en diferentes estudios. No obstante, al margen de los éxitos reportados, siempre debe procederse con cautela y prudencia para no caer en fracasos rotundos y problemas legales generados en el entusiasmo que genera la vía inhalatoria, sino que siempre debe existir apoyo en la evidencia, o si las posibilidades de investigación lo permiten, debe procederse con estricto rigor en los ámbitos científico, metodológico y ético. INSULINA INHALADA A parte de ser portadores de una enfermedad crónica y devastadora, muchos problemas aquejan al paciente portador de diabetes mellitus. El dolor asociado a las punciones subcutáneas y la modificación del estilo de vida conforman un contexto 221 222 • Inhaloterapia que puede conducir a la pérdida de adherencia al tratamiento.1 Estas apreciaciones promovieron la búsqueda de nuevas formas de administración de la insulina, -que eliminaran el dolor-2 dentro de las que se exploraron las rutas tópicas; inicialmente la administración intranasal. Sin embargo, esta vía presenta una desventaja relacionada con la pequeña superficie de absorción (aproximadamente 150 cm2).3 En contraste, la superficie alveolar exhibe una superficie de por lo menos 75 mt2 (4, 5) lo que podría aprovecharse para la administración de dosis adecuadas que aseguren una mejor absorción como consecuencia de la enorme superficie de intercambio. Sin embargo, las desventajas mencionadas en capítulos previos (impactación por inercia, sedimentación por gravedad, técnica inadecuada) generan obstáculos que pueden ocasionar un tratamiento ineficaz con las consecuencias que se derivan de esta eventualidad. El artículo de Laube y colaboradores de 1993, reportó resultados preliminares que indicaron que, una dosis de aproximadamente 1.0 U de insulina aerosolizada por kilogramo de peso corporal, entregado por inhalación oral y depositado predominantemente dentro de los pulmones, fue bien tolerada y efectivamente pudo normalizar los niveles de glucosa en plasma en pacientes con diabetes mellitus no insulino/dependientes.6 La insulina para inhalación (Exubera®), es una forma de polvo seco de insulina de acción rápida que se entrega por inhalación oral. Se etiqueta para uso en el control de la hiperglucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2. En los pacientes con diabetes de tipo 1, la insulina inhalada debe utilizarse en combinación con una insulina de acción más larga. En los pacientes con diabetes tipo 2, puede utilizarse como monoterapia o en combinación con agentes orales o insulina de acción más larga.7 El metaanálisis de Ceglia y colaboradores publicado en 2006,8 incluyó 16 estudios controlados, randomizados con 4 023 pacientes, en los que se comparó la eficacia de la insulina inhalada vs. subcutánea, y concluyó que la inhalada presentaba menor eficacia pero mayor adaptabilidad del paciente al tratamiento. Se hizo hincapié además en la necesidad de proseguir la investigación para determinar el verdadero papel de la insulina inhalada en el tratamiento de la diabetes. Aunque la terapia parecía prometedora, Exubera® fue retirada del mercado en 2007 debido a factores comerciales relacionados con bajas ventas del producto. Posteriormente, múltiples informes de prensa revelan que durante las pruebas clínicas realizadas con la insulina para inhalar en 4 740 pacientes diabéticos, seis de ellos desarrollaron cáncer de pulmón frente a un solo caso en el grupo control de 4 292 personas, que fueron tratadas con otro tipo de insulina. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que todos los pacientes que desarrollaron el cáncer eran fumadores. Insulina, Lidocaina, Furosemida y Manitol inhalados • 223 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Informes más recientes cuestionan la seguridad de esta forma de administración. Aunque los inhaladores constituyen una forma de distribución de medicamentos segura y eficaz, se ha reportado disminución en la capacidad pulmonar en respuesta a la insulina inhalada. Además, un estudio reporta que la insulina inhalada forma amiloide en los pulmones, causando una reducción significativa en el flujo de aire pulmonar.9 Adicionalmente, se ha llegado a retirar información sobre la insulina inhalada de bases de datos como the Cochrane Library la cual había publicado en 2009 una revisión sobre el tema.10 Recientemente se ha presentado un polvo de inhalación denominado Afrez® za (origen ADNr humano de insulina) con tecnología technosphere, una insulina de acción ultrarrápida para el control del aumento en los niveles de azúcar en la sangre que se produce en personas con diabetes inmediatamente después de una comida. La plataforma propietaria de la tecnología de Technosphere se basa en partículas formadas por el automontaje de una molécula pequeña. Estas drogas pueden cargarse en estas partículas, que luego se secan para formar un polvo seco. Utilizando un dispositivo del tamaño del pulgar, los pacientes inhalan una pequeña cantidad del polvo el cual se disuelve inmediatamente después de la inhalación y la droga es absorbida por el torrente sanguíneo del paciente.11 (Figura 15.1) El tratamiento con insulina inhalada de Technosphere ha sido asociado con resultados positivos tales como mejores actitudes hacia la terapia de insulina, alta satisfacción con el tratamiento, eficacia clínica, buena tolerancia y carencia de impacto negativo sobre la calidad de vida.12 Figura 15.1. Ilustración de un dispositivo con tecnología Technosphere para administración de insulina inhalada (AFREZZA™). The MannKind Corporation. Restricciones de uso: Ninguna 224 • Inhaloterapia LIDOCAÍNA INHALADA Son bien conocidos los efectos de la lidocaína como fármaco anestésico y antiarrítmico. Sin embargo, su uso a través de la vía inhalatoria es relativamente infrecuente y por lo general se limita a procedimientos en que se requiere un cierto nivel de anestesia en la vía aérea, tal como ocurre durante la fibrobroncoscopia. Sin embargo, un estudio reciente que comparó la lidocaína inhalada vs. placebo en 150 pacientes, no recomienda su uso antes del procedimiento pues no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre los dos, al evaluar la tos y la sensación de disconfort.13 La lidocaína inhalada ha sido utilizada en el asma bronquial14,15 y específicamente en la broncoconstricción inducida por el ejercicio.16 Un estudio controlado, randomizado realizado por Hunt y colaboradores17 reportó los resultados del tratamiento de 50 pacientes asmáticos; 25 recibieron 100 mg de lidocaína al 4% nebulizada y 25 recibieron placebo cuatro veces al día. Los indicadores de la gravedad del asma mostraron beneficio para el grupo tratado con lidocaína: cambios en el VEF1 (P < o = 0. 001), despertares nocturnos (p < o = 0. 02), los síntomas (p < o = 0. 010), uso de broncodilatadores (P < o = 0. 010), y los recuentos sanguíneos de eosinófilos (P < o = 0.020). Los sujetos que recibieron placebo nebulizado mostraron aumentos en sus puntuaciones de los síntomas, uso de broncodilatadores (P < o =. 05 para ambos), y los recuentos sanguíneos de eosinófilos (P < o = 0. 01) y disminuciones en la VEF1 (1 (P < o = 0. 001). Aunque nueve de los pacientes en el grupo de lidocaína abandonaron el estudio por empeoramiento de los síntomas de asma (sibilancias, tos inducida por lidocaína, claustrofobia, sensación de frío en la garganta), los autores concluyeron que la lidocaína nebulizada podría proporcionar una solución eficaz y segura en el tratamiento de los pacientes que sufren de asma leve a moderada. Resultados similares reporta el artículo de S. de Paz Aranza, en el asma corticodependiente.18 Aunque el mecanismo de acción de la lidocaína nebulizada no está claramente determinado, parece ser que el potente efecto del fármaco como inhibidor del contenido de esosinófilos, está involucrado como causante de los efectos benéficos.17,19 Además, el uso de lidocaína nebulizada tiene un efecto inmunorregulador sobre las células T (inhibiendo la producción de citoquinas por parte de las células T y la proliferación de estas).20 La lidocaína nebulizada ha sido utilizada también en el manejo de la tos de difícil control. Un estudio reportó efectos benéficos del uso de la lidocaína nebulizada, precedida por la inhalación de albuterol nebulizado para suprimir la tos en un grupo seleccionado de pacientes con tos intratable, lo suficientemente grave como para interrumpir las actividades de la vida diaria especialmente el dormir. Se incluyeron pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y se observó que la lidocaína nebulizada fue muy eficaz en la supresión de tos.21 Insulina, Lidocaina, Furosemida y Manitol inhalados • 225 Otro estudio comparó la efectividad de la lidocaína inhalada vs. un broncodilatador (Terbutalina) en el manejo de la tos en pacientes con EPOC y demostró que ambos tratamientos son igualmente efectivos para la supresión a corto plazo de la tos intratable en este grupo de pacientes.22 Aunque existen estudios que promueven el uso de la lidocaína en el manejo del asma bronquial y la tos intratable, faltan ensayos aleatorizados y evidencia que apoye su uso. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. FUROSEMIDA INHALADA Desde comienzos de los ochenta, se ha intentado establecer relación entre la hiperreactividad bronquial y la hiperosmolaridad de las secreciones originadas por las altas concentraciones de iones cloro, sodio y potasio. A partir del conocimiento de los mecanismos de acción de la Furosemida, sobre el riñón y su efecto sobre el transporte de iones de las células epiteliales, se comenzó a probar su efectividad en el sistema respiratorio.23, 24 En los años noventa aparecen artículos que reportan la efectividad de la furosemida nebulizada a 20 mg dosis, en la prevención de la broncoconstricción inducida por el ejercicio y por la inhalación de agua destilada, lo cual despertó el interés de la comunidad académica frente a la posibilidad de explorar una nueva estrategia en el manejo del asma.25, 26 A partir de entonces, se ha postulado una serie de mecanismos para explicar el efecto broncodilatador de la furosemida nebulizada: 1) la inducción de síntesis de prostaglandinas relajantes, 2) el bloqueo de la producción de mediadores de células inflamatorias y, 3) la regulación en el intercambio de iones en el epitelio de las vías respiratorias. Un reporte de 2002,27 describe los resultados de un estudio comparativo de 40 pacientes que fueron divididos en 2 grupos. 20 pacientes, recibieron 100 mg de Furosemida inhalada y el grupo control (20 pacientes), recibió 1 ml de Salbutamol inhalado diluido en 2 ml de solución salina normal también por vía inhalada. A los dos grupos se les realizaron pruebas de función pulmonar antes de la administración del medicamento lo que permitió seleccionar a los pacientes con obstrucción bronquial. Posteriormente se les repitió a los 15 min y, por último, a las 4 horas. Se demostró que a las 4 horas se mantenía el efecto broncodilatador producido por ambos medicamentos sin diferencia alguna. Los autores concluyen entonces, que el efecto broncodilatdor de la Furosemida es similar al del E-2 utilizado. Sin embargo, la muestra no fue lo suficientemente grande como para generar conclusiones contundentes. Una amplia revisión publicada en el 2005,28 con el objetivo de establecer si la adición de Furosemida nebulizada a la terapia agonista E mejora los resultados en el asma aguda, encontró 87 documentos de Medline y 156 de Embase de los cuales dos eran considerados investigaciones originales de alta calidad (ensayos 226 • Inhaloterapia controlados aleatorios) y pertinentes para el tema de interés. Se encontró una referencia adicional después de la digitalización de las referencias de papel. Treinta y cuatro documentos fueron encontrados en Cochrane ninguno de los cuales era pertinente a la pregunta de interés. Los tres documentos de alta calidad concluyen que no hay pruebas suficientes para apoyar la incorporación sistemática de Furosemida nebulizada para la terapia estándar con E-agonistas en el asma aguda en adultos.29-31 En relación con otros tópicos diferentes al asma bronquial, existe un resultado de interés publicado en una revisión de la literatura de Cochrane, el cual reportó que en niños mayores de 3 semanas, con enfermedad pulmonar, una simple dosis de Furosemida nebulizada de 1mg/kg puede mejorar transitoriamente la mecánica pulmonar. Sin embargo, -como en el asma- tampoco existe suficiente información disponible para medir el efecto de la administración crónica de Furosemida nebulizada.32 En el paciente portador de EPOC existen reportes relacionados con la efectividad de la Furosemida inhalada. Un estudio doble ciego, aleatorio,33 investigó los efectos de Furosemida inhalada en la sensación de disnea producida durante el ejercicio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estable. Se comparó el efecto de Furosemida inhalada con el del placebo. Se realizaron espirometría y pruebas de ejercicio incremental y constante de carga después de la inhalación de placebo o Furosemida en 2 días separados, en 19 pacientes con EPOC moderada o severa. Se midió la tasa de sensación de incomodidad respiratoria utilizando una escala análoga visual de 100 mm. Hubo una mejoría significativa en medidas de VEF1 y CVF después de la inhalación de Furosemida (p = 0.070 y 0,005, respectivamente), pero no después del placebo. La puntuación media de la escala análoga visual de disnea fue menor después de la inhalación de Furosemida en comparación con placebo (33,7 +/-25,2 frente a 42,4 +/-24,0 mm, respectivamente, p = 0,014). Los autores concluyeron que la inhalación de furosemida alivia la sensación de disnea inducida por el ejercicio de carga constante en los pacientes con EPOC y, que hay broncodilatación significativa después de la inhalación de furosemida en comparación con placebo en estos pacientes. Un estudio más reciente (2008) aleatorio, doble ciego, controlado,34 examinó los efectos de la Furosemida inhalada sobre la respuesta respiratoria y la intensidad de la disnea en el momento más alto del ejercicio y el tiempo de resistencia a éste en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 20 pacientes recibieron Furosemida inhalada (40 mg) o placebo en días separados. Después de 30 minutos se determinaron cambios en pruebas de función pulmonar, y el test de limitación del ejercicio por síntomas al 75% de su trabajo incremental máximo. Comparado con placebo, el tratamiento con furosemida resultó en disminución de la intensidad de la disnea, incremento en la resistencia al ejercicio y mejoría en la tasa de flujo espiratorio (p < 0.01). Ocho pacientes en quienes mejoró la resistencia por más de un minuto exhibieron mayores cambios en volúmenes pulmonares (p < 0.05), oxí- Insulina, Lidocaina, Furosemida y Manitol inhalados • 227 geno de pulso submáximo (p < .05), y consumo de oxígeno (p = 0.05). Los autores concluyeron que la nebulización de 40 mg de furosemida disminuye la disnea al comparar con placebo. De manera similar a lo que ocurre con la Lidocaína inhalada, existen interesantes estudios que promueven el uso de la furosemida en el manejo del asma bronquial, pero falta evidencia que apoye su uso. © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. MANITOL INHALADO El Manitol es un diurético osmótico que, por su alta hipertonicidad, promueve el paso de agua desde el medio intracelular al compartimento extracelular. El Manitol produce un estímulo hipertónico, y la inhalación puede tener un efecto osmótico en las vías respiratorias que conduce a la liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos y basófilos. En los pacientes asmáticos esto produce un estrechamiento de las vías respiratorias similar al observado con la solución salina hipertónica. Los sujetos sanos no asmáticos, muestran la respuesta broncoconstrictora a la inhalación de manitol.35 La respuesta positiva sirve para identificar los pacientes que tienen broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE). Esto fue confirmado por un estudio que evaluó la sensibilidad y especificidad del manitol para identificar la BIE en una población seleccionada de posibles asmáticos con VEF1 normal.36 Al igual que otras pruebas de broncoprovocación, el Manitol tiene un efecto tusígeno que es independiente del efecto broncoconstrictor, lo que sugiere la existencia de diferentes mecanismos de provocación para los dos efectos.37 Un estudio piloto comparó la dosis de manitol necesaria para provocar tos en 13 sujetos no asmáticos con tos crónica, comparado con 16 sujetos sanos;38 los sujetos con tos crónica mostraron una mayor respuesta a la provocación pero ninguno tuvo la respuesta broncoconstrictora de la vía aérea inducida por Manitol. Spector39 sugiere que la prueba de broncoconstricción provocada con Manitol puede ayudar a establecer el diagnóstico diferencial referido a la tos y a las respuestas broncoconstrictoras en ciertas poblaciones de pacientes, lo que corrobora los hallazgos de Brannan y colaboradores.40 Como agente hipertónico, la inhalación de manitol puede tener un efecto beneficioso en la eliminación de secreciones en los pacientes con fibrosis quística. Un estudio mostró mejoría en la función pulmonar relacionada con la obstrucción de la pequeña vía aérea y una mejoría significativa en los síntomas respiratorios y la calidad de vida después de un tratamiento de 2 semanas con el Manitol en 38 pacientes. La dosis utilizada fue de 400 mg dos veces al día,41 la cual exhibe buen perfil de seguridad y adecuada efectividad al incrementar significativamente el VEF1 en la FQ.42 Se sugiere que el efecto osmótico induce un incremento del flujo de agua a la luz bronquial lo que aumenta la hidratación de las vías aéreas que favorece la 228 • Inhaloterapia expectoración y la eliminación de moco. La inhalación de manitol mediante IDM o polvo seco, es un agente osmótico alternativo en el manejo de la FQ.43 El manitol en polvo seco ha demostrado mejorar la depuración traqueobronquial en bronquiectasias, fibrosis quística, asma y en sujetos normales.44 REFERENCIAS 1. Laube, B. L. Treating diabetes with aerosolized insulin. Chest. 2001 Sep; 120(3 Suppl): 99S106S. 2. Gaensslen, M. Uber inhalation von Insulin. Klin Wochenschr 1925; 2, 71-72 3. Mygind, N. Upper airway: structure, function and therapy. Moren, F Newhouse, MT Dolovich, MB eds. Aerosols in medicine 1985, 1-20 Elsevier Science Publishers. 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Agentes hiperosmolares inhalados para la bronquiectasia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Índice analítico © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. A Absorción 48, 59, 63 Acción antiinfecciosa 58 Acción farmacológica 58 Accuhaler 6, 41 Adaptador de Briggs 15 Administración entérica 61 inhalatoria 62 parenteral 61 tópica 61, 202 Adrenalina 70, 101, 102, 106, 159, 171 racémica 171 Aerolizer 44, 45 Aerosoles artificiales 10 blandos 177 heterodispersos 10 humectantes 82 monodispersos 10 Aerosolterapia 5, 13, 32, 153, 159, 171, 178, 181, 213 Aerovent 26 Agonistas ß2 104, 105, 106, 112, 114, 115 Ahlquist 101 Alfa adrenérgicos 157 Ambroxol 16, 92, 97 Amikacina 188, 193 Ampicilina 69, 189 Anfotericina 6 Anidulafungina 190 Anillo de Waldeyer 182 Antagonismo 56, 57 Anticolinérgicos 5, 6, 35, 36, 45, 89, 106, 117, 119, 123, 126, 127, 128, 129, 144, 156, 171, 175, 184 Antígenos de Langerhans 134 Aplicación de Bernoulli 192 Apnea 12, 25 Aspergillus fumigatus 184, 186, 190 Atropina 35, 56, 57, 58, 90, 119, 120, 121, 126, 128, 129 Autohaler 6, 212 231 B Beclometasona 6, 131, 134, 136, 141, 146, 147, 156 Bernoulli 11, 17, 18, 19, 81, 192 Beta adrenérgicos 20, 89, 109, 111, 112, 158 Betametasona 131 Biodisponibilidad oral 135, 137 Biodisponibilidad pulmonar 135, 137 Biotransformación 48, 59, 64 Boushey 141, 150, 198 Bromuro de fluotropium 128 de ipratropio 6, 36, 117, 126, 128, 129, 156 de oxitropio 126, 129 de tiotropio 34, 35, 123, 126, 129 de tiziquium 128 Broncodilatador 5, 35, 232 • Inhaloterapia 60, 98, 102, 111, 128, 134, 141, 148, 177, 209, 225, 229 Broncodilatadores 5, 6, 46, 105, 106, 107, 110, 113, 115, 123, 126, 127, 128, 129, 144, 172, 177, 192, 201, 207, 209, 211, 216, 224 ß2 107, 110, 113 Broncorrea 90, 95 Brown-Séquard 131 Budesonida 6, 39, 139, 141, 144, 148, 156, 158, 159, 204, 206, 208 Budesonide 30, 132, 134, 136, 139, 141, 142, 144, 146, 147, 150, 151, 218, 219 C Cámara de nebulización 14, 15, 16, 17 Campana de nebulización 214 Canal iónico 54 Caphaler 10 Carcinogénesis 60 Caspofungina 190 Cefaclor 189 Cefepime 188 Ceftazidima 188, 193 Cefuroxima 189 CFC 6, 136, 138 CGDS 36, 37, 165, 166 Ciclesonide 132, 150 Cinética saturable 68 Ciprofloxacina 188 Claritromicina 188, 189 Clickhaler 39, 46 Clindamicina 187 Cloranfenicol 65, 189 Cochrane Library 46, 82, 99, 150, 162, 170, 177, 179, 199, 223, 228, 229, 230 Concentración plasmática 63, 64, 66, 68, 69, 114, 136, 204 Corticoesteroides 5, 6 Cromoglicato de sodio 165 Cromoglicato disódico 6, 36, 89, 156, 165, 170 Cromonas 156, 165, 166 Crup 16, 142 supraglótico 153, 155 Curva dosis efecto 51 D Deflazacort 131 Depresión 58 Depuración 136 Derendorf 137 Dexametasona 131, 136, 142, 158 Difusión facilitada 61, 63 pasiva 61, 63 Dipropionato de beclometasona 131, 134, 136, 156 Diskahaler 6 Diskhaler 41, 42, 138 Diskus 10 Distribución 48, 59, 63, 135, 207 Dosis de carga 51 de mantenimiento 51 efectiva media 51, 52 letal media 51 máxima 51 mínima 51 E Easybreath 6 Easyhaler 6, 46 Ebullición 10, 28 Efectividad clínica 134 Efecto de Venturi 11, 19, 84 piezoeléctrico 14 placebo 50 Eficacia 134 Eje HHA 145, 147 Eliminación 48, 59, 69 Enlace iónico 55 químico 55 covalente 55 Epinefrina 98, 102, 104, 156, 158, 159, 161, 209 EPOC 5, 16, 34, 36, 45, 92, 94, 99, 116, 117, 123, 128, 143, 144, 146, 147, 148, 171, 177, 178, 183, 184, 189, 224, 226 Eritromicina 187 Escala de Westley 159 Escalador ciliar 86, 87 Estimulación 58, 126 Estreptomicina 5 Estudio BRONCHUS 92 CONCEPT 141 de Niewoehner 36 INTENSITY 108 PRICE 92 Evaporación 28, 78 Exubera 228 F Facilitación 60 Farmacocinética 47, 48, 61, 76 © Editorial el Manual Moderno Fotocopiar sin autorización es un delito. Índice analítico • 233 Farmacodinamia 47, 48, 112 Farmacogenética 47 Farmacognosia 47, 48 Fármaco liposoluble 62 Farmacología clínica 47, 50, 76 experimental 50 Farmacoterapia 47, 49, 99 Fenoterol 6, 177 Fibrosis quistica 142, 184 Filtración 63 Flexhaler 44 Fluconazol 190 Flujo espiratorio 115, 173, 226 laminar 12 Flunisonide 132, 134 Fluticasona 6, 40, 132, 134, 136, 141, 144, 146, 150, 151, 156 Formoterol 6, 30, 39, 107, 113, 115, 141, 144, 150 Fosfato de dexametasona 131 Fracción de eyección 102 Fuerzas de Van der Waals 54, 56 Furosemida 90, 171, 178, 221, 225, 226, 227, 229 G GABA 58 GCI 133, 134, 135, 144, 148, 149 GINA 132, 140, 141, 166, 170 Glándulas mucosas 80, 83, 123, 183 Glicopirrolato 128 Glucocorticoides inhalados 132, 144, 146 GOLD 123, 144, 151 H Haemophilus influenzae 184, 185, 186, 189 Handihaler 6, 34 HFA 6, 136, 137, 138 HFC 6 Hidrosphere 23 Hiperreactividad bronquial 115, 117, 134, 140, 225 Humedad absoluta 78 relativa 10, 28, 29, 78, 79, 81, 172 I IDM 25, 26, 27, 112, 131, 135, 136, 137, 138, 167, 168, 201, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 212, 215, 216, 228 Indacaterol 106, 107, 108, 118 Índice de disnea de Mahler 129 de Reid 183 terapéutico 51, 52, 134, 135, 136, 201 Inducción 64 enzimática 65 Inhalación pulverulenta 31, 32, 167 Inhalador ß2 110 de dosis medida 12, 24, 27, 37, 111, 131, 167, 201, 209, 211 de polvo seco 6, 27, 31, 32, 45, 110, 201, 209, 211, 212 Inhibición 64, 65, 103 enzimática 65 Insulina 114, 143, 201, 221, 222, 223 IPPB 5, 160, 162 Ipratropio 35, 36, 117, 126, 128, 129, 156 Isoprenalina 101, 106 Itraconazol 135, 190 K Kelly 166, 170 Ketoconazol 135 L Levofloxacina 188 Ley de Boyle 83, 84 de Dalton 29 de Poiseuille 156 Lidocaína 221, 224, 225, 227, 229 Límite de saturación isotérmica 79 Lincomicina 187 Lipofilidad 136 M Manitol 221 MAO 64, 104, 105 Maxi-Cool 23 MDI 5, 6, 46, 171, 173, 175, 176, 179, 217, 218, 219 Mecanismo genómico 133 Medicamentos oficinales 49 Medihaler 5 234 • Inhaloterapia Metabolismo presistémico 61 Metacolina 112, 115, 117 Metaproterenol 106, 117, 138, 177 Meticilina 187 Metilprednisolona 131 Metilxantinas 89 Micafungin 190 Micronebulizador 6, 10, 11, 17, 20, 22, 175 Micronebulizadores de gota gruesa 11, 20 Mometasona 132, 156 Moxifloxacina 188 Mutagénesis 60 N NAC 92, 93, 94, 95, 96, 99 Nebu-halent 5 Nebulización ultrasónica 15, 16 Nebulizador Jet 17, 19, 21, 81, 211 hidrodinámico 24–236 ultrasónico 10, 11, 14, 15, 16, 17 Nedocromil 156, 165, 167, 168, 170 Nistatina 194 Nocebo 50 Novolizer 6 NUS 14, 15, 16, 23 O Orciprenalina 106 OROS 62 Osmolaridad 16, 81 Oxitropio 35, 126, 129 P Penicilina 5, 76, 187 Pentamidina 6 Período de latencia 66 Pinocitosis 61, 63 Piperacilina 188 Placebo 36, 50, 92, 94, 98, 99, 126, 141, 143, 144, 145, 150, 162, 163, 166, 170, 224, 226, 227, 228, 229 Potencia 134 Potenciación 59 Prednisolona 131 Prednisona 131 Preparados farmacéuticos 62 Principio de Bahington 11, 23 de Bernoulli 11, 17, 18, 19, 81 Pseudomona aeruginosa 186, 188 Puentes de hidrógeno 55 iónicos 55, 91, 92 Puntaje de Glasgow 84 Q Quimioterapia 48, 74 R RAM 60 Reacción de Shwartzman 187 Reacciones de fase II 64 Receptores ß2 103, 104, 105, 107, 108, 112, 113, 114, 115 colinérgicos 56, 119, 121 metabotrópicos 121 muscarínicos 34, 54, 56, 121, 122, 123, 128 receptor E1 102 receptor E2 103 Reemplazo 58 Revisión Cochcrane 45, 157 de Wouden 166 Ribavirina 178, 194, 195, 199 Rifampicina 65, 188, 189 Ritonavir 135 Rotadisk 41 Rotahaler 10 S Salbutamol 6, 36, 39, 43, 60, 96, 102, 106, 177, 203, 208, 209, 216, 217, 218, 219, 225, 229 Salmeterol 6, 30, 40, 107, 113, 129, 130, 141, 144, 177 Score de Tausig 159 Síndrome de Kartagener 182, 184, 196 Sinergismo 59 SNC 57, 60, 68 Solosphere 23 Spinhaler 6, 167 Staphylococcus aureus 185, 187 Sulfamidas 5 T Taquipnea 13, 154 Tazobactam 188 Terapia adrenérgica ß2 111 de aerosol 9 de inhalación 9 de nebulización 9 nebulizada 2 SMART 141 Teratogenia 60 Terbutalina 6, 90, 104, 106, 112, 177, 225 Test de metirapone 145 Tiempo de latencia 66 Tiotropio 6, 27, 34, 35, 36, 123, 126, 129 Tobramicina 188, 193, 196 TORCH 144, 151 Transporte activo 61, 63, 69 Triamcinolona 131, 132, 134, 156 Trimetropin 187 TTS 62 Turbohaler 10, 30, 62, 138, 148 Turbuhaler 6, 46 Twisthaler 44 VAS 77, 78, 79, 153, 154, 156, 158 Volumatic 6 Volumen de Distribución 63 Voriconazol 190 W Wildhaber 205, 206, 208, 217, 218, 219 V Z Vaporización 10, 28 Variación biológica 71 Zanamivir 195, 196 ISBN 978-958-9446-47-8 9 789589 446478
