A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials, Contrasting the Safety Profile between Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and Placebo in Type 1 Diabetes Mellitus Patients.af.es

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Artículo de revisión
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
Recibido: 17 de septiembre de 2019
Aceptado: 5 de febrero de 2020 Publicado en
línea: 24 de febrero de 2020
Una revisión sistemática y metanálisis de ensayos
controlados aleatorios, que contrastan el perfil de
seguridad entre los inhibidores del cotransportador de
sodio-glucosa-2 y el placebo en pacientes con diabetes
mellitus tipo 1
Sumanta SahaaSujata SahaB
aInstituto
Nacional para la Investigación de la Tuberculosis, Chennai, India;BUniversidad de Mankar, Mankar, India
Introducción
Palabras clave
Diabetes mellitus tipo 1 · Inhibidor del cotransportador de sodioglucosa-2 · Insulina · Efectos secundarios · Infección genital ·
El conocimiento existente sobre la eficacia y la seguridad de los
inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2i)
Cetoacidosis diabética
proviene principalmente de pacientes con diabetes mellitus tipo 2
(T2DM), para quienes es un tratamiento establecido y está
Resumen
respaldado por autoridades de salud como la Agencia de
Antecedentes:Este estudio tiene como objetivo contrastar los efectos
Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Administración de Drogas
secundarios del tratamiento con inhibidores del cotransportador de sodio-
[1]. Ejemplos de SGLT2i son canagliflozina, dapagliflozina,
glucosa-2 (SGLT2i) y placebo en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo
empagliflozina y ertugliflozina [2]. Estos fármacos aceleran la
1 (DM1) tratados con insulina.Métodos:Se realizaron búsquedas en bases
eliminación de glucosa a través de los riñones al inhibir el
de datos electrónicas de ensayos controlados aleatorios doble ciego que
cotransportador de sodio-glucosa-2, una proteína de transporte
compararan el resultado anterior. A continuación, se evaluó el riesgo de
responsable de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada [3, 4]. En
sesgo en los estudios elegibles y se compararon los resultados comparables
pacientes con DM2, SGLT2i ayuda a reducir el nivel de glucosa en
mediante un metanálisis de efectos aleatorios.Resultados: Se estudiaron
sangre, el peso corporal y la presión arterial, y aumenta el
siete artículos elegibles que comprendían alrededor de 3900 participantes.
colesterol de lipoproteínas de alta densidad [5].
Todos los ensayos tuvieron un riesgo incierto de sesgo de detección y sesgo
Dichos beneficios en pacientes con DM2 han inspirado el uso de
de realización. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de infección
SGLT2i como complemento del tratamiento con insulina en pacientes
genital (RR = 3,22,pags<0,001, IC del 95 % 2,31–4,49,I2= 0%) y cetoacidosis
con diabetes mellitus tipo 1 (DM1). La evidencia contemporánea de los
diabética (RR = 2,66,pags=0,002, IC del 95 % 1,45–4,89,I2= 0%) fue mayor en
ensayos de fase 2 y fase 3 sobre inhibidores del cotransportador de
el grupo tratado con SGLT2i.Conclusión:El tratamiento con SGLT2i aumentó
sodio-glucosa (como complemento del tratamiento con insulina) en
el riesgo de infección genital y cetoacidosis diabética en pacientes adultos
pacientes con DM1 demostró una reducción en los niveles de
con DM1 tratados con insulina.
hemoglobina glucosilada, el peso corporal y la dosis diaria de insulina
[6]. Según los estudios realizados en pacientes con DM2, algunos de
© 2020 El autor(es) Publicado por
los efectos secundarios comunes de estos medicamentos son
S. Karger AG, Basilea
infecciones del tracto urinario (ITU), amputación de extremidades,
gangrena de Fournier e infección genital [5, 7–13].
© 2020 El autor(es) Publicado por S.
Karger AG, Basilea
[email protected]
www.karger.com/ijd
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material modificado, requiere un permiso por escrito.
Dr. Sumanta Saha
A-10/323
Kalyani, Bengala Occidental 741235 (India)
[email protected]
Sin embargo, el perfil de seguridad de SGLT2i como complemento de
la insulina en pacientes con DM1 es poco conocido [1]. Una revisión
sistemática y un metanálisis recientes y relativamente completos [14]
que estudiaron los efectos secundarios de SGLT2is en pacientes con
DM1 tuvieron posibles inconvenientes [15]; por lo tanto, la evidencia
criterios de elegibilidad y nacionalidad de los participantes), se extrajeron
las intervenciones comparadas y los resultados de interés. El primer autor
realizó toda la búsqueda en la base de datos y el proceso de extracción de
datos y luego el coautor verificó los errores. Los autores mitigaron
cualquier desacuerdo mediante discusión.
Luego, los autores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo en los
en este contexto sigue siendo poco conocida y necesita revisiones
ensayos para el sesgo de selección, el sesgo de realización, el sesgo de detección, el
adicionales. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo comparar
sesgo de deserción, el sesgo de informe y otros tipos de sesgo (utilizando la
los efectos secundarios mencionados anteriormente en pacientes con
DM1 tratados con SGLT2i versus placebo.
herramienta de la Colaboración Cochrane) [17]. Se recopilaron los resultados de la
evaluación de los autores y, en caso de discrepancia, se produjo un discurso.
Se realizó un metanálisis para comparar la relación de riesgos de los
efectos adversos individuales entre la terapia con iSGLT2 y el tratamiento
Métodos
con placebo. Para una comparación metaanalítica con placebo, se
agregaron los datos de resultados respectivos cuando se probaron
diferentes dosis de un SGLT2i en particular en un ensayo. Debido a que la
Los siguientes fueron los criterios de inclusión de esta revisión: (1)
ensayos clínicos (de cualquier duración) que se describieron como
aleatorios, doble ciego y de brazos paralelos (cualquier número de
brazos); (2) la población del estudio debe ser adultos (18 años o más)
pacientes con DM1 (independientemente de sus tasas de filtración
glomerular estimadas con un nivel de hemoglobina glucosilada del 7 %
o más en la selección, el reclutamiento o la aleatorización) que
recibieron tratamiento con insulina durante el período anterior. 12
meses; (3) las siguientes intervenciones terapéuticas deberían haberse
comparado como complementos de insulina: administración diaria de
suplementos de iSGLT2 versus placebo; (4) se debe haber comparado
uno de los siguientes resultados adversos entre los grupos de
intervención anteriores que recibieron al menos una dosis del fármaco
de prueba: infecciones urinarias, amputación de extremidades,
gangrena de Fournier e infección genital.
Se excluyó un ensayo de esta revisión cuando: (1) los participantes del
población del ensayo se originó en diferentes partes del mundo y se trató
en varios contextos de tratamiento, se asumió la heterogeneidad clínica
entre los ensayos. Por lo tanto, utilizamos un modelo de efectos aleatorios
(método de DerSimonian y Laird) para estimar los efectos de resumen. Los
intervalos predictivos se determinaron para un resultado cuando al menos
tres estudios estaban disponibles para el metanálisis. Agregamos 0,5 a cada
celda de la tabla 2 × 2 cuando no se produjo un evento adverso en ninguno
de los grupos de intervención comparados (de un ensayo). Para cualquier
resultado en particular, se excluyó un ensayo del metanálisis si no ocurría
un evento adverso en ambos grupos de tratamiento. La evaluación de la
heterogeneidad incluyó lapagsvalor de la Q de Cochrane (<0,1 que denota
significación estadística) junto con elI2
Estadísticas. Cuando los porcentajes deI2los valores fueron 0-40, 30-60, 50-90 y
75-100, representaron posibilidades de heterogeneidad menores, moderadas,
sustanciales y considerables, respectivamente [17]. El sesgo de publicación se
evaluó visualmente mediante gráficos en embudo. Para los resultados
estudio padecían DMT2, diabetes gestacional o diabetes de inicio en la madurez;
respectivos, los análisis de sensibilidad incluyeron una repetición del metanálisis
(2) Los pacientes con DM1 recibieron al mismo tiempo cualquier otro agente
mediante un modelo de efectos fijos y, posteriormente, descartando un estudio
antihiperglucemiante además de la insulina y los fármacos del ensayo.
cada vez. La significancia estadística de las estimaciones resumidas se determinó
También se estudiaron los siguientes resultados auxiliares (cuando se
informaron en los ensayos respectivos): hipoglucemia grave, cetoacidosis
en unpagsvalor <0,05. Para todos los análisis estadísticos, utilizamos el software
estadístico Stata (StataCorp, College Station, TX, EE. UU.).
diabética (CAD) e interrupción del estudio debido a los efectos secundarios del
tratamiento. Sin embargo, estos no contribuyeron a los criterios de elegibilidad.
No existe un protocolo publicado previamente para este estudio. Esta revisión se
adhiere a las pautas de informes PRISMA [16].
Sin ninguna restricción de fecha e idioma, se realizaron búsquedas
de ensayos elegibles (títulos y resúmenes) en PubMed, Embase y
Scopus mediante los siguientes términos de búsqueda: "seguridad" OR
"tolerancia" OR "adverse event" OR "side effect" AND "canagliflozin ”O“
dapagliflozina ”O“ empagliflozina ”O“ ertugliflozina ”Y“ tipo 1 ”O“ tipo 1
”O“ tipo 1 ”Y“ diabetes ”Y“ ensayo ”O“ ensayo clínico ”. Se utilizaron
filtros en lugar de los dos últimos términos de búsqueda para Embase
("ensayo clínico controlado" y "ensayo controlado aleatorizado") y
PubMed ("ensayo clínico"). La última fecha de la búsqueda fue el 7 de
julio de 2019. Se realizaron búsquedas complementarias examinando
las referencias de los ensayos incluidos.
Después de eliminar los resultados de búsqueda duplicados, los títulos y
Resultados
La búsqueda en la base de datos produjo 73 artículos. Después
de excluir los duplicados, se leyeron los títulos y resúmenes de 40
artículos. De los 14 artículos que se leyeron en su totalidad, se
incluyeron en esta revisión 7 artículos que cumplían con los
criterios de elegibilidad (Fig. 1). Los ensayos revisados obtuvieron
datos de alrededor de 3900 participantes (de casi 77 países) [18–
24]. Tres ensayos compararon los efectos secundarios de tres
dosis diferentes de empagliflozina (2,5, 10 y 25 mg) y placebo [18 -
resúmenes de los artículos restantes se leyeron y compararon con los criterios de
20]. Tres ensayos estudiaron los efectos adversos de la
elegibilidad. Posteriormente, siguió la lectura del texto completo de los artículos
dapagliflozina (y el placebo), entre los cuales dos [21, 24]
que parecían cumplir con los criterios de elegibilidad o cuando no se podía tomar
incluyeron las dosis de 5 y 10 mg, mientras que el restante probó
una decisión de inclusión o exclusión de un artículo leyendo solo los resúmenes.
A continuación, para cada uno de los estudios incluidos, la información pertinente
al diseño del estudio (incluida la descripción del consentimiento del participante y
la dosis de 1 y 2,5 mg, además [23]. Un ensayo comparó los
efectos nocivos de 100 y 300 mg de canagliflozina y placebo [22].
la información de financiación), los participantes (diagnóstico, número total
Los efectos secundarios de ertugliflozina en pacientes con DM1 no
asignado al azar, edad media, distribución por género,
se estudiaron en ninguno de los
Seguridad de SGLT2is en pacientes con DM1
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
63
Identificación
Registros adicionales identificados
Registros identificados a través de
a través de otras fuentes
búsqueda en la base de datos
(a=73)
(a=0)
Registros después de eliminar los duplicados
Poner en pantalla
(a=40)
Registros examinados
(a=40)
Elegibilidad
Artículos de texto completo
evaluado para la elegibilidad
(a=14)
Registros excluidos
(a=26)
Artículos de texto completo
excluidos, con razones
(a=7)
Estudios incluidos en
Incluido
síntesis cualitativa
(a=0)
HIGO. 1.Diagrama de flujo PRISMA 2009 (de
Moher et al. [28]).
juicios La Tabla 1 muestra las características más destacadas de los ensayos. Todos los
Estudios incluidos en
síntesis cuantitativa
(metanálisis)
(a=7)
En comparación con el placebo, el tratamiento con iSGLT2
ensayos obtuvieron el consentimiento de los participantes y proporcionaron
aumentó el riesgo de desarrollar infección genital (RR = 3,22,pags<
información sobre la financiación [18–24].
0,001, IC 95 % 2,31–4,49, χ2pruebapagsvalor = 0,64,I2= 0%) y CAD
Solo el estudio de Rosenstock et al. [19] obtuvieron datos de dos
(RR = 2,66,pags=0,002, IC 95 % 1,45–4,89, χ2prueba pagsvalor =
ensayos y presentaron los efectos secundarios combinados del
0.405,I2= 0%) en pacientes con DM1. Si bien el intervalo predictivo
placebo y 10 y 25 mg de empagliflozina. Los resultados
(2.02–5.15) para la infección genital sugirió que es poco probable
respectivos para 2,5 mg de empagliflozina se informaron en uno
que los ensayos futuros observen un hallazgo diferente, el de la
de estos ensayos [19]. Para el metanálisis, los datos de resultados
CAD (0.07–10.11) insinuó un papel protector plausible de SGLT2i
de placebo combinados (de estos ensayos) para los resultados
en los próximos ensayos.
respectivos se compararon con los datos de resultados agregados
de las diferentes dosis de empagliflozina [19].
Todos los ensayos tenían un riesgo incierto de sesgo de selección
El riesgo de los siguientes resultados adversos no varió entre
el grupo tratado con iSGLT2 y el grupo placebo: hipoglucemia
grave (RR = 1,07,pags=0,777, IC 95 % 0,66–1,74, χ2pruebapags
(excepto el estudio de Pieber et al. [20]), sesgo de realización y sesgo
valor = 0.514,I2= 0%), abandono del estudio debido a efectos
de detección [18–24]. Estos ensayos tuvieron un bajo riesgo de sesgo
secundarios del tratamiento (RR = 1,40,pags= 0,080, IC 95 % 0,96–
por sesgo de informe y sesgo de deserción [18–24]. Los detalles de la
2,03, χ2pruebapagsvalor = 0.933,I2= 0%), e ITU (RR = 1,04,pags=
evaluación del riesgo de sesgo se muestran en la Tabla 1.
0,773, IC 95 % 0,81–1,34, χ2prueba pagsvalor = 0.685,I2= 0%). Para
El resultado adverso, la gangrena de Fournier, no se informó en
todos los resultados que se compararon en el metanálisis, los
ninguno de los artículos. Solo en un ensayo, en el grupo tratado con
hallazgos fueron homogéneos en todos los ensayos. La inspección
2,5 mg de empagliflozina, se notificó una amputación menor de un
visual de los gráficos en embudo sugirió la ausencia de sesgo de
dedo del pie en un paciente que tenía antecedentes de amputaciones y
publicación (no se muestran los gráficos). En el análisis de
enfermedad arterial periférica [19]. Para los efectos secundarios
sensibilidad, los hallazgos de los resultados respectivos no
restantes, los diagramas de bosque en la Figura 2a - e presentan los
cambiaron al usar un modelo de efectos fijos (Fig. 2) ni al
datos de resultado junto con las estimaciones resumidas y los
abandonar un estudio a la vez y repetir el metanálisis (Tabla 2).
intervalos de confianza (IC).
64
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
saha / saha
Seguridad de SGLT2is en pacientes con DM1
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
sesenta y cinco
2018,
Empagliflozina
Shimada [18],
Ensayo aleatorizado, de brazos paralelos, multicéntrico,
2015,
Empagliflozina
Riesgo bajo
Comentario: participación
de un tercero para
la aleatorización
Riesgo bajo
Comentario: avanzado
tecnología utilizada para el
Inclusión: pacientes adultos con DM1 con
HbA1c 7,5-10 % en tratamiento con
insulina durante 12 meses o más
(precedido por un período de ejecución de placebo de etiqueta abierta de 2
semanas)
Consentimiento: obtenido
(sesgo de deserción)
evaluación
(detección de sesgo)
los resultados
Comentario: solo 1 participante se fue
prematuramente
Comentario: si bien los investigadores mencionan que los participantes, los investigadores y el
personal estaban cegados hasta la finalización del ensayo, el mecanismo utilizado para lograrlo
sigue sin estar claro
Riesgo bajo
Riesgo poco claro
Todos los resultados
Riesgo bajo
Todos los resultados
Datos de resultado incompletos
Cegamiento del resultado
personal (sesgo de realización) Todos
Cegamiento de los participantes y el
Empagliflozina 10 mg (a=12)
Empagliflozina 25 mg (a=12)
4. Placebo (a=11)
día): 1. Empagliflozina 2,5 mg (a=13)
(Sesgo de selección)
ocultación
Asignación
Todos los pacientes completaron el ensayo.
Riesgo bajo
Cuatro grupos (dosificación una vez al
Intervenciones
fueron cegados
evaluadores de resultado
No está claro cómo los
Poco claro
(Sesgo de selección)
Generacion
Secuencia aleatoria
Evaluación del riesgo de sesgo [17]
País: Japón
mujer = 26 Edad media: aprox. 44,81 años
placebo Duración: 4 semanas
Información de financiación: proporcionada
Diagnóstico: DM1
Aleatorizadoa=48 Sexo: hombre = 22,
Participantes
Comentario: no está claro cómo se
cegó a los participantes y al
personal
Poco claro
(detección de sesgo)
los resultados
Todos los resultados
(sesgo de deserción)
evaluación
Todos los resultados
Datos de resultado incompletos
Cegamiento del resultado
Riesgo bajo
parcialidad)
(informe
reportando
Selectivo
Riesgo bajo
Otro sesgo
hipoglucemia, estudio
discontinuación
CAD, ITU, grave
Riesgo bajo
Otro sesgo
infección genital,
Resultados
Riesgo bajo
parcialidad)
(informe
reportando
Selectivo
hipoglucemia, estudio
discontinuación
CAD, grave
infección, ITU,
Empagliflozina 10 mg (a=19)
Empagliflozina 25 mg (a=18)
4. Placebo (a=19)
Genital adverso
día): 1. Empagliflozina 2,5 mg (a=19)
Resultados
Cuatro grupos (dosificación una vez al
Intervenciones
personal (sesgo de realización) Todos
Cegamiento de los participantes y el
multicéntrico, doble ciego, controlado con
Ensayo aleatorizado, de brazos paralelos,
Métodos
propósito
(Sesgo de selección)
ocultación
Asignación
(Sesgo de selección)
Generacion
Secuencia aleatoria
Evaluación del riesgo de sesgo [17]
tratamiento con insulina durante más de 12 meses
Información de financiación: proporcionada
País: Alemania y Austria
Inclusión: pacientes adultos con DM1 con HbA1c 7,5-10,5 % en
Diagnóstico: DM1
Aleatorizadoa=75 Sexo: hombre
= 53, mujer = 22 Edad media:
aprox. 40,96 años
Participantes
obtenido
abierto de 2 semanas con placebo) Consentimiento:
semanas (precedido por un período de preinclusión
doble ciego, controlado con placebo Duración: 6
Métodos
pieber [20],
Estudioa
Tabla 1.Cuadro resumen y evaluación del riesgo de sesgo
66
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
saha / saha
2018,
dapagliflozina
Dandona [24],
Empagliflozina
Inclusión: pacientes adultos con DM1 con HbA1c 7,5-10 % en tratamiento
seguido por un período de seguimiento de seguridad de 3 semanas)
Poco claro
Poco claro
Poco claro
media [27]: aprox. 42,43 años (a=778) Inclusión [27]: pacientes
adultos con DM1 con HbA1c 7,7-11 % en tratamiento con insulina
durante 12 meses o más
la diabetes)
Consentimiento: obtenido
Información de financiación: proporcionada
(Sesgo de selección)
Poco claro
(Sesgo de selección)
Riesgo bajo
Generacion
Secuencia aleatoria
ocultación
Sexo [27] (línea base): hombre = 373/778, mujer = 405/778 Edad
precedido por un período inicial de 8 semanas para optimizar
Asignación
28 semanas)
extensión de 28 semanas de un ensayo de 24 semanas;
Evaluación del riesgo de sesgo [17]
Aleatorizadoa=833 (747 ingresaron al período de prueba extendido de
Todos los resultados
Todos los resultados
participantes, el personal y los asesores
Comentario: no está claro cómo se logró el cegamiento de los
Poco claro
(detección de sesgo)
(sesgo de rendimiento)
Poco claro
(sesgo de deserción)
evaluación
total de faltantes es relativamente baja
Comentario: la relación entre el total de eventos y el
Riesgo bajo
Todos los resultados
Datos de resultado incompletos
Cegamiento del resultado
Tres grupos:
Dapagliflozina 5 mg (a=277)
2. Dapagliflozina 10 mg (a=296)
3. Placebo (a=260)
Intervenciones
total de faltantes es relativamente baja
personal
Cegamiento de los participantes y el
País [27]: 17 naciones
Diagnóstico: DM1
ciego, controlado con placebo Duración: 52 semanas (una
Participantes
Ensayo aleatorizado, de grupos paralelos, multicéntrico, doble
Métodos
Comentario: la relación entre el total de eventos y el
Riesgo bajo
(detección de sesgo)
los resultados
Poco claro
de deserción) Todos los resultados
evaluación
Todos los resultados
Datos de resultado incompletos (sesgo
Cegamiento del resultado
Empagliflozina 10 mg (a=491)
Empagliflozina 25 mg (a=489)
4. Placebo (a=484)
día): 1. Empagliflozina 2,5 mg (a=241)
Cuatro grupos (dosificación una vez al
Intervenciones
personal (sesgo de realización) Todos
Cegamiento de los participantes y el
País: EASE-2, 17 países; EASE-3, 24 países
Comentario: el mecanismo exacto de aleatorización, ocultación de la asignación y cegamiento no está claro
(Sesgo de selección)
ocultación
Asignación
(Sesgo de selección)
Generacion
Secuencia aleatoria
Evaluación del riesgo de sesgo [17]
Información de financiación: proporcionada
Consentimiento: obtenido
con insulina durante 12 meses o más
Edad media: aprox. 43,96 años
de 6 semanas y un período de ejecución con placebo de 2 semanas
ciego, controlados con placebo Duración: EASE-2: 52 semanas, EASE-3:
26 semanas (precedido por un período de intensificación de la insulina
Diagnóstico: DM1
Participantes
Aleatorizadoa=730 en EASE-2 ya=977 en EASE-3 Sexo:
masculino = aprox. 853, hembra = aprox. 854
Dos ensayos aleatorizados, de brazos paralelos, multicéntricos, doble
Rosenstock [19], Métodos
2018,
Estudioa
tabla 1(continuado)
Riesgo bajo
parcialidad)
(informe
reportando
Selectivo
Riesgo bajo
Otro sesgo
discontinuación
estudio
ITU, CAD, grave
hipoglucemia,
Riesgo bajo
Otro sesgo
infección genital,
Resultados
Riesgo bajo
parcialidad)
(informe
reportando
Selectivo
amputación, severa
hipoglucemia, estudio
discontinuación
ITU, CAD,
infección genital,
Resultados
Seguridad de SGLT2is en pacientes con DM1
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
67
2015,
dapagliflozina
Enrique [23],
2018,
dapagliflozina
Mateo [21],
Estudioa
aleatorización en tratamiento con insulina durante 12 meses o más
Información de financiación: proporcionada
Poco claro
Riesgo bajo
Todos los resultados
Todos los resultados
Poco claro
Riesgo bajo
Todos los resultados
Todos los resultados
Poco claro
(detección de sesgo)
(sesgo de rendimiento)
Poco claro
(sesgo de deserción)
evaluación
personal y el evaluador
total de faltantes es relativamente baja
Comentario: la relación entre el total de eventos y el
Riesgo bajo
Todos los resultados
Datos de resultado incompletos
Cegamiento del resultado
Dapagliflozina 1 mg (a=13)
Dapagliflozina 2,5 mg (a=15)
Dapagliflozina 5 mg (a=14)
Dapagliflozina 10 mg (a=15)
Placebo (a=13)
Cuatro grupos:
Intervenciones
total de desaparecidos es relativamente baja
Comentario: la relación entre el total de eventos y el
Riesgo bajo
personal
Cegamiento de los participantes y el
País: EE. UU.
No están claros los métodos precisos de ocultación de la asignación y cegamiento de los participantes, el
(Sesgo de selección)
ocultación
(Sesgo de selección)
Generacion
Secuencia aleatoria
Asignación
Inclusión: pacientes adultos con DM1 con HbA1c 7,7–10,0 % en la
Información de financiación: proporcionada
Evaluación del riesgo de sesgo [17]
30 Edad media: aprox. 35,3 años
Consentimiento: obtenido
selección y en tratamiento con insulina durante 12 meses o más
Sexo (línea de base): hombre = 40, mujer =
Aleatorizadoa=70
Diagnóstico: DM1
Participantes
Poco claro
(detección de sesgo)
(sesgo de rendimiento)
Poco claro
(sesgo de deserción)
evaluación
Todos los resultados
Datos de resultado incompletos
Cegamiento del resultado
Tres grupos:
Dapagliflozina 5 mg (a=271)
2. Dapagliflozina 10 mg (a=270)
3. Placebo (a=272)
Intervenciones
personal
Cegamiento de los participantes y el
Duración: 2 semanas
ciego, controlado con placebo
Ensayo aleatorizado, de grupos paralelos, doble
Métodos
(Sesgo de selección)
(Sesgo de selección)
Generacion
Secuencia aleatoria
Evaluación del riesgo de sesgo [17]
ocultación
Inclusión: pacientes adultos con DM1 con HbA1c 7,5-10,5 % en la
Consentimiento: obtenido
Asignación
455 Edad media: 42,7 años
optimizar el control de la diabetes)
País: 13 países
Sexo: masculino = 358, femenino =
(precedido por un período inicial de 8 semanas para
placebo Duración: 24 semanas
Aleatorizadoa=815 (2 pacientes no recibieron
tratamiento por causas administrativas)
Diagnóstico: DM1
Participantes
multicéntrico, doble ciego, controlado con
Ensayo aleatorizado, de brazos paralelos,
Métodos
tabla 1(continuado)
Riesgo bajo
parcialidad)
(informe
reportando
Selectivo
Riesgo bajo
Otro sesgo
interrupción del estudio
hipoglucemia, y
ITU, CAD, grave
Riesgo bajo
Otro sesgo
infección genital,
Resultados
Riesgo bajo
parcialidad)
(informe
reportando
Selectivo
interrupción del estudio
hipoglucemia, y
ITU, CAD, grave
infección genital,
Resultados
68
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
saha / saha
solo glucosa y HbA1c
plasma en ayunas
del patrocinador se hizo claramente para el
El mecanismo
involucrado en la aleatorización; el cegamiento
Todos los resultados
Todos los resultados
Poco claro
(detección de sesgo)
(sesgo de rendimiento)
Poco claro
(sesgo de deserción)
evaluación
total de faltantes es relativamente baja
Comentario: la relación entre el total de eventos y el
Riesgo bajo
Todos los resultados
Datos de resultado incompletos
Cegamiento del resultado
3. Placebo (a=117)
personal
Cegamiento de los participantes y el
País: EE. UU. y Canadá
selección y en tratamiento con insulina durante 12 meses o más
explícito de ocultación de la asignación al tratamiento y el cegamiento no son
Poco claro
Poco claro
Comentario: el patrocinador fue
(Sesgo de selección)
ocultación
Asignación
(Sesgo de selección)
Generacion
Secuencia aleatoria
Evaluación del riesgo de sesgo [17]
154 Edad media: aprox. 42,27 años
Información de financiación: proporcionada
Inclusión: pacientes adultos con DM1 con HbA1c 7,7–9,0 % en la
Sexo (línea de base): hombre = 197, mujer =
Tres grupos:
Intervenciones
Aleatorizadoa=352 (1 participante no recibió el estudio 1. Canagliflozin 100 mg (a=117) droga)
2. Canagliflozina 300 mg (a=117)
Diagnóstico: DM1
Participantes
Consentimiento: obtenido
Duración: 18 semanas
ciego, multicéntrico, controlado con placebo
Ensayo aleatorizado, de grupos paralelos, doble
Métodos
aApellido
del primer autor, año de publicación, fármaco probado.
CAD, cetoacidosis diabética; EASE, empagliflozina como complemento de la terapia con insulina'; HbA1c, hemoglobina glicosilada; DM1, diabetes mellitus tipo 1; ITU, infección del tracto urinario.
2015,
canagliflozina
Enrique [22],
Estudioa
tabla 1(continuado)
Riesgo bajo
parcialidad)
(informe
reportando
Selectivo
Riesgo bajo
Otro sesgo
hipoglucemia, estudio
discontinuación
ITU, CAD, grave
infección genital,
Resultados
Autor
Año
Droga
RR (95% IC)
Enrique
2015a
Canaglifozina
Enrique
2015b
Rosenstock
Eventos,
Eventos,
% peso
tratamiento
control
2,17 (0,63, 7,45)
13/234
3/117
7.18
Salto.
1,21 (0,06, 23,76)
2/57
0/13
1.24
2018
Empagliflozina
2,76 (1,77, 4,30)
146 / 1221
21/484
55.35
Shimada
2018
emp.
1,58 (0,08, 30,66)
2/37
0/11
1.25
Dandona
2018
dapagliflozina
4,71 (2,31, 9,58)
83/573
8/260
21.72
Mathieu
2018
dapagliflozina
4,83 (1,94, 11,98)
48/541
5/272
13.26
D + L en general (I2= 0,0%,pags=0.644)
3.22 (2.31, 4.49)
2942,663
37 / 1157
100.00
con intervalo predictivo estimado
- - - (2.02, 5.15)
VI en general
3.22 (2.31, 4.49)
Eventos,
Eventos,
% peso
(D + L)
Nota: los pesos provienen del análisis de efectos aleatorios
0.1
a
0.3
1
3
Favorece la intervención
10
30
100
Favorece el control
Autor
Año
Droga
RR (95% IC)
Pieber
2015
emp.
Enrique
2015a
Enrique
tratamiento
control
0,12 (0,00, 2,76)
0/56
1/19
2.35
Canaglifozina
2,75 (0,62, 12,20)
11/234
2/117
10.56
2015b
dapagliflozina
0,72 (0,03, 16,85)
1/57
0/13
2.37
Rosenstock
2018
Empagliflozina
0,95 (0,53, 1,72)
36 / 1221
15/484
66.65
Dandona
2018
dapagliflozina
1,06 (0,28, 4,06)
7/573
3/260
12.97
Mathieu
2018
dapagliflozina
2,51 (0,30, 21,41)
5/541
1/272
5.11
D + L en general (I2= 0,0%,pags=0.514)
1,07 (0,66, 1,74)
60 / 2682
22 / 1165
100.00
con intervalo predictivo estimado
- - - (0,54, 2,13)
VI en general
1,07 (0,66, 1,74)
(D + L)
Nota: los pesos provienen del análisis de efectos aleatorios
0.1
B
0.3
1
Favorece la intervención
3
10
30
100
Favorece el control
HIGO. 2.Diagramas de bosque que comparan varios resultados: infección genital (a); hipoglucemia grave (B); estudiar descon-
continuación por efectos adversos (C); ITU (D); CAD (mi).
Discusión
(La figura continúa en la página siguiente).
de sesgo de selección, sesgo de detección y sesgo de realización,
el riesgo de sesgo de informe y sesgo de atribución fue
El tratamiento simultáneo con SGLT2i e insulina en pacientes
con DM1 aumentó el riesgo de contraer infección genital y CAD, y
el hallazgo fue consistente en todos los ensayos a pesar de la
diversidad geográfica de la población del ensayo (con alrededor
de 3900 participantes de 77 países) y los entornos. Si bien los
ensayos tenían principalmente un riesgo poco claro
Seguridad de SGLT2is en pacientes con DM1
consistentemente bajo entre ellos.
Usando el sistema GRADE del GRADEWorking Group (2004)
[25], la calidad de la evidencia para los resultados de
infección genital y CAD se rebajó un nivel y se calificó como
evidencia de calidad moderada debido al riesgo poco claro
de sesgo presente entre los ensayos.
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
69
Autor
Año
Droga
RR (95% IC)
Enrique
2015a
Canaglifozina
Enrique
2015b
Rosenstock
Eventos,
Eventos,
% peso
tratamiento
control
3,51 (0,18, 67,49)
3/234
0/117
1.60
Salto.
0,72 (0,03, 16,85)
1/57
0/13
1.41
2018
Empagliflozina
1,56 (0,87, 2,77)
55 / 1221
14/484
41.94
Dandona
2018
dapagliflozina
1,21 (0,57, 2,57)
24/573
9/260
24.71
Mathieu
2018
dapagliflozina
1,33 (0,67, 2,61)
29/541
11/272
30.34
(D + L)
D + L en general (I2= 0,0%,pags=0.933)
1,40 (0,96, 2,03) 112 / 2,626 34 / 1,146 100,00
con intervalo predictivo estimado
- - - (0,76, 2,56)
VI en general
1,40 (0,96, 2,03)
Nota: los pesos provienen del análisis de efectos aleatorios
0.1
C
0.3
1
3
Favorece la intervención
10
30
100
Favorece el control
Autor
Año
Droga
RR (95% IC)
Pieber
2015
Empagliflozina
Enrique
2015a
Enrique
Eventos,
Eventos,
% peso
tratamiento
control
1,05 (0,04, 24,81)
1/56
0/19
0,65
Canaglifozina
2,75 (0,62, 12,20)
11/234
2/117
2.92
2015b
Salto.
0,23 (0,02, 3,41)
1/57
1/13
0.89
Rosenstock
2018
Empagliflozina
0,98 (0,69, 1,38)
101 / 1221
41/484
53.79
Dandona
2018
dapagliflozina
1,04 (0,63, 1,70)
48/573
21/260
26.87
Mathieu
2018
dapagliflozina
1,17 (0,61, 2,27)
28/541
12/272
14.88
(D + L)
D + L en general (I2= 0,0%,pags=0.685)
1,04 (0,80, 1,34) 190 / 2682 77 / 1165 100,00
con intervalo predictivo estimado
- - - (0,72, 1,49)
VI en general
1,04 (0,80, 1,34)
Nota: los pesos provienen del análisis de efectos aleatorios
0.1
D
0.3
1
3
Favorece la intervención
10
30
100
Favorece el control
Autor
Año
Droga
RR (95% IC)
Enrique
2015a
Canaglifozina
Rosenstock
2018
Dandona
Mathieu
Eventos,
Eventos,
% peso
tratamiento
control
12,55 (0,75, 210,19)
12/234
0/117
4.66
Empagliflozina
2,58 (1,10, 6,05)
39 / 1221
6/484
50.87
2018
dapagliflozina
1,91 (0,73, 5,00)
21/573
5/260
39.81
2018
dapagliflozina
13,60 (0,81, 227,91)
13/541
0/272
4.66
D + L en general (I2= 0,0%,pags=0.405)
2,66 (1,45, 4,88)
85 / 2569
11 / 1133 100.00
con intervalo predictivo estimado
- - - (0,70, 10,11)
VI en general
2,66 (1,45, 4,88)
(D + L)
Nota: los pesos provienen del análisis de efectos aleatorios
mi
0.1
0.3
1
Favorece la intervención
3
10
30
100
Favorece el control
2
70
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
saha / saha
Tabla 2.Análisis de sensibilidad
Salir
Infección genital
Prueba excluida
Shimada [18], 2018
Rosenstock [19], 2018
Dandona [24], 2018
Mateo [21], 2018
Enrique [23], 2015
Enrique [22], 2015
Hipoglucemia severa
Pieber [20], 2015
Rosenstock [19], 2018
Dandona [24], 2018
Mateo [21], 2018
Enrique [23], 2015
Enrique [22], 2015
Interrupción del estudio
Rosenstock [19], 2018
Dandona [24], 2018
Mateo [21], 2018
Enrique [23], 2015
Enrique [22], 2015
ITU
Pieber [20], 2015
Rosenstock [19], 2018
Dandona [24], 2018
Mateo [21], 2018
Enrique [23], 2015
Enrique [22], 2015
CAD
Rosenstock [19], 2018
Enrique [23], 2015
Dandona [24], 2018
Mateo [21], 2018
pagsvalor
Tamaño del efecto
I2,%
FE
RE
3.25
3.91
2.90
3.03
3.26
3.32
3.25
3.91
2.90
3.03
3.26
3.32
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.000
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
1.13
1.36
1.08
1.02
1.08
0.96
1.13
1.36
1.11
1.02
1.10
0.96
0.622
0.469
0.742
0.924
0.724
0.875
0.0
0.0
5.8
0.0
4.4
0.0
1.29
1.46
1.43
1.41
1.38
1.29
1.46
1.43
1.41
1.38
0.308
0.083
0.119
0.074
0.097
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
1.04
1.12
1.04
1.02
1.05
1.01
1.04
1.12
1.04
1.02
1.05
1.01
0.774
0.569
0.803
0.908
0.695
0.950
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
2.75
2.46
3.31
2.46
3.93
2.46
3.60
2.46
0.051
0.005
0.007
0.005
31.2
0.0
7.2
0.0
CAD, cetoacidosis diabética; FE: metanálisis del modelo de efectos fijos; RE, metanálisis del modelo de efectos aleatorios; ITU,
infección del tracto urinario.
Luego, comparamos los hallazgos de este artículo con los
A continuación, mencionamos las implicaciones de este estudio. Las
realizados en pacientes con DM2 (en el mismo contexto). De
instituciones responsables de legalizar los medicamentos pueden
manera similar a los hallazgos de este estudio, un metanálisis de
encontrar útil esta investigación para comprender la evidencia
ensayos controlados aleatorios en pacientes con DM2 que
contemporánea y su rigor sobre el perfil de seguridad de SGLT2i en
compararon los resultados adversos del tratamiento entre SGLT2i
comparación con el placebo en pacientes con DM1. Además, este
y placebo encontró un mayor riesgo de infección genital y ninguna
estudio sugiere que el perfil de seguridad de ertugliflozina en
diferencia en el riesgo de hipoglucemia grave e ITU [5]. Por otro
pacientes con DM1 sigue sin explorarse; en adelante, en el futuro, los
lado, a diferencia de los hallazgos de nuestro estudio, un
investigadores pueden considerar la posibilidad de comparar sus
metanálisis de ensayos clínicos en pacientes con DM2 no encontró
resultados adversos con el placebo. Del mismo modo, solo un ensayo
ninguna diferencia en el riesgo de CAD entre estas intervenciones
clínico probó la seguridad de la canagliflozina en pacientes con DM1
[26]. Sin embargo, como sugiere el intervalo predictivo
[22], lo que destaca el requisito de ensayos más nuevos para
(mencionado anteriormente), no podemos descartar con absoluta
comprender mejor el perfil de seguridad general de SGLT2i.
certeza que los ensayos futuros no encontrarán que SGLT2i sea
Finalmente, a partir de nuestro estudio, los proveedores de atención
beneficioso para disminuir la incidencia de CAD en pacientes con
de pacientes con DM1 pueden obtener una idea del perfil de seguridad
DM1 tratados con insulina en comparación con el placebo.
de SGLT2i.
Seguridad de SGLT2is en pacientes con DM1
Int J Diabetes Metab 2019, 25: 62–73
DOI: 10.1159 / 000506366
71
Aquí exponemos los puntos fuertes de este trabajo. En primer
Conclusión
lugar, proporciona una descripción general independiente de la dosis
de las adversidades asociadas con SGLT2i en pacientes con DM1.
En yuxtaposición con el placebo, SGLT2i aumenta el riesgo de
Luego, es probable que los hallazgos de este estudio sean rigurosos,
infección genital y CAD en pacientes adultos con DMIT tratados con
ya que incluye datos de estudios que se consideran del más alto nivel
insulina.
de evidencia epidemiológica (es decir, ensayos controlados aleatorios
doble ciego) y el análisis de sensibilidad replica los hallazgos del
análisis preliminar. . En tercer lugar, es probable que esta revisión sea
más exhaustiva ya que el proceso de búsqueda en la base de datos no
se limitó a ninguna fecha o idioma e incluyó ensayos de cualquier
duración. Por último, la exclusión de los ensayos que usaron cualquier
Declaración de ética
Como no hubo sujetos humanos involucrados en este documento, no se
necesitó aprobación ética.
fármaco antihiperglucemiante que no fuera insulina y SGLT2i nos
permitió producir pruebas específicas del tratamiento con SGLT2i en
pacientes con DM1 como complemento de la insulina.
Sin embargo, a pesar de estas fortalezas, esta revisión tiene
Declaración de divulgación
Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar. Este
algunas debilidades. A nivel de resultado, el riesgo de sesgo de
documento fue producido por los autores de forma independiente y no está
realización y sesgo de detección no estuvo claro en todos los
relacionado con sus instituciones afiliadas.
estudios. Además, dado que este estudio incluyó sólo ensayos
controlados aleatorios de brazos paralelos, la incorporación de
pruebas de otros diseños de estudio, como estudios cruzados o
estudios observacionales sólidos, estuvo fuera del alcance de esta
revisión. Además, debido a los recursos limitados, no pudimos
Fuentes de financiamiento
Este estudio no recibió ningún tipo de financiación.
buscar otras bases de datos de renombre como Web of Science.
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