QUIMIOTERAPIA Y EL CICLO CELULAR Marco Villena Lazo Oncología Médica Trasplante de Médula Osea INEN Historia del desarrollo de la quimioterapia 1946 Mostaza nitrogenada para tratar linfomas (mecloretamina) 1947 Antifolatos 1949 Metotrexate 1950s 5FU 1952 6-mercaptopurina 1954 Actinomicina D 1960s La combinación de quimioterapia cura leucemias y enfermedad de Hodgkin en niños TIEMPOS ACTUALES.. Terapia blanco dirigida c/s QT The cell cycle Fases del ciclo celular G0 Fase de reposo (horas a días) G1 Fase temprana de crecimiento (produce proteínas y crece, se prepara para la síntesis de DNA.. 18-30 horas) S Síntesis de DNA (18-20 horas) G2 Fase tardía de crecimiento (revision de DNA… 2-10 horas) M Mitosis (30-60 minutos) División celular – mitosis (1) Profase La cromatina se condensa en cromosomas. Cada cromosoma se duplica y forma 2 cromátides hermanas. Se pierde pared nuclear. Metafase Los cromosomas se alinean sostenidos por los microtúbulos y centrómeros, formando el huso mitótico. División celular– mitosis (2) Anafase Las cromátides hermanas se separan y se mueven a los polos correspondientes. Telophase Los cromosomas hijos llegan a los polos y desaparecen los microtúbulos. La cromatina se expande y se desarrolla una membrane nuclear nuevamente. El citoplasma se divide, la membrane cellular se parte en dos y se producen células hijas. El CICLO CELULAR y el crecimiento de tejidos La tasa de division celular en los tumores humanos varía considerablemente de un tumor a otro (ej. Cáncer de mama 3 meses promedio) La mayoría de tumores crece en forma relativamente lenta respecto a células normales como MO y TGI. La relación entre el ciclo celular y la muerte celular afecta el crecimiento tumoral (la fracción de crecimiento disminuye conforme aumenta la masa tumoral) Fracción de Crecimiento En un momento dado, el número de células en una población que está pasando activamente por el ciclo cellular dividido entre el número total del células. = fracción de crecimiento A mayor fracción de crecimiento es más probable un mayor efecto de QT. Efectos de la Quimioterapia Las drogas citotóxicas ejercen su efecto dañando el potencial reproductivo de las células (dañando DNA o su síntesis) Los tumores que crecen más rápidamente son los que major respondan probablmente a la quimioterapia. Leucemias, linfomas y neoplasias testiculares responden más que un tumor de colon o pancreas. Cinética de la Muerte Celular Hipótesis de la muerte celular por fracciones Una dosis de droga citotóxica mata una proporción de células, no un número determinado. Los tumores más pequeños requieren menos ciclos de quimioterapia que los más grandes. Terapia intermitente por pulsos Maximiza la muerte cellular tumoral y permite a los tejidos normales recuperarse del daño. CLASIFICACION DE LAS DROGAS CITOTOXICAS AGENTES ESPECIFICOS DE FASE de ciclo celular Activos en una fase particular del ciclo celular. Depende de la producción de un tipo único de bloqueo bioquímico en una reacción en particular dentro del una fase única del ciclo celular. AGENTES NO ESPECIFICOS DE FASE de ciclo celular Se produce el efecto citotóxico independiente de la fase del ciclo. Igualmente efectivo en grandesLas tumores con crecimiento lento. drogas DEPENDIENTES de fase matan células a menor dosis, pero alcanzan un Dependiente de dosis. plateau a altas dosis debido a que sólo pueden Una dosis única tiene el mismotener efecto que varias dosis fraccionadas efecto en una fase en particular. de la dosis total. Mejor actividad si se dan en varías fracciones. EL ADN monosacárido de cinco carbonos (pentosa) Bases nitrogenadas purínicas: son la adenina (A) y la guanina (G). Ambas forman parte del ADN y del ARN. Bases nitrogenadas pirimidínicas: son la timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U). ESPECIFICIDAD DE FASE DE LAS DROGAS CITOTÓXICAS Fase del ciclo celular Agentes Efectivos G1 Esteroides, Asparaginasa Fase S Antimetabolitos G2 Etopósido, Bleomicina, Mitoxantrona, Irinotecan Mitosis Alcaloides de la Vinca, Taxanos, Podofilotoxinas NO ESPECIFICO de Agentes alquilantes, fase nitrosoureas, antibióticos, procarbazina, dacarbazina, platino Mecanismo de Acción AGENTES ALQUILANTES Y NITROSOUREAS 3. Moléculas altamente reactivas Interfieren con la replicación al unirse de manera covalente con un grupo alquil (R-CH2+) de los ácidos nucleicos del DNA celular (alquilación). Error de lectura en la replicación Enlaces cruzados entre hebras de DNA Roturas simples o dobles de cadenas de DNA Ejemplos: 1. 2. Deriv. Mostaza Nitrogenada ej. ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida. Nitrosoureas ej. Carmustina, lomustina Triazinas ej. procarbazine, dacarbazine Alquil sulfonatos: busulfan Etileniminas: Thiotepa DNA Cross Linkage Arrests DNA replication Can result in DNA damage and chromosome breaks Also mutagenic! Mecanismo de Acción ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES Alteran la replicación normal uniendose a los pares de bases del DNA de manera intercalada, bloqueando su transcripción. Pueden ocurrir roturas de DNA. Ejemplos: Antraciclinas: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona (también sobre topoisomerasa II) Actinomicina D, Bleomicina (G2… especies de oxígeno reactive, daño directo al DNA), Mitomicina C L-Asparaginasa (Fase G1) Normal Cell Tumor Cell Aspartic Acid + L-Glutamine L-Asparagine Synthetase L-Asparagine (cell produced) L-A´ase L-Asparagine Deficiency Aspartic Acid + Ammonia Cell Proliferation Cell Death Mecanismo de Acción (Fase S) ANTIMETABOLITOS Interfieren con la síntesis normal de ácidos nucleicos. Específicos de fase (Fase S) Análogos de ácido fólico - MTX Análogos de pirimidinascitarabine, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina Análogos de purinas – cladribina, mercaptopurina, thioguanina, fludarabina Antimetabolite Basics PURINAS PIRIMIDINAS ACIDO FOLICO Mecanismo de acción (Fase G2) Camptotecinas Inhibiben topoisomerasa tipo I Actúan predominantemente en Fase G2. Ej. topotecan, irinotecan Epipodofilotoxinas Las topoisomerasas (tipo I y tipo II) son enzimas capaces de actuar sobre la topología del ADN, ya sea enredándolo para permitir que se almacene de manera más compacta o desenredándolo para que controle la síntesis de proteínas y para facilitar la replicación del mismo. Estas enzimas son necesarias debido a los inherentes problemas causados por la configuración estructural del ADN. Inhiben la topoisomerase tipo II y evitan que la célula entre en mitosis. Actúa predominantemente en fase G2 y M. Producen roturas dobles en las hebras de DNA. Ej. etopósido Mecanismo de Acción (Fase M) AGENTES DISRUPTORES DE MICROTUBULOS Alcaloides de la Vinca Inhiben el ensamblaje de los microtúbulos al unirse a la tubulina, resultando en la disolución del huso mitótico. Ej. vincristina, vinblastina, vinorelbine Taxanos Se unen a los microtúbulos ya formados estabilizándolos, provocando el arresto de la division mitótica normal. Ej. paclitaxel, docetaxel MECANISMO DE ACCION DE INHIBIDORES DE MICROTUBULOS ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA Las primeras experiencias (1950’s) usaron agentes únicos, las remisiones eran cortas y las recaídas se asociaban a resistencia a drogas. La combinación de quimioterapia es utilizada para tratar de mejorar la tasa de respuesta y duración de la misma combinando drogas con diferente mecanismo de acción. Se previene Resistencia. A pesar del conocimiento de la cinética celular, la mayoría de regímenes se basan en observaciones empíricas (eficacia, perfiles toxicidad). ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA La combinación de drogas se elige en base a algunos principios comunes: Usar drogas con actividad como agentes únicos. Usar drogas que no superpongan toxicidades. Terapia intermitente por pulsos. Permite a la médula osea y al TGI recuperarse. Usar la dosis y esquema óptimo para cada agente individual. Si es possible usar drogas con efecto sinérgico: Ej: 5FU + folinato calcio Usar drogas que actúan en distintas fases del ciclo celular: Empirismo Informado: Dar alquilantes antes de antimetabolitos. 1ro células en reposo, si se reparan son dañadas nuevamente en fase S. FACTORES ESTRATEGICOS PARA NUEVOS ESQUEMAS DE QT La mayoría de combinaciones se basan en una racional científica pre-existente o la adición de un nuevo agente a un régimen pre-establecido. Resulta presuntuoso asumir que toda la racional y posibilidades de interacciones son comprendidas.
