Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 16/07/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIZACIÓN Tratamiento de las infecciones por enterobacterias M. Vives-Soto y M. Difabio Servicio de Medicina Interna. Clínica Capio. Albacete. España. PUNTOS CLAVE Epidemiología. Las enterobacterias, principalmente Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae, son responsables del 25% de todas las infecciones nosocomiales. Infección urinaria. Escherichia coli es la primera causa de infecciones urinarias extrahospitalarias (aproximadamente el 70%), seguida de los géneros Klebsiella spp., Proteus spp. y Enterococcus spp. Escherichia coli. En los últimos años ha habido un alarmante aumento de resistencias de las cepas comunitarias de Escherichia coli, que actualmente supera el 60% para ampicilina y el 30% para ciprofloxacino y cotrimoxazol. Bases generales para el tratamiento Epidemiología Las enterobacterias son un grupo grande y heterogéneo de bacilos gramnegativos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae1. Se encuentran ampliamente distribuidos en la tierra y en las plantas, y son colonos normales del tracto gastrointestinal humano. Los pacientes hospitalizados, los asistidos en centros socio-sanitarios o en hospitales de día, los inmunodeprimidos y los que han recibido antibióticos recientemente son particularmente susceptibles a la colonización por enterobacterias patógenas, paso previo para la infección2. La ruptura de las barreras anatómicas normales por mucositis, enteritis, catéteres vasculares, intubación oro-traqueal, traqueostomía, etc. favorece la invasión por estas bacterias, lo que a menudo conduce a neumonía, septicemia, meningitis o formación de abscesos. Estas bacterias explican aproximadamente un 30% de los aislamientos bacterianos en sangre, un 65% de los gastrointestinales y un 75% de los del tracto urinario; además, son responsables de más del 30% de las infecciones respiratorias de vías bajas en pacientes con riesgo de colonización de orofaringe por enterobacterias: pacientes geriátricos (mayores de 65 años con incapacidad asociada, especialmente encamados, incontinentes o con bajo nivel de conciencia) y pacientes con comorbilidades (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes mellitus, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica, alcoholismo, neoplasia, desnutrición)1. En la tabla 1 se recoge la prevalencia de enterobacterias en España en infecciones de distintas localizaciones, según los resultados del estudio EPINE para 20053 y del estudio SMART para 20034. En los datos agregados de EPINE para 1990-2005, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae y Enterobacter cloacae fueron responsables del 25% de todas las infecciones nosocomiales. 3432 Klebsiella pneumoniae. Es causa de neumonía necrotizante en enfermos crónicos o inmunodeprimidos y ha provocado brotes de infección respiratoria por cepas multirresistentes en Unidades de Cuidados Intensivos. Betalactamasas plasmídicas. La mejor estrategia para afrontar la emergencia de betalactamasas plasmídicas (BLEE, cefamicinasas y carbapenemasas) en enterobacterias es la prevención. Criterios de selección antibiótica. Una buena política antibiótica incluirá elegir el antibiótico que tenga una mejor actividad in vitro, el bactericida antes que el bacteriostático, el que tenga una vida media plasmática más larga (para facilitar la cumplimentación), el mejor tolerado y, si es posible, el más barato. Sensibilidad a antibióticos y mecanismos de resistencia Se ha observado que la mayoría de los factores de virulencia bacterianos están, de alguna forma, regulados genéticamente para permitir que las bacterias respondan en forma flexible al medio ambiente. Muchos de estos factores son trasmitidos por plásmidos trasmisibles a otras bacterias, que frecuentemente incluyen también transposones codificadores de mecanismos de resistencia a antibióticos. Cada especie bacteriana tiene un espectro de resistencias naturales o intrínsecas, constantes para todas las cepas de la misma especie y por Medicine. 2010;10(51):3432-9 05 ACT51 (3432-3439).indd 3432 15/3/10 08:37:58 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 16/07/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS TABLA 1 Prevalencia de enterobacterias en infecciones de distintas localizaciones* Urinaria Comunitaria Cocos grampositivos Respiratoria Nosocomial Comunitaria Bacteriemia Nosocomial Comunitaria Nosocomial Localización quirúrgica Infección intraabdominal 13,7% 22,2% 28,2% 20,5% 40,0% 57,3% 38,7% nd BGN no fermentadores 4,7% 12,5% 17,0% 32,4% 2,7% 8,2% 12,2% nd Hongos 5,2% 10,0% 11,1% 14,5% 2,5% 7,7% 3,5% nd Enterobacterias 71,3% 52,0% 9,3% 19,5% 38,3% 21,8% 36,4% 100% Escherichia coli 79,1% 65,8% 39,4% 34,7% 74,6% 40,4% 52,1% 58,2% Klebsiella spp. 7,4% 12,7% 30,8% 26,4% 14,1% 27,6% 11,6% 15,6% Enterobacter spp. 2,7% 4,8% 13,5% 18,8% 5,9% 12,8% 16,6% 9,9% Proteus spp. 7,4% 9,4% 4,8% 6,9% 3,8% 5,1% 10,0% 6,4% Morganella morganii 1,7% 2,0% 2,9% 4,9% 0,0% 2,6% 5,5% 4,1% Citrobacter spp. 1,2% 2,5% 0,0% 2,8% 1,6% 4,5% 2,4% 3,8% Providencia spp. 0,3% 1,5% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,7% Porcentaje sobre el total de enterobacterias Serratia spp. 0,2% 1,3% 8,7% 5,6% 0,0% 7,1% 1,8% 0,7% Otras 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,6% *Porcentajes calculados a partir de las cifras publicadas por el estudio EPINE para 2005 (las cuatro primeras) y por el estudio SMART para España en 2003 (infección intraabdominal). Se ha omitido el valor porcentual de “otros microorganismos”. BGN: bacilos gramnegativos. TABLA 2 Sensibilidad (%) in vitro de enterobacterias en los 13 centros españoles participantes en 2003 en el estudio SMART Enterobacterias N.o cepas (n = 981) Escherichia coli 571 (58,2%) 99,7 Klebsiella spp. 153 (15,6%) 99,4 EPM 99,0 IPM MEM 100 100 99,4 99,0 CRO CAZ FOX FEP AMK TOB CIP 93,0 93,0 93,7 93,5 TZP 95,3 99,5 92,3 78,3 LVX 79,7 99,4 92,2 92,2 95,4 92,2 90,2 99,4 94,1 90,9 94,8 99,0 9,3 94,9 79,4 100 99,0 93,8 95,9 95,2 98,4 100 96,8 87,3 96,8 97,5 97,5 90,0 94,6 97,3 Enterobacter spp. 97 (9,9%) 73,2 70,1 Proteus spp. 63 (6,4%) 100 100 100 93,7 95,2 Morganella morganii 40 (4,1%) 100 100 100 92,5 77,5 77,5 95,0 95,0 100 Citrobacter spp. 37 (3,8%) 100 100 78,4 73,0 10,8 94,6 89,2 100 Providencia spp. 7 (0,7%) 100 100 100 100 100 71,4 100 85,7 100 Serratia spp. 7 (0,7%) 100 100 100 100 100 71,4 100 100 100 100 100 100 Otras 6 (0,6%) 100 100 100 100 100 83,3 100 100 100 100 100 100 97,3 100 100 85,7 57,1 57,1 AMK: amicacina; CAZ: ceftazidima; CIP: ciprofloxacino; CRO: ceftriaxona; EPM: ertapenem; FEP: cefepima; FOX: cefoxitina; IMP: imipenem; LVX: levofloxacino; MEM: meropenem; TOB: tobramicina; TZP: piperacilina-tazobactam. tanto conocidas y previsibles, y una serie de resistencias adquiridas, bien sea por mutación cromosómica o por transferencia de genes desde otras bacterias, que son evolutivas e imprevisibles y justifican la realización del antibiograma. El fenotipo final será la suma de ambos. En la tabla 2 se recogen las sensibilidades de las enterobacterias más frecuentemente aisladas en los 13 hospitales españoles participantes en el año 2003 en el estudio SMART. El principal mecanismo de resistencia a betalactámicos en enterobacterias es el enzimático por producción de betalactamasas (clasificadas por Ambler en cuatro grupos: A, B, C y D)5, que debido a su importancia y complejidad desarrollaremos con más detenimiento. El mecanismo más importante de resistencia a los aminoglucósidos es la inactivación enzimática; hay tres tipos de enzimas y cada enzima reconoce un número limitado de antibióticos; la resistencia de alto nivel a todos los aminoglucósidos se debe a la alteración en la permeabilidad de la membrana. La resistencia a las fluorquinolonas se debe fundamentalmente a la modificación de la diana por mutaciones escalonadas en los genes de la ADN-girasa y la topoisomerasa-IV, pues la presencia de bombas de achique y la disminución de la permeabilidad por sí solas sólo confieren resistencia de bajo nivel. Los fenotipos naturales de sensibilidad a betalactámicos pueden clasificarse en cuatro grupos6: Grupo 1 Formado por Escherichia coli, Shigella, Salmonella y Proteus mirabilis presenta un fenotipo sensible a todos los betalactámicos. Las dos primeras son portadoras de una betalactamasa cromosómica constitutiva de clase C (cefalosporinasa no inhibible) que en su forma natural o salvaje se expresa a nivel muy bajo. Grupo 2 Incluye Klebsiella, Citrobacter koseri y Citrobacter amalonaticus, es productor de una betalactamasa cromosómica constitutiva de clase A (penicilinasa sensible a inhibidores: SHV-1 y LEN en K. pneumoniae, K1 en K. oxytoca), que confiere resistencia de bajo nivel a aminopenicilinas (amoxicilina) y carboxipenicilinas (ticarcilina) y sensibilidad intermedia a ureidopenicilinas (piperacilina), manteniéndose sensibles a cefalosporinas, Medicine. 2010;10(51):3432-9 05 ACT51 (3432-3439).indd 3433 3433 15/3/10 08:37:59 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 16/07/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III) TABLA 3 Fenotipos y mecanismos de resistencia adquiridos en enterobacterias Antibiograma Fenotipo Fr S Betalactamasas plasmídicas clase A (penicilinasas) +++ S inhibidores, C2a/3a/4a, AZ, CARB S S Hiperproducción de penicilinasa (cromosómica en K. pneumoniae) ++ I inhibidores, S CFOX, C3a/C4a, AZ, CARB S S Betalactamasas resistentes a inhibidores (IRT) – S cefalosporinas y CARB S S S Oxacilinasas clásicas (clase D) – Indistinguible de las IRT R/S S/R S Betalactamasa de espectro extendido (BLEE) plasmídica + S inhibidores, CFOX (riesgo selección) y CARB, I C3a/C4a/AZ S/I S S Hiperproducción de betalactamasa cromosómica de clase A (K. oxytoca, C. koseri, Proteus penneri, P. vulgaris) ++ Similar a una BLEE, pero S a ceftazidima y RAN a AZ. R I/R S S Cefamicinasas plasmídicas constitutivas + I C3a/AZT, S C4a y CARB R R I/R S S AmpC hiperproducida (E. coli, Shigella) ++ I C3a/AZT, S C4a y CARB Æ seguir antibiograma R I/R R R S S AmpC desreprimida (grupo 3, excepto Proteus) ++ I C3a/AZT (riesgo selección), S C4a y CARB (salvo permeab.alt.) R R R R R R Carbapenemasas – RAN a CARB y resto de betalactámicos (excepto AZ clase B) AM/C TIC PIP C1a CFOX CFUR C3/AZ C4a CARB R S R I R S S S S R I R R R S R S R R R R S S S S R R R R S S S R S/I R R R S R R S/R R R R S R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R AMP Implicación AMP: aminopenicilinas; AM/C: con inhibidor de penicilinasa; AZ: aztreonam (monobactámicos); CARB: carbapenemes; CFOX: cefoxitina (cefamicinas); CFUR: cefuroxima (C 2a); C1a/C3a/C4a: cefalosporinas de 1a, 3a o 4a generación; Fr: prevalencia; I: sensibilidad intermedia; PIP: ureidopenicilinas; R: resistente; RAN: resistencia de alto nivel; S: sensible; TIC: carboxipenicilinas. monobactamas (aztreonam) y carbapenemes, así como también a las asociaciones con inhibidores de betalactamasa (ácido clavulámico, sulbactam, tazobactam). Grupo 3 Tiene en común la presencia de una betalactamasa cromosómica inducible (que se expresa en presencia de determinados antibióticos y pueden llevar al fracaso de un tratamiento inicialmente eficaz) con actividad cefalosporinasa, que en general confieren resistencia a aminopenicilinas y cefalosporinas de primera generación. Dentro de este grupo, Citrobacter freundii, Enterobacter, Morganella morganii, Providencia, Serratia y Hafnia alvei presentan una betalactamasa de clase C que les confiere resistencia a las asociaciones con inhibidores y sensibilidad variable a cefalosporinas de segunda generación: las dos primeras son resistentes a cefamicinas (cefoxitina) y tienen sensibilidad intermedia a cefuroxima, al contrario de lo que sucede con las cuatro últimas. También se incluyen en este tercer grupo Proteus vulgaris y Proteus penneri, portadoras de una betalactamasa de clase A, denominada frecuentemente cefuroximasa, que confiere resistencia a cefuroxima y mantiene sensibilidad a cefoxitina y a las asociaciones con inhibidores. Grupo 4 Incluye Yersinia enterocolitica que muestra, en la mayoría de las cepas, un fenotipo de cefalosporinasa inducible más penicilinasa, resistente a aminopenicilinas y cefalosporinas de primera y segunda generación. Es producto de la síntesis de dos betalactamasas, una de clase A y otra de clase C. La tabla 3 resume los principales fenotipos de resistencia adquirida6 que se añadirán a los fenotipos naturales antes descritos: 1. Las betalactamasas plasmídicas de clase A, denominadas de amplio espectro o betalactamasas clásicas o penicilinasas. 3434 2. Las betalactamasas plasmídicas resistentes a inhibidores (IRT) que derivan de las betalactamasas clásicas y son fenotípicamente indistinguibles de las oxacilinasas (como la OXA-1), pertenecientes a la clase D de Ambler. 3. Las enzimas más significativas del grupo son las betalactamasas de expectro extendido (BLEE), plasmídicas y que inactivan a la práctica totalidad de las cefalosporinas. 4. La hiperproducción de betalactamasa cromosómica de clase A, propia del grupo 2 y de algunas especies del grupo 3, puede dar un fenotipo similar a las BLEE. 5. La hiperproducción de betalactamasa cromosómica de clase C (AmpC) se presenta en dos escenarios distintos: constitutiva (E. coli y Shigella del grupo 1) e inducible (Enterobacter, Serratia, Morganella morganii, Providencia y Citrobacter freundi, del grupo 3). Además, todas las enzimas de clase C presentan cierta actividad hidrolítica frente a carbapenemes, que no se manifiesta fenotípicamente si no existe una alteración simultánea de la permeabilidad, fenómeno natural en las especies Proteus, Morganella y Providencia. 6. Existen dos clases principales de carbapenemasas: de clase A, que suelen ser sensibles a la acción del ácido clavulánico y presentan menor actividad frente a meropenem y de clase B (metaloenzimas), que no presentan actividad frente al aztreonam y son inhibidas por el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Tratamiento de infecciones por enterobacterias concretas A continuación se analizan los cuadros clínicos más frecuentemente producidos por las diferentes enterobacterias y sus posibilidades terapéuticas actuales. Se hará referencia al tratamiento de primera línea para cubrir sólo a este grupo de gérmenes. Medicine. 2010;10(51):3432-9 05 ACT51 (3432-3439).indd 3434 15/3/10 08:38:00 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 16/07/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS Los géneros Salmonella, Shigella y Yersinia, agentes causantes principalmente de patología infecciosa digestiva se explican en un capítulo aparte. Escherichia coli Es la más importante de las enterobacterias y la descrita con más frecuencia como causa de patología en los seres humanos. Está ampliamente difundida, como ya se ha mencionado previamente, pudiendo producir diversos tipos de infecciones, tanto de adquisición en la comunidad como nosocomial7,8. Bacteriemias primarias E. coli es el agente causal más frecuente de bacteriemia por gramnegativos. En las bacteriemias adquiridas en la comunidad suelen ser secundarias a infecciones de la vía urinaria y menos frecuentemente de vía biliar, en particular cuando hay alteración del flujo urinario o cuerpos extraños. Las bacteriemias intrahospitalarias suelen asociarse a herida quirúrgica o a dispositivos: catéteres endovenosos, sondas vesicales, tubos de drenaje, tubos endotraqueales. El tratamiento empírico endovenoso debe ser iniciado inmediatamente después de obtener los hemocultivos, pues la administración precoz de un antibiótico adecuado disminuye la mortalidad9. La elección del antibiótico debe tener en cuenta: los antecedentes del paciente, las comorbilidades, los síndromes clínicos y los resultados de cultivos previos. Ningún estudio aleatorizado reciente ha evaluado cuál es el tratamiento empírico más adecuado y las recomendaciones actuales se basan en estudios retrospectivos u observacionales10. Para las formas comunitarias o asociadas a cuidados sanitarios, se aconseja como tratamiento empírico amoxicilina-clavulámico o ceftriaxona en pacientes estables y ertapenem (para cubrir BLEE) en pacientes con sepsis grave o shock séptico. La monoterapia con ceftriaxona, ceftazidima o cefepima es adecuada en bacteriemia primaria nosocomial con baja incidencia local de bacterias multirresistentes; cuando esta incidencia es elevada, en pacientes con sepsis grave o shock séptico y también en todos los portadores de sonda vesical permanente, deben cubrirse también Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp. y Staphylococcus aureus meticilinresistente: usar piperacilina-tazobactam o imipenem o meropenem, combinados con vancomicina y añadiendo un antifúngico si hay factores de riesgo de candidemia. Con respecto al tratamiento sinérgico con un aminoglucósido, dos metaanálisis concluyen que la asociación con un aminoglucósido no ofrece ninguna ventaja con respecto a la monoterapia y aumenta la nefrotoxicidad11. Aunque la duración del tratamiento no está bien definida, en general se recomiendan 7-14 días de tratamiento para las bacteriemias primarias no complicadas12. Infecciones del tracto urinario Hay diversas clasificaciones de las infecciones urinarias: a) de acuerdo con la localización, en altas y bajas; b) por el lugar específico de compromiso, en bacteriuria asintomática, cistitis, uretritis y pielonefritis y c) complicada o no complicada, de acuerdo a la presencia de síntomas sistémicos, estados co- mórbidos o alteraciones estructurales de la vía urinaria. Todas ellas tienen como agente etiológico en un 70-80% de los casos a E. coli13. Dada su alta incidencia, en la actualidad plantean un problema de gran relevancia socioeconómica y, sobre todo, de resistencias antibióticas, tanto en las infecciones adquiridas en la comunidad como en las hospitalarias. Ante el diagnóstico de una infección urinaria no complicada, se aconseja el inicio de antibioterapia empírica vía oral y endovenosa en las formas complicadas. Estas últimas siempre deben ingresarse, excepto en mujeres sin compromiso del estado general; cualquiera de las situaciones restantes deben tener un seguimiento hospitalario las primeras 48 horas. Una vez iniciado el tratamiento empírico, éste puede continuarse con el antibiótico adecuado vía oral14. Según diversos estudios, el pronóstico de la infección va a ser favorable si el tratamiento empírico que se pauta es finalmente adecuado para el tratamiento de la bacteria que se aísla a posteriori. Este esquema inicial va a estar dado por la sensibilidad y resistencia de los gérmenes habituales en esa área geográfica y por la forma de presentación de la infección urinaria. Las opciones de tratamiento para infecciones urinarias por E. coli se recogen en la tabla 4. Se consideran complicadas cuando el proceso infeccioso se presenta en el sexo masculino, con obstrucción de la vía urinaria, cuerpos extraños o residuo post-miccional, tras procedimientos urológicos recientes o en un trasplantado renal. Como se desarrolla en el cuadro, el tratamiento inicial de las formas complicadas debe ser endovenoso hasta la remisión de la fiebre, pasando luego a un antibiótico vía oral hasta completar 14 días15. Debemos recordar que no está aprobado el uso durante el embarazo de trimetropin-sulfametoxazol (cotrimoxazol) ni de fluoroquinolonas por el riesgo de teratogenicidad. En el caso de las infecciones adquiridas a nivel nosocomial, no tenemos que olvidar la prevalencia, cada vez mayor, de cepas productoras de BLEE, que son clínicamente resistentes a todos los betalactámicos a excepción de los carbapenemes (imipenem, meropenem, ertapenem), y que frecuentemente tienen resistencia asociada a fluoroquinolonas. Siempre hay que tener en cuenta este tipo de cepas en aquellas unidades hospitalarias donde son prevalentes. Infecciones respiratorias E. coli produce cuadros de neumonía grave en pacientes hospitalizados, frecuentemente acompañados de una reacción inflamatoria sistémica intensa en forma de sepsis grave o shock séptico. También hay que tenerla presente como agente etiológico en pacientes ambulatorios con patología de base que favorece la colonización faríngea: diabetes mellitus, alcoholismo, trasplantados y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Con respecto al tratamiento, como en todo proceso grave, tiene que instaurarse en forma precoz con un antibiótico eficaz16. Teniendo en cuenta el aumento de las cepas de E. coli productoras de BLEE, el tratamiento empírico inicial podría incluir un carbepenem o tigeciclina, sólo o en asociación con un aminoglucósido o ciprofloxacino. Tras 48 a 72 horas de dosis máximas, éstas pueden disminuirse y se puede valorar la terapia secuencial. La duración del tratamiento debería individualizarse en función de la gravedad de la enfermedad Medicine. 2010;10(51):3432-9 05 ACT51 (3432-3439).indd 3435 3435 15/3/10 08:38:01 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 16/07/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III) TABLA 4 Tratamiento de las infecciones urinarias por enterobacterias (especialmente Escherichia coli) Condiciones Cistitis aguda no complicada en la mujer Pielonefritis aguda no complicada en la mujer Infección urinaria complicada Circunstancias especiales Ninguna Tratamiento Duración Oral: norfloxacino o cotrimoxazol 3 días amoxicilina-clavulánico 3-5 días fosfomicina-trometamol Dosis única nitrofurantoína 5-7 días Diabetes, infección reciente, ≥ 65 años Oral: ciprofloxacino o cotrimoxazol Considerar 7 días Embarazo Oral: fosfomicina-trometamol o nitrofurantoína amoxicilina-clavulámico o ceftibuteno o cefixima Considerar 7 días Sin síntomas sistémicos Ambulatorio oral: ciprofloxacino o cotrimoxazol 10-14 días Enfermedad severa o posibilidad de sepsis urinaria Hospitalizado parenteral: cefotaxima o ceftriaxona o aztreonam o aminoglucósido o ciprofloxacino, seguido de ciprofloxacino o cotrimoxazol orales Tratamiento parenteral hasta que no haya fiebre; luego vía oral hasta 14 días Embarazada Hospitalizado parenteral: cefotaxima o ceftriaxona o aztreonan, seguido de ceftibuteno o cefixima orales Tratamiento parenteral hasta que no haya fiebre; luego vía oral hasta 14 días Leve Ambulatorio oral: ciprofloxacino 10-14 días Enfermedad severa con posibilidad de sepsis urinaria Hospitalizado parenteral: cefotaxima o ceftriaxona o aztreonam o ciprofloxacino, seguido de ciprofloxacino oral Tratamiento parenteral hasta que no haya fiebre; luego vía oral hasta 14 días *Las pautas que contienen amoxicilina se asocian con una frecuencia de reinfecciones superior a la observada con fluorquinolonas o cotrimoxazol, probablemente debido a la mayor actividad de la amoxicilina sobre la flora anaerobia o microaerófila de la vagina y del colon, que al desaparecer facilita la persistencia de E. coli. y la respuesta al tratamiento. Aunque las normas de la American Thoracic Society (ATS) recomiendan una duración de 14 a 21 días para infecciones graves producidas por E. coli, probablemente sea adecuado un curso de 7-10 días17. (amoxicilina-ácido clavulánico, piperacilina-tazobactam, ampicilina-sulbactam) y los carbapenemes (especialmente ertapenem); otra alternativa es la asociación de cefalosporinas de tercera generación con metronidazol19. Infecciones del sistema nervioso central E. coli es causa de meningitis, principalmente en la etapa neonatal, pero su incidencia ha disminuido drásticamente. En la población adulta se observa asociada a tres factores de riesgo: ancianidad, inmunosupresión e intervenciones quirúrgicas neurológicas. Clínicamente no se puede distinguir de otras meningitis agudas bacterianas. El tratamiento deberá tener en cuenta que el antibiótico elegido alcance concentraciones bactericidas en el líquido cefalorraquídeo. Ante la sospecha diagnóstica, se iniciará tratamiento con ceftriaxona o cefotaxima; si hay una alta prevalencia de cepas productoras de BLEE, iniciar tratamiento con meropenem asociado o no a cotrimoxazol o levofloxacino; otra alternativa es emplear cefepime o aztreonam18. El tratamiento antibiótico debe extenderse durante 21 días. Infecciones intestinales Son diversos los fenotipos de E. coli que pueden producir diarrea, cada uno con determinadas características en cuanto a los factores de riesgo, manifestaciones clínicas e implicaciones terapéuticas. En general, puede producir cuadros de enteritis no inflamatorias, que no requieren tratamiento antibiótico específico, y procesos intestinales inflamatorios que pueden evolucionar a síndrome urémico hemolítico. Puesto que se desarrollará en otro capítulo el tratamiento específico de todas sus formas, sólo haremos mención de la forma enteroinvasiva que es la única que requiere de tratamiento antibiótico específico: se aconseja usar fluoroquinolonas (ciprofloxacino o levofloxacino) o cotrimoxazol por vía oral, con esquemas cortos de tres días y asociado al tratamiento adecuado de equilibrio del medio interno, como cualquier proceso inflamatorio intestinal. Infecciones intraabdominales En este grupo de infecciones es muy importante la implicación de E. coli, dado que forma parte de la flora saprofita del tracto digestivo. Puede producir diversos cuadros clínicos: infecciones de la vía biliar, como colangitis y colecistitis, complicaciones de la pancreatitis aguda, sobreinfección de pseudoquistes, así como la formación de abscesos hepáticos. El tratamiento está dirigido a resolver el problema de base: reparación de vísceras perforadas, desobstrucción de la vía biliar y drenaje de abscesos, cuando esté indicado. El tratamiento antibiótico debe cubrir no sólo E. coli, sino también gérmenes anaerobios intestinales, ya que estos procesos son polimicrobianos. La vía de elección es la parenteral y se recomiendan pautas de 14 a 21 días, siendo de primera elección las penicilinas combinadas con inhibidores de betalactamasas 3436 Infecciones producidas por Klebsiella Se trata de una enterobacteria que produce principalmente infecciones respiratorias y del tracto urinario en sujetos por otra parte sanos. Actualmente, la mayoría de los casos son de adquisición nosocomial. Además de las infecciones comentadas, puede producir todos los cuadros clínicos previamente comentados para E. coli, aunque con prevalencia inferior a la de esta bacteria. Clásicamente se la ha descrito como la productora de una neumonía lobar necrotizante en alcohólicos, diabéticos y pacientes con EPOC; también se ha descrito un síndrome invasivo, con abscesos hepáticos, meningitis y/o endoftalmitis20. Medicine. 2010;10(51):3432-9 05 ACT51 (3432-3439).indd 3436 15/3/10 08:38:01 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 16/07/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS TABLA 5 Recomendaciones para el tratamiento de Klebsiella spp. no productora de BLEE Presentación clínica Alternativas en alergia a la penicilina-cefalosporinas Primera línea Bacteremia Cefotaxime Fluoroquinolonas Neumonía Cefotaxime Fluoroquinolonas Infección urinaria Fuoroquinolonas Fluoroquinolonas Meningitis Ceftriaxona Trimetropin-sulfametoxazol Endocarditis Ceftriaxona + gentamicina Fluoroquinolonas + gentamicina Abscesos hepáticos Ceftriaxona Fluoroquinolonas BLEE: betalactamasas de espectro extendido. Todas las cepas de Klebsiella son resistentes a la ampicilina, por la producción de una betalactamasa cromosómica de tipo penicilinasa, de modo que para su tratamiento se deben emplear combinaciones de penicilina con inhibidor, cefalosporinas, carbapenemes, fluoroquinolonas, aminoglucósidos o cotrimoxazol. En la tabla 5 se recogen las recomendaciones para el tratamiento de Klebsiella no productora de BLEE. Si son cepas productoras de BLEE, se usará un carbapenem o tigeciclina como para cualquier enterobacteria. En cepas productoras de metalobetalactamasas resistentes a carbapenemes emplear tigeciclina o aztreonam. Infecciones producidas por Enterobacter Se trata de bacterias que producen casi en exclusiva infecciones de adquisición nosocomial, como infecciones urinarias, neumonía, meningitis, infección de partes blandas o relacionadas con dispositivos protésicos o endovasculares. Desde el punto de vista clínico, no existen rasgos que las diferencien de las infecciones hospitalarias por otras bacterias. La especie E. cloacae es la causante de la mayor parte de estas infecciones. Casi todas las cepas son resistentes cromosómicamente a la ampicilina y a las cefalosporinas de primera y segunda generación, y para la elección del tratamiento hay que tener en cuenta que presentan una betalactamasa cromosómica AmpC inducible, que las pueden hacer resistentes a todas las penicilinas y a las cefalosporinas de tercera generación durante el tratamiento, aunque inicialmente sean sensibles. Son antibióticos de primera línea los carbapenemes y las fluoroquinolonas; como alternativas se pueden usar cefepima, tigeciclina, cotrimoxazol o colistina. La vía de administración debe ser la parenteral. Infecciones producidas por Serratia En general, estas bacterias producen infecciones de adquisición nosocomial, al igual que las enterobacterias citadas previamente, principalmente procesos infecciosos de heridas quirúrgicas, diferentes dispositivos protésicos y endovasculares. A nivel extrahospitalario se la ha asociado con infecciones específicas en usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP), produciendo endocarditis y osteomielitis como cuadros más frecuentes. Al igual que el género Enterobacter, Serratia tiene resistencia natural a ampicilina y a cefalosporinas de primera y segunda generación y es portadora de una betalactamasa cromosómica inducible AmpC. Son antibióticos de primera línea los carbapenemes y los aminoglucósidos y como alternativas están cefepima, fluoroquinolonas, tigeciclina, cotrimoxazol o fosfomicina. Infecciones producidas por Proteus, Morganella, Providencia, Hafnia y Citrobacter Los principales patógenos de estos grupos son Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Hafnia alvei y Morganella morganii. Todos ellos se caracterizan por ser causa de infecciones nosocomiales. Producen cuadros graves, no por la virulencia intrínseca de las bacterias, sino por el estado debilitado del huésped. A excepción de Proteus mirabilis, que de forma natural es sensible a todos los antibióticos betalactámicos, son portadoras de betalactamasas cromosómicas inducibles, tienen permeabilidad disminuida a carbapenemes, son resistentes a colistina, tigeciclina y nitrofurantoína y frecuentemente son portadoras de plásmidos que les confieren resistencia a múltiples antibióticos. Por ello, es fundamental individualizar los tratamientos según los resultados del antibiograma en cada caso. Abordaje preventivo de las enterobacterias multirresistentes El problema emergente de las enterobacterias multirresistentes Las BLEE se han presentado en las dos últimas décadas como un problema creciente que dificulta el tratamiento de las infecciones producidas por enterobacterias21. Durante varios años las enzimas prevalentes fueron las derivadas de las penicilinasas clásicas TEM-1, TEM-2 y SHV-1, y su aparición se asoció a la introducción y uso masivo de las cefalosporinas de amplio espectro y del aztreonam. La mayoría se presentaban en brotes epidémicos de Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), siendo Klebsiella pneumoniae la especie portadora más frecuente. Esta distribución se ha ido modificando y cada vez es más frecuente la detección de enzimas del grupo CTX-M que se han difundido predominantemente en Escherichia coli y en cepas adquiridas en la comunidad22, extendiéndose por todo el mundo. Además, en los últimos años, asistimos a un incremento en los aislamientos de enterobacterias que expresan betalactamasa cromosómica de clase C y comienza a ser emergente la presencia de cefamicinasas y carbapenemesas plasmídicas. Como ya se ha explicado antes, todas estas betalactamasas plasmídicas tienen una enorme capacidad de extensión a otras enterobacMedicine. 2010;10(51):3432-9 05 ACT51 (3432-3439).indd 3437 3437 15/3/10 08:38:01 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 16/07/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III) terias de la misma y de distinta especie, y frecuentemente llevan asociados genes de resistencia a otros antibióticos como fluorquinolonas, cotrimoxazol o aminoglucósidos, confiriéndoles el carácter de bacterias multirresistentes. Las cepas más prevalentes productoras de BLEE muestran un perfil epidemiológico bien diferenciado: E. coli con BLEE positivo proceden principalmente de muestras extrahospitalarias (50%) y de plantas de hospitalización convencional, mientras que la gran mayoría de K. pneumoniae con BLEE positivo son intrahospitalarias y provienen de UCI o neonatología23. En un estudio español de 2003, se observó que el 25% de todas las enterobacterias BLEE positivas fueron adquiridas en la comunidad; la actividad de diferentes antibióticos frente a estas cepas productoras de BLEE fue: imipenem 98,4%, amicacina 95,1%, cefoxitina 62,1%, piperacilina-tazobactam 65,6% y levofloxacino 65,6%4. En 2004 la incidencia global de resistencia de E. coli para ciprofloxacino había alcanzado un 25% en España y un 11% del total de E. coli se identificaron como productoras de BLEE24. Estas cifras han seguido aumentando y en el registro europeo EARSS 2007 las resistencias de E. coli alcanzaron un 62% a aminopenicilinas, 10% a aminoglucósidos, 30% a fluorquinolonas y 7% a cefalosporinas de tercera generación; en cuanto a K. pneumoniae, las resistencias fueron: 9% a aminoglucósidos, 17% a fluorquinolonas y 10% a cefalosporinas de tercera generación25. En las UCI las tasas de resistencia son todavía más elevadas26. Antibióticos disponibles para su tratamiento Los microorganismos han demostrado una enorme capacidad de desarrollar resistencias a la práctica totalidad de los antibióticos, cuando la presión de éstos es suficientemente intensa. Por otra parte, el desarrollo de un nuevo antibiótico que llegue a triunfar en el mercado es tan costoso para la industria farmacéutica que prácticamente no resulta rentable. Por ello se ha comenzado a hablar de la “era postantibiótica”, caracterizada por un número cada vez más limitado de antibióticos eficaces, por lo que es imperativo optimizar su uso21. Necesitamos rescatar viejos antibióticos que han ido cayendo en desuso para preservar los nuevos. Así, son buenas opciones para tratar una infección urinaria no complicada la nitrofurantoína, el norfloxacino o la fosfomicinatrometamol. Por otra parte, hay antibióticos clásicos que pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones graves por enterobacterias multirresistentes como colistina, fosfomicina intravenosa e incluso cotrimoxazol en determinados casos. Entre los nuevos antibióticos comercializados mencionaremos los más importantes. Ceftobiprol Se trata de una cefalosporina de quinta generación con mayor actividad frente a cocos grampositivos, tiene actividad contra enterobacterias similar a las cefalosporinas de tercera generación y no es activa contra cepas productoras de BLEE. 3438 Doripenem Es un carbapenem más activo que los demás frente a Pseudomonas aeruginosa, aunque su actividad frente a enterobacterias es similar27. Ertapenem Resulta muy útil para reservar imipenem y meropenem, porque conserva su elevada actividad contra enterobacterias, incluyendo las BLEE positivas, pero carece de actividad contra bacilos gramnegativos no fermentadores, enterococos y estafilococos meticilin-resistentes. Tigeciclina Es un derivado semisintético de la minociclina, primer representante de una nueva familia de antibióticos denominada glicilciclinas. Se considera un antibiótico de amplio espectro, con actividad bacteriostática, activo frente a muchas especies de bacterias aerobias y anaerobias, incluyendo enterobacterias multirresistentes y microorganismos intracelulares28. Medidas para prevenir la extensión de resistencias La mejor política para afrontar el problema de las enterobacterias multirresitentes es la prevención29. En los hospitales e instituciones con endemia de cepas bacterianas productoras de BLEE, las principales medidas para reducir su presencia son las medidas para evitar su transmisión de unas personas a otras y el uso racional de antibióticos. Además, últimamente han aparecido publicaciones que demuestran la eficacia de las medidas de descontaminación selectiva de orofaringe y tracto digestivo en pacientes críticos30. El control de la trasmisión debe comenzar por un sistema de vigilancia que incluya el registro y cuantificación de las infecciones nosocomiales, cultivos periódicos de superficies y pacientes en áreas de riesgo, una comunicación fluida con el servicio de microbiología y la identificación de los pacientes colonizados, preferiblemente por medios informatizados31. Las medidas de aislamiento comienzan por la observación escrupulosa de las medidas universales, en especial el lavado de manos, y debe incluir protocolos de medidas de aislamiento de contacto, de transmisión por gotitas y respiratorio. Además, deben limpiarse con esmero las superficies y demás fómites, hay que cuidar la esterilidad de las maniobras invasivas y deben nombrarse responsables para supervisar el cumplimiento de todas estas medidas. Política de antibióticos El adecuado manejo de antibióticos exige un abordaje multidisciplinar que se ha englobado bajo el término de política de antibióticos32,33. A continuación se recogen algunos de los puntos clave a tener en cuenta: 1. Antes de indicar un tratamiento antibiótico debe analizarse cuidadosamente el valor de un cultivo positivo y la probabilidad de infección. Si el foco es un catéter u otro material extraño, muchas veces bastará con su retirada o sustitución. Siempre se debe considerar la necesidad de drenaje, Medicine. 2010;10(51):3432-9 05 ACT51 (3432-3439).indd 3438 15/3/10 08:38:02 Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 16/07/2010. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS desbridamiento o desobstrucción tempranos para reducir la carga bacteriana. 2. Es imperativo optimizar las dosis y pautas de administración de los antibióticos en función de su farmacocinética y farmacodinámica (por ejemplo, administrar los aminoglucósidos en dosis única diaria o considerar la administración de los betalactámicos en perfusión continua). Es preferible emplear pautas de antibioterapia cortas y con dosis altas (por ejemplo, 7 días de tratamiento para la neumonía nosocomial y 5 para la adquirida en la comunidad), pues tiene la misma eficacia y reducen el coste, los efectos secundarios y la aparición de resistencias. 3. Para orientar el tratamiento empírico inicial, deberá conocerse y tenerse en cuenta la epidemiología local. A partir de un 5-10% de resistencias en la comunidad hay que plantear un tratamiento inicial que cubra esas resistencias. Debe darse prioridad a los antibióticos de espectro reducido sobre los de amplio espectro y a los bactericidas sobre los bacteriostáticos, procurando diversificar la prescripción para evitar la presión excesiva de un antibiótico. Además, se debe limitar concretamente el uso de fluorquinolonas y de cefalosporinas de tercera generación por el riesgo de inducción de resistencias en las enterobacterias de la flora intestinal. 4. En infecciones graves, la eficacia del tratamiento empírico inicial (primeras 24 horas) es decisiva para la supervivencia del paciente, debiendo instaurar un tratamiento amplio que cubra adecuadamente todos los gérmenes probables. Una vez disponibles los resultados de los cultivos, es obligado realizar un desescalonamiento terapéutico, prefiriendo la monoterapia y los antibióticos con menor espectro. 5. La terapia secuencial permite prolongar la antibioterapia el tiempo apropiado sin prolongar innecesariamente el ingreso o la vía parenteral. Existen pautas bien establecidas para el cambio a antibióticos orales de espectro equivalente y con buena biodisponibilidad. Bibliografía a 4. ✔ 10. ✔ 11. ✔ 12. ✔ 13. ✔ 14. ✔ 15. ✔ 16. ✔ 17. ✔ 18. ✔ 19. ✔ 20. ✔ 21. ✔ 22. ✔ 23. ✔ 24. ✔ 25. • ✔ 27. ✔ 28. ✔ 29. ✔ nia: Elsevier. 2005;2567-86. 30. ✔ sion: epidemiology, antibiotic therapy, and clinical outcomes. Arch Intern Med. 2007;167:1393-9. Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene. Estudio de prevalencia de las infecciones nosocomiales en los hospitales españoles: EPINE-2005 (16.o estudio). Informe global, versión 15.0. Disponible en: http://www.mpsp.org/mpsp/EPINE06/EPINE_Espana_2005. pdf Baquero F, Cercernado E, Cisterna R, de la Rosa M, García-Rodríguez JA, Gobernado M, et al. Patrones de sensibilidad a antimicrobianos de Enterobacteriaceae causantes de infecciones intraabdominales en España: resultados del estudio SMART 2003. Rev Esp Quimioterap. 2006;19:51-9. Jacoby GA, Muñoz-Price LS. 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