UNIVERSIDAD DE CUENCA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CARRERA DE MEDICINA INMUNOLOGÍA RESPUESTA INMUNOLÓGICA INNATA AUTORES Heredia Veloz Eduardo Josué Hidrovo García Jair Francisco Jara Meza Shantal Josefina Maldonado Cedillo María Paula Martínez Vintimilla Nicolas Mateo DOCENTE Dr. Goethe Salomon Sacoto Flores Cuenca – Ecuador 2021 RESPUESTA INMUNOLÓGICA INNATA Al momento en que un agente, sea o no infeccioso, trata de perturbar la homeostasis de un individuo, el primer mecanismo de respuesta rápida es la inmunidad innata, y con ella las barreras químicas, mecánicas y físicas, van a evitar que este agente ingrese, actuando de forma pasiva y activa. De esta respuesta, también deriva una cascada de actividades mediada por un sin número de grupos celulares, que se tratarán de explicar en este documento. La respuesta inmunológica innata responde rápidamente a cualquier agente. Para ello presenta unas barreras que actuarán, de forma pasiva y activa, para evitar el ingreso de patógenos y reconocerán el patógeno y del daño celular. Además, crea una respuesta inflamatoria que facilita el reclutamiento de células y la activación de la cascada del complemento que destruye gran número de patógenos. Este sistema de complemento también puede tener vía alterna que se activa de manera continua y espontanea para eliminar los gérmenes hasta que los anticuerpos específicos se presenten (1). En primera línea de esta respuesta están las barreras, que se clasifican en tres: físicas, mecánicas y químicas. Las barreras físicas poseen uniones intercelulares para evitar el paso de agentes agresores; por ejemplo, la piel y las mucosas. Las barreras mecánicas se encargan de eliminar el patógeno a partir de algún movimiento; por ejemplo, arrastre de microorganismos por la orina o por el lagrimeo. Por último, las barreras químicas van a actuar directamente sobre el epitelio para dar esta protección; tal es el caso del pH anatómico y secreciones. Las secreciones pueden tener actividades bacteriostáticos y bactericidas, conjunto a moléculas de reconocimiento o interferones para bloquear la replicación viral. Es importante destacar que los tejidos y órganos pueden no caracterizarse por solo una barrera; por ejemplo, la piel va a ser una barrera física, química y microbiológica (2). Cabe destacar que en los seres humanos existen diversas interacciones simbióticas con microorganismos que resultan en respuesta inmunológica innata. Al conglomerado de microorganismos en nuestro cuerpo se le conoce como microbiota, y es muy importante debido a que este mutualismo da la supervivencia a la especie. La microbiota va a inhibir el desarrollo de otras poblaciones de microorganismos patógenos para evitar una competencia de espacio y recursos energéticos. Además, el organismo es capaz de captar patógenos mediante un número limitado de receptores que reconocen las estructuras moleculares conservadas en la naturaleza, estos son los patrones moleculares PAMP y DAMP, que se asocian a patógenos y daño respectivamente; y estos serán reconocidos por los PRR. Los PAMP son compartidas por distintas clases de microbios, pero cada tipo va a expresar distintos PAMP (3). Estos patrones tienen pocos cambios estructurales evolutivamente, son compartidos por varios microorganismos y están asociadas a procesos para la supervivencia frente al microorganismo o patógeno. Estos patrones se van a encontrar en las paredes bacterianas y fúngicas, y en el material genético viral o bacteriano. Los DAMP, por otro lado, van a reconocer las moléculas propias qué son producto de una muerte o daño celular causado por infecciones o lesiones (3); con el objetivo de detectar los efectos nocivos y el daño tisular. Sin embargo, el incremento de concentración sérica de estos patrones va a estar asociada con enfermedades inflamatorias. Por otra parte, los receptores de reconocimiento de patrones van a dividirse en tres categorías: los secretorios como surfactantes, PCR, lectinas y amiloide sérica; los endocíticos que reconocen a la manosa y galactosa; y los de señalización que reconocen a los TLR. Asimismo, se los puede clasificar según su localización: Citoplasmático, membranales y séricos. Los PRR citoplasmáticos Dentro de esta clasificación, reconocemos a los Receptores tipo NOD o NLR que están formados por más de 20 proteínas citoplasmáticas cuenta con un LRR para el reconocimiento del ligando, un segundo dominio NOD que le da el nombre y el tercer dominio que los clasifica en subfamilias CARD y PYD. Por su parte la Familia CARD, permite mediar la señalización a través de la activación de caspasas inflamatorias, incluyen los receptores NOD1 y NOD2. El NOD1 reconoce el meso-DAP presente en el peptidoglicano de las bacterias gramnegativas y algunas grampositivas, y se puede activar en infecciones causadas, ejemplo, Escherichia coli. El NOD2 reconoce muramildipéptido presente en el peptidoglicano de las bacterias gramnegativas y grampositivas, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae y Mycobacterium tuberculosis. En la Familia PYD sus receptores permiten la formación del inflamasoma. El NLRP1 permite la unión de la caspasa 1, formando el complejo NLRP- ASC-caspasa 1. El NLRP3 es necesario para la activación del inflamasoma y la caspasa 1 en respuesta a ligandos de TLR, RNA bacteriano y DNA viral y componentes de las paredes bacterianas de S. flexneri, L. monocytogenes y Staphylococcus aureus. Receptores tipo RIG Son receptores que tienen como ligandos moléculas de RNA. El RIG-1 reconoce la presencia de dsRNA corto menor a 1kb provenientes de virus de la influenza, rabia, hepatitis C. El MDA-5 reconoce dsRNA mayor a 2kb de polio virus, hepatitis A y dengue. Los PRR Membranales Receptores tipo Toll o TLR Son un conjunto de receptores transmembranales que reconocen PAMP, se localizan en los dos lados de la membrana y pueden ser: extracelulares con dominio LRR (TLR1, TLR2, TLR-4, TLR-5, TLR-6 y TLR-11) e intracelulares con dominio para IL1 (TLR3, TLR-4, TLR7, TLR-8 y TLR-9). Los TRL requieren moléculas adaptadoras como MyD88, Mal, MD1, MD2, TRIF, TIRAP/MAL para iniciar la cascada de activación de factores de transcripción NF-KB para procesos de activación, inflamación y supervivencia celular y IRF que actúan en la respuesta antiviral. Entre las funciones de los TRL se encuentra: induce la expresión de selectinas, quimiocinas y sus receptores, regula la activación del inflamasoma y estimula la producción de citocinas en la modulación de la respuesta adaptativa. Su activación inapropiada puede desencadenar mecanismos de evasión en la respuesta inmune, por ejemplo, el VIH se potencia a través de TLR-2. También están involucrados en enfermedades inflamatorias como es el caso de la generación de polimorfismos en TLR2 asociados con la formación de la placa de ateroma y polimorfismos en TLR4 Y TLR9 relacionados con la enfermedad de Crohn. Se menciona que estrés causado por una infección o el estrés psicológico excesivo activan receptores TLR-4, el factor de transcripción NF-kB, el inflamasoma NLRP3 y la secreción de IL 1 y IL6. Esto genera síntomas característicos de la depresión como disforia y anhedonia. (4) Receptor Scanvager Expresadas principalmente en células fagocíticas, y son encargadas de reconocer células apoptóticas y otro tipo de proteínas, ligando y ácidos. De la familia de CD 36 en especial la Scanvager tipo b1 que aparte de contribuir a varios procesos metabólicos e inmunológicos, también están involucrados en la fisiopatología como la aterosclerosis, inflamación, infección por el virus hepatitis C y entre otras (5). Superfamilia Lectina tipo C Hace referencia a varias proteínas que en su composición tienen uno o más dominios de Lectina tipo C. Participan en el reconocimiento de patógenos, la fagocitosis y en varios otros procesos. De esta familia destacan; el receptor de manosa (CD206), Dectina-1, Dectina-2, DCL-1 (CD302), DC-SIGN y la Langerina (CD207), de la cual, se ha demostrado su efectividad en la captura y eliminación de HIV (6). Los Receptores de péptidos formilados Se conoce en el ser humano a FRP1, FPR2 y FPR3 que son expresados principalmente en neutrófilos y fagocitos mononucleares. Estos receptores al reconocer diferentes DAMP o PAMP inducen quimiotaxis en los sitios de inflamación. Los PRR séricos Superfamilia Lectina tipo C Las principales son las colectinas y las ficolinas, ambos con forma de racimo entre sus diferencias las colectinas tienen dominios CRD, y las ficolinas que se diferencian en la estructura de las colectinas, ya que tienen fibrinógeno como sitio de reconocimiento. Pentraxinas Son una especie de “anticuerpos ancestrales” (8) de dos variantes las pentraxinas pequeñas y grandes, entre las pequeñas, la proteína C reactiva se utiliza para la prueba PCR de diagnóstico de sepsis neonatal temprana (7). Siglecs Lectinas similares a inmunoglobulinas con unión a ácido siálico o SIGLECS por sus siglas en inglés, dentro de sus funciones participa en procesos de adhesión y fagocitosis, antinflamatoria y atenúa el daño tisular por DAMP Receptores para la FC de los anticuerpos Reconocen motifs presentes en la llamada fracción cristalizable (FC) de los anticuerpos, los receptores tienen motivos intracelulares tipo ITAM o ITIM. Entre algunas de sus funciones están: La Endocitosis y Fagocitosis; La Citotoxicidad mediada por anticuerpo; La activación y desgranulación de células, con la consecuente liberación de mediadores inflamatorios; y La activación celular para la producción de mediadores inflamatorios lipídicos, citocinas y quimiocinas. LAS CELULAS DENDRÍTICAS Las células dendríticas se encuentran entre la respuesta inmunitaria innata y la adaptativa, estas se encuentran en inmadurez hasta el contacto con algún antígeno que es cuando maduran y adquieren actividad coestimuladora, capacidad para procesar antígenos, expresar moléculas del MHC-11 e ir hacia el ganglio para hacer que los linfocitos T específicos reconozcan, esta activación de las DC está mediada por los TLR y dependerá de que tipo de TLR señalice la célula para activar un tipo específico de DC. Así es como se puede tener una división en 4 tipos de células dendríticas: Las convencionales, las células de Langerhans, los plasmocitoides y las derivadas de monocitos. Las células convencionales procesan y presentan los antígenos, estas migran desde los tejidos periféricos hacia los ganglios linfáticos más cercanos donde se dividen en CD11b+ y CD11 b-, estas últimas expresan CD103. Otro tipo de células convencionales son las residentes en tejidos linfoides las cuales, se subclasifican, según su expresión, de: CD4 y CD8α en DC CD4+, DC CD8α+ y DC CD4- CD8α-. El trabajo que cumplen las DC CD8α+ es la presentación de antígenos y la activación de linfocitos específicos. Las células de Langerhans por su parte, se encuentran en el tejido tegumentario e igualmente migran hacia los ganglios para presentar antígenos, se diferencian de las anteriores por derivar de una población mielomonocítica de la piel, están originadas a partir de macrófagos en etapas de desarrollo embrionario. Por su parte las CDP (pDC) o los plasmocitoides tienen un origen linfoide, su nombre se debe a su peculiar parecido a las células plasmáticas, morfológicamente hablando. Se encuentran distribuidas por el tejido linfoide, mucosas y el parénquima de los órganos, tienen una función fagocitaria y, en respuesta a algunos virus, pueden expresar grandes cantidades de IFN 1 (9). Para terminar, en procesos de inflamación los monocitos pueden diferenciarse en DC; sin embargo, estas son diferentes a las otras, pero conservan la capacidad de presentar antígenos. LINFOCITOS Tγδ Son los encargados de conectar la respuesta innata y adaptativa, son el 5% de los linfocitos periféricos y su principal diferencia es la falta de polipéptidos αβ en las cadenas del TCR. Se activan rápidamente en las infecciones y son más efectivos con los macrófagos, pues producen IFN-γ; además de esto, varios estudios han confirmado la capacidad de estos linfocitos para reconocer compuestos sintetizados por ciertas bacterias, que forman estructuras esenciales para los seres vivos. NEUTRÓFILOS Y TRAMPAS EXTRACELULARES DE NEUTRÓFILOS (NET) Estas células se reúnen en el sitio de infección, por la llamada de los macrófagos de los tejidos y otras células circundantes, son la primera línea de defensa. La respuesta antimicrobiana de estas células tiene tres pasos: 1. fagocitosis y muerte intracelular del patógeno; 2. degranulación del contenido y liberación de moléculas antimicrobianas en el sitio de la infección microbiana, y 3) formación de NET, que significa la liberación del contenido nuclear del neutrófilo al espacio extracelular. A pesar de estos pasos, no siempre son destruidos pues también tienen efecto protector sin actividad microbicida. Los NET son esenciales en la eliminación de patógenos grandes, como es el caso de las hifas de los hongos. Bibliografía 1. Nozal P, López-Trascasa M. Autoanticuerpos frente a proteínas de la vía alternativa del complemento en enfermedad renal. Nefrología (Madr.). 2016; 36(5). 2. Nguyen A, Soulika A. The Dynamics of the Skin's Immune System. Int J Mol Sci. 2019; 20(8). 3. Elsevier Connect. Especificidad de las inmunidades innata y adaptativa [Internet]. ELSEVIER. 2018 [citado 2021 Jun 10]. Disponible en: https://www.elsevier.com/es-es/connect/medicina/Education-Inmunologiainmunidades-innata-y-adaptativa 4. Ramírez LA, Pérez-Padilla EA, García-Oscos F, Salgado H, Atzori M, Pineda JC. Nueva teoría sobre la depresión: un equilibrio del ánimo entre el sistema nervioso y el inmunológico, con regulación de la serotonina-quinurenina y el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Biomédica [Internet]. 2018;38(3):437–50. Disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/bio/v38n3/0120-4157-bio-38-0300437.pdf 5. Shen WJ, Asthana S, Kraemer FB, Azhar S. Scavenger receptor B type 1: expression, molecular regulation, and cholesterol transport function. J Lipid Res. 2018 Jul;59(7):1114-1131. doi: 10.1194/jlr.R083121. Epub 2018 May 2. PMID: 29720388; PMCID: PMC6027903. Disponible en: https://web.archive.org/web/20200309104202id_/https:/www.jlr.org/content/59 /7/1114.full.pdf 6. Mayr, L., Su, B., & Moog, C. (2017). Células de Langerhans: el "Yin y Yang" de la restricción y transmisión del VIH. Tendencias en Microbiología, 25(3), 170– 172. doi: 10.1016/j.tim.2017.01.009. Disponible en: https://scihub.se/10.1016/j.tim.2017.01.009 7. Puello Ávila AC, Cataño Villegas AE. Utilidad de la proteína C-reactiva en la sepsis neonatal temprana. Revista chilena de infectología [Internet]. 2021 Abr;38(2):169–77. Disponible en: https://scielo.conicyt.cl/pdf/rci/v38n2/07161018-rci-38-02-0169.pdf 8. Pavón L, Jiménez M, Garcés ME. 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