resumen final hemato 111

UNIDAD 5.
2. 2 Tiempo de protrombina
Consiste en obtener sangre y colocarla en tubos con citrato u
oxalato de sodio como anticoagulante, el cual secuestra (quela)
el calcio. Esta sangre se centrifuga y se separan los glóbulos
rojos del plasma. Se coloca una cantidad precisa de plasma (100
μl) en un tubo a 37°C, se añade una fuerte cantidad (200 μl) de
una solución de tromboplastina tisular y calcio. Entre 10 y 12
segundos se producirá un coágulo. El tiempo transcurrido se
compara al que se obtiene en un “fondo común” normal (mezcla
de al menos 30 plasmas normales), y a la relación entre ambos
tiempos se denomina proporción.
La tromboplastina y el calcio permitirán que se active
directamente el factor VII, el cual activado transformará el factor
X en Xa, actuando la tromboplastina tisular como cofactor. Una
vez que se ha activado el factor X, éste activará al factor II.
El factor II activado o trombina en medio líquido se desprende
de la capa de fosfolípidos y actúa sobre el fibrinógeno
convirtiéndolo en fibrina, transformando la solución en un gel, el
coágulo.
El tiempo de protrombina se encontrará prolongado cuando hay
una de las siguientes circunstancias:
 Disminución de alguno de los factores que actúan en todo el
proceso.
 Cuando la concentración de los factores VII, V, X, II o
fibrinógeno (por debajo de 100 mg/dl) esté disminuida.
Cuando alguno de los factores anteriores, a pesar de
encontrarse en concentraciones normales, no funcione
correctamente.
Cuando hay alguna sustancia que bloquee la acción de alguno
o varios de estos factores, como sucede con los anticuerpos
dirigidos a alguno de ellos (p. ej., anti-factor II en casos de
anticoagulante lúpico).
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
2 .3 Tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPA)
Esta prueba se utiliza para descartar anomalías en la vía intrínseca
de la coagulación . Se realiza añadiendo al plasma fosfolípidos,
como la cefalina, y caolín (de ahí la antigua denominación de
“tiempo de cefalina-caolín”) e iones calcio, tras lo cual se anota el
tiempo que tarda en establecerse el coágulo .
Se denomina tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)
porque una superficie activadora inicia la activación del plasma y los
fosfolípidos añaden una actividad de tromboplastina parcial
equivalente al componente lipídico de las plaquetas. La normalidad
de esta prueba sugiere la ausencia de anomalías de los factores XII,
XI, X, IX, VIII, V y II.
El TTPA se emplea para detectar la deficiencia de factores en la vía
intrínseca (es muy sensible a los factores VIII y IX, por lo que es de
utilidad para descartar hemofilias A y B), para realizar el cribado de
anticoagulante lúpico y la monitorización de la anticoagulación con
heparina.
2 .4 Tiempo de trombina
El tiempo de trombina (TT) se calcula añadiendo trombina
diluida al plasma del paciente. Al no añadirse iones calcio, la
reacción se debe de manera exclusiva a la presencia de la
trombina añadida .
El alargamiento de esta prueba sugiere:
• Aumento de la actividad antitrombínica del plasma; por
ejemplo, presencia de heparina.
• Presencia de productos de degradación del fibrinógeno (PDF)
que interfieren en la polimerización de la fibrina.
• Hipofibrinogenemia, cuando los niveles de fibrinógeno son
inferiores a 80 mg/dl.
• Disfibrinogenemias.
• Presencia de inhibidores directos de trombina (dabigatrán).
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
2 .5 Cifra paquetería
Actualmente el recuento de plaquetas se realiza en aparatos
automatizados, y las cifras normales oscilan entre 150 y 400 ×
10^/l. A la hora de interpretar los recuentos, es necesario
descartar las pseudotrombocitopenias, cifras falsamente
disminuidas de plaquetas a consecuencia de su agrupación o de
la existencia de plaquetas de tamaños muy grandes o pequeños
que el contador incluye dentro de otros grupos celulares.
Problemas asociados a las plaquetas
Existen tres tipos de problemas asociados a las plaquetas:
Trombocitopenia
Trombocitosis
Trombocitopatía
Además, la pseudotrombocitopenia puede ser causada por
aglutinación plaquetaria dependiente del anticoagulante ácido
etilendiaminotetracético (EDTA), aglutininas frías plaquetarias o
satelitismo plaquetario a neutrófilos o monocitos; por ello, en
estos casos, es conveniente realizar el hemograma con heparina
y/o citrato como anticoagulantes y revisar el frotis de sangre
periférica para confirmar su existencia.
La morfología plaquetar se determina en un frotis de sangre
periférica mediante tinciones ordinarias . Además del número,
puede valorarse el tamaño de las plaquetas, que está
aumentado en pacientes con la enfermedad de Bernard-Soulier
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
3 . 1 Trombocitopatias
3 . Trastornos plaquetarios
Las manifestaciones clínicas de los trastornos del sangrado
pueden dividirse en dos amplios grupos mal definidos:
1) sangrado superficial (como petequias, epistaxis o sangrado
gingival), que suele asociarse con un defecto plaquetario o
un trastorno vascular
2) sangrado de los tejidos profundos (como hematomas o
hemartrosis), que por lo general se asocia con deficiencias
plasmáticas de los factores de la coagulación.
Los trastornos plaquetarios pueden afectar la cantidad de
plaquetas, su correcto funcionamiento, o ambas. Un trastorno
plaquetario afecta la coagulación normal de la sangre.
Las enfermedades ocasionadas por la alteración de la
función de las plaquetas se denominan trombocitopatía.
Hay formas congénitas y formas adquiridas.
Trombocitopatía congénita
Síndrome de Bernard-Soulier. Es una enfermedad
hereditaria, autosómica recesiva, en la que la adhesividad
plaquetaria está anormalmente disminuida y las plaquetas
no se agregan con ristocetina a pesar de que el factor VIII
plasmático sea normal. El defecto básico se debe a la
ausencia de un receptor proteínico específico, la
glicoproteína I, para el factor VIII en la superficie
plaquetaria. Estos pacientes agregan normalmente con el
resto de los reactivos utilizados en el estudio de agregación
plaquetaria, y se puede encontrar trombocitopenia con
macroplaquetas en la sangre periférica.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
3 . 1 Trombocitopatias
Trombastenia. También conocida como la enfermedad de
Glanssman, es un defecto de la agregación plaquetaria. Se
hereda de manera autosómica recesiva y la consanguinidad es
un dato más o menos constante en la historia familiar.
Clínicamente, se manifiesta por hemorragia mucocutánea con
epistaxis, gingivorragia, petequias, metrorragia y sobre todo en
el posoperatorio o después de extracciones dentales. El defecto
principal se encuentra en las glicoproteínas Iib y IIIa de la
membrana plaquetaria que están ausentes. Estas glicoproteínas
son las encargadas de la expresión de los antígenos plaquetarios
y los receptores para el fibrinógeno, lo cual podría explicar la
alteración en la retracción del coágulo y la ausencia de la
agregación inducida por todos los agentes agregantes .
El diagnóstico de laboratorio resulta más o menos fácil, ya que la
falta de agregación con ADP y trombina es prácticamente única
en esta enfermedad; existen además alteraciones en el tiempo
de sangrado y la retracción del coágulo.
Los hallazgos más importantes en la trombastenia son:
Los hallazgos más importantes en la trombastenia son:
Morfología y recuento de plaquetas normales, ausencia de
coágulos en el frotis.
Tiempo de sangrado prolongado.
Prueba del torniquete normal o prolongada.
Retracción del coágulo anormal.
Ausencia de la agregación con ADP, colágeno, adrenalina, trombina
y una agregación escasa o imagen de disagregación con ristocetina.
Disponibilidad del factor 3 plaquetario disminuida.
TP y TTP normales.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
3 . 1 Trombocitopatias
Desórdenes Granulares: Estos desórdenes incluyen a los
gránulos alfa y densos. Dentro de los primeros encontramos al
síndrome de plaquetas grises y síndrome de Quebec. El
síndrome de plaquetas grises se caracteriza por un déficit de
gránulos alfas con salidas de estas proteínas al plasma y medula
ósea. Muchas de estas son factores de crecimiento capaces de
inducir mielofibrosis. Se presentan con sangrado mucocutáneo
espontáneo, por trauma o cirugía asociado a esplenomegalia
secundario a mielofibrosis. Presentan macrotrombocitopenia,
tiempo de sangría prolongado, agregación inducida por
trombina y colágeno deficiente. El síndrome de Québec es raro,
autosómico dominante (AD), que se caracteriza por ausencia del
factor V en los gránulos alfa. Las manifestaciones son sangrados
tardíos en cirugías, epistaxis, hemartrosis y hematuria. El
síndrome de Hermansky-Pudlak, el síndrome de ChediakHigashi se encuentran englobados dentro de los síndromes de
gránulos densos. Existen alteración en la acumulación granular
de serotonina, ADP, ATP, y calcio. Son AR en general, pueden ser
mixtos y en estos casos es AD. Se asocian a albinismo óculocutáneo, tirosinasa positivo y predisposición a infecciones.
Trombocitopatía adquirida
Hay enfermedades que producen por sí trombocitopatía, al
recubrirse las plaquetas con moléculas anormales (como sucede
con la uremia) o con las hepatopatías, en donde se producen
fragmentos de fibrinógeno que se adhieren a las plaquetas e
impiden su función. La causa más frecuente de trombocitopatía
adquirida la constituye la ingesta de ácido acetilsalicílico que
inhibe por acetilación de manera irreversible las enzimas de la vía
del ácido araquidónico, en particular la ciclooxigenasa, alterando
el funcionamiento plaquetario.
A continuation se muestra una tabla con los farmacos que causan
disfunción plaquetaria:
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
3 . 2 Purpuras trombocitopenicas
Si la trombocitopenia persiste más de seis meses o bien hay
Púrpura trombocitopénica (inmune)
recidivas pasado este tiempo, es probable que se trate del primer
Trombocitopenia inmune aguda o posinfecciosa. Se caracteriza
brote de una púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).
por la aparición, sobre todo en niños, de un cuadro purpúrico,
Púrpura trombocitopénica idiopática
diseminado por el organismo, más manifiesto en zonas declives.
Es una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia
Este cuadro normalmente va precedido por un proceso infeccioso
de autoanticuerpos dirigidos contra las plaquetas que ocasionan
agudo, sobre todo de las vías respiratorias altas, del tipo catarral
una destrucción acelerada de las mismas en el sistema
de origen viral. En las pruebas de detección de coagulación se
reticuloendotelial. Es un padecimiento crónico, más frecuente de
detecta una cifra de plaquetas profundamente disminuida, con un
adultos jóvenes y niños, aunque puede verse en ancianos. Suele
tiempo de protrombina y de tromboplastina parcial normales. En
aparecer de dos formas:
exámenes
complementarios
se
detectan
anticuerpos
Aparición aguda. El enfermo, sin ninguna otra enfermedad
antiplaquetarios en el suero de estos enfermos, y sus plaquetas
acompañante ni alteración previa, nota la brusca aparición de un
están recubiertas de una mayor cantidad de inmunoglobulinas. En
cuadro hemorrágico caracterizado por púrpura petequial y
ocasiones, la infección precedente puede que no sea detectada.
equimosis espontáneas, hematomas al mínimo traumatismo,
Ello ha llevado a una gran confusión, ya que algunos autores le
gingivorragia y, en la mujer, metrorragia. En los estudios de
denominan PTI aguda o del niño, considerando que se trata de
laboratorio se observa una trombocitopenia notoria. La
una púrpura trombocitopénica idiopática.El tratamiento consiste
trombocitopenia puede corregirse bajo tratamiento y ceder o
en administrar prednisona a dosis de 1 a 2 mg/kg de peso/día
persistir. A este brote agudo le pueden seguir otros varios
durante tres a cuatro semanas, disminuyendo progresivamente la
(recidivas). Cuando la recidiva se presenta durante más de seis
dosis en la cuarta semana; también pueden administrarse
meses se le considera como púrpura trombocitopénica
inmunoglobulinas por vía intravenosa a dosis altas. Esta
idiopática. No se acompaña de fiebre, en ocasiones de astenia y
trombocitopenia se resuelve antes de un mes en más del 80% de
las lesiones son las de un síndrome trombocitopénicolos enfermos, aun sin tratamiento; después puede que no recidive
trombocitopático.
jamás o bien que sí haya varias recidivas en los primeros seis
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
meses.
3 . 2 Purpuras trombocitopenicas
Forma asintomática. Con los contadores electrónicos, es posible
que, con motivo de una revisión de empresa, un estudio
preoperatorio para una intervención banal o por la realización de
un análisis en otras circunstancias, se observe una
trombocitopenia moderada. En la historia clínica se puede o no
detectar la existencia de hematomas que no se relacionan con la
intensidad del traumatismo. En el laboratorio, sólo se detecta
trombocitopenia, sin anemia o si ésta existe es circunstancial y
ocasionada por otras causas (ferropenia en mujeres). Esta
trombocitopenia muchas veces se había detectado años atrás sin
darle importancia, y al observarse una cifra inferior a 100 000
plaquetas/mm3 se acude a valoración.
En la mayoría de los casos, no hay antecedentes familiares de
hemorragia y no se advierte en la familia trombocitopenia. Esta
forma de trombocitopenia se acompaña de aumento del volumen
de las plaquetas, algunas casi del tamaño de linfocitos. Estos
enfermos pasan años sin presentar hemorragia; con frecuencia,
jamás tendrán hemorragia, aunque su recuento de plaquetas
persistirá disminuido. Al marcarse las plaquetas con un isótopo
radiactivo y reinyectarse, la vida media puede encontrarse
ligeramente acortada o ser normal, pero con mucha frecuencia se
aprecia un aumento de secuestro de las plaquetas por el bazo.
Cuando se estudia por medio del laboratorio, sólo destaca una
trombocitopenia de intensidad variable, que se acompaña de un
aumento del tamaño de las plaquetas. Estas últimas circulan con
una carga superior de inmunoglobulinas adheridas a su
superficie, y a la vez se pueden detectar anticuerpos dirigidos
contra ellas en el plasma o pegados a su superficie. Estos
anticuerpos pueden ser de tipo IgG o IgM. En la médula ósea sólo
se observa un moderado a notorio aumento de megacariocitos,
sin alteraciones morfológicas. También se puede apreciar un
incremento moderado de linfocitos.
Desde el punto de vista del laboratorio, los hallazgos
característicos en la PTI son:
• Recuento plaquetario bajo.
• Tiempo de sangrado prolongado.
• Retracción del coágulo anormal, prueba del torniquete
anormal.
• TP y TTP normales.
Sólo deben tratarse los brotes agudos cuando producen
manifestaciones hemorrágicas. El tratamiento a dosis
terapéuticas sólo debe sostenerse mientras haya sintomatología.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
3 . 2 Purpuras trombocitopenicas
Otros medicamentos. El rituximab (Rituxan, Truxima) ayuda a
Tratamiento :
aumentar el recuento de plaquetas al reducir la respuesta del
Corticoesteroides.: prednisona a la dosis de 1 a 2 mg/kg/ día
sistema inmunitario que las está dañando. Pero este
durante un mínimo de cuatro semanas. Durante la quinta semana,
medicamento también puede reducir la eficacia de las vacunas,
se disminuye de manera progresiva la dosis hasta su total
que pueden ser necesarias si más adelante eliges la cirugía para
supresión, si se ha alcanzado la desaparición de la sintomatología.
extirpar el bazo
Puede suceder que cesen los síntomas, pero la cifra de plaquetas
Cirugía: Si tu afección es grave o persiste a pesar del tratamiento
permanezca por debajo de 20 000 plaquetas/mm3. En este caso se
farmacológico inicial, el médico puede sugerirte una cirugía para
recomienda que la dosis de prednisona no se suprima totalmente,
extirparte el bazo. Esto elimina rápidamente la fuente principal
y se deje al enfermo con una dosis de 15 a 5 mg en días alternos
de destrucción de plaquetas en el cuerpo y mejora el conteo de
(enfermos denominados corticodependientes). Cuando el
plaquetas, aunque no funciona para todos. Vivir sin bazo en
individuo está asintomático con una cifra de plaquetas superior a
forma permanente aumenta la susceptibilidad a las infecciones.
40 000/mm3 , puede suprimirse por completo el tratamiento.
Inmunoglobulina. Si los corticosteroides no ayudan, el médico
puede darte una inyección de inmunoglobulina( Ig IV) 1g / kg/ dia
por 1 o 2 dias y despues 0.4 g/ kg/ dia por 5 dias . Este
medicamento también se puede usar si tienes una hemorragia
grave o si necesitas aumentar rápidamente tu recuento sanguíneo
antes de la cirugía. El efecto suele desaparecer en un par de
semanas.
Medicamentos que estimulan la producción de plaquetas. Los
medicamentos como el romiplostim (Nplate) y el eltrombopag
(Promacta) ayudan a la médula ósea a producir más plaquetas.
Este tipo de medicamentos puede aumentar el riesgo de
presentar coágulos sanguíneos.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
3. 3 Purpuras vasculares
Vasculares hereditatios
Telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Rendu Weber-Osler)
El modo de herencia de la telangiectasia hemorrágica hereditaria
(T H H ) es autosómico dominante. El defecto vascular de este
trastorno se caracteriza por vasos sanguíneos de paredes delgadas
con endotelio discontinuo, músculo liso inadecuado y cantidad
insuficiente o falta de elastina en la estroma circundante. Las
telangiectasias (vasos sanguíneos dilatados, superficiales, que
crean lesiones rojas, pequeñas, focales) se producen en todo el
cuerpo, pero son más evidentes debajo de la lengua; en la cara, los
labios, la lengua, la conjuntiva, la mucosa nasal, los dedos de las
manos y los pies, y en el tronco. Las lesiones se tornan blancas
cuando se aplica presión. El trastorno suele manifestarse en la
pubertad y progresa durante toda la vida. Las telangiectasias son
frágiles y propensas a romperse. La epistaxis es un hallazgo casi
universal y los síntomas casi siempre empeoran con la edad. La
edad en la que comienza la epistaxis se correlaciona con la
gravedad del trastorno. Mientras la cavidad oral, el tracto
gastrointestinal y el aparato urogenital son sitios comunes de
sangrado, éste puede producirse en casi todos los órganos.Las
características de laboratorio se relacionan con la intensidad de la
tendencia hemorrágica. El tiempo de sangría suele ser normal y el
resultado de la pruea del torniquete puede ser normal o mostrar un
incremento de la fragilidad capilar.
El diagnóstico de THH se basa en las lesiones características de
la piel o las mucosas, antecedentes de hemorragias recurrentes
y una historia familiar de afección similar. Los pacientes con
THH se encuentran sorprendentemente bien a pesar de la falta
del tratamiento específico y la gravedad de sus manifestaciones
hemorrágicas.
Síndrome de Ehlers-Danlos
Es un trastorno del tejido conjuntivo causado por anomalías en
los genes que codifican diferentes subtipos de colágeno. En su
mayoría tienen una herencia autosómica dominante. La
tendencia hemorrágica parece ser debida a la adhesión
defectuosa de las plaquetas al colágeno subendotelial, que es
anómalo. El cuadro clínico se caracteriza por: hiperelasticidad
cutánea, laxitud ligamentosa y articular, piel atrófica como
“papel de fumar” y hemorragias dérmicas, preferentemente
hematomas. En el subtipo 4, debido a un fallo en el colágeno de
tipo III, está afectado el árbol arterial y los pacientes padecen
hemorragias graves que se asocian a una alta morbimortalidad,
en parte debida a la ausencia de tratamiento, que suele
limitarse a la ligadura del vaso.
Otros trastornos congénitos El síndrome de Marfan, el seudoxantoma
elástico y la osteogénesis imperfecta son otros desórdenes del colágeno
de la pared vascular que pueden cursar con púrpura cutánea u otras
manifestaciones hemorrágicas generalmente leves.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
3. 3 Purpuras vasculares
Adquiridas
Púrpura alérgica (púrpura de Henock-Schónlein)
El término púrpura alérgica o púrpura anafilactoide por lo general se
aplica a un grupo de púrpuras no trombocitopénicas caracterizado
por manifestaciones en apariencia alérgicas, como erupción
cutánea y edema. La púrpura alérgica se asoció con algunos
alimentos, fármacos, frío, picaduras de insectos y vacunas. El
término púrpura de Henoch-Schónlein se aplica cuando el cuadro se
acompaña por artralgia transitoria, nefritis, dolor abdominal y las
lesiones cutáneas purpúreas con frecuencia se confunden con la
erupción hemorrágica de la PTI. La evidencia general implica
lesiones vasculares autoinmunes, pero la fisiopatología del
trastorno aún es confusa. La evidencia preliminar indica que la
vasculitis es mediada por complejos inmunes que contienen
anticuerpos IgA. Se sugirió que la púrpura alérgica puede
representar autoinmunidad contra los componentes de la pared de
los vasos sanguíneos.La púrpura de Henoch-Schónlein es una
enfermedad que afecta sobre todo a los niños entie los 3 y los 7
años. El comienzo es súbito, a ntenudo después de una infección
del tracto respiratorio superior. El microorganismo puede dañar el
revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos, que produce
vasculitis. Se hicieron intentos para implicar un agente infeccioso
específico, en particular estreptococo (3-hemolítico).
Los síntomas de presentación son malestar general, cefalea,
fiebre y erupción. El retraso en la aparición de la erupción
cutánea plantea un problema en el diagnóstico diferencial. Las
lesiones cutáneas son urticarianas y en forma gradual se tornan
rosadas, luego rojas y por último hemorrágicas. La aparición de
las lesiones puede ser muy rápida, acompañada por prurito. Las
lesiones se describieron como “púrpura palpable”, al contrario
de las lesiones perfectamente planas de la trombocitopenia y de
la mayor parte de las formas de púrpura vascular. Estas lesiones
son más frecuentes en los pies, los codos, las rodillas, las nalgas
y el tórax. Por último se observa una erupción roja pardusca.
También puede haber petequias.
A medida que la enfermedad progresa, suele haber dolor
abdominal, poliartralgias, cefaleas y enfermedad renal. En el
60% de los pacientes presentan lesiones renales durante la
segunda a la tercera semanas de la evolución del trastorno. Son
frecuentes la proteinuria y la hematuria.El recuento de
plaquetas es normal. Las pruebas de hemostasia, como el
tiempo de sangría, la prueba del torniquete y las pruebas de
coagulación de la sangre, suelen ser normales en los pacientes
con púrpura alérgica. La anemia no está presente a menos que
las hemorragias sean graves.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
3. 3 Purpuras vasculares
El recuento de leucocitos y la velocidad de eritrosedimentación
Las lesiones se limitan a las superficies extensoras de los
están elevados. La enfermedad debe diferenciarse de otras formas
antebrazos y el dorso de las manos, y solo en ocasiones se
de púrpura no trombocitopénica. En el diagnóstico diferencial
presentan en la cara y el cuello. Con excepción del aumento de
ciertas enfermedades infecciosas asociadas con púrpura también
la fragilidad capilar, los resultados de las pruebas de laboratorio
deben considerarse. A veces pueden estar implicados fármacos o
son normales y no hay otras manifestaciones de sangrado.
sustancias químicas. En los niños la duración promedio del ataque
inicial es de alrededor de 4 semanas. Las recidivas son frecuentes,
Púrpuras vasculares inducidas por fármacos
por lo general después de un período de bienestar aparente.
La púrpura asociada con vasculitis inducida por fármacos se
Excepto en el caso de pacientes en quienes se desarrolla la
produce en presencia de plaquetas con funcionalidad adecuada.
enfermedad renal crónica, el pronóstico suele ser bueno. En
Hay una amplia variedad de fármacos que causan púrpura
ocasiones, se produce la muerte por insuficiencia renal. El
vascular, com o aspirina, cumadina, barbitúricos, diuréticos,
tratamiento es sobre todo sintomático, dado que hasta el presente
digoxina, metildopa y diversos antibióticos. Las sulfonamidas y
no hay una terapéutica eficaz. Los corticosteroides algunas veces
los yoduros fueron los implicados con mayor frecuencia. Las
fueron útiles para aliviar los síntomas. La mayoría de los pacientes
lesiones varían de unas pocas petequias a erupciones
se recupera sin tratamiento.
petequiales masivas y generalizadas. Entre los mecanismos se
Púrpura senil
incluyen el desarrollo de anticuerpos contra las paredes de los
Este trastorno afecta con mayor frecuencia a los hombres ancianos
vasos sanguíneos, el desarrollo de complejos inmunes y
que a las mujeres y se debe a la falta de sostén del colágeno para
cambios en la permeabilidad de la pared de los vasos. Tan
los vasos sanguíneos de pequeño calible y la pérdida de la grasa
rápido como se reconoce el trastorno, el fármaco ofensor debe
subcutánea y las fibras elásticas. La cantidad de casos aumenta con
suspenderse. No se necesita otro tratamiento.
la edad. Las manchas oscuras son planas, de cerca de 1 a 10 mm de
diámetro, no se blanquean con la vitropresión y se resuelven
lentamente, a menudo dejan una coloración castaña en la piel
(manchas de la edad).
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
4 . Coagulopatias
afectan a un solo
factor
de
la
coagulación, y según
la
magnitud
de
afectación
pueden
aparecer en la infancia,
en la adolescencia, o
hasta en la madurez
En ocasiones sólo se
pueden detectar por
un
análisis
de
laboratorio.
Coagulopatías adquiridas
Coagulopatías congénitas
Las alteraciones de la fase plasmática de la hemostasia o
coagulación propiamente dicha se denominan coagulopatías.
Éstas pueden ser congénitas o adquiridas.
afectan
a
varios
factores
de
la
coagulación en forma
simultánea, y además
también
pueden
alterar la fase celular
de
la
hemostasia
(trombocitopatía
o
trombocitopenia).
4 .1 Enfermedad de Von Willebrand
Se debe a que no se produce el factor von Willebrand o éste es
defectuoso. En cualquier caso, las plaquetas no se adhieren al
colágeno del subendotelio y se produce un cuadro hemorrágico,
típico de la alteración de la hemostasia primaria, pero dado que
el factor von Willebrand transporta las moléculas de factor VIII,
su ausencia o alteración provoca un cuadro de deficiencia de
factor VIII, una hemofilia A, que puede variar de moderada a
grave, dependiendo del grado de alteración del factor von
Willebrand.Hay formas heterocigotas (frecuentes) que
producen trastornos moderados y homocigotas o heterocigotas
dobles (raras) con hemorragias intensas.
La enfermedad de Von Willebrand se clasifica en 3 tipos:
Tipo 1: deficiencia cuantitativa de FvW, que es la forma más común y
es un trastorno autosómico dominante
Tipo 2: alteración cualitativa de la síntesis de
FvW que puede deberse a diversas anomalías
genéticas y es un trastorno autosómico
dominante
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
Tipo 3: trastorno autosómico recesivo raro en
el que los homocigotos no tienen FvW
detectable
4 .1 Enfermedad de Von Willebrand
Aunque la enfermedad de von Willebrand, al igual que la
hemofilia A, es un trastorno hereditario que puede causar
deficiencia de factor VIII, la deficiencia del factor VIII en la
enfermedad de von Willebrand suele ser solo moderada.
Signos y síntomas
Las manifestaciones hemorrágicas son de leves a moderadas y
consisten en propensión a presentar hematomas, hemorragia
mucosa, hemorragia por pequeños cortes en la piel que puede
detenerse y comenzar al cabo de unas horas, a veces
hipermenorrea
y
hemorragia
anormal
después
de
procedimientos quirúrgicos (p. ej., extracción dentaria,
amigdalectomía). Las plaquetas funcionan lo suficientemente
bien para que rara vez aparezcan petequias o púrpura.
Diagnóstico
oAntígeno total de VWF en plasma
oPrueba de función de VWF
oNivel de factor VIII en plasma
oTTP
Se sospecha enfermedad de Von Willebrand en pacientes con
sangrado de causa desconocida, en particular en aquellos con
antecedentes de una diátesis hemorrágica similar.
Los estudios de coagulación revelan recuento plaquetario
normal, INR normal y, a veces, TTP ligeramente prolongado. La
prueba del tiempo de sangría es poco fiable y ya no se hace.
El diagnóstico requiere determinar el antígeno de FvW
plasmático total, la función del FvW determinada por la
capacidad del plasma para mantener la aglutinación de
plaquetas normales por medio de ristocetina (actividad del
cofactor de ristocetina) y la concentración plasmática de factor
VIII. Los estímulos (como el embarazo y la inflamación) que
aumentan transitoriamente las concentraciones de FvW pueden
causar resultados falsos negativos en la EvW leve; a veces,
deben repetirse los estudios.
A. En el tipo 1 de EvW, los resultados son concordantes; es
decir, se observa una depresión equivalente del antígeno de
FvW, la función del FvW y la concentración plasmática de
factor VIII. El grado de depresión varía de alrededor del 15 al
60% de lo normal y determina la gravedad de una
hemorragia anormal del paciente. Las concentraciones de
antígeno de FvW pueden ser de tan solo el 40% de lo normal
en individuos sanos con grupo sanguíneo 0.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
4 . 1 Enfermedad de Von Willebrand
La desmopresina es ineficaz en otras variantes de EVW
B. Se sospechan variantes tipo 2 si los resultados son
tipo 2 y en el tipo 3, y en el tipo 2A puede exacerbar la
discordantes; es decir, el antígeno de FvW es más alto que lo
esperable para el grado de alteración de la actividad del
trombocitopenia. Para garantizar la respuesta adecuada al
cofactor de ristocetinaEl antígeno de FvW es más alto que el
fármaco, los médicos administran a los pacientes una dosis
previsto porque, en el tipo 2, el defecto del FvW es cualitativo
de prueba y miden la respuesta del antígeno de FvW. La
(pérdida de multímeros del FvW de alto peso molecular) no
desmopresina en dosis de 0,3 mcg/kg administrados en 50
cuantitativo. El diagnóstico se confirma demostrando un
mL de solución salina al 0,9% por vía IV en 15-30 minutos
descenso de la concentración de multímeros grandes de FvW
puede permitir que los pacientes sean sometidos a
en la electroforesis en gel de agarosa. Se reconocen 4
procedimientos menores (p. ej., extracción dentaria,
variantes tipo 2 diferentes, que se distinguen por alteraciones
cirugía menor) sin necesidad de tratamiento de reemplazo.
funcionales de la molécula de FvW.
C. Los pacientes con EvW tipo 3 no tienen FvW detectable y
Si se precisa un producto de reemplazo, la desmopresina
presentan marcada deficiencia de factor VIII
puede reducir la dosis requerida.
Tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand
Una dosis de desmopresina es eficaz durante alrededor de
•Desmopresina
4 a 6 horas. Deben transcurrir aproximadamente 48 horas
•Reemplazo de FvW cuando es necesario
para que se acumulen los nuevos depósitos de FvW de
Los pacientes con enfermedad de Von Willebrand se tratan solo si
manera que una segunda inyección de desmopresina
presentan hemorragia activa o van a ser sometidos a un
pueda ser tan eficaz como la dosis inicial. Para muchos
procedimiento invasivo (p. ej., cirugía, extracción dentaria). En los
pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 1 y en algunas
pacientes, la desmopresina intra-nasal puede ser tan eficaz
variantes del tipo 2, puede ser útil la desmopresina, un análogo de
como el tratamiento IV y con frecuencia es útil para
la vasopresina (hormona antidiurética) que estimula la liberación
prevenir el sangrado durante procedimientos quirúrgicos
de FvW al plasma y puede aumentar las concentraciones de factor
menores.
VIII.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
4 . 1 Enfermedad de Von Willebrand
Para los pacientes con variantes de la enfermedad de von
Willebrand tipo 2 que no responde al DDAVP, aquellos con
enfermedad de von Willebrand tipo 3 o pacientes con enfermedad
de von Willebrand tipo 1 sometidos a procedimientos invasivos más
extensos, el tratamiento consiste en reemplazo del FvW por
infusión de concentrados de factor VIII de pureza intermedia, que
contiene componentes del FvW. Estos concentrados están
viralmente inactivados y, por lo tanto, no transmiten infección por
HIV ni hepatitis. Como no causan infecciones transmitidas por
transfusión, se prefieren estos concentrados al crioprecipitado
utilizado antes. Los concentrados de factor VIII de alta pureza se
preparan por cromatografía de inmunoafinidad, no contienen FvW
y no deben utilizarse.
Para las mujeres con sangrado menstrual abundante debido a la
enfermedad de von Willebrand, un breve período de tratamiento
con ácido tranexámico por vía oral o desmopresina intranasal
puede disminuir el sangrado
4 . 2 Hemofilias
En estas enfermedades, los factores de la coagulación son los
que se encuentran anormales. Esta anormalidad puede ser en la
cantidad de proteína circulante o en la función de la misma;
pueden ser hereditarias o adquiridas, de un solo factor o
múltiples.
Hemofilia A
es una enfermedad que se hereda ligada al cromosoma X,
caracterizada por la disminución de la actividad procoagulante
del factor VIII. Su incidencia es de 1 caso por cada 5.000- 10.000
varones, siendo el trastorno de la coagulación más común. El
100% de las hijas de los varones hemofílicos son portadoras de
la enfermedad, mientras que la padecen el 50% de los hijos
varones de las mujeres portadoras .
El gen que codifica el factor VIII situado en el cromosoma X es
grande (consta de 26 exones y 3 dominios estructurales), y las
anomalías más frecuentes encontradas en la hemofilia A son las
mutaciones en los diferentes exones (7, 14, 22, 26, etc.) y las
inversiones de material genético (por ejemplo, la inversión del
intrón 22 o el intrón 1). La hemofilia A puede ser secundaria a un
defecto cuantitativo en la síntesis del factor VIII o a un defecto
cualitativo de esta proteína.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
4 . 2 Hemofilias
La hemofilia A puede ser secundaria a un defecto cuantitativo en la
síntesis del factor VIII o a un defecto cualitativo de esta proteína. En
el 90% de los casos existe una disminución, tanto de los niveles de
actividad procoagulante (VIII: C) como antigénica (VIII: Ag),
mientras que en el 10% restante la actividad antigénica es superior
a la procoagulante, lo que sugiere la existencia de una proteína
anómala. La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones
hemorrágicas generalmente guardan correlación con los niveles de
factor VIII .
Diagnóstico
viene marcado por la historia clínica y el alargamiento del TTPA .
En el diagnóstico diferencial debe descartarse la posibilidad de
que se trate de una EvW, por lo que siempre hay que cuantificar
esta proteína mediante enzimoinmunoanálisis. La existencia de
historia hemorrágica solo en varones y una prolongación
exclusiva del TTPA, con pruebas de hemostasia primaria normal,
orienta a la existencia de hemofilia. Sin embargo, existe una
forma de EvW, autosómica recesiva, que puede confundirse con
una hemofilia (EvW de tipo 2) por manifestarse selectivamente
como una deficiencia del factor VIII. Actualmente, el diagnóstico
de portadoras de hemofilia se basa en el análisis de los
fragmentos de restricción polimórficos conseguidos tras la
digestión del ácido desoxirribonucleico (ADN) (métodos
indirectos), o empleando métodos directos (investigación de la
mutación familiar conocida). Estos métodos sirven también
para el diagnóstico prenatal.
Tratamiento
Depende de la gravedad de la enfermedad y de la circunstancia
clínica.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
4 . 2 Hemofilias
Deficiencia del factor IX (hemofilia B)
Las opciones terapéuticas disponibles para la hemofilia A son las
La hemofilia B es también una enfermedad hereditaria de
siguientes:
carácter recesivo ligada al sexo. Es similar a la hemofilia A en
• Concentrados de factor VIII recombinante. Algunos pacientes
cuanto al modo de transmisión y a sus manifestaciones clínicas,
desarrollan inhibidores, lo que puede ser un problema de este
pero su incidencia es menor (1/30.000 varones). El trastorno
tratamiento.
puede ser debido a una disminución de los niveles antigénicos
• Concentrados plasmáticos de factor VIII
del factor IX o, en un tercio de los casos, a la existencia de una
• Crioprecipitados: actualmente no se usan en el tratamiento de las
proteína inactiva. La tipificación del defecto exige no solo la
coagulopatías congénitas. Cada unidad de crioprecipitado obtenida
determinación de la actividad coagulante del factor IX sino
de un único donante contiene más de 80 U de factor VIII (una
también su cuantificación inmunológica.
unidad es la cantidad de factor VIII que existe en 1 ml de plasma
La utilización de sondas de ADN facilita la identificación de
normal).
portadores y el diagnóstico prenatal de la enfermedad. Las
Además de los concentrados de factor VIII, existen otros fármacos
manifestaciones clínicas de la hemofilia B son indistinguibles de
adyuvantes, muy útiles en el tratamiento de esta enfermedad:
las descritas para la A. La administración de DDAVP no tiene
• 1-desamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP) o desmopresina:
ningún valor.
es vasoconstrictor sintético, análogo de la hormona antidiurética
vasopresina, que estimula la liberación de factor VIII por el
Tratamiento de elección de la hemofilia B
endotelio.La DDAVP, en dosis de 0,3 µg/kg por vía intravenosa, es
se basa en la administración de factor IX recombinante o de
capaz de duplicar o triplicar la concentración del factor VIII,
concentrados de factor IX plasmático previamente inactivados
manteniendo estos niveles unas 12 horas.
para virus. Cada unidad de factor IX eleva el nivel plasmático un
• Antifibrinolíticos: como el ácido tranexámico, que impiden la
1%.
disolución del coágulo una vez formado. Por este motivo están
La vida media del factor IX es de 18-24 horas, por lo que las
contraindicados en los pacientes con hematuria. El ácido
dosis de mantenimiento se administran una vez al día.
tranexámico se suele administrar a dosis de 10 mg/kg cada 6-8
horas por vía intravenosa.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
4 . 2 Hemofilias
El uso de 40-60 UI/kg de peso es suficiente para alcanzar niveles
hemostáticos terapéuticos.
En caso de hemofilias B graves, deben administrarse 50 UI/ kg de
factor IX dos veces por semana en programas de profilaxis para
prevenir el sangrado espontáneo.
La prevalencia de inhibidores contra el factor IX en pacientes con
hemofilia B es inferior al 5%.
Deficiencia del factor XI
Es un trastorno que se hereda con carácter autosómico recesivo,
siendo muy frecuente entre los judíos askenazíes procedentes del
este de Europa. Es el tercer trastorno hemorrágico en orden de
frecuencia. La deficiencia del factor XI se asocia generalmente a
niveles disminuidos de la proteína y rara vez a la presencia de una
proteína inactiva. Los episodios hemorrágicos no suelen ser graves
y suelen producirse tras intervenciones quirúrgicas o extracciones
dentarias. El tratamiento de este trastorno consiste en la
administración de plasma fresco y tratamiento antifibrinolítico, si
bien en la actualidad se dispone de concentrados de factor XI
(Hemoleven®).
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
5. Trombofilias
Un estado de hipercoagulabilidad o trombofilia se define como
aquella situación anormal de la sangre circulante en la que se
requiere, en comparación con el estado normal, un menor estímulo
para provocar la aparición de trombosis. Clasificacion:
Clasificacion
Trombofilia primaria
• Hereditaria:
– Déficit de antitrombina
– Déficit de proteína C
– Déficit de proteína S
– Factor V Leiden
– Mutación G20210A de la protrombina
• Adquirida:
– Anticuerpos antifosfolípido
• Origen mixto:
– Hiperhomocisteinemia
– Niveles plasmáticos elevados de factores
VIII, IX y XI
– Resistencia a la proteína C activada no
asociada a factor V Leiden
Trombofilia secundaria: cáncer,
embarazo/puerperio, procesos médicos agudos,
cirugías, etc.
Trombofilia primaria
Deficiencia de antitrombina
La antitrombina (AT) es una alfa2-globulina de síntesis hepática
que ejerce una importante función como regulador fisiológico
de la formación de fibrina mediante la inactivación de los
factores XIIa, XIa, IXa, Xa y IIa y plasmina . Dicha función
inhibitoria se ve especialmente potenciada en presencia de
proteoglicanos de la pared vascular y de heparina. La
prevalencia de la deficiencia congénita de AT en la población
general es baja, oscilando en diversos estudios entre el 0,02% y
el 0,4%, mientras que se aproxima al 1% en pacientes no
seleccionados con ETEV. La transmisión de la deficiencia de AT
es generalmente autosómica dominante y la mayoría de los
afectados son heterocigotos, con niveles de AT entre el 40% y el
70%, siendo muy raros los casos homocigotos. La existencia de
una deficiencia de AT multiplica hasta por 50 veces el riesgo de
ETEV frente a los individuos sin esta deficiencia, aunque la
expresividad clínica es heterogénea en función del defecto
molecular.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
5. Trombofilias
Se distinguen dos tipos de deficiencia de AT.
El tipo 1 se caracteriza por un descenso tanto de la actividad
funcional como de los niveles antigénicos, como consecuencia de
una disminución en la síntesis de la proteína, y se asocia a un mayor
riesgo trombótico.
El tipo 2, menos frecuente, se caracteriza por una reducción en la
actividad funcional con normalidad de los niveles antigénicos.
El tipo 2 se subdivide a su vez en tres subtipos en función de la
localización del defecto: lugar de unión de la heparina, sitio
reactivo o ambos. La deficiencia de AT puede condicionar cierto
grado de resistencia a la heparina, por lo que en algunas
situaciones clínicas como el parto y procedimientos quirúrgicos, la
administración de concentrados de AT (30-50 U/kg) podría ser
beneficiosa.
Deficiencia de proteína C
La prevalencia del déficit de PC en la población general oscila
entre 1:200 y 1:700, y en pacientes con trombosis venosa no
seleccionados es del 3%. El déficit de PC se asocia a una
elevación del riesgo de trombosis de entre 2 y 6 veces. La
incidencia de homocigosidad es de 1 por cada 500.000
individuos. En este último caso, se desarrolla un cuadro grave a
las pocas horas del nacimiento, conocido como púrpura
neonatal fulminante, que cursa con trombosis en la
microcirculación y coagulación intravascular diseminada.
El tratamiento urgente con concentrados de PC o plasma es
crítico tras el diagnóstico. Desde el punto de vista fenotípico, se
pueden distinguir dos tipos de deficiencia de PC: el tipo 1,
caracterizado por un descenso tanto en la actividad funcional
como en los niveles antigénicos, y el tipo 2, en el que la baja
actividad funcional contrasta con niveles antigénicos normales,
como expresión de la existencia de una molécula anormal.
La proteína C (PC) es una glicoproteína dependiente de la vitamina
K de síntesis hepática. La PC es activada por el complejo trombinatrombomodulina en la superficie endotelial. La PC activada (PCa)
degrada proteolíticamente los factores Va y VIIIa, y requiere la
presencia de la proteína S (PS) como cofactor.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
5. Trombofilias
Deficiencia de proteína S
La deficiencia de PC se transmite generalmente de modo
autosómico dominante, si bien algunos estudios en homocigotos
sugieren que algunos defectos pueden transmitirse con un patrón
autosómico recesivo. Un dato relevante en estos pacientes es la
posibilidad de desarrollar episodios de necrosis cutánea al
comenzar la terapia anticoagulante con dicumarínicos, debido a
una mayor disminución de los niveles de PC
Fenómenos de
necrosis dérmica
en un paciente
con deficiencia de
proteína C.
La PS es una glicoproteína dependiente de la vitamina K, cuya
función es actuar como cofactor de la PC en la degradación de
los factores Va y VIIIa. La PS circula en forma libre en un 40%, y
en el resto lo hace unida a la fracción C4b delcomplemento, la
cual es inactiva como cofactor de la PC. La prevalencia de la
deficiencia de PS en la población general no se conoce con
exactitud, mientras que en pacientes con trombosis no
seleccionados es del 1-2%. La evidencia sobre el riesgo
trombótico inherente a la deficiencia de PS parece menor que
para la PC, si bien este riesgo no está claramente cuantificado.
El déficit de PS es considerado como un defecto hereditario con
un patrón autosómico dominante. Se distinguen tres tipos
distintos de déficit de PS:
el tipo 1,
caracterizado por
una disminución
de la
concentración
antigénica de PS
total y libre y de
la actividad
funcional
En estos casos debe interrumpirse el tratamiento anticoagulante
oral, administrar vitamina K e iniciar la anticoagulación con
heparina. La clínica y las recomendaciones terapéuticas son
superponibles a las definidas previamente para los estados de
trombofilia
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
el tipo 2, con
niveles
antigénicos
normales de PS
total y libre, y
caracterizado por
una reducción de
la actividad
funcional
el tipo 3,
caracterizado por
niveles normales
de PS antigénica
total y una
disminución tanto
de la PS libre
como de la
actividad
funcional
5. Trombofilias
Resistencia a la proteína C activada/ factor V Leiden
Mediante el estudio de los inhibidores naturales de la coagulación
(AT, PC, PS) es posible encontrar un factor de riesgo genético en un
número reducido (aproximadamente el 5-6%) de pacientes con
ETEV. En 1993 se describió el fenómeno de la resistencia a la PCa
(RPCa) estudiando el plasma de pacientes con historia de ETEV. En
algunos casos, la prolongación del tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPA) tras la adición de PCa era menor que en
sujetos sin trombosis. Un año más tarde se demostró que la
alteración responsable de más del 90% de los casos de RPCa es una
sustitución del aminoácido 506 de la molécula del factor V
(glutamina en lugar de arginina). Esta sustitución es consecuencia
de una mutación puntual (guanina por adenina) en el nucleótido
1691 del gen del factor V, mutación que fue denominada factor V
Leiden. El factor V Leiden es la causa más frecuente de trombofilia
hereditaria en la raza caucásica. La PCa inactiva al factor V activado
mediante una proteólisis ordenada. La sustitución de arginina por
glutamina en la posición 506 del factor V condiciona una resistencia
a la acción proteolítica de la PCa. La transmisión del factor V Leiden
es de carácter autosómico dominante y su prevalencia varía
considerablemente en función de la raza: es frecuente en la
caucásica y prácticamente ausente en la negra africana o en
Extremo Oriente.
La presencia del factor V Leiden aumenta el riesgo de padecer
trombosis venosa de tres a cinco veces en portadores
heterocigotos, y es mucho mayor en el caso de portadores
homocigotos de la mutación. Como se ha comentado
anteriormente, resulta especialmente evidente en el caso del
factor V Leiden la importancia de las interacciones gen-gen y
gen-ambiente. Aunque la causa más frecuente de RPCa es la
presencia del factor V Leiden, en ocasiones es posible
encontrarnos ante un paciente con RPCa en ausencia de dicha
mutación. Esta RPCa no causada por el factor V Leiden puede
ser de origen genético o adquirido. Entre las causas adquiridas
de RPCa, las mejor conocidas son el embarazo, el consumo de
anticonceptivos orales o algunos tumores, como por ejemplo el
mieloma múltiple
Mutación G20210A de la protrombina
Esta mutación, consiste en una sustitución (guanina por
adenina) del nucleótido 20210, que se encuentra en la región 3’
no traducida del gen de la protrombina. La variante 20210A se
ha asociado a la presencia de mayores niveles de protrombina
en plasma, que pueden ser responsables de un aumento del
riesgo trombótico.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
5. Trombofilias
Los portadores heterocigotos de la mutación tienen un riesgo de
padecer un episodio de enfermedad tromboembólica venosa tres
veces mayor que los no portadores. El diagnóstico del factor V
Leiden y la mutación 20210A de la protrombina se realiza mediante
técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que
permiten saber si un paciente es portador de dichas mutaciones en
pocas horas.
Hiperhomocisteinemia
La homocisteína es un producto intermedio del metabolismo de la
metionina, e incrementos leves-moderados en sus niveles
plasmáticos constituyen un factor de riesgo trombótico (tanto en el
territorio venoso como en el arterial). El mecanismo por el que la
hiperhomocisteinemia contribuye al riesgo trombótico no ha sido
del todo aclarado, aunque se ha descrito una acción citotóxica
sobre el endotelio vascular. Es posible encontrar niveles
plasmáticos moderadamente elevados de homocisteína en
aproximadamente el 5% de la población general. Dichos niveles
están influenciados por factores tanto ambientales como
genéticos. Dentro de los ambientales el más importante es la
deficiencia de folatos y vitaminas B6 o B12 (cofactores en el
metabolismo de la homocisteína).
Entre los factores genéticos destaca un polimorfismo genético
en una enzima que participa en el metabolismo de la metionina:
la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una mutación
puntual (citosina por timina) en el nucleótido 677 del gen de la
MTHFR condiciona una termolabilidad de la enzima, de forma
que a 37 °C su actividad es un 50% menor que la de la variante
normal. Aunque la variante C677T MTHFR puede relacionarse
con niveles de homocisteína elevados de manera ligera o
moderada, no existe relación causal entre C677T y trombosis.
Niveles plasmáticos de los factores de la coagulación
Los niveles elevados de factor VIII coagulante constituyen un
factor de riesgo de ETEV y de recurrencia trombótica. El
principal determinante de los niveles plasmáticos de factor VIII
es el grupo sanguíneo (más elevados en personas con grupo
distinto al O). Sin embargo, la agregación familiar persiste
después de ajustar el efecto del grupo sanguíneo, por lo que
deben existir otros factores genéticos, aún no identificados,
implicados en la regulación de la concentración plasmática del
factor VIII que expliquen la tendencia familiar a presentar
niveles plasmáticos elevados de dicho factor.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
5. Trombofilias
Por otra parte, también los niveles elevados de otros factores de la
coagulación como el fibrinógeno, los factores IX o XI, parecen
asociarse a un aumento del riesgo de ETEV, si bien los resultados
en diversos estudios no han sido uniformes. Curiosamente,
también se ha descrito cierto incremento de la incidencia de
episodios tromboembólicos en pacientes con deficiencia leve del
factor XII, así como en algunos casos de disfibrinogenemia.
Anticuerpos antifosfolípido
Los anticuerpos antifosfolípido (AAF) están dirigidos frente al
complejo formado por fosfolípidos aniónicos y determinadas
proteínas. Los de mayor interés clínico son los anticuerpos
anticardiolipina, anti-beta2-glicoproteína y el anticoagulante
lúpico. A diferencia de las alteraciones anteriores, de carácter
hereditario, los AAF constituyen una causa de trombofilia primaria
adquirida. El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por la
asociación de episodios trombóticos (tanto arteriales como
venosos), abortos de repetición, trombopenia y presencia de AAF.
Se distingue entre SAF primario y secundario; este último cuando
se asocia a otras enfermedades, la más frecuente el lupus
eritematoso sistémico.
La presencia de AAF (particularmente en el caso de
anticoagulante lúpico y en pacientes “triple positivos”),
independientemente de la existencia o no de enfermedad
asociada, supone un aumento del riesgo de trombosis. Algunos
estudios han sugerido que este riesgo llega a multiplicarse hasta
nueve veces. En nuestro país, aproximadamente el 5% de los
pacientes diagnosticados de trombosis venosa tienen AAF,
mientras que solo están presentes en el 1-2% de la población
sana. Desde el punto de vista terapéutico, clásicamente se ha
venido recomendando tratamiento anticoagulante con carácter
indefinido en aquellos pacientes con trombosis venosa o
arterial. En el caso de ausencia de trombosis pero positividad de
AAF a títulos moderados o altos, existe controversia sobre el
riesgo-beneficio
del
tratamiento
anticoagulante
o
antiagregante.
UNIDAD IV. Introducción a mecanismos hemostáticos
UNIDAD III. NEOPLASIAS
HEMATOLÓGICAS
1. Leucemias agudas y crónicas
2. Síndromes mielodisplasicos
3. Síndromes mieloproliferativos crónicos
4. sxxxx
5. Trasplante de medula ósea
1. Leucemias agudas y crónicas
Las leucemias conforman un grupo heterogéneo de neoplasias
clonales que surgen de la transformación maligna de las células
hematopoyéticas. Su característica común es el acúmulo de las
células malignas anormales en la médula ósea y en la sangre, lo
que provoca fallo medular (anemia, neutropenia y trombopenia)
e infiltración de órganos (hígado, bazo, ganglios linfáticos,
meninges, cerebro, testículos o piel).
CLASIFICACIÓN
Leucemias
agudas
Leucemias
cronicas
Las leucemias pueden dividirse en enfermedades agudas y
crónicas sobre la base de sus signos y síntomas de presentación,
y el tipo celular involucrado, si bien la discriminación entre ellas
es menos clara debido al desarrollo de una gama amplia de
tratamientos y su eficacia.
Signos y síntomas
Las leucemias agudas se caracterizan por el comienzo abrupto
de signos clínicos (p. ej., infección, hemorragia y palidez) y
síntomas (p. ej., fatiga, debilidad, dolor óseo y articular), y la
muerte se produce en el transcurso de meses si no se instituye el
tratamiento. Las leucemias agudas afectan a niños y adultos.
La clasificación de FAB requiere que los blastos (células
inmaduras de origen mieloide o linfoide) constituyan el 30% de
todas las células nucleadas de la médula ósea. La clasificación
propuesta por la Organización
Mundial de la Salud modificó el porcentaje de blastos a 20%,
ya sea en sangre periférica o médula ósea.
En términos globales, los recuentos de leucocitos periféricos
pueden estar aumentados, disminuidos o dentro de los límites
de referencia, si bien en los casos típicos están aumentados. La
anemia normocítica y la neutropenia también son características
distintivas de las leucemias agudas. La trombocitopenia por lo
general se encuentra en pacientes con leucemia aguda.
Las leucemias crónicas se caracterizan por el comienzo insidioso
de los signos (palidez, aumento de tamaño del bazo, el hígado o
ambos, pérdida de peso, etc.) y síntomas (debilidad, fatiga,
depresión, etc.), y la muerte por lo general se produce años
después del diagnóstico.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
Las leucemias crónicas se producen en los adultos, aunque hay
formas juveniles de leucemia mieloide trónica Los recuentos
leucociurio pueden estar disminuidos, aumentados o dentro de
los límites de referencia, si bien por lo general son más elevados
que los observados en la leucemia aguda. La médula ósea está
infiltrada por un número aumentado de células maduras o con
contrapartes reconocibles de maduración normal . A diferencia
de las leucemias agudas, en los pacientes con leucemia crónica
en un comienzo se observan recuentos de plaquetas normales o
aumentados que en la evolución posterior de la enfermedad
desarrollan trombocitopenia evidente. En las leucemias crónicas
a menudo se presenta anemia. En la siguiente tabla se
comparan las manifestaciones clínicas y de laboratorio de las
leucemias agudas y crónicas.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
Presentación
Leucemia
aguda
Leucemia
crónica
Comienzo
Abrupto
Insidioso
Muerte
Meses
Años
Edad
Todas
Adultos
Recuento
Leucocitario
Elevado,
normal o bajo
Elevado
Aspecto de
las células
Blastos
(inmaduras)
Maduras
Neutropenia
Presente
Ausente
Anemia
Presente
Presente
Raquetas
Bajas
Normal o
aumentadas
1. Leucemias agudas y crónicas
Leucemias agudas
Leucemia linfoblástica aguda
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es sobre todo una
enfermedad de la niñez; la mayoría de los cosos se produce entre
los 2 y los 10 años. Si bien es rara en los adultos, el segundo pico en
la incidencia se produce en los pacientes ancianos El tratamiento de
la LLA de la niñez es un triunfo de la hematología moderna
enfermedad siempre fatal antes de la década de 1070, la LLA tiene
"buen pronóstico“ tiene una tasa de remisión completa del 90% y se
cura en el 60% de los pacientes .Lamentablemente, los adultos con
esta enfermedad tienen una evolución más tórpida: un 68 al 91% de
tasa de remisión completa y 25 al 41 % de tasa de curación.
Solo la mitad de los pacientes con LLA presenta leucocitosis y
puede no tener linloblastos circulantes. Suele haber neutrupenia,
trombocitopenia y anemia. Debido a esta pancitopenia los
pacientes muestran sintomas de fatiga (consecuencia de la
anemia), fiebre (por la neutropenía y la infección) y hemorragia
(resultado de la trombocitopenia). A menudo se acompañan de
aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y en el S a 10% de los
pacientes se observa masa mediastinica. Puede hallarse
esplenomegalia, hepatomegalia. El dolor óseo a menudo es
resultado de la infiltración de celulas leucemicas en la capa que
recubre al hueso .
Tipos de tratamiento
El éxito en el tratamiento de las leucemias linfoblásticas se
evalúa de acuerde con la edad.
Los fármacos utilizados en el tratamiento de la LLA del adulto
son daunorrubicina,vincristina y prednisona La daunorrubicina
con frecuencia ocasiona complicaciones cardiacas, de modo que
para el seguimiento se necesitarán estudios de las enzimas
cardiacas. La vincristina ataca la formación de microtubulos es
toxica para el sistema nervioso e interfiere con la acción de las
plaquetas. El trasplante de medula ósea o recolección de células
madre periférica es la ultima línea de tratamiento para LLA.
Leucemia mieloide aguda
La LMA es la leucemia más común en los niños menores de 1
año. Es rara en niños mayores y adolescentes. Si no se trata,
esta leucemia es rápidamente fatal. Hay 8 tipos de LMA . Se
explican a continuacion:
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
Leucemia aguda mieloide mínimamente diferenciada (LAM0)
La LAM mínimamente diferenciada o LAM0 tiene una gran
dificultad diagnóstica desde el punto de vista morfológico, dado
que los blastos presentan rasgos morfológicos linfoides y
mieloides12. Constituye únicamente el 5% de las LAM en el adulto y
tiene un mal pronóstico. Miembros del grupo FAB, utilizando
citoquímica ultraestructural y anticuerpos monoclonales,
demostraron que algunos casos con una cifra inferior al 3% de
blastos mieloperoxidasa (MPO) positivos clasificados como
leucemias agudas linfoides (LAL) eran en realidad LAM con signos
mínimos de maduración. En el estudio inmunofenotípico al menos
un marcador mieloide (MPO citoplasmática, CD13 o CD33) es
positivo en los blastos. Los marcadores linfoides son negativos
(CD3, CD22, CD79a).
Los blastos son de tamaño mediano, con elevada relación
núcleo-citoplasmática (N/C), contorno nuclear redondeado,
núcleo de cromatina laxa e inmadura con presencia de uno o
varios nucleolos prominentes . Los blastos pueden presentar
una fina granulación azurófila, o algún bastón de Auer visible en
el citoplasma, y una cifra superior al 3% de las células blásticas
son MPO positivas. La fosfatasa ácida y la β-glucuronidasa
muestran una positividad difusa. La reacción del ácido peryódico
de Schiff (PAS) es positiva, débil y difusa. En el estudio
inmunofenotípico se demuestra que los blastos expresan
antígenos mieloides (CD33 y CD13) y pueden expresar también
el antígeno CD34
Leucemia aguda mieloide sin maduración (LAM1)
En este subtipo suele observarse un monomorfismo celular, con
presencia en sangre periférica (SP) de blastos mieloides (>3%) en
ausencia de otras células en estadíos posteriores al mieloblasto.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
Leucemia aguda mieloide con maduración (LAM2)
Constituye alrededor del 30% de todos los casos de LAM y muestra
células en estadios madurativos posteriores al mieloblasto
(promielocitos, mielocitos y neutrófilos) en un porcentaje superior
al 10%.
El tamaño de los blastos en la LAM2 es de pequeño a mediano, con
una elevada relación N/C y un perfil nuclear redondeado, que a
veces adopta una posición cuadrangular respecto al citoplasma. El
núcleo muestra una cromatina laxa e inmadura, con uno o varios
nucleolos visibles. El citoplasma es basófilo y puede contener un
esbozo de granulación primaria azurófila, u ocasionalmente algún
bastón de Auer.
Los blastos de la LAM2 son positivos para la MPO y el Negro Sudán
B, y expresan los antígenos CD34, HLA-DR, CD13 y CD15. Pueden
expresar otros antígenos, tales como CD117, CD34 y HLA-DR. Una
tercera parte de las LAM2 se asocian a t (8;21). En este subtipo se
observan blastos de tamaño pequeño junto a otros de mayor
tamaño, núcleo de perfil más irregular y citoplasma
moderadamente amplio, que puede contener una granulación muy
marcada. Otras alteraciones son deleciones o translocaciones a
nivel del cromosoma 12, y la t(6;9).
Una asociación menos frecuente es la t(8;16)(p11;p13),
caracterizada por la presencia de eritrofagocitosis, positividad
para la MPO y esterasas inespecíficas, negatividad para los
antígenos CD34 y CD117, con positividad para el CD56 y
reordenamiento de los genes MOZ/CBP.
El tratamiento de inducción en la leucemia MI y M2 por lo
general es efectivo, lo que genera un retorno suficiente del
proceso medular normal para un trasplante autólogo de médula
ósea Los fármacos utilizados con frecuencia son daunorrubicina
y arabinósido de citosina. Una vez más, es necesario el control
cardíaco.
Leucemia aguda promielocítica (LAM3)
Suele acompañarse de una cifra baja de leucocitos en SP, lo que
dificulta su diagnóstico. Las células que proliferan muestran una
morfología muy característica y se denominan promielocitos
atípicos (hipergranulares). Puede cursar con accidentes
hemorrágicos muy graves por coagulación intravascular
diseminada. Los promielocitos atípicos presentan una
granulación intensamente azurófila y muy abundante.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
El núcleo suele ser de aspecto monocitoide (reniforme) y con un
perfil bilobulado (en hachazo) con la presencia de una hendidura
amplia, o bien de perfil irregular . El citoplasma es poco basófilo
debido al elevado contenido de granulación azurófila. Algunos de
los promielocitos atípicos contienen además inclusiones
citoplasmáticas cristalinas alargadas o astillas, específicas de este
tipo de leucemia, que suelen disponerse en cúmulos y que difieren
de los bastones de Auer por la detección de una subestructura
tubular cuando se estudian mediante microscopía electrónica de
transmisión.
Los promielocitos atípicos son muy
positivos para la MPO y Negro
Sudán B. La reacción del PAS
muestra positividad difusa y las
fosfatasas ácidas son intensamente
positivas. Son HLA-DR y CD34
negativos y son positivos para los
anticuerpos monoclonales CD13 y
CD33.
La alteración citogenética característica de la LAM3 es la
t(15;17), que provoca la fusión del oncogen PML(promyelocytic
leukemic gen) con el gen del receptor del ácido retinoico (RARα),
con el resultado de la formación del tránscrito PML-RARα. Para
detectar la t(15;17) se utilizan técnicas citogenéticas, de
hibridación in situ y de biología molecular. Estas últimas
identifican específicamente el tránscrito PML-RARα en todos los
casos de LAM3 que responden al tratamiento con ATRA (ácido
trans-retinoico). El ATRA induce la maduración de las células
leucémicas (a promielocitos, mielocitos y neutrófilos)
Leucemia aguda mielomonocítica (LAM4)
Tiene un componente granulocítico y otro monocítico, en
proporciones variables y con diversos grados de maduración.
Los blastos monocíticos son de gran tamaño, moderada relación
N/C y basofilia variable. El núcleo puede ser redondeado,
arriñonado o de forma irregular.
Los promielocitos atípicos son muy positivos para la MPO y Negro
Sudán B. La reacción del PAS muestra positividad difusa y las
fosfatasas ácidas son intensamente positivas. Son HLA-DR y CD34
negativos y son positivos para los anticuerpos monoclonales CD13 y
CD33.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
El núcleo suele ser de aspecto monocitoide (reniforme) y con un
perfil bilobulado (en hachazo) con la presencia de una hendidura
amplia, o bien de perfil irregular . El citoplasma es poco basófilo
debido al elevado contenido de granulación azurófila. Algunos de
los promielocitos atípicos contienen además inclusiones
citoplasmáticas cristalinas alargadas o astillas, específicas de este
tipo de leucemia, que suelen disponerse en cúmulos y que difieren
de los bastones de Auer por la detección de una subestructura
tubular cuando se estudian mediante microscopía electrónica de
transmisión.
Leucemia aguda monocítica (LAM5)
Constituye alrededor de un 15% del total de LAM. Las células
leucémicas son de estirpe monocítica (monoblastos y
promonocitos). La LAM5 incluye 2 subtipos:
LAM5a o leucemia
aguda monoblástica,
en la que predominan
los monoblastos.
LAM5b o leucemia
aguda monocítica, en
la que junto a los
monoblastos se
observa una elevada
proporción de
promonocitos y
monocitos.
El subtipo LAM5a constituye
alrededor de un 5–8% de las LAM.
Los elementos blásticos son de
gran tamaño, con un núcleo de
perfil redondeado de cromatina
laxa e inmadura (1–3 nucleolos), y
un citoplasma moderadamente
amplio e intensamente basófilo.
En el citoplasma es posible
observar algún bastón de Auer y/o
prolongaciones o mamelones
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
En la LAM5b (3–6% de las LAM)
los promonocitos presentan un
núcleo de perfil redondeado o
arriñonado, y un citoplasma
menos basófilo , con mayor
contenido de granulación que los
monoblastos y con la presencia de
alguna vacuola. La observación de
eritrofagocitosis junto a blastos
monocíticos sugiere la existencia
de una t (8;16).
1. Leucemias agudas y crónicas
Leucemias agudas eritroides (LAM6)
Ha sido definida por la clasificación FAB como una proliferación de
elementos eritroides displásicos, junto a una proliferación de
elementos blásticos de origen mieloide. Se ha categorizado en dos
subtipos:
1.La eritroleucemia (LAM6a), con una proliferación blástica mixta
mieloide y eritroide.
2.La LAM6 variante o leucemia eritroide pura (LAM6b) según la
clasificación de la OMS.
Eritroleucemia
La eritroleucemia o LAM6a muestra una proliferación leucémica
mixta de las series granulocítica y eritroblástica. Constituye
únicamente un 5–6% del total de casos de LAM, y puede ser
secundaria a un síndrome mielodisplásico previo. Para su
diagnóstico se requiere que, en médula ósea, los precursores
eritroides sean de un 50% o más de la totalidad celular y los
mieloblastos un 30% de la celularidad no eritroide (20% según la
clasificación de la OMS). En la eritroleucemia la morfología
eritrocitaria de sangre periférica está muy alterada, con presencia
de esquistocitos, «hematíes pinzados» o en forma de seta, hematíes
espiculados del tipo equinocitos y acantocitos
LAM6 variante (leucemia eritroide pura según la clasificación
de la OMS)En la LAM6 variante, más de un 80% de la
celularidad de médula ósea está constituida por elementos
eritroides, siendo el componente mieloide inferior al 3%. La
leucemia eritroide pura se asocia a alteraciones importantes de
la morfología eritrocitaria en SP, tales como macrocitosis,
punteado basófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot.
En la eritroleucemia o LAM6a los blastos presentan antígenos
mieloides (CD13, CD33, CD15) y, en la leucemia eritroide pura o
LAM6b expresan antígenos específicos de la serie eritroide
(Glicoforina A o Glicoforina C), y son negativos para los
antígenos mieloides. Las anomalías cromosómicas se sitúan
frecuentemente en los cromosomas 5 y 7.
Leucemia aguda megacarioblástica (LAM7)
Representa un 3–5% de las LAM. Los blastos muestran un
aspecto morfológico muy inmaduro, y son muy
polimórficos. El núcleo es excéntrico, de cromatina laxa y
reticulada y con 1–3 nucleolos prominentes.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
El citoplasma es basófilo, agranular y muestra un aspecto muy
similar a las plaquetas circulantes con presencia de mamelones o
seudópodos . Se observan micromegacariocitos y fragmentos
megacarioblásticos en SP, así como una gran dismorfia plaquetaria
(plaquetas gigantes y algunas con marcada desgranulación).
Los blastos muestran positividad
para CD61 (glicoproteína IIIa),
CD41 (glicoproteína IIb/IIIa) y
CD42 (glicoproteína Ib). La
t(1;22)(p13;q13) es frecuente en
niños menores de 1 año.
Leucemias cronicas
Hay dos tipos principales de leucemia Iinfoide crónica , la
linfocitica crónica y la de células pilosas .
leucemia linfocítica crónica
Las células B CD5 + sufren una transformación maligna.
Las células B se activan continuamente mediante la
adquisición de mutaciones que conducen a la linfocitosis
monoclonal de células B (LMB). La acumulación adicional
de
anormalidades
genéticas
y
la
posterior
transformación oncogénica de las células B
monoclonales produce LLC. Los linfocitos inicialmente se
acumulan en la médula ósea y luego se extienden a los
ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, lo que
eventualmente induce esplenomegalia, hepatomegalia y
síntomas sistémicos como fatiga, fiebre, sudores
nocturnos, saciedad temprana y pérdida de peso
involuntaria.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
A medida que progresa la LLC, la hematopoyesis anormal causa
anemia, neutropenia, trombocitopenia y menor producción de
inmunoglobulinas. La hipogammaglobulinemia puede desarrollarse
en hasta dos tercios de los pacientes, lo que aumenta el riesgo de
complicaciones infecciosas. Los pacientes tienen una mayor
susceptibilidad a las anemias hemolíticas autoinmunes (con una
prueba de antiglobulina directa positiva) y a la trombocitopenia
autoinmune. La LLC puede evolucionar a leucemia prolinfocítica de
células B y puede transformarse en un linfoma no Hodgkin de
mayor grado. Aproximadamente del 2 al 10% de los casos de LLC se
convierten en linfoma difuso de células B grandes (llamada
transformación de Richter).
Signos y síntomas
A menudo, los pacientes son asintomáticos al principio, con
comienzo insidioso de síntomas inespecíficos (p. ej., cansancio,
anorexia, descenso de peso, fiebre y/o sudoración nocturna), que
pueden instar a una evaluación urgente. Más del 50% de los
pacientes tienen adenopatías. La adenopatía puede ser localizada
(los más frecuentemente involucrados son los ganglios linfáticos
cervicales y los supraclaviculares) o generalizada. La
esplenomegalia y la hepatomegalia son menos comunes que las
adenopatías. La afectación cutánea (leucemia cutis) es rara.
Diagnóstico
•Hemograma completo y frotis periférico
•Citometría de flujo de la sangre periférica
•Inmunofenotipificación
. El diagnóstico de leucemia linfocítica crónica se sospecha por
primera vez cuando se encuentra una linfocitosis periférica
absoluta > 5000/mcL. La citometría de flujo e sangre periférica
puede confirmar la clonalidad de las células B circulantes. Los
linfocitos circulantes deben expresar las cadenas ligeras CD5,
CD19, CD20, CD23 y kappa o lambda. En los pacientes con un
recuento absoluto de linfocitos < 5000/mcL pero con evidencia
de clonalidad se diagnostica linfocitosis de células B
monoclonales.
Alrededor del 1 al 2% de los casos de linfocitosis de células B
monoclonales progresa a LLC en un año. No se necesita
aspirado ni biopsia de médula ósea para el diagnóstico de la
LLC. Sin embargo, si se efectúa biopsia, la médula a menudo
muestra > 30% de linfocitos. Otros hallazgos en el momento del
diagnóstico pueden incluir hipogammaglobulinemia (< 15% de
los casos), aumento de lactato deshidrogenasa (LDH), el ácido
úrico y las enzimas hepáticas y, rara vez, hipercalcemia.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
Leucemia de células pilosas
Los estudios citogenéticos y moleculares realizados a partir de
sangre periférica en el momento del diagnóstico ayudan a La leucemia de células pilosas es un trastorno maligno raro que
conforma el 2% de todas las lucemias Por lo general afecta a
determinar el pronóstico.
La clasificación utiliza los sistemas de estadificación de Rai o Binet. pacientes adultos el promedio de edad es de 50 años tiene un
comienzo insidioso caracterizado por debilidad y letargo. En el
Ninguno de los sistemas predice efectivamente la progresión
80% de los pacientes se halla esplenomegalia. La pancitopenia
temprana de la enfermedad. Las imágenes de rutina no se
es característica de este trastorno y el aspirado de médula ósea
recomiendan para la estadificación inicial.
no produce material como resultado de su infiltración y la de los
Tratamiento
Quimioinmunoterapia, agentes biológicos y a veces radioterapia órganos reticuloendoteliales por las células pilosas. Éstas tienen
Tratamiento de sosténLa leucemia linfocítica crónica se considera núcleos reniformes a ovalados con cromatina finamente
incurable con el tratamiento de referencia actual; la terapia está granular y citoplasma de color gris fino con proyecciones
dirigida a la mejoría de los síntomas. Por lo tanto, el tratamiento se (filipodia), quedan el aspecto "piloso". Estas células se colorean
con fosfatasa ácida que no se destruye por la preincubación con
mantiene hasta que ocurre uno de las siguientes:
tartrato (denominada coloración con fosfatasa ácida resistente
•Síntomas atribuidos a la LLC
•Linfocitosis progresiva con un aumento ≥ 50% durante un período al tartrato=TRAP). Dado que la falta de material es frecuente
cuando éste se procura obtener de médula ósea, la leucemia de
de 2 meses
células pilosas se estudia más a menudo con biopsias de medula
•Tiempo de duplicación de linfocitos de menos de 6 meses
Los síntomas que indican la necesidad de tratamiento en pacientes ósea en las que las células pilosas están muy espaciadas y tienen
núcleos ovalados o dentados y centrales, lo que confiere un
con LLC incluyen
Síntomas constitucionales (fiebre, sudoración nocturna, fatiga aspecto de "huevo frito". Desde el punto de vista inmune, la
célula pilosa es del tipo B, con un estado de maduración medio o
extrema, pérdida de peso)
tardio, con Slg e inmunoglobulina citoplásmica, así como
Hepatomegalia significativa, esplenomegalia o linfadenopatías
antigeno PCA-1 pero no PC-1.
Infecciones recurrentes
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
Anemia y/o trombocitopenia sintomática
1. Leucemias agudas y crónicas
A semejanza de lo que sucede con pacientes con otras
leucemias crónicas, los que presentan leucemia de células
pilosas pueden vivir durante años con la enfermedad; la
supervivencia promedio es de 7 años.
Otras leucemias crónicas de origen linfoide
son la leucemia prolinfocitica, la macroglobulinemia de
Waklenström y la leucemia de células linfosarcomatosas. La
leucemia prolinfocitica es una leucemia de células B de novo
caracterizada por células que se asemejan a las prolinfocitoides
de la LLC. Desde el punto de vista clínico, el nivel de leucocitos
muy elevado (superior a 100 × 10`/ l ) hay esplenomegalia
importante y casos raros de linfadenopatia. La
macroglobulinemia de Waldenström se caracteriza por la
presencia de linfocitos plasmacitoides con inmunoglobulina M
(IgM) de superficie e intracitoplasmática. La secreción de IgM
genera una proteína monoclonal con síndrome de
hiperviscosidad.
La leucemia de células linfosarcomatosas es la fase leucémica de un
linfoma maligno, por lo general un linfoma lintocitico de células
clivadas pequenas". Las leucemias crónicas originadas en las células
T son raras. Menos del 5% de los pacientes con LLC tiene un
fenotipo de celulas T. La LLC de células T es más agresiva que la de
cêlulas B, y a menudo infiltra la plel. El sincrome de Sezary, o
linfoma de células T cutáneo, se produce en pacientes de mediana
edad que tienen erupciones cutáneas o dermatitis (una enfermedad
denominada micosis fungoide). y se caracteriza por la presencia de
células de Sézary que Invaden la dermis. Éstas son linfocitos T
maduros que expresan CD4. Más tarde en la evolución de la
enfermedad cutânea, estas células pueden circular e infiltrar
ganglios linfáticos y otras órganos. Las células de Sézary tienen
núcleos cerebriformes, cromatina gruesa y nucléolos discretos. El
sindrome de leucemia y linfoma de células T del adulto es un
trastorno de células T agresivo, caracterizado por lesiones óseas
liticas, leucocitosis (recuento de leucocitos superior a 50 x 10/L),
hipercalcemia e infiltración cutánea e infección por virus de la
leucemia v linfoma de células T humano 1 (HTLV-1), Las células son
cerebriformes pero con un tamaño mas variable que el observado
en la LLC células T o síndrome de Sézary .
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
Leucemia mieloide crónica
La LMC se considera un trastorno mieloproliferativo crónico. Se
caracteriza por panmielosis con predominio del componente
mieloide en la médula ósea, sangre periférica y otros órganos. La
LMC puede presentarse a cualquier edad pero es más común
después de los 45 años. Los sintomas iniciales son pérdida de peso
y fatiga (como en la mayoría las leucemias crónicas). Suele haber
esplenomegalia importante como resultado de la infiltración
mieloide. Esta esplenomegalia puede causar dolor abdominal en
el hipocondrio izquierdo o malestar gástrico. Hay anemia,
leucocitosis marcada (50-500 x 10/L o mayor), trombocitosis,
eosinofilia, basofilia y un espectro de maduración de granulocitos
con predominio de mielocitos en sangre periférica. Los
mieloblastos constituyen menos del 10% de los leucocitos
circulantes. En ocasiones se observan eritrocitos nucleados; de
hecho, cuando la sangre periférica se asemeja a una muestra de
aspirado de médula ósea, el diagnóstico habitual es LMC , La
granularidad de las células puede ser bastante variable, oscila de
muy destacadas, casi similar a la granulación tóxica, a
microglanular. Puede haber células seucdo-Pelger-Huët,
Suele ser difícil diferenciar entre basófilos y promielocitos
anormales. La fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL) por lo general
tiene un valor próximo a cero y el cromosoma Filadelfia (Ph)', una
traslocación del brazo largo del cromosoma 22 al 9, t(9:22), está
presente en casi todos los casos de LMC cuando se utilizan sondas
moleculares sensibles, como fluorescencia en hibridación in situ
(FISH) y métodos de reacción en cadena de la polimerasa.Los
pacientes con LMC por lo general sufren una fase crónica con una
duración promedio de 3 años. Este estadio puede prolongarse por
el uso del interferón alfa . Luego se produce una fase acelerada,
que se caracteriza por manifestaciones clínicas que indican
empeoramiento y que responde menos al tratamiento. Aún no se
comprenden bien los mecanismos que favorecen el crecimiento
de las células positivas para el cromosoma Filadelfia (Ph) por
encima de las células normales en la LMC, pero podrían deberse
en parte a la muerte celular programada alterada (apoptosis) y a
la supervivencia más prolongada de los clones de LMC. La
expresión B el 2, F as y B ox,-y la actividad de caspasa-3 no se
correlacionan con la progresión de la enfermedad en la LMC, pero
un nivel elevado de Fase asocia con una afección intrínsecamente
peor en el momento del diagnóstico, mientras que la actividad
elevada de caspasa-3 se asocia con un pronóstico mejor.
uniones y otras anomalías nucleares.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
1. Leucemias agudas y crónicas
La expresión B el 2, F as y B ox,-y la actividad de caspasa-3 no se
correlacionan con la progresión de la enfermedad en la LMC, pero
un nivel elevado de Fase asocia con una afección intrínsecamente
peor en el momento del diagnóstico, mientras que la actividad
elevada de caspasa-3 se asocia con un pronóstico mejor.
Los pacientes con LMC por lo general sufren una fase crónica con
una duración promedio de 3 años. Este estadio puede prolongarse
por el uso del interferón alfa . Luego se produce una fase
acelerada, que se caracteriza por manifestaciones clínicas que
indican empeoramiento y que responde menos al tratamiento.
Aún no se comprenden bien los mecanismos que favorecen el
crecimiento de las células positivas para el cromosoma Filadelfia
(Ph) por encima de las células normales en la LMC, pero podrían
deberse en parte a la muerte celular programada alterada
(apoptosis) y a la supervivencia más prolongada de los clones de
LMC. La expresión B el 2, F as y B ox,-y la actividad de caspasa-3 no
se correlacionan con la progresión de la enfermedad en la LMC,
pero un nivel elevado de Fase asocia con una afección
intrínsecamente peor en el momento del diagnóstico, mientras
que la actividad elevada de caspasa-3 se asocia con un pronóstico
mejor. Hace poco tiempo se agregaron otros indicadores
pronósticos: el recuento absoluto de linfocitos (favorable es <
30.000/gL), el tiempo para duplicar la cantidad de linfocitos (> 1
año), el nivel de hemoglobina (> 13 g/dL), el recuento plaquetario
(> 150.000/pL), la (^-microglobulina (< 2,0 mg/L) y el patrón
histológico de médula ósea (no difuso), entre otros.Alrededor de
un tercio de los pacientes padece la “crisis blástica”, en la que su
enfermedad se asemeja a la leucemia aguda; la proporción de
blastos excede el 30% de células sanguíneas y de médula ósea. Un
tercio de los pacientes que experimentan la crisis blástica tiene
LLA y dos tercios, leucemia mieloide aguda con crisis blástica. En
el tratamiento se intentan mantener o volver a los valores de la
fase inicial o crónica. Se demostró que los trasplantes de médula
ósea o de células madre tienen cierta eficacia.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
2 . Síndromes mielodisplasicos
Con este término y su forma abreviada “mielodisplasia” se
describe a un grupo heterogéneo de alteraciones de la médula
ósea que se caracteriza por una mala producción de células
hematopoyéticas y se traduce por lo general en pancitopenia.
A diferencia de la anemia aplásica, la médula ósea es celular; es
decir, la celularidad de la médula es normal o ligeramente
disminuida, e incluso puede ser hipercelular.
En el pasado se conocía a este padecimiento con el término de
anemia refractaria, ya que el tratamiento con vitamínicos o hierro
era inútil y sólo se brindaba tratamiento de sostén con
transfusiones de sangre y sus fracciones. Con el tiempo, muchos
de los pacientes desarrollan leucemia, en especial aguda y
mieloblástica, lo cual provocó que por un tiempo se denominara a
este grupo de enfermedades como “estados preleucémicos”.
Anemia refractaria (pancitopenia, médula sin aumento de
blastos o de hierro).
Anemia sideroblástica (igual a la anterior, pero con aumento
de hierro en la médula ósea y eritroblastos con hierro
granuloso en citoplasma en forma de anillo: sideroblastos).
Anemia refractaria con exceso de blastos (igual que la
primera, pero con menos de 5% de blastos en sangre
periférica y entre 5 y 20% de blastos en la médula ósea).
Leucemia mielomonocítica crónica (igual a la anterior, pero
con monocitosis absoluta: un aumento de monocitos
inmaduros en sangre periférica > 1000/μl).
Anemia refractaria con exceso de blastos en "transformación"
(más de 5% de blastos circulantes en sangre periférica y más
de 20% de blastos en médula ósea, sin sobrepasar 30%).
Clasificación de la mielodisplasia
En 1976 se reunió por primera vez el Grupo Cooperativo FrancoLa clasificación se ha modificado de manera reciente por la
Americano-Británico (FAB) con el fi n de establecer los criterios
Organización Mundial de la Salud, la cual recomienda excluir a los
diagnósticos aplicables a los entonces llamados síndromes
tipos 4 y 5 por considerarse leucemias y no síndromes
preleucémicos o anemia refractaria con exceso de blastos. El
mielodisplásicos. A continuación se describe esta clasificación.
grupo FAB se reunió de nuevo en 1982 y agregó tres subtipos
adicionales para dividir a este grupo de padecimientos en cinco
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
grupos:
2 . Síndromes mielodisplasicos
Anemia refractaria 5 a 10%.
Anemia refractaria con
sideroblastos en anillo 10 a 15%.
Citopenia refractaria con
displasia multilínea 24%.
Anemia refractaria con displasia
multilínea y sidero-
Anemia refractaria con exceso
de blastos tipo I (1 a 5%
blastos en anillo 15%.
de blastos) y tipo II (6 a 19% de
blastos) 40%.
Se considera que los factores que producen anemia en los
pacientes son la falta de diferenciación celular, la apoptosis
aumentada y las alteraciones clonales malignas. Estos factores
varían en cada grupo de mielodisplasia. Se ha demostrado que hay
un defecto en la autoinmunidad en algunos pacientes, al igual que
sucede en los casos de anemia aplásica. La enfermedad puede
observarse a cualquier edad; sin embargo, es rara en la infancia y
en adultos jóvenes. Predomina en adultos de ambos géneros y
mayores de 50 años. Aumenta gradualmente con el paso de los
años. Los signos y síntomas de presentación están relacionados
con las citopenias periféricas, por lo que son inespecíficos.
Un buen número de pacientes se encuentra asintomático cuando
se establece el diagnóstico de manera incidental en una biometría
hemática sistemática. Otros se presentan con datos similares a los
de cualquier anemia crónica: fatiga, debilidad, palidez, cefalea,
mareos, intolerancia al ejercicio y, en casos graves, angina. Los
síntomas se instalan de manera lenta y gradual en el transcurso de
meses. En ocasiones se observan casos que simulan aplasia
medular: debilidad, púrpura, fiebre. El bazo puede ser palpable en
los tipos 3, 4 y 5. En las variantes con mayor número de blastos, el
cuadro clínico es muy similar al que se observa en la leucemia
aguda.
Existe un grupo denominado síndrome 5q por tener esta
alteración cromosómica y, finalmente, el grupo no clasificable. Su
frecuencia no está definida todavía.
Causas y cuadro clínico
La causa no se conoce y quizá se relacione con factores muy
similares a aquellos que pueden provocar la leucemia: virus,
agentes tóxicos, radiación, factores genéticos, etcétera. Es
notable que se puedan encontrar alteraciones cromosómicas en la
mayoría de los casos. Aunque se desconoce su incidencia, la
mediana de la edad de presentación en el adulto es de 65 años, y
de seis años en el niño. Los síndromes mielodisplásicos tienen en
común dos cosas:
1) la presencia de citopenias
2) la dismorfogénesis de todas las estirpes celulares,
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
particularmente de los eritrocitos.
2 . Síndromes mielodisplasicos
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
El diagnóstico se establece en un paciente que presenta, por lo
general, pancitopenia moderada, sin blastos circulantes o con Los neutrófilos presentan anomalías notables, que incluyen núcleos
mínima cantidad de ellos, con un curso clínico crónico y una bilobulados y un citoplasma hipogranuloso; se aprecian
médula ósea displásica con celularidad normal o sólo ligeramente macroplaquetas o microplaquetas.
disminuida. Las alteraciones hematológicas que incluyen una o La enfermedad puede confundirse con la anemia aplásica; sin
más estirpes celulares y que se acompañan de características de embargo, la celularidad normal o aumentada de la médula ósea es
displasia en la morfología celular constituyen los rasgos distintivos la regla en la mielodisplasia, en tanto que en la aplasia siempre
de la mielodisplasia. La anemia casi siempre está presente y se existe hipocelularidad grave que puede demostrarse mediante la
relaciona con una respuesta de reticulocitos inadecuadamente biopsia correspondiente. En algunos casos se puede presentar una
baja que refleja el daño medular. En el examen del frotis de la mielodisplasia con ligera hipoplasia, la cual resulta difícil de
sangre periférica se aprecia la anormalidad eritrocítica distinguir de la anemia aplásica leve o moderada. Hay cambios
característica de este grupo de trastornos: la ovalomacrocitosis, cromosómicos hasta en el 75% de los casos, principalmente
que consiste en la presencia de glóbulos rojos muy grandes, que Afectando los cromosomas 5, 7 y 8; de éstos, el más común es el han perdido su morfología normal para adoptar una forma oval 5/5q (eliminación) seguido de monosomía -7/7q. El primero de ellos,
que el observador experimentado advierte de manera fácil; que constituye el clásico síndrome 5q-, es común en mujeres de
además se observa poiquilocitosis, anisocitosis, anisocromía y edad avanzada, con anemia microcítica y trombocitosis, sin
punteado basófilo.En casos graves puede advertirse la presencia deficiencia de hierro; tiene buen pronóstico. La monosomía 7, por
de eliptocitos, eritrocitos en forma de lágrima (llamados también el contrario, implica un mal pronóstico.La leucemia aguda se
dacriocitos), esquistocitos, estomatocitos o acantocitos. En la distingue porque el número de blastos en la médula ósea es mayor
tinción de hierro de la médula ósea, casi siempre se puede de 20% y el cuadro clínico es de aparición relativamente rápida.
corroborar la presencia de eritroblastos con más de cinco gránulos Además, la leucemia aguda es común en pacientes más jóvenes.
de hierro alrededor del núcleo, que se llaman sideroblastos en
anillo.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
2 . Síndromes mielodisplasicos
La anemia megaloblástica puede remedar a la mielodisplasia; sin
embargo, los cambios de gigantismo celular son muy notables y
hay aumento de la enzima deshidrogenasa láctica en el suero de
casi 100% de los casos. En la mielodisplasia, esto no ocurre, a
menos que haya una franca transformación leucémica. Los
tratamientos con vitamínicos y hierro suelen resultar inútiles en la
mielodisplasia, ya que no existe deficiencia de estos elementos.
En resumen, se hace el diagnóstico en un paciente con citopenia,
sin causa lógica manifiesta, sin respuesta al tratamiento previo y
se confirma con un estudio de la médula ósea. Se debe tener en
mente descartar la insuficiencia renal, el carcinoma oculto y el
hipotiroidismo en estos pacientes.
Tratamiento y pronóstico
Recientemente se ha establecido un índice pronóstico
internacional basado en las características citogenéticas de este
grupo de padecimientos. En este índice, los pacientes son
asignados a tres categorías de riesgo: bueno, intermedio y malo,
con una mediana de supervivencia de más de 24, 18 y menos de 12
meses, respectivamente. Estas categorías concuerdan con los tres
porcentajes de blastos en la médula ósea en los que se basa la
clasificación de los síndromes mielodisplásicos.
Además, se han propuesto cuatro categorías según alteraciones
cromosómicas, número de citopenias y el porcentaje de blastos
presente. Los pacientes de mejor pronóstico tienen sólo síntomas
de anemia y menos de 5% de blastos. Si sólo existe displasia pura
de la serie eritroide la sobrevida puede llegar a los 10 años,
mientras que si existe anemia refractaria con exceso de blastos
este periodo generalmente es menor de seis meses.
El tratamiento suele ser decepcionante en muchos de los
pacientes, a quienes se les mantiene con medidas de sostén, por
ejemplo, transfusiones de glóbulos rojos; cuando hay
trombocitopenia importante se les transfunden plaquetas. En
ocasiones, la piridoxina puede ser útil en pacientes con el tipo 1 o 2
de mielodisplasia. Los andrógenos como la oximetolona, la
mesterolona o el danazol pueden mejorar al paciente y
mantenerlo libre de transfusiones. Éstos son útiles en los tipos 1 y
2 de las mielodisplasias. En la leucemia mielomonocítica crónica, y
cuando la mielodisplasia se presenta con exceso de blastos (tipos
3, 4 y 5), la quimioterapia con dosis bajas de citarabina (ARA-C) o
etopósido puede mejorar a los pacientes y en ocasiones prolongar
su supervivencia.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
2 . Síndromes mielodisplasicos
Cuando la transformación es hacia una leucemia aguda, como
ocurre en el tipo 5, también se puede utilizar quimioterapia
ordinaria intensiva, como sería el uso de citarabina a razón de 200
mg/m2 /día durante siete días, y daunomicina en 45 mg/m2 /día
durante tres días. Recientemente se han visto respuestas
alentadoras con medicamentos con capacidad hipometilante,
como la dacitabina o la azacitidina; sin embargo, no ofrecen
mejoría sostenida y prolongada y su costo es muy alto.
Al parecer, estos medicamentos funcionan en todas las variantes
de mielodisplasia.
En fecha reciente se ha observado que un grupo pequeño de
enfermos puede mejorar con factores estimulantes de colonias de
granulocitos y de granulocitos-macrófagos. Algunos pueden
mejorar con inmunosupresores, como la globulina antitimocito, o
bien la ciclosporina. La eritropoyetina incrementa en ocasiones la
hemoglobina de estos individuos y evita las transfusiones.
Por último, hasta la fecha, la mejor alternativa de tratamiento en
los síndromes mielodisplásicos la constituye el trasplante de
progenitores hematopoyéticos. Este tratamiento en la actualidad
se ha simplificado, ya que se puede utilizar una modalidad poco
dinámica que consiste en reducir la intensidad de la quimioterapia
de preparación pretrasplante; esto reduce la toxicidad y
mortalidad relacionadas con el procedimiento y permite
considerar esta opción de tratamiento en aquellos que cuenten
con un donador HLA idéntico. Los ancianos, aquellos con
citopenias graves y los que presentan un aumento en el número
de blastos tienen el peor pronóstico. Los tipos 1 y 2 suelen tener
mejor supervivencia y en ocasiones sobrepasan los cinco años.
Hay un subgrupo especial de pacientes con síndrome
mielodisplásico al que pertenecen mujeres con la variedad tipo 1
(anemia refractaria) y trombocitosis, además de la eliminación
parcial de 5q (eliminación cromosómica); ésta es la forma más
indolente de todos los síndromes mielodisplásicos, y la que
muestra una menor tendencia a su evolución hacia una leucemia
mieloblástica aguda, por lo que tienen una evolución estable y
relativamente benigna, con buena respuesta a los andrógenos y
a la eritropoyetina. La lenalidomida parece ser útil en este grupo
de pacientes. Aquellos que cuentan con un donador HLA
idéntico y que se someten a un trasplante alógenico
hematopoyético pueden obtener la curación definitiva.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
3 . Síndromes mieloproliferativos crónicos
Los síndromes mieloproliferativos crónicos se caracterizan por la
proliferación crónica de una o más de las tres estirpes celulares
de la sangre o la de las células del estroma medular en diferente
proporción. La policitemia vera, la trombocitosis esencial, la
mielofibrosis idiopática y la leucemia granulocítica crónica se
conocen como síndromes mieloproliferativos crónicos. En estas
enfermedades, en las que hay una transformación clonal de la
célula madre pluripotencial, hay una sobreproducción de una o
más de las líneas mieloides sin la presencia de un estímulo
definido. Estas enfermedades comparten varias características
clínicas y de laboratorio entre ellas.
Policitemia vera
Como otros síndromes mieloproliferativos, la policitemia vera
(PV), o policitemia rubra vera, es resultado de la proliferación
anormal de una célula madre pluripotencial que da lugar a
hematopoyesis clonal de glóbulos rojos, blancos y plaquetas,
entre los que predomina la hiperplasia eritroide. En cultivos in
vitro de progenitoras hematopoyéticas de pacientes con PV se ha
demostrado tanto hipersensibilidad de estas células progenitoras
eritroides a la acción de la eritropoyetina como capacidad de
formar colonias independientes del estímulo de ésta.
Cuadro clínico
Los pacientes que sufren PV presentan síntomas secundarios al
aumento en el volumen sanguíneo: cefalea, astenia, mareo,
alteraciones visuales, disnea, prurito, diaforesis, pérdida de peso;
también tienen dolor epigástrico, una complicación común que
resulta del aumento de la secreción gástrica debido a las cifras
altas de histamina causadas por la basofilia existente. La
eritromelalgia (dolor ardoroso en pies y manos, acompañado de
eritema, palidez o cianosis) se observa con frecuencia y se
considera que es secundario a complicaciones trombóticas
microvasculares. El prurito en la piel, en particular después de
bañarse, puede ser muy grave. Los pacientes suelen desarrollar
gota y el cuadro clínico característico a causa del aumento en los
niveles de ácido úrico originado por el acelerado recambio celular.
Los pacientes suelen ser delgados, lo que es un reflejo del estado
hipermetabólico vinculado con hematopoyesis aumentada.
Durante la exploración física se puede encontrar aspecto
pletórico, inyección conjuntival y cianosis en piel y mucosas; 66%
de los pacientes presenta esplenomegalia e hipertensión arterial;
la mitad también tiene hepatomegalia.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
3 . Síndromes mieloproliferativos crónicos
Son comunes las manifestaciones por trastornos de la
hemostasia. Las complicaciones trombóticas son la principal
causa de morbilidad y mortalidad: 66% de ellas son arteriales.
Las complicaciones hemorrágicas se presentan en 30 a 40% de
los pacientes y son consecuencia de trastornos funcionales de las
plaquetas.
Datos de laboratorio
La biometría hemática muestra un aumento en la concentración
de hemoglobina (suele variar entre 18 y 24 g/dl) y del hematócrito
(superior a 60% en la mitad de los pacientes); la masa de glóbulos
rojos se halla incrementada a más de 36 ml/kg en el varón y más
de 32 ml/kg en la mujer. Como consecuencia de este aumento, la
viscosidad sanguínea puede ser cinco a ocho veces mayor que lo
normal. Existe leucocitosis moderada, con cifras de 11 000 a 25
000/μl, con aumento en el porcentaje de bandas, basófilos y
eosinófi los pero sin mieloblastos.
En 75% de los casos hay trombocitosis con recuento de plaquetas
superior a 450 000/μl; se habla de trombocitemiacuando el
recuento excede el millón por microlitro (10% de los pacientes).
Para el diagnóstico, no se requiere aspirado ni biopsia de la
médula ósea.
De hecho, el aspirado brinda muy poca información; sin embargo,
los datos que orientan el diagnóstico en caso de realizarse son:
hipercelularidad, aumento de los megacariocitos (lo que
diferencia a la policitemia vera de otro tipo de policitemia) y
ausencia de sideroblastos en la tinción de hierro de Peris o azul de
Prusia (evidencia del consumo excesivo del hierro almacenado
para la síntesis aumentada de hemoglobina); puede observarse
incremento en la reticulina y en casos avanzados fi brosis, que
llega a convertirse hasta en una tercera parte de los casos en
verdadera mielofibrosis. Otras pruebas importantes son la tinción
citoquímica de la enzima fosfatasa alcalina de los leucocitos, que
se encuentra elevada, en tanto que en la leucemia granulocítica
crónica suele estar disminuida o ausente. En 40% de los pacientes,
la vitamina B12 sérica está aumentada (> 900 ng/L); en 70%
aumenta la capacidad de saturación de la transcobalamina l, con
hiperuricemia (en 30% de los individuos) y el incremento de la
deshidrogenasa láctica observada en los estados caracterizados
por un alto recambio celular. Las cifras de eritropoyetina suelen
ser normales o reducidas. En presencia de trombocitosis, puede
encontrarse hiperpotasiemia espuria.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
3 . Síndromes mieloproliferativos crónicos
En 15 a 20% de los enfermos, hay alteraciones citogenéticas al
momento del diagnóstico; las más frecuentes son: +8, +9 y
eliminación 20. La mutación V617F del gen JAK-2 se encuentra
presente con mucha frecuencia en los síndromes
mieloproliferativos crónicos, y en particular en esta enfermedad
se observa hasta en 95% de los casos. Esta mutación parece estar
implicada en la patogenia.
Tratamiento
El paciente que no se trata muere antes de dos años, por lo
general debido a algún fenómeno trombótico o hemorrágico. En
60% de los casos, el tratamiento adecuado permite una
supervivencia de 10 años. Hay diferentes opciones de tratamiento
que implican tipos de complicaciones particulares; sin embargo, la
única potencialmente curativa es el trasplante de células
hematopoyéticas.
Flebotomía:Reduce el volumen sanguíneo y de la masa
eritrocítica a cifras normales. Su objetivo es suprimir la
eritropoyesis mediante la inducción de defi ciencia de hierro. En
un inicio se practica a intervalos de dos a tres días; la meta es
reducir la masa de glóbulos rojos y mantener el hematócrito por
debajo de 45%. Sin embargo, este procedimiento aumenta las
posibilidades de mielofibrosis y complicaciones trombóticas, por
lo que no está indicado en sujetos que sufren un estado
hipercoagulable o con antecedentes de accidente cerebrovascular,
infarto de miocardio o trombosis venosa profunda.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
3 . Síndromes mieloproliferativos crónicos
Quimioterapia: La hidroxiurea es el mielosupresor más utilizado en
el tratamiento de los síndromes mieloproliferativos; es un agente
que inhibe la síntesis de DNA y que no aumenta el riesgo de inducir
leucemia secundaria. El busulfán es un alquilante que se utiliza
sobre todo en individuos de edad avanzada y con el cual se puede
lograr mielosupresión duradera a dosis bajas (2 a 4 mg/kg). Uno de
sus principales efectos secundarios es fibrosis pulmonar. Otras
opciones de tratamiento son interferón α, que puede suprimir la
proliferación de progenitores hematopoyéticos y la anagrelida,
una quinazolona oral que afecta la maduración de los
megacariocitos y es útil para controlar la trombocitosis.
Terapéutica antitrombótica
Se utiliza para esto el ácido acetilsalicílico a baja dosis (80 a 100
mg/día) y se recomienda en pacientes con antecedente de
trombosis o enfermedad cardiovascular en adición al tratamiento
citorreductor. En aquellos en que dicho medicamento no sea
suficiente, puede utilizarse el clopidogrel o la ticlopidina.
Cuadro clínico
En muchos de los casos, el diagnóstico es un hallazgo fortuito
durante la realización de una biometría hemática; sin embargo, lo
más frecuente en pacientes que refieren síntomas son las
manifestaciones hemorrágicas (sobre todo del tubo digestivo y la
mucosa nasal) o trombóticas (en la mayoría de los casos,
trombosis arterial). Estas manifestaciones trombóticas pueden
conducir a datos clínicos de ataque isquémico transitorio o incluso
infarto cerebral, isquemia coronaria, claudicación intermitente y
eritromelalgia (enrojecimiento y dolor intenso, manifestada como
ardor y dolor en las extremidades, sobre todo en las plantas de los
pies). Cuando se presenta en mujeres en edad reproductiva puede
causar abortos espontáneos recurrentes y retraso del crecimiento
fetal. El hallazgo más común durante la exploración física es
esplenomegalia grado I (hasta en 40% de los individuos), además
de equimosis y otras manifestaciones hemorrágicas que se
presentan con mayor frecuencia que las trombóticas.
Diagnóstico
Los resultados de la biometría hemática al inicio de la enfermedad
son hemoglobina y hematócrito normales, recuento de leucocitos
normal y recuento plaquetario alto, que en la mayoría de los
pacientes es mayor de 1 000 000/μl.
Trombocitosis esencial
Trastorno mieloproliferativo de origen clonal de las células
pluripotenciales, que tiene expresión fenotípica, sobre todo en la
línea de megacariocitos y plaquetas, pero que afecta a todas las
células sanguíneas.
UNIDAD III. Neoplasias hematológicas
3 . Síndromes mieloproliferativos crónicos
En el frotis de sangre periférica se observan agregados de
plaquetas con morfología anormal. En el aspirado de médula ósea
hay hiperplasia megacariocítica, por lo general sin grandes
cambios displásicos. El cariotipo generalmente es normal y son
raras las alteraciones citogenéticas. Como la trombocitosis
esencial no tiene un marcador biológico característico, su
diagnóstico se basa en criterios de exclusión .
Recientemente se ha encontrado la mutación V617F del gen JAK-2
hasta en el 50% de los casos, lo cual, a pesar de no ser un
marcador específico de la enfermedad, ayuda en el diagnóstico y
más aún en su evolución, ya que su presencia es un indicador de
mal pronóstico.
Diagnóstico diferencial
Incluye entidades que causan trombocitosis secundaria, como
síndromes mieloproliferativos crónicos (LGC, mielofibrosis
idiopática y policitemia vera), síndromes mielodisplásicos (anemia
sideroblástica y síndrome 5q-) y trombocitosis reactiva por
esplenectomía, defi ciencia de hierro, hemorragia aguda,
hemólisis, infecciones, neoplasias epiteliales, alguna intervención
quirúrgica, vincristina, linfoma y enfermedades inflamatorias
crónicas
Tratamiento
El inicio del tratamiento depende más del cuadro clínico que del
recuento plaquetario, ya que no se debe olvidar el potencial
leucemógeno del uso crónico de algunos agentes utilizados para
el tratamiento a largo plazo. Aunque el criterio es controvertido,
hay consenso para iniciar el tratamiento cuando el recuento de
plaquetas se encuentra entre 1.0 y 1.5 millones/ μl, debido al
riesgo alto de hemorragias.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
3 . Síndromes mieloproliferativos crónicos
La mejor opción para tratar presentaciones agudas es la
plaquetoféresis; sin embargo, su efecto es limitado y transitorio,
por lo cual debe acompañarse de la administración de algún
agente terapéutico. Las opciones son administrar hidroxiurea,
melfalán, clorambucilo, busulfán o pipobromán. Las alternativas
son interferón y anagrelida (antiagregante para el control de la
trombocitosis resistente a hidroxiurea e interferón).
Los criterios para definir a los pacientes como de alto o bajo riesgo
y con base en ello definir su tratamiento son:
Alto riesgo: mayores
de
60
años,
antecedente
de
trombosis previa.
Bajo riesgo: menores
de 60 años, sin
antecedentes previos
de trombosis.
Mielofibrosis
Esta enfermedad, también conocida como metaplasia mieloide
agnógena, es un trastorno clonal de las células precursoras
hematopoyéticas caracterizado por la presencia en la sangre
periférica de granulocitos inmaduros, precursores eritroides y
dacriocitos, con grados variables de fibrosis en la médula ósea y
esplenomegalia. El nombre se refiere al depósito excesivo de
colágeno en la médula ósea.
Etiopatogenia
La causa de la mielofi brosis se desconoce, no así su origen, el cual
tiene lugar en una célula madre pluripotencial común a las tres
series hematopoyéticas. Aunque hay proliferación de fibroblastos
en la médula ósea, éstos no forman parte de la proliferación
neoplásica, ya que son normales y policlonales.
La proliferación fi broblástica intramedular ocurre como
consecuencia de la liberación del factor de crecimiento
relacionado con las plaquetas, producido por los megacariocitos y
almacenada en los gránulos α de las plaquetas. Esta proliferación
da lugar a la formación de depósitos de colágeno tipos I y II,
fibronectina, proteoglicanos, a neoformación ósea, fibrosis
reticulínica y dilatación de sinusoides en la médula ósea con
hematopoyesis intrasinusoidal.
Los pacientes considerados de alto riesgo deben recibir alguna de
las opciones terapéuticas descritas y en los de bajo riesgo
asintomáticos se recomienda sólo ácido acetilsalicílico (80 a 100
mg/día).
La supervivencia de los pacientes con trombocitosis esencial no
difiere mucho de la de la población sana y la evolución de la
enfermedad hacia leucemia aguda es rara; cuando esto
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
ocurre, suele ser hacia LMA M4 o M7.
3 . Síndromes mieloproliferativos crónicos
Cuadro clínico
La sintomatología es de inicio insidioso y refleja tres aspectos
fundamentales: anemia, que se manifiesta con astenia, palidez,
palpitaciones, disnea de esfuerzo y edema; estado
hipermetabólico, con febrícula, diaforesis y pérdida de peso, y
esplenomegalia, con dolor en hipocondrio izquierdo, distensión
abdominal y plenitud posprandial. También puede haber
manifestaciones hemorrágicas o trombóticas, y prurito en algunos
casos. En la exploración física, el hallazgo más constante es la
presencia de esplenomegalia (en 90% de los pacientes); en la
mayoría de los casos es moderada, pero puede llegar a ser masiva.
Datos de laboratorio
La anemia tipo normocítica normocrómica es la manifestación
más frecuente (en 80% de los pacientes); la valoración morfológica
de la sangre periférica muestra anisocitosis, poiquilocitosis y
dacriocitos (eritrocitos en lágrima), y es característico un cuadro
leucoeritroblástico, es decir, la presencia de eritroblastos y células
mieloides inmaduras, como mielocitos y metamielocitos. Puede
encontrarse trombocitopenia o trombocitosis. En 85% de los
casos, el hallazgo más constante en el perfi l bioquímico es el
aumento de la deshidrogenasa láctica (DHL).
El aspirado de médula ósea es difícil y en muchas ocasiones no se
puede obtener muestra (punción seca). En la biopsia de la médula
ósea en la fase inicial de la enfermedad, se encuentra hiperplasia
eritroide, granulocítica y megacariocítica, además de fi brosis
reticulínica y fi brosis colagena, que se pone de manifiesto
mediante tinción argéntica.
Diagnóstico
Se basa en la existencia de fibrosis de la médula ósea sin una
causa que la justifique, además de esplenomegalia, síndrome
leucoeritroblástico y presencia de dacriocitos. Debido a que se
trata de una enfermedad heterogénea, el diagnóstico diferencial
es muy amplio e incluye otros síndromes mieloproliferativos
crónicos (como LGC, policitemia vera y trombocitosis esencial), así
como síndromes mielodisplásicos, reacciones leucemoides,
leucemia de células pilosas, linfomas e infecciones crónicas (como
tuberculosis). La determinación de la mutación V617F del gen
JAK2está presente en el 50% de los casos.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
4 . Síndromes inmunoproliferativos
3 . Síndromes mieloproliferativos crónicos
Tratamiento
El único tratamiento eficaz para curar la mielofibrosis es el
trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, el cual, de no
realizarse en las etapas tempranas de la enfermedad, puede
incluso resultar difícil por la fibrosis medular extensa.
Además de esta opción, hay medidas terapéuticas para tratar las
citopenias como el uso de transfusiones, eritropoyetina,
andrógenos e incluso talidomida que se ha usado en algunos
estudios piloto en donde se demostró mejoría significativa en las
citopenias. El tratamiento de los síntomas relacionados con la
mieloproliferación incluye el tratamiento de la esplenomegalia,
para lo cual se puede recurrir a la radiación, que es útil cuando hay
esplenomegalia masiva, o si el dolor es intenso, la cirugía, que por
lo general implica riesgos importantes, y el uso de quimioterápicos
como la hidroxiurea, 2-clorodesoxiadenosina y alquilantes como el
melfalán o lenalidomida.
La mediana de supervivencia después del diagnóstico es de cinco
años; menos de 20% sobrevive más de 10 años. Los signos de mal
pronóstico son: presencia de anemia, trombocitopenia,
hepatomegalia, fi ebre inexplicada y hemólisis importante. Las
principales causas de muerte son infecciones, hemorragias,
complicaciones postesplenectomía y evolución a leucemia aguda.
Enfermedades de las cadenas pesadas
Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos de las
células plasmáticas que por lo general son malignos. En la mayoría
de los trastornos de las células plasmáticas, las proteínas M
(proteína inmunoglobulina monoclonal) son estructuralmente
similares a las moléculas de anticuerpo normales. Por el contrario,
en las enfermedades de la cadena pesada, se producen
inmunoglobulinas monoclonales incompletas (paraproteínas
verdaderas). Solo están formadas por las cadenas pesadas (alfa
[α], gamma [γ], mu [μ] o delta [δ]), sin cadenas livianas (no se ha
descrito una enfermedad por cadenas pesadas épsilon [ε]). La
mayoría de las proteínas de las cadenas pesadas son fragmentos
de las proteínas normales correspondientes, con deleciones
internas de longitud variable; estas deleciones parecen deberse a
mutaciones estructurales. El cuadro clínico es más similar
al linfoma que al mieloma múltiple. Se consideran enfermedades
de las cadenas pesadas en pacientes con manifestaciones clínicas
que sugieren trastornos linfoproliferativos.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
4 . Síndromes inmunoproliferativos
Enfermedad de las cadenas pesadas de IgA (enfermedad de la
cadena alfa)
Por lo general, la enfermedad de las cadenas pesadas de IgA
aparece entre los 10 y 30 años, y se concentra geográficamente en
Oriente Medio. La causa puede ser una respuesta inmunitaria
aberrante a un parásito o a un microorganismo. Por lo general, se
observa atrofia vellositaria e infiltración de la mucosa yeyunal, y a
veces, infiltración de los ganglios linfáticos mesentéricos.
Habitualmente, no afecta ganglios linfáticos periféricos, médula
ósea, hígado ni bazo. Rara vez se ha comunicado una forma de la
enfermedad que compromete las vías respiratorias.
Las manifestaciones comunes incluyen fiebre, anemia leve,
dificultad para tragar (disfagia), infecciones recurrentes de las vías
aéreas superiores y agrandamiento del hígado y el bazo. No hay
lesiones osteolíticas.
Casi todos los pacientes presentan linfoma abdominal difuso
y malabsorción. El hemograma completo puede mostrar
anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia y células
plasmáticas o linfocitos atípicos circulantes. En la mitad de los
casos, la electroforesis de proteínas séricas es normal; a menudo,
hay aumento de las fracciones alfa-2 y beta o disminución de la
fracción gamma.
El diagnóstico requiere la detección de una cadena alfa
monoclonal en la electroforesis con inmunofijación. En ocasiones
se encuentra esta cadena en orina concentrada. Si no puede
hallarse en suero o en orina, se requiere una biopsia intestinal. En
ocasiones, puede hallarse la proteína anormal en las secreciones
intestinales. El infiltrado celular intestinal puede ser pleomorfo y
no francamente maligno. No hay proteinuria de Bence Jones.
La evolución es sumamente variable: algunos pacientes mueren
en 1 o 2 años, mientras que otros tienen remisiones que pueden
persistir muchos años, en particular después del tratamiento con
corticoides, fármacos citotóxicos y antibióticos de amplio
espectro.
Enfermedad de las cadenas pesadas de IgG (enfermedad de la
cadena gamma)
La enfermedad de las cadenas pesadas de IgG afecta
fundamentalmente a hombres ancianos, pero puede
diagnosticarse en niños. Los trastornos crónicos asociados
son artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso
sistémico,
tuberculosis,
miastenia
grave,
síndrome
hipereosinofílico, anemia hemolítica autoinmunitaria y tiroiditis.
Se observan reducciones de las concentraciones de
inmunoglobulinas normales. Las lesiones osteolíticas son
infrecuentes. A veces aparece una amiloidosis.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
4 . Síndromes inmunoproliferativos
Las manifestaciones comunes son linfadenopatías y
hepatoesplenemegalia, fiebre e infecciones recurrentes. Se
observa edema palatino en alrededor del 25% de los pacientes.
El hemograma completo puede mostrar anemia, leucopenia,
trombocitopenia, eosinofilia y células plasmáticas o linfocitos
atípicos circulantes. El diagnóstico requiere la demostración por
inmunofijación de fragmentos de cadenas pesadas monoclonales
libres de IgG en suero y orina. De los pacientes afectados, la mitad
tiene componentes monoclonales séricos > 1 g/dL (10 g/L) (a
menudo, amplios y heterogéneos), y la mitad presenta
proteinuria > 1 g/24 horas. Si bien las proteínas de las cadenas
pesadas pueden corresponder a cualquier subclase de IgG, la
subclase G3 es especialmente frecuente. La biopsia de médula
ósea o ganglio linfático, que se realiza si otras pruebas no son
diagnósticas, revela histopatología variable.
La mediana de la supervivencia en caso de enfermedad agresiva es
de alrededor de 1 año. Por lo general, la muerte se debe a una
infección bacteriana o una enfermedad maligna progresiva. Los
agentes alquilantes, la vincristina o los corticoides y la radioterapia
pueden inducir remisiones transitorias.
Enfermedad de las cadenas pesadas de IgM (enfermedad de la
cadena mu)
La enfermedad de las cadenas pesadas de IgM afecta, la mayoría
de las veces, a adultos > 50 años. El compromiso de órganos
viscerales (bazo, hígado, ganglios linfáticos abdominales) es
frecuente, pero no así las abundantes linfadenopatías periféricas.
Puede haber fracturas patológicas y amiloidosis. Por lo general, la
electroforesis de proteínas séricas es normal o muestra una
hipogammaglobulinemia. Se observa proteinuria de Bence Jones
(tipo κ) en el 10-15% de los pacientes. El hemograma completo
puede mostrar anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia y
células plasmáticas o linfocitos atípicos circulantes.
Por lo general, el diagnóstico requiere examen de médula ósea; se
observan células plasmáticas vacuoladas en dos tercios de los
pacientes y, cuando están presentes, son prácticamente
patognomónicas. La muerte puede sobrevenir en algunos meses o
tras muchos años. La causa habitual de muerte es la proliferación
incontrolable de células de leucemia linfocítica crónica.
El tratamiento depende del estado del paciente, pero puede
consistir en agentes alquilantes más corticoides o ser similar al del
trastorno linfoproliferativo al que más se asemeje.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
4 . Síndromes inmunoproliferativos
Cuadro clínico
Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
Es una neoplasia de la célula B caracterizada por un infiltrado La mayoría de los pacientes son asintomáticos, pero pueden
linfoplasmocítico de la médula ósea, asociado a la presencia de debutar con anemia o manifestaciones de síndrome de
una paraproteína monoclonal de clase IgM, misma que se hiperviscosidad: cansancio, debilidad, depósitos cutáneos.
encuentra en el plasma en una alta concentración. En su hemorragia cutánea y mucosa, alteraciones visuales, síntomas de
descripción original de 1944, Waldenström informó de dos neuropatía periférica y otras manifestaciones neurológicas
pacientes con hemorragia oronasal, linfadenopatía, tasa de cambiantes. Un aumento del volumen plasmático puede
sedimentación alta, hiperviscosidad, frotis de sangre periférica precipitar insuficiencia cardíaca. Puede haber sensibilidad al
normal, citopenias y un infiltrado de predominio linfoide en la frío, síndrome de Raynaud o infecciones bacterianas recurrentes.
El
examen
físico
puede
mostrar
linfadenopatías,
médula ósea.
El origen de la macroglobulinemia de Waldenström se desconoce; hepatoesplenomegalia y púrpura (que pocas veces puede ser la
sin embargo, hay algunos informes que la han asociado con la primera manifestación). La marcada ingurgitación y la estenosis
exposición a radiaciones ionizantes y a la infección por el virus de localizada de las venas retinianas, que se asemejan a ristras de
la hepatitis C; también se han descrito anormalidades salchichas, sugieren un síndrome de hiperviscosidad. Las
citogenéticas, aunque no hay alguna que sea característica de esta hemorragias retinianas, los exudados, los microaneurismas y el
enfermedad. En muchos de los pacientes, la presencia de la IgM edema de papila aparecen en estadios tardíos.
anormal induce trastornos serios de la coagulación, con alteración Diagnóstico
en la agregabilidad plaquetaria, por lo cual la hemorragia es una de •Hemograma completo con plaquetas, índices hematimétricos y
las principales manifestaciones. Con respecto a la célula de origen, frotis de sangre periférica
no se ha identificado de manera precisa, aunque los datos señalan •Electroforesis de proteínas séricas, seguida de inmunofijación
al linfocito T de memoria. Las células en la MW expresan niveles sérica y urinaria y niveles cuantitativos de inmunoglobulinas
altos de interleucina 6 (IL-6), lo que concuerda con las cifras altas •Análisis de viscosidad plasmática
en suero de la proteína C reactiva que se suele encontrar en estos
casos.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
4 . Síndromes inmunoproliferativos
La electroforesis con inmunofijación de orina concentrada suele
•Examen de médula ósea, incluidas pruebas de mutaciones
revelar una cadena liviana monoclonal (con mayor frecuencia
específicas como MYD88 y CXCR4
kappa [κ]), pero la proteinuria de Bence Jones macroscópica es
•En ocasiones, biopsia de ganglios linfáticos
inusual.Los estudios de médula ósea muestran un aumento
Se sospecha una macroglobulinemia en pacientes con síntomas de
variable de células plasmáticas, linfocitos, linfocitos
hiperviscosidad u otros síntomas típicos, en particular si hay
plasmocitoides y mastocitos. Las células linfoides pueden tener
anemia. Sin embargo, a menudo se la diagnostica incidentalmente
material ácido peryódico-Schiff–positivo. La biopsia de ganglio
cuando la electroforesis de proteínas muestra una proteína M que
linfático, que se realiza si el examen de médula ósea es normal, se
se identifica como IgM por inmunofijación. La evaluación de
interpreta con frecuencia como un linfoma difuso bien
laboratorio incluye pruebas para evaluar trastornos de las células
diferenciado o uno linfocítico plasmocítico. Se determina la
plasmáticas , así como la determinación de crioglobulinas, factor
viscosidad plasmática para confirmar la presunta hiperviscosidad
reumatoideo y crioaglutininas; estudios de coagulación; y prueba
que, cuando está presente, suele ser > 4 (normal, 1,4-1,8 mPa.s
de Coombs (antiglobulina) directa. Puede ocurrir anemia
[miliPascal segundo]).
normocítica normocrómica moderada, marcada formación en
Tratamiento
"pilas de monedas" de eritrocitos y una eritrosedimentación
•Plasmaféresis (solo cuando existe hiperviscosidad o antes
acelerada. En ocasiones se identifica leucopenia, linfocitosis
del rituximab para pacientes con niveles altos de IgM)
relativa y trombocitopenia. Pueden encontrarse crioglobulinas,
•Corticosteroides, agentes alquilantes, análogos de nucleósidos,
factor reumatoideo o crioaglutininas. Si hay crioaglutininas, la
anticuerpos monoclonales (en especial rituximab)
prueba de Coombs directa suele ser positiva. Pueden observarse
•Otros fármacos, como los inhibidores del proteasoma
diversas alteraciones de coagulación y plaquetarias funcionales.
(bortezomib o carfilzomib), agentes inmunomoduladores
Los resultados de los estudios sistemáticos en sangre pueden ser
(talidomida, pomalidomida, o lenalidomida), ibrutinib, idelalisib o
falsos en caso de crioglobulinemia o marcada hiperviscosidad. En
combinaciones (en especial rituximab con ibrutinib)
la mitad de los pacientes, hay disminución de las
inmunoglobulinas normales.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
5 . Trasplante de medula ósea
Cuando la médula ósea es incapaz de producir de manera
adecuada las células sanguíneas y los tratamientos comunes son
incapaces de corregir el problema, se requiere entonces un
trasplante que restituya las células hematopoyéticas, el trasplante
de progenitores hematopoyéticos (TPH).
Las células hematopoyéticas (CH) pluripotenciales (células madre,
progenitoras o troncales) son capaces de restablecer de manera
duradera la inmunohematopoyesis después de terapia
mieloablativa. Al trasplante de estas células se le conocía hasta
hace pocos años como trasplante de médula ósea, debido a que
para obtener células hematopoyéticas era indispensable puncionar
el hueso de las crestas iliacas anterior y posterior, llegar a la
médula ósea y obtener el tejido hematopoyético. Aun que esta
técnica se sigue utilizando por excepción, gradualmente ha sido
sustituida por la obtención de células hematopoyéticas de la
sangre periférica, o bien de la sangre contenida en el cordón
umbilical y la placenta. Por lo anterior, al trasplante de médula
ósea en la actualidad se prefiere llamarlo trasplante de células
hematopoyéticas (TCH) y agregar sólo el origen de éstas, es decir,
médula ósea, sangre periférica o cordón umbilical.
El cordón umbilical es rico en células hematopoyéticas, por lo que
se han creado bancos de sangre de cordón para contar con una
fuente de células que trasplantar en enfermos que no cuentan con
un donador en su familia. Estas células se obtienen mediante la
punción del cordón umbilical en el momento del parto o la cesárea
y por lo regular se obtienen 50 a 100 ml de sangre que se
procesan, estudian y congelan en nitrógeno líquido para su uso
subsiguiente.
Entonces, en la actualidad el trasplante más utilizado es el de
células hematopoyéticas obtenidas de la sangre periférica.
En este tipo de trasplante, estas células se obtienen de la sangre
previa estimulación mediante administración subcutánea de
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, siglas en
inglés de granulocyte colony stimulating factor). Este
medicamento, obtenido por recombinación en bacterias,
principalmente E. coli, aumenta en hasta 10 veces la producción y
circulación hacia la sangre periférica de las células
hematopoyéticas, con lo que se optimiza la extracción de éstas
mediante hemoféresis automatizada con un procesador celular o
máquina de aféresis, que de manera selectiva retira la capa de
células mononucleares enriquecida con las CH.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
5 . Trasplante de medula ósea
Tipos de trasplante
Los trasplantes se clasifican según el origen de las células
hematopoyéticas en:
• Autólogo
• cuando las células provienen del mismo enfermo
Alogénico
• cuando las células provienen de otro individuo.
Singénico
• cuando las células provienen de un gemelo
idéntico.
Los trasplantes autólogos se utilizan cuando el trata
miento requiere quimioterapia a dosis muy altas para
destruir o disminuir al máximo la enfermedad de la médula
ósea. Estos trasplantes también se conocen como
autotrasplantes, ya que el enfermo es estimulado para que
produzca una gran cantidad de progenitores
hematopoyéticos que se retiran mediante leucoféresis
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
5 . Trasplante de medula ósea
Las células hematopoyéticas obtenidas de esta manera son
Por ello, este tipo de trasplante da mejores resultados si el
congeladas o refrigeradas y se procede a administrar dosis altas de
enfermo sufre de una enfermedad resistente a la quimioterapia,
fármacos mieloablativos. Este trata miento destruye las células
como suele ser el caso de leucemias en recaída o de alto riesgo .
malignas al máximo, pero también destruye las células normales de
la médula ósea, aunque el enfermo no muere debido a la aplasia
medular resultante, ya que es “rescatado” por sus propias células
hematopoyéticas, que le son transfundidas al término de la
quimioterapia. Este tipo de trasplantes es útil en algunas neoplasias
sólidas, mieloma múltiple, linfomas, y en menor grado, en las
leucemias. Hay pruebas firmes de que esta modalidad de trasplante
es útil en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como el
lupus eritematoso diseminado o la esclerosis múltiple, entre otras.
Los trasplantes alogénicos requieren de la obtención de células a
partir de un donador sano, o bien de sangre del cordón umbilical.
En este caso interesa no sólo el efecto de la quimioterapia a dosis
altas, sino también el hecho de que los linfocitos del donador
pueden atacar a la médula ósea residual del enfermo y a la misma
enfermedad, lo que se conoce como efecto del injerto contra el
tumor. Por ejemplo, si el enfermo sufre de leucemia, la
quimioterapia destruye casi todas las células malignas, pero rara
vez esto se hace de manera completa, por lo que los linfocitos del
donador llevan a cabo la destrucción final del tejido enfermo del
receptor completando así la curación por medio del efecto injerto
contra leucemia.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
5 . Trasplante de medula ósea
Los trasplantes alogénicos tienen la desventaja de que se requiere
una compatibilidad especial para realizarlos. Curiosamente,
aunque deseable, no es indispensable la compatibilidad de los
grupos sanguíneos entre el donador y el receptor, la
compatibilidad que interesa es la del grupo de antígenos
codificados por el grupo de genes denominado complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH), que regula la síntesis de los antígenos
leucocitarios humanos o HLA (siglas en inglés de human leucocyte
antigens). Los genes de este complejo se localizan en el brazo
corto del cromosoma 6 y codifican dos clases de antígenos: los de
la clase I, denominados HLA-A, HLA-B y HLA-C, y los de la clase II,
llamados HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR, por lo que es de interés
estudiar seis antígenos en total (tres de la clase I y tres de la clase
II). A causa de que el número de combinaciones posibles entre los
alelos de estos antígenos es prácticamente infinito, salvo los
hermanos del paciente, resulta difícil contar con donadores. Cada
hermano tiene una probabilidad del 25% de compartir los mismos
antígenos HLA, que se heredan como rasgos mendelianos simples.
Las indicaciones terapéuticas del trasplante de células
hematopoyéticas se pueden resumir en las siguientes tres
generalizaciones :
Restituir la hematopoyesis, después de la
quimiotera pia
o radiación corporal total, utilizada en el
trata miento de
enfermedades malignas hematológicas.
Establecer una reacción de injerto contra
leucemia.
Reemplazar el tejido hematológico o
inmune enfermo.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
5 . Trasplante de medula ósea
Métodos para el trasplante autólogo
Una vez que se cuenta con las células hematopoyéticas, se
En el caso de los trasplantes autólogos, el mismo enfermo es el
procede a la quimioterapia a dosis altas y subletales con el fi n de
proveedor de las células hematopoyéticas. Por lo general, el
destruir la médula ósea y en consecuencia la enfermedad del
paciente se encuentra en remisión completa o parcial de su
paciente, quien después será rescatado de esta aplasia yatrógena
enfermedad, aunque esto no es un requisito absoluto. El individuo
con sus propios progenitores hematopoyéticos. Realizado por un
es estimulado durante cinco días con G-CSF, lo cual produce
equipo médico experimentado y en condiciones óptimas, la
leucocitosis granulocítica, además de aumento en el número de las
recuperación postrasplante de la hematopoyesis tarda alrededor
células hematopoyéticas circulantes.
de 15 días, tiempo en que los neutrófilos llegan a un número
En el quinto y sexto días, mediante leucoféresis, se extraen las
superior a los 500/μl y las plaquetas alcanzan una cifra mayor a las
células progenitoras en una cantidad mínima ideal de 2.5
20 000/μl. Reunidas estas dos condiciones se puede hablar de un
millones/kg de peso corporal del paciente; se cuantifican por
injerto exitoso. Por razones obvias, en el autotrasplante no existe
citometría de flujo y se determina el porcentaje de células
la enfermedad de injerto contra hospedador.
mononucleares recolectadas que expresan sobre su superficie el
antígeno de diferenciación (CD) CD34 y que se denominan células
Métodos para el trasplante alogénico
CD34+. En el proceso se trata de obtener la mayor cantidad
En este tipo de trasplante se cuenta con un donador sano,
posible de éstas, ya que un número grande permite una
generalmente un hermano, cuyos antígenos del sistema HLA son
recuperación rápida y predecible de la hematopoyesis. En
idénticos a los del paciente, si bien es posible utilizar con los
condiciones óptimas, la dosis de células CD34+ debe ser ≥ 2.5 ×
mismos buenos resultados otros donadores sin parentesco,
106/kg del receptor, aunque dosis de 0.75 × 106/kg se han
siempre y cuando haya identidad hística entre los antígenos del
trasplantado con buenos resultados. Las células CD34+ pueden
sistema HLA. En ninguno de los casos es indispensable que haya
refrigerarse a una temperatura entre 1 y 4°C, si se van a utilizar en
compatibilidad entre los antígenos de grupo sanguíneo del
los tres a cuatro días siguientes a su extracción. Cuando el
sistema ABO, aunque dicha compatibilidad es altamente
trasplante se va a realizar posteriormente, las células se conservan
deseable.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
por criopreservación en nitrógeno líquido
5 . Trasplante de medula ósea
En el trasplante alogénico, también se estimula o moviliza al
donador con G-CSF para aumentar la cantidad de las células
hematopoyéticas circulantes, lo cual se logra después de cinco
días. Durante los días 5 y 6 se lleva a cabo la recolección de las
células hematopoyéticas del donador mediante leucoféresis de
larga duración (4 a 5 h) y alto volumen (18 L de sangre procesada),
con lo cual generalmente se obtienen tres a seis millones de
células CD34+/kg de peso del paciente, suficientes para lograr el
éxito en gran parte de los trasplantes.
Al enfermo se le prepara para recibir las células hematopoyéticas
con quimioterapia o radioterapia a dosis altas con el propósito de
inhibir su capacidad de rechazo inmune, así como destruir la
médula ósea enferma o la neoplasia que la afecta. Una vez que el
enfermo recibe este “régimen de acondicionamiento”, durante los
días −7 a −1, se le infunden las células del donador de modo similar
a una transfusión sanguínea o por un catéter venoso central, en el
llamado día cero.
Para evitar las infecciones se usan de manera profiláctica
antibióticos, antimicóticos y antivirales. De igual manera, con el
propósito de evitar que las células del donador sean rechazadas, se
utiliza la inmunoprofilaxis con ciclosporina y metotrexato (régimen
inmunosupresor), medicamentos que a su vez protegen al
enfermo de los linfocitos T del donador que pueden “desconocer”
al hospedador y atacar hígado, piel e intestino, en un fenómeno
que se conoce como enfermedad de injerto contra huésped
(GVHD, siglas en inglés de graftversus host disease) aguda o
crónica, que puede ser leve y controlable o grave y mortal.
Hasta hace poco, este tipo de trasplante se consideraba como de
alto riesgo y alto costo, por lo que su uso, con algunas
excepciones, resultaba prohibitivo. Sin embargo, en Estados
Unidos e Israel se diseñó una nueva técnica de trasplante que
utiliza quimioterapia menos intensiva pero capaz de
inmunosuprimir al receptor para que no rechace las células
trasplantadas. A esta modalidad de trasplante se le denomina de
intensidad reducida, o “no mieloablativo”, mismo que ha sido
extensamente estudiado y difundido por investigadores
mexicanos. Así, mediante la combinación de la quimioterapia y el
efecto del injerto contra tumor o enfermedad, se erradica el
padecimiento de manera gradual. Este tipo de trasplante es
factible y en ocasiones superior al trasplante
ordinario, tóxico y complicado.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
5 . Trasplante de medula ósea
Complicaciones del trasplante de células hematopoyéticas
Efectos tóxicos no
hematológicos del régimen de
acondicionamiento
• Tempranos: alopecia,
náuseas y vómito, mucositis
bucofaríngea, diarrea,
enfermedad venooclusiva
hepática, convulsiones,
pericarditis, miocardiopatía,
neumonitis intersticial,
cistitis hemorrágica,
exantema cutáneo o
hiperpigmentación, o ambos.
• Tardíos: hipotiroidismo,
esterilidad, trastornos del
crecimiento, mucosas bucal y
ocular secas, cataratas,
osteopenia, osteoporosis y
segundas neoplasias.
Fracaso del injerto o rechazo
• Primario o secundario en <
5% de trasplante de células
hematopoyéticas (TCH).
Enfermedad de injerto contra
huésped (GVHD)
aguda,factores de riesgo
• Disparidad HLA entre
donador y receptor.
• • Donador sin parentesco.
• • Edad avanzada del
receptor, del donador, o de
ambos.
• • Alosensibilización del
donador a antígenos HLA por
embarazo o transfusión.
• • Géneros diferentes en el
par donador/receptor.
• • Injerto no purgado de
linfocitos T.
• Dificultad para cumplir con el
régimen de
inmunosupresión.
Enfermedad de injerto contra
huésped (GVHD)
crónica: manifestaciones
• Esclerodermia, liquen plano,
reacción liquenoide bucal o
genital, síndrome seco con
queratoconjuntivitis seca y
pe riodontitis, trastornos de
la motilidad del tubo
digestivo principalmente del
esófago, malabsorción,
pérdida de peso, infecciones
recurrentes, miositis.
• La GVHD crónica ocurre en el
50% de TCH alogénicos
• sin parentesco.
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
Complicaciones del régimen
inmunosupresor
• Osteoporosis; necrosis
avascular de la cadera o el
hombro; hipertensión
arterial; diabetes mellitus;
hiperlipidemia;
ateroesclerosis prematura;
insuficiencia renal;
infecciones bacterianas,
virales y por oportunistas;
miopatías; segundas en
fermedades malignas, como
linfomas; depresión;
obesidad; hirsutismo; acné;
estrías cutáneas.
5 . Trasplante de medula ósea
Mortalidad a 12 meses
Es del 20 al 30% en el trasplante de células hematopoyéticas (TCH)
Las recomendaciones de seguimiento pueden resumirse en:
cuando el donador es un hermano HLA-idéntico y hasta de 50% en
vigilancia semanal los primeros tres meses, seguimiento
el TCH de donador sin parentesco o no relacionado. La recaída
trimestral de la GVHD crónica; examen dental cada seis meses;
sucede por lo general en los primeros dos años después del
examen físico completo anual, que incluya examen de la próstata
trasplante; en la leucemia aguda ocurre en el 25% de los casos. En
y antígeno prostático específico, examen de mama y mamografía,
el TCH autólogo existe el riesgo de que aparezcan síndrome
Papanicolaou, búsqueda de melanoma y de cáncer colorrectal,
mielodisplásico y leucemia mieloblástica aguda(SMD/LMA),
examen oftalmológico, BH, parámetros sanguíneos, pruebas de
trastornos linfoproliferativos y tumores sólidos.
función tiroidea y hepática, colesterol sérico, radiografía de tórax
Seguimiento de pacientes sometidos a trasplante de células
y densitometría ósea.
hematopoyéticas
Los pacientes que reciben un trasplante de células
hematopoyéticas (TCH) y sobreviven 10 o más años tienen una
inmunidad casi normal, pero durante los primeros cinco años
sufren de hipogammaglobulinemia persistente, trastornos en la
inmunidad celular e hipoesplenismo. En los primeros dos años, son
frecuentes las infecciones sinobronquiales, así como la
reactivación del virus varicela zoster y el citomegalovirus hasta en
el 50% de los sobrevivientes. Aunque los pacientes son
inmunocompetentes a los dos años del TCH, los títulos de
anticuerpo generados por vacunación previa declinan durante los
primeros cuatro años. No se deben administrar vacunas durante el
periodo de inmunoprofilaxis, ni a los pacientes con enfermedad de
injerto contra hospedador activa. Las vacunas con virus vivos están
UNIDAD II. Neoplasias hematológicas
contraindicadas.