Esp Herebilidad compartida del TDAH y TEA

Eur Child Adolesc Psychiatry (2010) 19: 281–295 DOI
10.1007 / s00787-010-0092-x
REVISIÓN
Heredabilidad compartida del trastorno por déficit de atención / hiperactividad y
el trastorno del espectro autista
Nanda NJ Rommelse • Barbara Franke •
Hilde M. Geurts • Catharina A. Hartman •
Jan K. Buitelaar
Recibido: 12 de agosto de 2009 / Aprobado: 8 de enero de 2010 / Publicado en línea: 11 de febrero de 2010
The Author (s) 2010. Este artículo se publica con acceso abierto en Springerlink.com
Resumen Trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH)
para la hipótesis de que el TDAH y el TEA se originan a partir de factores
y el trastorno del espectro autista (TEA) son ambos trastornos del
genéticos / familiares en parte similares. Solo unos pocos estudios de
neurodesarrollo altamente heredables. La evidencia indica que ambos
genes candidatos, estudios de ligamiento y estudios de GWA han
trastornos coexisten con una alta frecuencia, en el 20-50% de los niños
abordado específicamente esta co-ocurrencia, señalando algunos genes
con TDAH que cumplen los criterios de TEA y en el 30 al 80% de los niños
pleiotrópicos prometedores, loci y polimorfismos de un solo nucleótido
con TEA que cumplen los criterios de TDAH. Esta revisión proporcionará
(SNP), pero el campo de investigación necesita urgentemente estudios
una descripción general de todos los estudios disponibles [estudios
mejor diseñados y potenciados para abordar este complejo problema.
basados en la familia, gemelos, gen candidato, ligamiento y de
Proponemos que los estudios futuros que examinen los factores
asociación amplia del genoma (GWA)] que arroja luz sobre el papel de
etiológicos familiares compartidos para el TDAH y el TEA utilicen un
los fundamentos genéticos compartidos del TDAH y el TEA. Se concluye
diseño familiar en el que se obtengan las mismas mediciones fenotípicas
que los estudios familiares y de gemelos brindan apoyo
(TDAH y TEA), endofenotípicas candidatas y ambientales de todos los
miembros de la familia. Los modelos multivariados y multinivel
NNJ Rommelse (&) B. Franke JK Buitelaar Departamento de
Psiquiatría, Instituto Donders para el Cerebro, la Cognición y
el Comportamiento, Centro Médico de la Universidad
Radboud Nijmegen, Reinier Postlaan 10, 6525 GC Nijmegen,
Países Bajos
correo electrónico: [email protected] ;
[email protected]
probablemente sean los más adecuados para el análisis estadístico.
Palabras clave Trastorno por déficit de atención / hiperactividad
Trastorno del espectro autista Genética molecular
Heredabilidad compartida
NNJ Rommelse JK Buitelaar
Centro Universitario de Psiquiatría Infantil y Adolescente
Karakter Nijmegen, Nijmegen, Países Bajos
Introducción
B. Franke
Según sus descripciones de diagnóstico, el trastorno por déficit
Departamento de Genética Humana, Centro Médico de Nijmegen de la
de atención con hiperactividad (TDAH) y el trastorno del
Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos
espectro autista (TEA) tienen poco en común. El TDAH se
HM Geurts
caracteriza por una falta de atención severa, hiperactividad e
Departamento de Psiconomía, Universidad de Ámsterdam,
Ámsterdam, Países Bajos
deterioro de las habilidades de comunicación e interacción
HM Geurts
Dr. Leo Kannerhuis, Amsterdam Clinic, Amsterdam,
Países Bajos
CA Hartman
Departamento de Psiquiatría, Centro Médico Universitario de
Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países
Bajos
impulsividad, mientras que el TEA se caracteriza por un
social, así como por comportamientos e intereses repetitivos y
restringidos [ 3 ]. Sin embargo, en la práctica clínica se observa
comúnmente que un niño con TDAH muestra síntomas de TEA
y viceversa. Además, el TDAH y el TEA parecen coexistir en
familias, por ejemplo, un niño tiene TDAH y el otro niño tiene
TEA o una combinación de ambos trastornos. A pesar de estas
observaciones clínicas, el diagnóstico
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directrices del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos
y el TEA puede ser causado por un trastorno que conduce al otro. En este escenario, el
mentales, cuarta edición (DSM-IV) [ 3 ] impiden hacer un diagnóstico
tratamiento de un trastorno también podría mejorar los síntomas del otro trastorno. Este no
de comorbilidad, basado en el fundamento de que los síntomas
parece ser el caso: ¿Los psicoestimulantes y los inhibidores de la recaptación de
similares al TDAH en pacientes con TEA son principalmente
noradrenérgicos parecen eficaces en el tratamiento de los síntomas del TDAH en pacientes
atribuibles al diagnóstico de TEA. Este argumento es ampliamente
con un diagnóstico combinado de TDAH? TEA, pero no tienen un efecto sustancial sobre los
discutido y ahora se cree comúnmente que ambos trastornos
síntomas de TEA [ 2 , 41 , 70 , 83 , 95 ]. Además, la edad de inicio y la secuencia de desarrollo del
pueden coexistir.
TEA y el TDAH no respaldan un modelo probable de que un trastorno lleve al otro. Porque el
Varios estudios han realizado una estimación de las tasas de
TEA tiene, por definición, un inicio más temprano que el TDAH, y luego estaría causando el
coincidencia de TDAH y TEA, examinando la prevalencia de TEA
TDAH. Sin embargo, en la mayoría, si no en todos los casos de TEA más TDAH, la primera
en muestras de TDAH y viceversa. Las estimaciones varían
presentación clínica incluye la expresión simultánea de los síntomas de TEA y TDAH. Otra
sustancialmente; según las tasas de prevalencia más bajas y
posibilidad teórica es que uno de los trastornos produzca una fenocopia del otro. Una
más altas informadas, el 20-50% de los niños con TDAH
fenocopia es un individuo cuyo fenotipo, bajo una condición ambiental particular, es
cumplen los criterios de TEA y el 30-80% de los niños con TEA
idéntico al de otro individuo cuyo fenotipo está determinado por el genotipo. En otras
cumplen los criterios de TDAH [ 20 , 32 , 43 , 47 , 51 , 81 , 86 , 88 ,
palabras, la condición ambiental de la fenocopia imita el fenotipo producido por un gen. Un
100 ]. Se sabe mucho menos sobre las tasas de co-ocurrencia en
ejemplo de fenocopia en el contexto de este artículo sería un niño con una fuerte
adultos. Dos estudios indican que el 40-50% de los pacientes con
predisposición genética al TDAH, pero que crece en una familia rígida, extraña y poco
trastorno autista o autismo atípico, el 28-36% de los pacientes con
empática. Esto podría conducir a la expresión del fenotipo TDAH, sobre la base del genotipo,
síndrome de Asperger y alrededor del 52% de los pacientes con
además de la expresión de un fenotipo TEA, sobre la base de la condición ambiental
PDD-NOS cumplen los criterios para el TDAH (incluido el TDAH en
específica. Sin embargo, este no parece ser un modelo probable. Dos explicaciones finales
remisión) [ 4 , 46 ]. Sin embargo, la interpretación de las tasas de
para la co-ocurrencia de TDAH y TEA pueden ser que son trastornos separables e
comorbilidad a partir de muestras clínicas es limitada debido al
independientes que ocurren juntos, por ejemplo, por su asociación con un tercer factor
posible sesgo de derivación. Otro factor de complicación en todos
independiente, o alternativamente, comparten una etiología subyacente común [ además de
estos estudios es el entrelazamiento de descripciones de síntomas
la expresión de un fenotipo de TEA, sobre la base de la condición ambiental específica. Sin
de ambos trastornos. Es decir, la falta de atención (un síntoma
embargo, este no parece ser un modelo probable. Dos explicaciones finales para la
central del TDAH) puede confundirse fácilmente con la falta de
co-ocurrencia de TDAH y TEA pueden ser que son trastornos separables e independientes
atención social (un síntoma fundamental del TEA), lo que da como
que ocurren juntos, por ejemplo, por su asociación con un tercer factor independiente, o
resultado tasas de co-ocurrencia infladas de ambos trastornos.
alternativamente, comparten una etiología subyacente común [ además de la expresión de
Idealmente, las tasas de prevalencia del TDAH en el TEA se calculan
un fenotipo de TEA, sobre la base de la condición ambiental específica. Sin embargo, este no
tanto de manera flexible como estricta, en la que este último se
parece ser un modelo probable. Dos explicaciones finales para la co-ocurrencia de TDAH y
refiere a corregir la prevalencia poblacional del TDAH cuando se
TEA pueden ser que son trastornos separables e independientes que ocurren juntos, por
calculan las tasas de prevalencia del TDAH en una muestra de TEA y
ejemplo, por su asociación con un tercer factor independiente, o alternativamente,
viceversa. O, mejor aún, se debe realizar un análisis factorial en un
comparten una etiología subyacente común [ 6 , 10 , 15 , 19 , 36 ]. Creemos que lo último es
grupo de ítems de TDAH y TEA, excluyendo los ítems que muestran
cierto y es el modelo más probable, y que ambos trastornos comparten en parte una base
demasiada correlación cruzada, para extraer construcciones más
genética común. Este será el tema principal de la revisión actual.
puras de TDAH y TEA. Sin embargo, aún no se ha realizado un
enfoque tan estricto para estudiar la coexistencia de TDAH y TEA.
No obstante, a pesar de las deficiencias de los estudios que
Tanto el TDAH como el TEA son trastornos con un fuerte
informan sobre las tasas de coexistencia de TDAH y TEA, es
componente hereditario. En el TDAH, aproximadamente el 76% de
innegable que ambos trastornos pueden coexistir en el mismo
la variación fenotípica se explica por factores hereditarios [ 29 ]; en el
paciente.
TEA, la heredabilidad se ha estimado en [90% para el fenotipo de
Sin embargo, debido a la DSM-IV restricciones diagnósticas, se sabe
sentido estrecho del autismo clásico [ 33 ], pero puede ser menor
poco sobre la naturaleza de la coexistencia de TDAH y TEA. La
para el fenotipo de sentido amplio (aunque el fenotipo de sentido
co-ocurrencia de dos trastornos puede ser causada por una variedad de
amplio es más prevalente entre los parientes de primer y segundo
razones. Primero, como se mencionó anteriormente, puede estar
grado de probandos de TEA [ 69 ]). Para ambos trastornos, se han
relacionado con la superposición de criterios de diagnóstico, lo que da
propuesto modos de herencia oligogénicos y multifactoriales, pero
como resultado tasas de co-ocurrencia infladas. Hasta donde saben los
todavía se ha avanzado relativamente poco en la identificación de
autores, no existen estudios que hayan realizado un análisis factorial
los genes implicados [ 31 , 33 ]. Esto puede deberse (en parte) a la
sobre el TDAH y el TEA DSM-IV elementos derivados para examinar el
heterogeneidad clínica y genética [ 55 ] así como a otros factores [ 18 ].
alcance de la superposición de criterios de diagnóstico. Aunque es de
Entonces, ¿cómo deberíamos proceder en nuestra búsqueda de
vital importancia examinar la interrelación de ambas descripciones de
factores de riesgo genéticos comunes para el TDAH y el TEA?
constructo, no creemos que la coexistencia de TDAH y TEA pueda
Intentaremos responder a esta pregunta revisando
explicarse completamente por la superposición de criterios de
sistemáticamente la literatura para los estudios que han examinado
diagnóstico. En segundo lugar, coexistencia de TDAH
el TDAH y el TEA en un diseño basado en la familia.
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o en un diseño gemelo. El primero proporcionará información sobre la familiaridad
factores. Si bien los resultados no respaldaron esta hipótesis en mujeres, debe
(causada tanto por factores hereditarios como por factores ambientales
tenerse en cuenta que debido al gran predominio de pacientes masculinos en
compartidos) del TDAH. ASD. ¿Este último examina más directamente el alcance de
la muestra (88%), la correlación cruzada no pudo estimarse de manera sólida
los factores genéticos comunes que subyacen al TDAH? TEA, pero tiene la desventaja
y no se pudieron establecer conclusiones firmes con respecto a la familiaridad
de que los hallazgos se basan más a menudo en muestras de la comunidad en lugar
compartida del TDAH y el TEA. los síntomas en las mujeres no se pueden
de muestras clínicas. La desventaja de las muestras de gemelos comunitarios es que
dibujar.
tienen una tasa muy baja de trastornos clínicos como el TEA. Las muestras de
En el Nijmeijer et al. estudio [ 64 ], se adoptó un enfoque similar en la submuestra
gemelos comunitarios son muy útiles para el estudio de rasgos subclínicos a lo largo
holandesa del conjunto de datos IMAGE. Los síntomas del TEA se midieron utilizando el
del continuo, pero mucho menos para trastornos clínicos como el TEA. Además,
Cuestionario de comportamiento social infantil (CSBQ) en 256 pares de hermanos y 147
proporcionamos una descripción general de posibles genes candidatos
controles. Existen algunas diferencias importantes entre el CSBQ utilizado en Nijmeijer et al.
superpuestos y hallazgos de asociación en todo el genoma para ambos trastornos.
estudio y el SCQ utilizado en el estudio de Mulligan et al. estudio. El CSBQ de 49 ítems es un
Se proporciona un resumen con posibles medidas endofenotípicas (heredables,
instrumento capaz de medir variantes menos graves de la sintomatología del TEA y
rasgos de vulnerabilidad) que pueden ser útiles para desentrañar los fundamentos
problemas relacionados con el TEA (como problemas en el funcionamiento ejecutivo y
etiológicos compartidos del TDAH y el TEA. Finalmente, proponemos varios pasos
comportamiento disruptivo), mientras que el SCQ está diseñado para medir las
para futuros estudios de genética molecular. Al proporcionar una descripción
características más graves del TEA. Además, el CSBQ utiliza una escala Likerts de 3 puntos,
general completa de los hallazgos actualmente disponibles con respecto a los
en contraste con las opciones de respuesta "sí" y "no" utilizadas en el SCQ. Asimismo, el
fundamentos genéticos compartidos del TDAH y el TEA, la revisión actual tiene como
estudio de Mulligan et al. indicó que tanto los probandos como los hermanos tenían
objetivo hacer una contribución importante al campo de investigación y facilitar los
puntuaciones de ASD más altas que los controles, El TDAH y el TEA se correlacionaron
estudios genéticos futuros para el TDAH. ASD. la revisión actual tiene como objetivo
fenotípicamente (0,40) y las correlaciones entre hermanos para el TEA fueron significativas.
hacer una contribución importante al campo de la investigación y facilitar futuros
Contrariamente a los resultados del estudio de Mulligan, se encontró que las correlaciones
estudios genéticos para el TDAH? ASD. la revisión actual tiene como objetivo hacer
entre hermanos para TEA eran más altas en probandos femeninos (0,44) que en probandos
una contribución importante al campo de la investigación y facilitar futuros estudios
masculinos (0,23), lo que sugiere que el TEA es más familiar en mujeres con TDAH en
genéticos para el TDAH? ASD.
comparación con hombres con TDAH. Además, las correlaciones entre hermanos para el TEA
fueron generalmente más altas en los niños mayores que en los más pequeños, lo que
posiblemente indica una mayor influencia genética en el TEA dentro de las familias con
Agregación familiar
TDAH a lo largo del tiempo. Por último, las correlaciones cruzadas entre hermanos entre el
TDAH y el TEA no fueron significativas, lo que sugiere que factores familiares independientes
Sólo dos estudios relacionados que se originan en la cohorte IMAGE (estudio
dan lugar al TDAH y al TEA. Este último hallazgo contrasta algo con el significativo, aunque
genético multicéntrico internacional del TDAH) [ 7 ] han examinado las tasas y la
pequeño ( Contrariamente a los resultados del estudio de Mulligan, se encontró que las
gravedad de los TEA en probandos con TDAH y sus hermanos [ 61 , 64 ]. Es importante
correlaciones entre hermanos para TEA eran más altas en probandos femeninos (0,44) que
destacar que en ambos estudios, los probandos y los hermanos con trastorno
en probandos masculinos (0,23), lo que sugiere que el TEA es más familiar en mujeres con
autista completo fueron excluidos de la participación. Hasta donde sabemos, no
TDAH en comparación con hombres con TDAH. Además, las correlaciones entre hermanos
existen estudios que informen sobre el TDAH en miembros de la familia de
para el TEA fueron generalmente más altas en los niños mayores que en los más pequeños,
probandos de TEA. En el Mulligan et al. estudio [ 61 ], los síntomas del autismo se
lo que posiblemente indica una mayor influencia genética en el TEA dentro de las familias
midieron utilizando el Cuestionario de Comunicación Social (SCQ) y se compararon
con TDAH a lo largo del tiempo. Por último, las correlaciones cruzadas entre hermanos entre
en 821 probandos de TDAH, 1.050 hermanos y 149 controles. Como se esperaba, los
el TDAH y el TEA no fueron significativas, lo que sugiere que factores familiares
probandos (hombres y mujeres) tuvieron puntuaciones de SCQ más altas que los
independientes dan lugar al TDAH y al TEA. Este último hallazgo contrasta algo con el
hermanos y los controles. A su vez, los hermanos varones afectados y no afectados,
significativo, aunque pequeño ( Contrariamente a los resultados del estudio de Mulligan, se
pero no las hermanas, tuvieron puntuaciones de SCQ más altas que los controles. La
encontró que las correlaciones entre hermanos para TEA eran más altas en probandos
correlación fenotípica entre el TDAH y el TEA también fue ligeramente mayor para
femeninos (0,44) que en probandos masculinos (0,23), lo que sugiere que el TEA es más
los hombres (0,63) que para las mujeres (0,49). La correlación cruzada entre
familiar en mujeres con TDAH en comparación con hombres con TDAH. Además, las
hermanos, indicativa de influencias familiares compartidas sobre el TDAH y el TEA,
correlaciones entre hermanos para el TEA fueron generalmente más altas en los niños
fue de 0,18 para los hombres, de los cuales el 56% puede atribuirse a influencias
mayores que en los más pequeños, lo que posiblemente indica una mayor influencia
genéticas compartidas sobre el TDAH y el TEA. Este porcentaje se ha calculado
genética en el TEA dentro de las familias con TDAH a lo largo del tiempo. Por último, las
mediante un método modificado del análisis deFries-Fulker. En este análisis, Se hace
correlaciones cruzadas entre hermanos entre el TDAH y el TEA no fueron significativas, lo
una comparación de las puntuaciones medias de los síntomas del probando y del
que sugiere que factores familiares independientes dan lugar al TDAH y al TEA. Este último hallazgo contrasta alg
hermano con las puntuaciones medias de la población. Ver Mulligan et al. [ 61 ] para
detalles. Estos hallazgos sugieren que, al menos en los hombres, los síntomas del
TEA son familiares dentro de las familias del TDAH que probablemente representan
Estudios de gemelos
factores ambientales genéticos más que compartidos.
Constantino y col. [ 23 ] fueron los primeros en informar sobre las
influencias genéticas aditivas compartidas sobre los síntomas del
TEA (medidos con la Escala de Reciprocidad Social) y la atención
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problemas (medidos con la Lista de verificación del comportamiento del
número de repetición en tándem (VNTR) en el 3 0- región sin
niño) en 219 parejas de gemelos varones de 7 a 15 años. Dos estudios
traducir. Los alelos de 9 y 10 repeticiones son las dos variantes
recientes de gemelos examinaron más directamente las correlaciones
más comunes en los caucásicos. La repetición de 10 se asocia
genéticas entre el TDAH y los síntomas del TEA [ 75 , 79 ]. Un estudio
con una mayor actividad del transportador, lo que resulta en
examinó los síntomas reportados por padres y maestros de TDAH
menos dopamina en la hendidura sináptica. Un estudio
(usando los Conner) y TEA (usando la Prueba del Síndrome de Asperger
reciente investigó la asociación entre DAT1 y sintomatología del
Infantil) en un gran ( N = 6.771) muestra de gemelos de 8 años [ 79 ]. Las
TDAH en 67 niños con TEA [ 34 ]. En contraste con las
correlaciones fenotípicas entre el TDAH y el TEA fueron 0,54 para los
expectativas, las madres calificaron a los 10/10 niños con TEA
padres y 0,51 para los datos del maestro. Las correlaciones genéticas
homocigotos como menos desatentos e hiperactivos e
entre los síntomas del TEA y el TDAH fueron todas de [0,50, lo que
impulsivos que los 9 portadores repetidos. Sin embargo, dado
sugiere un grado moderado de superposición entre el TEA y el TDAH,
que los hallazgos del alelo de 9 repeticiones frente a 10
tanto en la población general como en el extremo cuantitativo. Un
también se mezclan en la literatura sobre el TDAH (Franke et al.
modelo que incorporaba influencias genéticas aditivas e in fl uencias
Presentaron), siendo este último a veces la variante de riesgo,
ambientales únicas se ajustaba mejor a los datos. Los hallazgos fueron
otras veces la variante protectora [ 37 ], se necesitan más
robustos para las influencias del evaluador, el sexo, el coeficiente
estudios para aclarar el papel que DAT1 puede jugar en
intelectual y los problemas de conducta comórbidos.
relación con el TDAH? Sintomatología de TEA.
Otro gen candidato ampliamente estudiado para el TDAH es el
Se informaron resultados bastante similares en un estudio que
gen del receptor de dopamina D4 ( DRD4). Una variante específica
utilizó medidas autoinformadas de TDAH (12 DSM-IV ítems) y TEA
del DRD4 gen asociado con el TDAH, como lo indican los metanálisis
(escala de capacidad de respuesta social) en gemelos adultos
[ 37 , 52 ], es el VNTR funcional de 48 pb en el exón 3. El alelo de 7
jóvenes ( N = 674) [ 75 ]. Un modelo bivariado indicó que la
repeticiones de este VNTR, identificado como el alelo de riesgo para
correlación genética entre el TDAH y el TEA fue de 0,72, lo que
el TDAH, produce menos o menos eficientes receptores D4, lo que
sugiere que una proporción sustancial de las influencias genéticas
da como resultado una menor capacidad de respuesta a la
sobre los síntomas autoinformados de TDAH y TEA pueden
estimulación con dopamina. Sin embargo, cuando se estudió en
compartirse entre los dos trastornos. Nuevamente, los modelos con
relación con el TEA, no se encontró asociación entre esta repetición
efectos genéticos aditivos y efectos ambientales únicos se ajustaron
y el autismo en 136 probandos de autismo reclutados en las
mejor a los datos, sin evidencia de diferencias sexuales.
mismas regiones geográficas que un estudio anterior sobre TDAH
realizado por los mismos autores [ 40 ], sugiriendo DRD4 puede no
estar relacionado con el TEA.
El receptor de dopamina D3 (DRD3) y el DRD4 se han clasificado como
Estudios de genética molecular
receptores similares a D2 en función de sus homologías de secuencia y
similitud de propiedades farmacológicas y bioquímicas [ 76 ]. Una posible
Genes candidatos
asociación entre el TDAH y DRD3 Ha sido reportado [ 41 , 76 ], aunque un
metaanálisis reciente no indica DRD3 estar significativamente asociado con el
Se ha informado sobre el funcionamiento anormal de la neurotransmisión
TDAH [ 37 ]. Recientemente, se probaron 132 genes candidatos para
catecolaminérgica y serotoninérgica tanto en el TDAH como en el TEA [ 14 , 66 , 72 determinar su asociación con el TDAH y el TEA en un enfoque de dos etapas [ 50
]. El enfoque principal en la literatura sobre el TDAH ha sido sobre los genes
]. Primero, se probaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en 144
relacionados con la dopamina, dado que las alteraciones en la
pacientes con TEA, 110 pacientes con TDAH y 404 controles. Los SNP alcanzan
neurotransmisión de la dopamina son una característica central del TDAH [ 94 ].
un umbral significativo de asociación ( pag\ 0.01) se probaron en una segunda
El enfoque principal en la literatura sobre TEA ha estado en los genes
muestra independiente de 128 pacientes con TEA, 150 pacientes con TDAH y
relacionados con la serotonina, dado que las anomalías en la
dos muestras de controles ( N = 124 y 149). Los resultados indicaron que en la
neurotransmisión de serotonina se informan de manera sólida en los TEA [ 48 ].
primera y segunda muestras de TEA y en un análisis estadístico conjunto, una
En consecuencia, los genes relacionados con estas vías han sido los
asociación significativa con el SNP rs167771 ubicado en el
principales candidatos para la investigación molecular en ambos trastornos [ 5 ,
87 ; ver también en otra parte de este número].
Dopamina
DRD3 se encontró el gen. La DRD3 El gen parecía estar relacionado con el
comportamiento estereotipado, la propensión a los efectos secundarios
El gen transportador de dopamina ( DAT1), codificación de un
de la medicación antipsicótica y los trastornos del movimiento y, por lo
transportador de dopamina dependiente de sodio que media la
tanto, puede tener importantes implicaciones clínicas para los TEA.
recaptación de dopamina en la sinapsis, se asocia con el TDAH
Lamentablemente, no se encontró una asociación compartida entre el
(ver metanálisis 37 ]). El polimorfismo estudiado con más
TDAH y el TEA. Sin embargo, estos resultados deben verse a la luz de
frecuencia es una variable de 40 pares de bases (pb)
prácticamente ningún hallazgo significativo de SNP para
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ambos trastornos. Como señalaron los propios autores,
TDAH [ 25 ] y la actividad de la MAOA puede ser inhibida por el
utilizaron una corrección de Bonferroni estricta (posiblemente
metilfenidato, que también reduce los síntomas del TDAH. De
demasiado conservadora), lo que hizo posible que se perdieran
hecho, varios estudios han encontrado varios polimorfismos en MAOA
los loci asociados con el TDAH y / o el TEA.
( como una repetición de 30 pb en la región promotora, una
repetición GA en el intrón 2 y una G / T en el exón 8) para asociarse
Serotonina
con el TDAH, con pequeñas razones de probabilidad de alrededor
de 1,31 y 1,94 [ 17 , 25 , 26 , 40 , 55 ; ver también en otra parte de este
El TEA está relacionado con genes serotoninérgicos [ 87 ]. El
número). Un estudio reciente que emplea un tamaño de muestra
transportador de serotonina humana está codificado por el SLC6A4,pequeño ( N = 43) de los niños con TEA informaron una asociación
SERT, 5HTT genes. La actividad transcripcional de este gen está
entre el VNTR de 30 pb en la región promotora del MAOA gen y
modulada por un elemento repetitivo de diferente longitud en
gravedad del TDAH en estos niños [ 80 ]. Como indican los autores,
el promotor. Una versión corta conduce a una transcripción
estos resultados sugieren que las alteraciones del comportamiento
limitada y una cantidad reducida de transportador. Se han
en niños con y sin TEA pueden compartir mecanismos patogénicos
revisado estudios sobre este polimorfismo en relación con el
similares.
TDAH y el TEA [ 87 ]. Los autores concluyeron que, aunque existe
alguna evidencia que apoya la asociación del polimorfismo
Mutaciones raras
tanto con el TDAH como con el TEA, no surge una imagen
uniforme y los hallazgos superpuestos pueden describirse
En algunos casos, un diagnóstico combinado de TEA y TDAH puede
mejor mediante la clasificación dimensional de los dos
atribuirse a una premutación en los 5 0 región no traducida del FMR1
trastornos. La ventaja del enfoque dimensional es que se tiene
gen en el cromosoma X. Una mutación completa en esta región
en cuenta toda la información disponible. Por ejemplo, las
([200 repeticiones de un trinucleótido CGG) da como resultado el
personas con puntuaciones moderadamente altas pero solo
síndrome del X frágil, la forma hereditaria más común de retraso
por debajo del umbral se agrupan con los sujetos con
mental [ 30 ]. La mayoría de los individuos con menos repeticiones
puntuaciones bajas en un enfoque categórico. En un enfoque
(una premutación: 55-200 repeticiones) sufren variantes leves de
dimensional, se tiene en cuenta la diferencia cuantitativa entre
problemas cognitivos y conductuales que se observan en individuos
subumbrales y puntuaciones bajas. Los autores sugieren que
con la mutación completa. La prevalencia de la premutación en la
los estudios que examinan este polimorfismo simultáneamente
población general (1: 813 hombres y 1: 259 mujeres) es mucho más
en niños con TDAH, TEA y TDAH? Puede ser necesario un TEA.
alta que la prevalencia de los alelos de mutación completa [ 30 ], lo
que hace que esta premutación sea más relevante para la asistencia
sanitaria clínica. Farzin y col. [ 30 ] mostró que en una muestra
Otro
relativamente pequeña ( N = 43) de los niños (27 portadores de
premutación y 16 hermanos no portadores), la premutación se
La descomposición de las catecolaminas dopamina, adrenalina
asoció significativamente tanto con el diagnóstico clínico de TEA
y noradrenalina está mediada por la enzima
como con los síntomas del TDAH. Así, en algunos casos, un
Catecol-Ometiltransferasa (COMT). Múltiples estudios han
diagnóstico combinado puede estar relacionado con premutaciones
investigado la asociación entre el TDAH y un SNP funcional,
en el FMR1 gen en el cromosoma X.
Val158Met (rs4680), asociado con una actividad enzimática
En otros casos raros, las duplicaciones segmentarias en los
disminuida (alelo Met) y que conduce a un aumento de la
puntos de corte (BP4-BP5) del cromosoma 15q13.2-q13.3 pueden
cantidad intrasináptica de dopamina en la vía de la dopamina
ser la causa subyacente del TDAH. ASD [ 59 ]. La porción proximal del
mesocortical. Se han encontrado resultados mixtos (ver
cromosoma 15q es una región bien conocida de inestabilidad
revisión en otra parte de este número). Un estudio reciente
genómica que contiene muchas duplicaciones segmentarias. Las
informó que este SNP funcional también estaba relacionado
deleciones en 15q11-q13 en los puntos de corte conocidos BP1, BP2
con la fobia social en sujetos con TEA [ 35 ]. Sin embargo, no se
y BP3 pueden resultar en el síndrome de Prader-Willi y el síndrome
encontró relación con las medidas de TDAH dentro de la
de Angelman [ 59 ]. Un estudio reciente informó sobre las
muestra, sin embargo, dado el pequeño tamaño de la muestra ( N características clínicas de cinco pacientes con una deleción de
= 67) no se pueden sacar conclusiones firmes sobre la validez
BP4-BP5, tres con una duplicación de BP4-BP5 y dos con una
de la COMT gen como un gen pleiotrópico de TDAH / TEA.
duplicación superpuesta pero más pequeña extraída de una base
El gen del cromosoma X monoamino oxidasa A ( MAOA) códigos de datos de ADN de 1.445 pacientes no emparentados presentados
genéticos para una enzima mitocondrial involucrada en la
consecutivamente para pruebas genómicas comparativas de matriz
degradación presináptica de las monoaminas serotonina,
clínica. pruebas de hibridación (CGH) en el Children's Hospital,
norepinefrina y dopamina [ 24 ]. El gen es candidato para el
Boston y de 1.441 individuos con autismo de 751 familias en el
TDAH porque influye en los sistemas monoaminérgicos que
depósito de Autism Genetic Resource Exchange (AGRE). Los
también están relacionados etiológicamente con
resultados indicaron que el fenotipo de microdeleciones o
123
286
Eur Child Adolesc Psychiatry (2010) 19: 281–295
las duplicaciones en los puntos de corte BP4 y BP5 se relacionaron
trastorno pero también cumplió con todos los criterios de TDAH.
con TEA, TDAH, características dismórficas menores, deficiencias en
Para este fenotipo amplio, se observó un enlace sugerente en el
el lenguaje expresivo y deterioro cognitivo [ 59 ].
cromosoma 15q15. Una descripción general de la bibliografía
Una deleción de 22q11 (que contiene el COMT gen) también
específica sobre el TDAH o el TEA proporciona pruebas de apoyo
puede ser el TDAH subyacente? TEA en algunos casos raros. En 100
limitadas para la superposición. Al aplicar un umbral de 2,2 para el
casos con esta deleción, la causa conocida del síndrome
logaritmo multipunto de la puntuación de probabilidades (MLS),
velocardiofacial (FVC) o de DiGeorge, el 44% fueron diagnosticados
indicativo de vínculo sugerente, las regiones de ASD para el vínculo
con al menos uno de ambos trastornos [ sesenta y cinco ]. El nueve
sugerente (2q31, 3q26, 7q22, 7q36, 11p12-13 y 17q11) y las de
por ciento de los casos tuvo un diagnóstico combinado. Además, el
TDAH (5q13 , 5q33, 6q12, 6q22-23, 7p13, 7q21, 9q22, 9q33, 11q22,
retraso mental también era común.
14q12, 15q15.1, 16p13, 16q23, 16q24 y 17p11) no muestran
El raro síndrome XXYY (prevalencia 1: 18.000–
superposición entre TEA y TDAH [ 47 ]. Si se aplican criterios aún más
40.000) puede explicar algunos TDAH? También casos de TEA. En 95
laxos, los picos de vinculación para el TDAH en 2q24, 9q33, 5p13,
hombres con este síndrome, más del 72% tenía TDAH y más del
15q, 16p1, 16p13 y 17p11 se encuentran en la proximidad autista
28% tenía TEA [ 92 ]. Sin embargo, dado que este síndrome se
de los picos detectados previamente en las exploraciones del
acompaña de anomalías físicas y faciales características (como
genoma para el autismo [ 44 , 87 ]. Si se confirma, estas regiones
estatura alta, hipogonadismo, problemas dentales, convulsiones,
pueden albergar genes pleiotrópicos para el TDAH y el TEA. El pico
infertilidad) y casi la mitad de los pacientes presentan claras
de 16p13 fue observado por Smalley et al. [ 89 ] en un análisis de
anomalías en la sustancia blanca y ventrículos agrandados [ 92 ], ¿es
pares de hermanos afectados por TDAH en 203 familias.
poco probable que este síndrome sea responsable de muchos
Encontraron una señal de enlace significativa (máximo LOD 4.2) en
TDAH? Casos de TEA sin causa médica clara. De hecho, esta
una región de 12 cM en el cromosoma 16p13, una región ya
conclusión es válida para la mayoría de las mutaciones raras
resaltada en tres exploraciones del genoma para TEA. Hasta ahora,
mencionadas anteriormente.
esta señal de enlace y las de 5p13 [ 8 , 49 , 53 , 67 , 99 ] y 9q33 [ 8 , 77 , 84 ]
Recientemente, se ha generado una gran cantidad de información
pueden parecer los loci más fructíferos para buscar genes
nueva sobre mutaciones raras (variaciones en el número de copias, CNV)
pleiotrópicos, ya que ambos loci están respaldados por al menos
y su posible papel en los TEA mediante los análisis del número de copias
dos estudios independientes de autismo (aunque no
en todo el genoma [ 17 , 22 , 38 , 57 , 85 , 102 ; ver también la base de datos
necesariamente significativos en todo el genoma) y al menos un
de reordenamiento cromosómico del autismo ( http: //
estudio de TDAH. Sin embargo, ¿estudios de vinculación del TDAH?
projects.tcag.ca/autism/ )]. Estos estudios sugieren que un número
Las muestras de TEA están garantizadas antes de poder sacar
considerable de casos de TEA puede explicarse por variantes genéticas
conclusiones firmes.
raras de tamaño de efecto intermedio a grande. Un estudio reciente
también informa sobre el análisis de la NVC de todo el genoma en el
Estudios de asociación de genoma completo (GWAS)
TDAH [ 28 ]. Estos hallazgos también ayudan a aclarar la etiología
conjunta del TDAH y el TEA, que queda por investigar. Sin embargo, es
Los estudios de genética molecular utilizan cada vez más diseños
interesante que en el estudio de Elia et al. [ 28 ] Se encontró que las NVC
de estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Este nuevo
que se segregaban con TDAH estaban enriquecidas en genes candidatos
enfoque analítico combina el poder de detectar variantes genéticas
a TEA, mientras que en varios de los estudios de NVC de TEA, los
de pequeño tamaño de efecto con la posibilidad de realizar análisis
familiares de los pacientes con TEA que también portaban la NVC tenían
sin hipótesis de todo el genoma [ 31 ]. En GWAS, se genotipifican de
diagnósticos de TDAH [ 57 , 98 ].
100.000 a más de 1.000.000 de polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP) en todo el genoma y se evalúa su asociación con el trastorno.
Posibles hallazgos de vínculos superpuestos
Dado que los estudios de GWA aún se encuentran en sus inicios,
puede ser algo prematuro buscar hallazgos superpuestos para el
Se han realizado estudios de ligamiento para identificar nuevos loci
TDAH y el TEA. Sin embargo, Franke et al. [ 31 ] revisó recientemente
cromosómicos que albergan genes de riesgo de TDAH y TEA. Con la excepción
la literatura de GWAS para los SNP asociados con el TDAH y varios
de un estudio, solo se puede hacer una comparación indirecta de los loci de
de los principales hallazgos de los estudios revisados resultaron
enlace candidatos para el TDAH y el TEA, ya que todos los loci se basan en
estar ubicados cerca de los hallazgos de vinculación en el TEA. En la
estudios que incluyen pacientes con TDAH o TEA. En el último caso,
Tabla se proporciona un resumen de estos hallazgos para 16 SNP
¿probablemente TDAH? Se incluyeron casos de TEA, pero esto no se registró ni
posiblemente involucrados en TEA 1 . De manera similar, revisamos
midió de manera sistemática. El estudio de vinculación de Bakker et al. [ 9 ]
la literatura para SNP de GWAS basado en SNP en ASD [ 54 ,
analizó tanto un fenotipo estrecho, en el que solo se incluyeron pares de
hermanos con TDAH ( N = 117), y un fenotipo amplio, que contiene pares de
96 ; Los estudios de CNV de ASD de todo el genoma ya se mencionaron
hermanos adicionales ( N = 47), en el que un niño tenía un espectro
anteriormente]. Reportamos en Tabla 2 ASD Hallazgos de GWAS que también pueden
estar involucrados en el TDAH. Veinticinco SNP relacionados con el TEA también
pueden ser de interés para el TDAH. Como
123
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tabla 1 Descripción general de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) entre los principales hallazgos de GWAS en el TDAH posiblemente también involucrados en el TEA
(basado en Franke et al. [ 31 ])
SNP
Chr
rs272000
2
Posición
(pb)
Posición
116372265 Dentro de 50 kb
río abajo
de DPP10
Función genética a
Hallazgos previos para el TEA a
Codifica la dipeptil peptidasa 10, que no tiene El gen que contiene las NVC potencialmente posee
actividad dipeptidil peptidasa, pero
vinculado al autismo [ 57 ].
se une a canales de potasio específicos
activados por voltaje y altera su expresión y
propiedades biofísicas. La expresión del gen es
mayor en el cerebro.
rs10049246 3
187169435 Intrón de
Gen hipotético de función desconocida.
SNP se encuentra en una región de enlace para el autismo
rs6791644 3
60746148
Codifica una diadenosina 5 0, 5 0 0 0- P1, P3 trifosfato
El gen se ve afectado por las NVC en el autismo [ 57 ,
AK309325
Intrón de FHIT
[ 57 ].
hidrolasa implicada en el metabolismo de las
85 ].
purinas. FHIT tiene un papel importante en la
regulación del gen mediado por beta-catenina
transcripción. Expresión en muchos tejidos,
incluido el cerebro.
rs10983238 9q33.1
118373504
Intrón de ASTN2
Codifica la astrotactina 2, una proteína de membrana El gen se vio alterado por CNV raras
expresada en múltiples tejidos, incluido el cerebro.
en pacientes con autismo [ 57 ].
Participa de manera crítica en la unión neurona-glía
durante los períodos de desarrollo de la migración
celular guiada por la glía y el ensamblaje en capas
neuronales en el cerebro en desarrollo. Un
homólogo del gen, ASTN, participa en la migración
neuronal.
rs1764178 9
1046959
Exón de codificación de
DMRT2
Codifica el factor de transcripción 2 relacionado con el
El sitio es conocido por CNV. Cae en / cerca de una
dobleex y el mab-3, un regulador potencial de la
región de vínculo sugerente para el autismo [ 1 , 8
diferenciación sexual. Expresado en múltiples tejidos,
].
incluido el cerebro.
rs3893215 11p15.1 17721406 Intrón de
KCNC1
Codifica el miembro 1 de la subfamilia relacionada con Shaw
El SNP está cerca / dentro de las regiones de
del canal dependiente de voltaje de potasio, una proteína
vínculo (sugerente) con el autismo de un
que pertenece a la clase de rectificador retardado de
metanálisis [ 93 ] y estudios primarios [ 8 , 27 ].
proteínas de canal y una proteína de membrana integral
que media la permeabilidad de iones potasio dependiente
del voltaje de las membranas excitables.
rs874426
11
19526139
Intrón de NAV2
Codifica el navegador neuronal 2, un ácido retinoico. El SNP está cerca / dentro de las regiones del gen
sensible que parece desempeñar un papel en
(sugerente) vínculo con el autismo desde un
desarrollo neuronal. Se expresa en gran medida en
metanálisis [ 93 ] y estudios primarios [ 8 , 27
].
el cerebro fetal y adulto.
rs7995215
13q31.3
93206507
Intrón de GPC6
Codifica glypican 6. Los glypicans comprenden una CNV en el gen que se han observado en
una familia de glicosilfosfatidilinositolestudio sobre autismo [ 57 ].
proteoglicanos de sulfato de heparina anclados. Los
glicanos se han implicado en el control del crecimiento
y la división celular. Glypican 6 es un correceptor de
superficie celular putativo para factores de crecimiento,
proteínas de la matriz extracelular, proteasas y
anti-proteasas. Expresado en múltiples tejidos, incluido
el cerebro.
rs2360997 14
rs7164335 15q23
75882244 Dentro de 25 kb
Codifica el receptor beta relacionado con los estrógenos, una
aguas arriba de
proteína con similitud con el receptor de estrógenos,
ESRRB
expresada en el cerebro y otros tejidos.
66502086 ITGA11
Codifica la integrina alfa 11. Las integrinas son
proteínas de membranas integrales
Se han observado CNV en el gen en un
estudio sobre autismo [ 57 ].
El SNP se encuentra cerca de las regiones de enlace para el
autismo [ 8 ].
heterodiméricas compuestas por una cadena alfa y
una cadena beta. El gen se expresa en múltiples
tejidos, incluido el cerebro.
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Eur Child Adolesc Psychiatry (2010) 19: 281–295
tabla 1 continuado
SNP
Chr
Posición
(pb)
Posición
rs2677744 15q26.1 89251445 Intrón de
MAN2A2
Hallazgos previos para el TEA a
Función genética a
Codifica manosidasa, alfa, clase 2a, el miembro SNP se encuentra cerca de las regiones de enlace para
2, expresado en el cerebro y muchos otros
autismo [ 8 ].
tejidos. La proteína participa en la síntesis de
N-glicanos.
rs1471225 15
27675688
Dentro de 30 kb
río abajo
Codifica proteínas de función desconocida
expresadas en el cerebro y otros tejidos.
El sitio se encuentra en las regiones CNV en 3
estudios de autismo [ 22 , 57 , 85 ].
de KIAA0574
rs7495052 15
90353033
Intrón de
SLCO3A1
Codifica el transportador de aniones orgánicos portadores de solutos En / cerca de regiones de enlace sugerentes
para la familia, miembro 3A1, que podría ser
autismo [ 8 ].
participa en la regulación de la concentración de
vasopresina extracelular en el cerebro humano y, por lo
tanto, podría influir en la neuromodulación de la
neurotransmisión por parte del cerebro.
neuropéptidos como vasopresina.
rs7187223 16
81015234 Intergénico,
Codifica cadherina 13, un miembro de la cadherina. El gen muestra CNV potencialmente
dentro de 203 kb
superfamilia. La proteína codificada es una
aguas arriba de
Adhesión célula-célula dependiente del calcio
CDH13
glicoproteína. Esta cadherina en particular es un mediador
relacionado con el autismo [ 22 ].
putativo de la interacción célula-célula en el corazón y puede
actuar como un regulador negativo del crecimiento de las
células neurales.
rs6565113 16
81665146 Intrón de
CDH13
rs4810685 20
45834120 Intrón de
AZUF2
Véase más arriba
Véase más arriba
Codifica heparina sulfatasa 2. Los proteoglicanos de sulfato de
El SNP se encuentra cerca de una región de enlace
heparán (HSPG) actúan como correceptores de numerosos
para el autismo [ 1 ].
factores de crecimiento que se unen a heparina y citocinas y
participan en la señalización celular.
AZUF2 puede cambiar las propiedades de los
correceptores eliminando restos de sulfato. El gen
es esencial para el desarrollo y la supervivencia de
los mamíferos, muestra una expresión ubicua.
a Cuando
no se indique lo contrario, la información se deriva del navegador UCSC, las bases de datos OMIM, Gene y Unigene de NCBI, y el sitio web del Proyecto de evidencia
de laboratorio de Sullivan (ubicación de SNP ampliada por ± 5 Mb para exploraciones de ligamiento de todo el genoma, ± 5 kb para estudios de GWAS, microarrays y CNV, y ± 50
kb para señales)
TDAH trastorno por déficit de atención / hiperactividad, TEA desórdenes del espectro autista, CNV variación del número de copias, SNP Polimorfismo de nucleótido simple
Ya se indicó anteriormente, las NVC (raras) también podrían indicar
familiar en mujeres en otro estudio) y estudios de gemelos, por otro
genes pleiotrópicos para el TEA y el TDAH.
lado (sin efecto de género). Además, la edad puede tener un efecto
en las estimaciones de heredabilidad compartida que posiblemente
aumenten con la edad. Algunos estudios de genes candidatos han
Resumen de los hallazgos de heredabilidad compartidos para el
examinado la asociación con genes candidatos para un trastorno en
TDAH y el TEA
relación con el otro trastorno. DAT1, DRD3, DRD4, COMT y MAOA ( Genes
candidatos para el TDAH) se han examinado para determinar su
Los estudios basados en la familia en muestras clínicas de TDAH
asociación con el TEA. Hallazgos para DRD4 fueron negativos, por DAT1
indican que los síntomas de TEA son familiares dentro de las familias de
y COMT
TDAH y posiblemente estén relacionados con orígenes familiares
inconcluso, y por DRD3 y MAOA en el mejor de los casos, cautelosamente
similares a los síntomas de TDAH. Los estudios de gemelos sugieren que
positivo. Los genes relacionados con la serotonina (genes candidatos a TEA)
el 50-72% de la variación fenotípica puede atribuirse a factores genéticos
también pueden estar relacionados con el TDAH, pero no surge una imagen
aditivos compartidos. Parece que los hallazgos son sólidos para las
uniforme (revisado en otra parte [ 87 ]). Sin embargo, estos estudios de genes
influencias de género, aunque se informan resultados inconsistentes
candidatos carecen en gran medida de la potencia suficiente, lo que prohíbe
con respecto a este tema en los estudios basados en la familia, por un
conclusiones firmes con respecto a estos hallazgos. En algunos casos,
lado (más familiar en los hombres en un estudio y más
mutaciones raras (como variaciones en el número de copias (CNV),
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289
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Tabla 2 Descripción general de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) entre los principales hallazgos publicados de GWAS en el TEA que también pueden estar involucrados en el TDAH
SNP / CNV
Chr
Posición (bp) Posición
Función genética a
Hallazgos previos para el TDAH a
Los genes codifican cadherinas clásicas de tipo II de la
Los SNP se encuentran cerca de una
Wang y col. [ 96 ]
6 SNP
5p14.1 25934678–
26008578
Entre CDH9 y
CDH10
superfamilia de cadherinas, proteínas integrales de
región de enlace para el TDAH [ 44 ].
membrana que median la adhesión célula-célula
dependiente del calcio. Ambos se expresan en el
cerebro.
rs9395885, 6p12.1 53853436–
53870051
rs9349688
rs9384952 6p22.1 116066757
Dentro del intrón de
LRRC1
Ecodes proteína 1 rica en leucina que contiene repeticiones, los SNP se encuentran dentro de una región
una proteína de membrana de función desconocida
de sugerente vinculación con
encontrado en epitelios (y cerebro).
TDAH de un metanálisis [ 101 ].
Intergénico
Los SNP se encuentran dentro de una
región de vínculo sugerente con el
TDAH a partir de un metanálisis [ 101 ].
8 SNP
13q33.3 108823637– Dentro de 200 kb
108881899
aguas abajo de
MYO16
Codifica la cadena pesada de miosina Myr 8, un gen altamente
Los SNP se encuentran cerca de
expresado en el cerebro. Esta proteína motora
resultado de vínculo sugerente para el
citoesquelética está involucrada en el desarrollo del cerebro
TDAH [ 9 ].
(especialmente el cerebelo).
rs9932538 16p12.3 19116070
Dentro del intrón de
SYT17
El producto de este gen, la sinaptotagmina XVII (o
El SNP se encuentra cerca de
proteína B / K), está involucrado en el transporte de
resultado de vínculo significativo para
vesículas y está altamente expresado en el cerebro,
el TDAH [ 67 ].
especialmente en los lóbulos frontal y temporal, el
hipocampo, el hipotálamo, el
amígdala, sustancia negra y pituitaria [ 21
]
Ma et al. [ 54 ] B
5p14
5 SNP
25934777–
25970827
Entre CDH9 y
CDH10
Los genes codifican cadherinas clásicas de tipo II de la
superfamilia de cadherinas, proteínas integrales de
Los SNP se encuentran cerca de una
región de enlace para el TDAH [ 44 ].
membrana que median la adhesión célula-célula
dependiente del calcio. Ambos se expresan en el
cerebro. Véase también más arriba, los mismos
hallazgos informados por Wang et al. [ 96 ].
rs2528795 7
73111430
Dentro del intrón de EL N
Este gen codifica la isoforma de elastina como un
El SNP se encuentra dentro de la
precursor. La proteína madura que es uno de los dos
sugerente región de vinculación para
componentes de las fibras elásticas. La proteína
el TDAH según el metanálisis [ 101 ].
codificada es rica en aminoácidos hidrófobos como la
glicina y la prolina, que forman regiones hidrófobas
móviles unidas por enlaces cruzados entre residuos de
lisina. Las deleciones y mutaciones dan como resultado
anomalías graves de la aorta y la piel, pero el gen
también cae en la deleción que se encuentra en el
síndrome de Williams Beuren. Este último es un
síndrome de genes contiguos con características
neuroconductuales y mentales.
el retraso no se explica fácilmente por la
alteración del gen de la elastina solo.
rs171415
20
58229934
Dentro del intrón de
genes hipotéticos
AX747739 y
AK309218
Gen (s) hipotéticos de función desconocida.
Menos de 10 kb de uno de los
principales resultados de GWAS
para el TDAH [ 63 ].
TDAH trastorno por déficit de atención / hiperactividad, TEA desórdenes del espectro autista, CNV variación del número de copias, SNP Polimorfismo de nucleótido simple
a Cuando
no se indique lo contrario, la información se deriva del navegador UCSC, las bases de datos OMIM, Gene y Unigene de NCBI, y el sitio web del Proyecto de evidencia
de laboratorio de Sullivan (ubicación de SNP ampliada por ± 5 Mb para exploraciones de ligamiento de todo el genoma, ± 5 kb para estudios de GWAS, microarrays y CNV, y ± 50
kb para señales)
B
El análisis se limitó a los SNP que mostraban pag- valores de 10- 4 o menor en el análisis combinado del conjunto de datos de descubrimiento y replicación
123
290
premutaciones en el 5 0 región no traducida del FMR1
gen en el cromosoma X, duplicaciones segmentarias en los
puntos de corte (BP4-BP5) del cromosoma 15q13.2-q13.3,
una deleción de 22q11 que contiene el COMT gen y el raro
síndrome XXYY) pueden explicar algunos TDAH? Casos de
TEA. Sin embargo, dado que estos síndromes se
acompañan principalmente de anomalías físicas
características, es poco probable que representen muchos
TDAH. Casos de TEA sin causa médica clara. Con la
excepción de un estudio, solo se puede hacer una
comparación indirecta de los loci de enlace candidatos para
el TDAH y el TEA, ya que todos los loci se basan en estudios
que incluyen pacientes con TDAH o TEA. Se encuentran
pruebas limitadas de superposición de señales de
vinculación sugerentes superpuestas para el TDAH y el TEA.
Cuando se aplican criterios más flexibles, 5p13, 9q33 y
16p13 parecen ser los loci más fructíferos para buscar
genes pleiotrópicos. Con respecto a los hallazgos de GWAS,
16 SNP relacionados con el TDAH pueden posiblemente
estar involucrados en el TEA y 25 SNP relacionados con el
TEA también pueden ser de interés para el TDAH. Sin
emabargo,
Eur Child Adolesc Psychiatry (2010) 19: 281–295
y los niños son evaluados usando medidas fenotípicas
comparables, ¿se puede hacer un examen más directo para
la transmisión intergeneracional de TDAH, TEA y TDAH?
Síntomas de TEA. Es de crucial importancia incluir no solo
medidas categóricas de TDAH y TEA en este diseño, sino
también hacer uso de medidas fenotípicas cuantitativas.
Este último hace más justicia a la naturaleza cuantitativa de
ambos trastornos; los individuos con síntomas por debajo
del umbral se agrupan por lo demás con los individuos que
no presentan síntomas. Dos tipos de familias serían
adecuadas para este enfoque: familias en las que los
trastornos están presentes por separado en diferentes
miembros de la familia y familias en las que los miembros
se ven afectados por ambos trastornos simultáneamente.
Un segundo paso (o paralelo) sería evaluar los endofenotipos
candidatos dentro de un diseño familiar en el que tanto el TDAH
como el TEA están presentes en uno o más miembros de la familia.
Los endofenotipos, como la neuroimagen o las funciones
Recomendaciones para futuros estudios genéticos
neuropsicológicas, se definen como rasgos de vulnerabilidad
del TDAH 1 TEA
hereditarios que forman un vínculo entre los genes y los síntomas
observables [ 39 ]. La primera generación de estudios de TDAH y TEA
GWAS nos ha proporcionado una herramienta para identificar
GWAS que utilizaron los fenotipos clínicos de TEA o TDAH dejó en
nuevos genes para trastornos multifactoriales como TEA y TDAH.
claro que los fenotipos de diagnóstico psiquiátrico pueden no ser
Estos estudios requieren que se investiguen muestras grandes, con
los más adecuados para el descubrimiento de genes. En
miles de casos y un número igual de controles para analizar. Para
comparación con los fenotipos, los endofenotipos pueden mejorar
ello, se están formando colaboraciones internacionales; uno de los
el poder estadístico al (a) ser más heredables que los fenotipos, (b)
más grandes para los trastornos psiquiátricos es el Consorcio
ser más fácilmente cuantificables que dicotómicos DSM
Psiquiátrico GWAS [ 74 ]. Uno de los tres objetivos principales del
categorías de diagnóstico, (c) ser más confiables y objetivas que las medidas
Consorcio Psiquiátrico GWAS es '' análisis de trastornos cruzados,
fenotípicas, (d) ser más relevantes biológicamente y (e) ser más útiles para
incluidos análisis de combinaciones de trastornos y de fenotipos
crear subgrupos genéticamente homogéneos de pacientes. ¿Endofenotipos
observados en dos o más trastornos ... basado en recomendaciones
candidatos para el TDAH? Lo más probable es que el TEA muestre las
de un comité de expertos. Debido a que los datos son insuficientes
siguientes características: (a) ¿está más afectado por el TDAH? Los probandos
para determinar qué factores etiológicos comunes de trastornos
de TEA en comparación con los probandos de TDAH o TEA, (b) ¿están más
cruzados podrían existir, se deben explorar fenotipos alternativos.
deteriorados en padres y hermanos de TDAH? Probandos de TEA en
Los análisis de GWAS han producido sorprendentes asociaciones
comparación con los de TDAH o probandos de TEA, (c) una correlación más
entre trastornos, como las que se encuentran para los cánceres y
fuerte entre hermanos en TDAH? Familias con TEA en comparación con las
las enfermedades inflamatorias del intestino, que también podrían
familias con TDAH o TEA, (d) correlación cruzada con TDAH y TEA en los
existir para los trastornos psiquiátricos dados los muchos síntomas
miembros de la familia. ¿En una revisión extensa sobre el TDAH candidato?
comunes '' (p. 548 [ 73 ]). No se han realizado tales análisis de
Endofenotipos de TEA (presentados por Rommelse et al.), Concluimos que el
trastornos cruzados para el TDAH en combinación con el TEA. Por lo
funcionamiento ejecutivo, la variabilidad de respuesta, la cognición social, la
tanto, propondremos varios pasos para futuras investigaciones que
coordinación motora, el lenguaje y la inteligencia son los endofenotipos
puedan facilitar la detección de factores etiológicos pleiotrópicos
neuropsicológicos candidatos más prometedores. Las mediciones
para TDAH y TEA.
endofenotípicas del cerebro estructural candidatas incluyen el tamaño total
del cerebro, el tamaño del cuerpo calloso y del cerebelo, y
Un primer paso en futuros estudios genéticos familiares sobre la
etiología compartida del TDAH y el TEA sería evaluar el TDAH y el TEA
tanto en los padres como en las crías (múltiples). Si los padres
123
291
Eur Child Adolesc Psychiatry (2010) 19: 281–295
integridad de los circuitos fronto-estriados. Existían muy pocos datos sobre las
Por último, pero no menos importante, no debe pasarse por alto
medidas de imágenes cerebrales funcionales para proponer endofenotipos
el efecto de las variables ambientales sobre el funcionamiento
candidatos en este dominio. Los parámetros corporales que pueden ser útiles
endofenotípico y fenotípico. Un endofenotipo candidato puede
para estudios futuros son la relación entre la longitud de los dedos, la altura y
asociarse con un diagnóstico, ser heredable y evaluarse de manera
el peso y, posiblemente, las anomalías de los ácidos grasos. Mediante la
confiable, pero, no obstante, estar bajo (fuerte) influencia de
incorporación de estos endofenotipos candidatos en los estudios de genética
factores ambientales. Las interacciones gen-ambiente
molecular, se puede obtener tanto el poder estadístico como la comprensión
(principalmente relacionadas con variables tempranas / obstétricas)
de las vías del comportamiento de los genes.
sobre el fenotipo se informan cada vez más en la literatura sobre
Sin embargo, el enfoque del endofenotipo no está exento de
TDAH y TEA [ 12 , 60 , 68 , 90 , 91 ; ver también en otra parte de este
deficiencias. Por ejemplo, no está bien establecido que los
número] y también puede existir para endofenotipos. Por lo tanto,
endofenotipos sean de hecho más fiables y objetivos que los
las interacciones gen-ambiente son de vital importancia a tener en
fenotipos clínicos [ 11 ]. Además, un endofenotipo putativo
cuenta al estudiar una base etiológica común para ambos
podría no ser menos "genéticamente complejo" o más
trastornos.
hereditario que el fenotipo en sí [ 11 ], por lo que no resulta
En resumen, ¿faltan estudios de vínculos y genes
candidatos adecuadamente diseñados y potenciados para
el TDAH? ASD. GWAS reciente para fenotipos clínicos de
TDAH y TEA ha identificado una serie de candidatos viables
a pleiotropía. Actualmente, los GWAS parecen ser los
enfoques más apropiados para conocer el papel de las
variantes genéticas comunes en los trastornos combinados.
Proponemos que los estudios futuros que examinen los
factores etiológicos familiares compartidos para el TDAH y
el TEA (a) utilicen un diseño familiar en el que se obtengan
las mismas medidas de todos los miembros de la familia, (b)
incorporen un conjunto coherente de medidas
endofenotípicas candidatas que son más factores de riesgo
compartidos para el TDAH y el TEA, (c) aplicar modelos
multivariados de niveles múltiples para el análisis
estadístico, con el fin de examinar las relaciones entre los
diversos endofenotipos y fenotipos,
automáticamente en un mayor poder para detectar efectos
genéticos. Por ejemplo, aunque útil [ 78 ] y potencialmente más
potente que los estudios de fenotipos clínicos, todavía se
necesitan tamaños de muestra bastante sustanciales cuando se
utilizan endofenotipos a nivel de rendimiento neurocognitivo
para estudios genéticos [ 11 ]. Sin embargo, las medidas de
neuroimagen estructural y funcional parecen ser capaces de
reducir considerablemente los tamaños de muestra necesarios
para los análisis genéticos moleculares [ 58 , 62 ]. Por lo tanto, a
pesar de las posibles deficiencias, no obstante, recomendamos
incorporar medidas endofenotípicas candidatas en la
investigación genética familiar para el TDAH. ASD.
Otra recomendación es analizar múltiples endofenotipos al
mismo tiempo. Esto podría lograrse combinando rasgos
relacionados en un solo resultado utilizando análisis de
componentes principales o análisis de factores. De este modo,
los constructos subyacentes comunes se extraen en función de
la covarianza entre medidas mientras se reduce el número de
variables. Las principales ventajas sobre el uso de
endofenotipos correlacionados múltiples en análisis
univariados son una mayor confiabilidad y un menor riesgo de
resultados falsos positivos. Una posible desventaja de este
enfoque puede ser la pérdida de información al eliminar la
varianza que es específica de cada uno de los endofenotipos.
Alternativamente, se pueden utilizar modelos multivariados de
Declaración de conflicto de intereses Rommelse, Franke, Geurts y
Hartman no tienen ningún conflicto de intereses que revelar. Buitelaar
ha sido en los últimos 3 años consultor / miembro del consejo asesor de
/ o orador de Janssen Cilag BV, Eli Lilly, Bristol-Myer Squibb, Organon /
Shering Plough, UCB, Shire, Medice, Servier y Servier. .
Acceso abierto Este artículo se distribuye bajo los términos de la Licencia
de Reconocimiento No Comercial de Creative Commons que permite
cualquier uso, distribución y reproducción no comercial en cualquier
medio, siempre que se acredite la fuente y el autor original.
niveles múltiples. Los modelos multivariados multinivel
muestran las relaciones entre numerosos fenotipos
intermedios [ 82 ]. Usando esta técnica, múltiples variables
genéticas explicativas pueden incluirse simultáneamente en el
modelo (multivariante) y regresarse en variables medidas a
nivel de endofenotipo y fenotipo. Como la mayoría de los casos
de TDAH y TEA probablemente son causados por muchos
genes de pequeño efecto individual, incorporar las relaciones
entre múltiples genes, endofenotipos y fenotipos clínicos en el
modelo es aún más importante. El enfoque endofenotípico
multivariado ya ha demostrado ser útil en varios otros
dominios de la investigación endofenotípica [ 13 , 71 , 97 ] y
probablemente resultará fructífero en la búsqueda de factores
etiológicos comunes para el TDAH? ASD.
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