Guías Clínicas AUGE Cáncer Cérvico Uterino Noviembre 2015 Subsecretaría de Salud Pública División de prevención y Control de Enfermedades Departamento Manejo Integral del Cáncer y otros Tumores 2 Ministerio de Salud. Guía Clínica. Cáncer Cervicouterino (CaCu). Santiago: Minsal, 2015. Todos los derechos reservados. Este material puede ser reproducido total o parcialmente para fines de diseminación y capacitación. Prohibida su venta. ISBN: 978-956-8823-54-2 Fecha 1ª Edición: 2005 Fecha 1ª actualización: 2010 Fecha 2ª actualización: Noviembre 2015 3 ÍNDICE ALGORITMOS DE DECISIÓN CLÍNICA .................................................................................................................. 5 RECOMENDACIONES CLAVE ............................................................................................................................. 12 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................................ 14 1.1. Descripción y epidemiología del problema de salud ............................................................................ 14 1.2. Alcance de la guía ................................................................................................................................. 15 1.3. Declaración de intención ...................................................................................................................... 15 2. OBJETIVOS .................................................................................................................................................... 17 3. RECOMENDACIONES .................................................................................................................................... 18 3.1. Preguntas clínicas abordadas en la guía ............................................................................................... 18 3.2. Prevención Primaria.............................................................................................................................. 19 3.3. Prevención Secundaria ......................................................................................................................... 22 3.4. Diagnóstico y Tratamiento de Lesiones Preinvasoras........................................................................... 32 3.5. Diagnóstico y Tratamiento de Cáncer Cervicouterino .......................................................................... 38 3.5.1.1. Rol de las imágenes en la estadificación del cáncer cervicouterino....................................... 38 3.5.1.2. Rol de las imágenes de acuerdo al estadío............................................................................. 41 3.5.1.3. Rol de las imágenes en la planificación de tratamiento con radioterapia ............................. 41 3.6. Seguimiento de Cáncer Cervicouterino. ............................................................................................... 57 4. IMPLEMENTACIÓN DE LA GUÍA .................................................................................................................... 60 4.1. Situación de la atención del problema de salud en Chile ..................................................................... 60 4.2. Facilitadores y barreras para la implementación de las recomendaciones .......................................... 60 4.3. Diseminación ........................................................................................................................................ 60 4.4. Evaluación del cumplimiento de la guía ............................................................................................... 60 4.4.1. Indicadores de proceso ................................................................................................................. 61 4.4.2. Indicadores de resultado .............................................................................................................. 61 5. DESARROLLO DE LA GUIA ............................................................................................................................. 62 5.1. Grupo de trabajo .................................................................................................................................. 62 5.2. Declaración de conflictos de interés ..................................................................................................... 65 5.3. Revisión sistemática de la literatura ..................................................................................................... 65 5.4. Formulación de las recomendaciones .................................................................................................. 67 5.4.1. Niveles de evidencia ..................................................................................................................... 67 5.4.2. Grados de recomendación ............................................................................................................ 68 5.5. Validación de la guía ............................................................................................................................. 70 5.6. Vigencia y actualización de la guía: 5 años desde la fecha de publicación. .......................................... 70 ANEXO 1. Glosario de Términos ....................................................................................................................... 71 4 ANEXO 2. Niveles de evidencia y grados de recomendación ........................................................................... 73 ANEXO 3. Estadificación del Cáncer Cervicouterino ......................................................................................... 74 ANEXO 4. Clasificación Bethesda...................................................................................................................... 75 REFERENCIAS .................................................................................................................................................... 78 5 ALGORITMOS DE DECISIÓN CLÍNICA Tamizaje de Cáncer Cervicouterino con PAP Primera PAP desde los 25 años PAP cada tres años PAP (-) PAP (+) Colposcopía (-) PAP cada 3 años Fin del tamizaje a los 65 años (+) (-) Colposcopía (+) Sospecha Cáncer BIOPSIA PAP en 6-12 meses (-) (+) Tratamiento 6 Tamizaje de Cáncer Cervicouterino con Detección de VPH A. ALTERNATIVA DE TAMIZAJE PARA MUJERES ENTRE 30 Y 64 AÑOS, SI ESTÁ DISPONIBLE EXAMEN DE DETECCIÓN DE VPH Y GENOTIPIFICACIÓN CLÍNICAMENTE VALIDADO. 7 Tamizaje de Cáncer Cervicouterino Detección B. ALTERNATIVA DE TAMIZAJE PARA MUJERES ENTRE 30 Y 64 AÑOS, SI ESTÁ DISPONIBLE EXAMEN DE DETECCIÓN DE VPH CLÍNICAMENTE VALIDADO. Detección de VPH 1 VPH + VPH − Pap reflejo2 Tamizaje de rutina VPH en 5 años Pap + Pap − Colposcopía Control en 1 año VPH (y Pap) VPH + (o Pap +) VPH − (y Pap −) Colposcopía Tamizaje de rutina VPH en 5 años 1: Prueba de detección de VPH de alto riesgo clínicamente validada. 2: El Pap se toma junto con el VPH pero se lee solamente ante un resultado VPH+; el citotecnólogo/patólogo debe conocer que muestra es VPH+. 8 Algoritmo: Derivación a Especialista o U.P.C. del Primer PAP Atípico según Clasificación Bethesda 2001 PRIMER PAP ATÍPICO Atípico Alto grado Atípico Glandular Atípico Inespecífico VPH 16 y 18* Tratar y repetir 2º PAP en 6 meses (+) (-) Atípico Alto Grado PAP (-) Atípico Inespecífico AGUS Repetir PAP en 6 meses PAP (-) Atípico Inespecífico PAP cada 3 años Colposcopía Unidad de Patología Cervical *Si está disponible Atípico Inespecífico 9 Algoritmos: Confirmación Diagnóstica (Esquema General) UNIDAD PATOLOGÍA CERVICAL O EVALUACIÓN ESPECIALISTA COLPOSCOPIA NORMAL ANORMAL REEVALUACIÓN (-) TOMA DE BIOPSIA (DIRIGIDA; CURETAJE ENDOCERVICAL; CONO) (+) ESTUDIO HISTOLÓGICO NIVEL PRIMARIO HISTOLOGÍA NORMAL REEVALUACIÓN COLPOSCOPIA-PAP HISTOLOGÍA (-) (+) HISTOLOGÍA POSITIVA LESIÓN PRE INVASORA NIE I, NIE II, NIE III - CIS LESIÓN INVASORA CACU INVASOR EVALUACIÓN ESPECIALISTA CON INFORME HISTOLÓGICO PARA DETERMINAR CONDUCTA EVALUACIÓN POR MÉDICO ESPECIALISTA CON INFORME HISTOLÓGICO HISTOLÓGICO LESIÓN PREINVASORA NIE i, NIE II, NIE III/CIS EVALUACIÓN CONDUCTA TERAPÉUTICA GRADO LESIÓN ANTEC. GRALES Y GINECO INFORME HISTOLÓGICO LESIÓN INVASORA EVALUACIÓN E INICIO ETAPIFICACIÓN EXÁMENES LABORATORIO (100%) CASOS COMPLEJOS A COMITÉ TRATAMIENTOS ESTUDIOS CON IMÁGENES ESTUDIOS ENDOSCÓPICOS EVALUACIÓN COMITÉ ONCOLÓGICO DETERMINACIÓN DE CONDUCTA TERAPÉUTICA 10 Algoritmo: Tratamiento y Seguimiento de Neoplasias Intraepiteliales de Bajo Grado Diagnóstico histológico de NIE I PAP previo NIE I, 2º atípico inespecífico o atípico de alto riesgo Colposcopía Satisfactoria Colposcopía Insatisfactoria o Lesión endocervical PAP previo NIE II o III / CIS Colposcopía Satisfactoria Colposcopía insatisfactoria PAP cada 6 meses NIE I Persistente por 2 años VPH Diagnóstico escisional Diagnóstico escisional u observación con PAP y colposcopía c/6 meses por 1 año 2 citologias PAP CONSECUTIVOS NORMALES TAMIZAJE CON PAP CADA TRES AÑOS Diagnóstico escisional 11 Algoritmo: Tratamiento y Seguimiento de Neoplasias Intraepiteliales de Alto Grado Diagnóstico histológico de NIE II o III / cáncer in SITU Colposcopía satisfactoria Conización o Ablación NIE II o más recurrente Colposcopía Insatisfactoria Conización 2 PAP consecutivos normales o VPH negativo a los 12 meses Atención Primaria – médico general capacitado- matrona capacitada 12 RECOMENDACIONES CLAVE RECOMENDACIONES Se recomienda vacunar contra VPH a niñas entre los 9 y 13 años en esquema de 2 dosis, 0 y 12 meses. No se recomienda realizar tamizaje a mujeres menores de 20 años ya que los daños potenciales del tamizaje a las mujeres en este grupo de edad son mayores que los beneficios. No se recomienda realizar tamizaje citológico a mujeres entre 20 y 24 años. Se recomienda realizar tamizaje con PAP a mujeres entre 25 y 64 años. Se recomienda mantener prevención secundaria en la población vacunada. Se recomienda utilizar Códigos Diagnósticos Ministeriales o Nomenclatura homologable a Sistema de Clasificación de PAP Cervical Bethesda vigente. Se recomienda realizar tamizaje con PAP, a mujeres entre 25 a 64 años cada 3 años. Se recomienda suspender tamizaje en mujeres de 65 o más años, cuando tengan un tamizaje previo adecuado. Se recomienda derivar a colposcopía a toda PAP positiva. Se recomienda frente a un ASCUS realizar genotipificación VPH 16-18, o repetir PAP a los 6 meses. Frente a una genotipificación VPH 16-18 positiva o PAP repetida alterada referir a colposcopía. Se recomienda que todo ASC-H y AGUS referir colposcopía. Se recomienda usar un método de triage en las mujeres VPH positivas para decidir su derivación a colposcopía. El triage recomendado actualmente en Chile es un PAP sólo o acompañado de genotipificación VPH16/18 A mujeres VPH positivo con PAP negativa, se recomienda genotipificación VPH 16-18, o control a los 12 meses con VPH. Para lesiones histológicas NIE I (lesión de bajo grado) se recomienda la observación y seguimiento cito- colposcópico cada 6 meses por 2 años. En mujeres mayores de 25 años, se recomienda el tratamiento escisional a toda paciente con NIE II o III. En mujeres menores de 25 años con NIE II, se sugiere observación y seguimiento cito-colposcópico cada 6 meses. En mujeres menores de 25 años con NIE III, se recomienda tratar con procedimiento escisional. En mujeres con lesiones NIE II y III tratadas, se recomienda seguimiento con PAP y colposcopía cada 6 meses por tres veces o realizar genotipificación viral 16-18 a los 12 meses. Para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma in Situ diagnosticado por biopsia, el procedimiento diagnóstico definitivo es la escisión. Para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma in Situ diagnosticado por biopsia escisional, si los márgenes son positivos se debe realizar un segundo procedimiento también por escisión. NIVEL DE RECOMENDACIÓN A C A C C C C C A C C C C B A A C A A 13 Para el tratamiento de pacientes con Adenocarcinoma in Situ en mujer que ha completado su paridad la opción preferente es la histerectomía. Para el tratamiento de cáncer cervicouterino invasor IA1, sin compromiso linfovascular, se recomienda histerectomía total vía abdominal, vaginal o laparoscópica, en caso de no desear preservar la fertilidad. Para el tratamiento de CaCu invasor IA1, con compromiso linfovascular, se recomienda histerectomía total asociada a linfadenectomia pelviana completa. Para el tratamiento de cáncer cervicouterino invasor IA1, si la paciente desea preservar fertilidad, se recomienda realizar conización con márgenes negativos. Para el tratamiento de cáncer cervicouterino invasor IA2, se recomienda histerectomía radical tipo B, más linfadenectomia pelviana completa, en caso de paridad cumplida. Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor IB1, se recomienda la histerectomía radical tipo C, más linfadenectomia pelviana completa. Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor IB2, se recomienda la quimioradioterapia. Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor IIA1, se recomienda realizar histerectomía radical tipo C con linfadenectomía pelviana completa más colpectomía. Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor IIA2, se recomienda quimioradioterapia. Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor estadío IIIA y IIIB, se recomienda radio quimioterapia. Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor IVA, se recomienda quimioradioterapia. Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor estadío IVB, se recomienda tratamiento paliativo. Para pacientes con recidiva de cáncer invasor las alternativas de tratamiento deben ser discutidas en comité oncológico. Para el seguimiento se recomienda control clínico cada tres meses durante los dos primeros años. Del tercer al quinto año control cada seis meses. Del quinto año en adelante, un control anual. A C C C C C A A A A A A C C 14 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Descripción y epidemiología del problema de salud El cáncer cervicouterino (CaCu) es una alteración celular que se origina en el epitelio del cuello del útero y que se manifiesta inicialmente a través de lesiones precursoras, habitualmente de lenta y progresiva evolución en el tiempo, que se suceden generalmente en estadios. En grado variable evolucionan a displasia severa cuando compromete sólo al epitelio superficial y luego a cáncer invasor, cuando el compromiso traspasa la membrana basal. La Organización Mundial de la Salud (OMS)(1)reconoce varios tipos histológicos, siendo dos los principales de cáncer invasor: 1. 2. Carcinoma de células escamosas (que constituye cerca del 80-85% de todos los casos) Adenocarcinoma (que constituye cerca del 10-12% de todos los casos) Otros tipos de carcinoma p. ej. carcinomas adenoescamosos, adenoidequístico, neuroendocrinos, carcinoma metastásico constituyen el restante 3-5% de casos. Casi el 100% de los tumores indicados(2) están relacionados con el virus papiloma humano (VPH) de alto riesgo oncogénico (sobre todo VPH 16 y 18). Todos presentan las mismas características clínicas y los mismos factores de riesgo, pero los adenocarcinomas, carcinomas adenoescamosos y neuroendocrinos se detectan peor en los análisis de rutina, por lo que suelen encontrarse en fases más avanzadas. A nivel mundial el cáncer de cuello uterino es el cuarto tipo de cáncer más común en las mujeres, y el séptimo en general, con un estimado de 528.000 nuevos casos en el mundo en 2012. Una gran mayoría (alrededor del 85%) de la carga mundial se produce en las regiones menos desarrolladas, donde representa casi el 12% de todos los cánceres femeninos i Según datos de GLOBOCAN, durante 2012, hubo cerca de 266.000 muertes por cáncer cervical en todo el mundo, representando el 7,5% de todas las muertes por cáncer femenino. Casi nueve de cada diez (87%) muertes por cáncer cervical se producen en las regiones menos desarrolladas. En Chile la incidencia estimada Chile 2003 – 2007 de cáncer cervicouterino es de 14,6 por 100 mil habitantes, cerca de 1.279 casos nuevos por año, ocupando el 4º lugar después de mama, piel no melanoma y vesícula. En cuanto a la mortalidad, el año 2012, fallecieron por esta enfermedad, 584 mujeres, con una tasa de mortalidad ajustada de 5,58 por 100 mil mujeres. El año 1990 la tasa ajustada alcanzó a 14, 34 y el 2012 a 5,58 por 100 mil mujeres, que se traduce en una disminución del 67.28%, en la tasa de mortalidad entre los años 1990 -2012. 15 1.2. Alcance de la guía Tipo de pacientes y escenarios clínicos a los que se refiere la guía Esta guía es una referencia para la atención de: 1. 2. 3. Mujeres asintomáticas con riesgo promedio de presentar cáncer cervicouterino a distintas edades en población general. Mujeres con resultado de tamizaje compatible con probable patología cervical Mujeres con síntomas y signos sospechosos de un cáncer cervicouterino. Esta Guía contiene aspectos para la promoción y prevención del cáncer de cuello uterino y sus factores de riesgo, así como estrategias para la detección oportuna de lesiones preinvasoras e invasoras, criterios de diagnóstico, tratamientos y seguimiento. No incluye la rehabilitación, soporte psicosocial, ni los cuidados paliativos. Si bien la guía se considera válida para la gran mayoría de las personas con este tipo de cáncer, ocasionalmente el médico tratante puede identificar casos especiales en los que no sean aplicables las recomendaciones. Todos los casos especiales se deben discutir en Comité oncológico de la especialidad (multidisciplinaria), para las decisiones terapéuticas. Usuarios a los que está dirigida la guía Esta guía entrega orientaciones sobre detección, diagnóstico, tratamientos, y seguimiento del cáncer de cervicouterino al equipo multidisciplinario, a autoridades sanitarias y prestadores de salud privados y públicos de los distintos niveles de atención. 1.3. Declaración de intención Esta guía pretende apoyar a los equipos de salud en la toma de decisiones clínicas, fomentando las buenas prácticas con un uso eficiente de los recursos. Para esto, se han definido recomendaciones en base a la mejor evidencia científica disponible. Esta guía no fue elaborada con la intención de establecer estándares de cuidado para pacientes individuales, los cuales sólo pueden ser determinados por profesionales competentes sobre la base de toda la información clínica respecto del caso, y están sujetos a cambio conforme al avance del conocimiento científico, las tecnologías disponibles en cada contexto en particular, y según evolucionan los patrones de atención. En el mismo sentido, es importante hacer notar que 16 la adherencia a las recomendaciones de la guía no asegura un desenlace exitoso en cada paciente. No obstante lo anterior, se recomienda que las desviaciones significativas de las recomendaciones de esta guía o de cualquier protocolo local derivado de ella sean debidamente descritas y fundamentadas en los registros del paciente y basadas en la discusión por comité oncológico institucional. En algunos casos las recomendaciones no aparecen avaladas por estudios clínicos, porque la utilidad de ciertas prácticas resulta evidente en sí misma, y nadie consideraría investigar sobre el tema o resultaría éticamente inaceptable hacerlo. Es necesario considerar que muchas prácticas actuales sobre las que no existe evidencia pueden de hecho ser ineficaces, pero otras pueden ser altamente eficaces y quizás nunca se generen pruebas científicas de su efectividad. Por lo tanto, la falta de evidencia no debe utilizarse como única justificación para limitar la utilización de un procedimiento o el aporte de recursos. 17 2. OBJETIVOS Esta guía clínica tiene por objetivos contribuir a: 1. 2. 3. 4. Disminuir la incidencia de cáncer cervicouterino. Reducir la morbimortalidad, mejorar sobrevida y calidad de vida por cáncer cervicouterino. Proporcionar una base científica sólida y actualizada a los equipos de salud en aspectos relativos a la prevención, diagnóstico precoz y tratamientos del cáncer de cervicouterino. Diseminar las recomendaciones actualizadas ampliamente en la población con el fin de promover la decisión informada en la detección y manejo del cáncer de cervicouterino. Esta guía clínica se complementa con: Detección precoz del cáncer cervicouterino: • Cápsula educativa “Cuando sospechar un cáncer en el adulto y cómo derivar” http://www.uvirtual.cl • Manual “Cuando sospechar un cáncer en el adulto y cómo derivar” http://www.redcronicas.cl • Prevención de mucositis oral en personas con cáncer: http://web.minsal.cl/sites/default/files/files/GPC%20manejo%20lesiones%20mucosa%20 oral_%20dic%202014%20(2).pdf 18 3. RECOMENDACIONES 3.1. Preguntas clínicas abordadas en la guía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. ¿Qué medidas de prevención primaria se utilizan para el cáncer cervicouterino? ¿Cuál es la estrategia de tamizaje según grupo etario, en la población vacunada y no vacunada? ¿Qué nomenclatura debe utilizarse en los informes de resultados, citológicos y virológicos? Según la estrategia de tamizaje utilizada ¿cuál es intervalo de tiempo recomendado y la población objetivo? ¿Cuál es la conducta a seguir en una paciente con tamizaje citológico positivo? ¿Cuál es la conducta a seguir en una paciente con tamizaje virológico positivo? ¿Qué hacer con un paciente VPH positivo de alto riesgo y PAP negativa? ¿Cuándo debe ser una mujer derivada a un especialista o/a la Unidad de Patología Cervical? ¿Cómo se realiza la confirmación diagnóstica de lesiones preinvasoras e invasoras de cáncer Cervicouterino? ¿Cuáles son las alternativas de tratamiento y seguimiento para lesiones intraepiteliales de Bajo grado? ¿Cuáles son las alternativas de tratamiento en lesiones intraepiteliales de alto grado (NIE II –III/CIS)? ¿Cuál es el seguimiento de las lesiones intraepiteliales NIE II y III? ¿Cuál es el tratamiento para pacientes con adenocarcinoma In Situ (AIS)? ¿Cuáles son las alternativas terapéuticas y seguimiento de pacientes que presenten recidivas de lesiones pre-invasoras? ¿Cuál es el rol de las imágenes en la estadificación y estudio pre-tratamiento del cáncer Cervicouterino? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IA1? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IA2? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IB1? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IB2? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IIA? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IIB? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IIIA y IIIB? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IVA? ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IVB? ¿Qué Intervenciones son las recomendadas para pacientes con recidiva en CaCu? ¿Cuál es el manejo de las complicaciones, quien y donde se debe realizar? ¿Cuáles son los objetivos, periodicidad y duración del seguimiento del cáncer invasor tratado? 19 3.2. Prevención Primaria 1.- ¿Qué medidas de prevención primaria se utilizan para el cáncer cervicouterino? Las principales medidas descritas para promoción y prevención primaria son: PROMOCIÓN PROMOCIÓN PREVENCIÓN Información a la población en relación a la importancia de esta patología. Educación a la población femenina sobre los factores protectores y factores de riesgo. La vacunación contra virus papiloma humano (VPH). Factores de riesgo para el cáncer cervicouterino son(3) : Nivel de evidencia 3 Infección persistente por genotipo de alto riesgo de Virus Papiloma Humano (VPH) Tabaquismo Multiparidad Uso de Anticonceptivos(4), (5)Nivel de evidencia 3 Edad temprana de inicio de vida sexual Múltiples parejas sexuales Una pareja con muchos compañeros sexuales presentes o pasados Historia de infecciones de transmisión sexual Inmunodeficiencia o inmunosupresión Ciertas enfermedades autoinmunes. También, existen factores protectores como una dieta balanceada que incluya consumo de frutas y verduras (rica en Betacaroteno)(6)Nivel de evidencia 3 Virus Papiloma Humano, VPH Hace dos décadas se reconoció como agente causal del CaCu a un grupo de virus pertenecientes a la familia de los Papillomaviridae(7).El Virus Papiloma Humano (VPH)es un virus ADN de doble hélice. Es la infección de transmisión sexual más común(8); se estima que la gran mayoría de las personas adquirirán la infección en algún momento de su vida(9) En Chile, la prevalencia en la población general de mujeres adultas es alrededor de 10%(10). La infección por VPH habitualmente tiene un curso transitorio (80-90%) siendo eliminadas dentro de dos años post infección(9); cuando esto no ocurre se denomina infección persistente. La infección persistente por un virus de alto riesgo es causa necesaria para enfermedad neoplásica(11)(12)(13)Nivel de evidencia 3, esto ocurre cuando se genera la integración del DNA viral al genoma del huésped lo que puede llevar al desarrollo de lesiones precancerosas que progresen a cáncer. 20 El VPH se puede transmitir a través del contacto con la piel y mediante las relaciones sexuales, incluyendo coito vaginal, penetración anal e incluso durante el sexo oral. Se conocen más de 100 tipos virales, que en relación a su patogenia oncológica, se clasifican en tipos de alto y de bajo riesgo oncológico. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) 1 considera que los tipos de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 son carcinogénicos en humanos y el 68 es probablemente carcinogénico (tipos denominados VPH de alto riesgo oncológico) y están fuertemente vinculados con cánceres como el de cuello uterino, vulva y vagina en mujeres, de pene en los hombres, y de ano, boca y garganta, en ambos sexos.(14)Nivel de evidencia 3. Los genotipos VPH 16 y 18 causan aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello uterino y el 50 % de las lesiones preinvasoras de cuello uterino. En Estados Unidos la incidencia anual estimada de Neoplasia Intraepitelial Escamosa (NIE) en mujeres que se someten a la detección del cáncer de cuello de útero, es de 0,4 % para el NIE I y 0,5 % para NIE II/III. En Chile la incidencia anual estimada de lesión preinvasoras es 1,6% de la población tamizada (15.000 nuevos casos).Los estudios de seguimiento muestran que la progresión a lesión de alto grado en todos los grupos de edad, es muy superior para las infecciones por VPH 16 o 18 muy en particular VPH 16 que para los otros genotipos de alto riesgo. Los virus Papiloma Humano de alto riesgo causan varios tipos de cáncer: − Cáncer de cuello uterino: Prácticamente todos los casos de cáncer cervical son causados por infecciones por VPH, y solo dos tipos, el 16 y el 18, son responsables de casi 70% de todos los casos(15)(16).Nivel de evidencia 3. − Cáncer de ano: Cerca de 95% de los cánceres de ano son causados por VPH. La mayoría de estos son causados por el tipo 16 de VPH.(13) − Cánceres de orofaringe (cánceres de la parte central de la garganta, incluyendo el paladar blando, la base de la lengua y las amígdalas): Cerca de 70% de los cánceres de orofaringe son causados por VPH. En los Estados Unidos, más de la mitad de los cánceres diagnosticados en la orofaringe están relacionados con el tipo 16 de VPH(17) − Cánceres poco comunes: Los VPH causan cerca de 65% de los cánceres de vagina, 50% de los cánceres de vulva y 35% de los cánceres de pene(18)Nivel de evidencia 3. La mayoría de estos son causados por el tipo 16 de VPH. Los tipos de VPH de alto riesgo causan aproximadamente 5% de todos los cánceres en todo el mundo(19)Nivel de evidencia 2. Un caso especial lo constituye el tipo 45, que es poco frecuente en la población general o en 1 Vincent Cogliano, Robert Baan, Kurt Straif, Yann Grosse, Béatrice Secretan, Fatiha El Ghissassi. Carcinogenicity of human papillomaviruses, WHO International Agency for Research on Cancer. Volume 6, No. 4, p204, April 2005. 21 mujeres con PAP normal e incluso en las lesiones preneoplásicas, pero es el tercero en frecuencia en el carcinoma invasor y en el adenocarcinoma invasor, sugiriendo que la carcinogénesis por VPH 45 podría presentarse, por lo menos en algunas ocasiones, sin transitar por los estadios preneoplásicos convencionales. Esta interpretación es consistente con datos recientes que señalan que los casos asociados al VPH 16, 18 y 45 son más precoces (entre tres y cinco años) que los casos atribuidos a los otros genotipos de alto riesgo(20)Nivel de evidencia 3. Vacunación contra el Virus Papiloma Humano Actualmente se dispone de dos vacunas profilácticas para VPH, una bivalente (genotipo 16-18) y otra cuadrivalente (genotipo 6-11-16-18) Estas vacunas están compuestas por partículas semejantes a los virus nativos (VLPs), que carecen de capacidad infectiva, replicativa y oncogénica al no poseer ADN viral. Cada VLP está constituida por 72 pentámeros de la proteína L1 (cápside viral) (21). Ambas vacunas tienen una indicación exclusivamente profiláctica, sin efecto terapéutico sobre cualquier patología causada por VPH. Ambas han demostrado una elevación rápida e intensa de los títulos de anticuerpos (respuesta anamnésica, memoria inmune) después de una dosis adicional. La respuesta es al menos 10 veces mayor que la de la inmunidad natural y es mayor a menor edad de vacunación. Con respecto a la seguridad de las vacunas, todos los estudios muestran perfiles de seguridad aceptables. En estudios randomizados(22), Nivel de evidencia 1(23) Nivel de evidencia 3, no se encontraron diferencias entre el grupo vacunado y no vacunado, las reacciones adversas más frecuentes se dieron en el lugar de inyección y fueron transitorias y de intensidad leve o moderada(24) Nivel de evidencia 1. Ningún evento adverso sistémico grave ha sido relacionado causalmente con la vacunación. Una revisión sistemática(25) Nivel de evidencia 1 demostró que las vacunas tienen niveles de eficacia superior al 90% para prevenir las infecciones por VPH vacunales y las lesiones cervicales precancerosas asociadas a virus vacunales. En Estados Unidos, los eventos adversos de la vacuna se comparan con las tasas base de otras inmunizaciones. Entre junio de 2006 y marzo de 2013, aproximadamente 57 millones de vacunas tetravalente se distribuyeron en los Estados Unidos. Los informes de eventos adversos han sido consistentes con los datos reportados antes de iniciar su distribución.(24)Nivel de evidencia 1 Con respecto a la edad en que se debe vacunar, se recomienda realizarlo antes del inicio de la vida sexual, preferentemente entre los 9 y 11 años de edad, dado que las mujeres vacunadas antes de los 14 años alcanzan títulos de anticuerpos significativamente mayores que las vacunadas a mayor edad(26)(27)Nivel de evidencia 3. 22 En cuanto al número de dosis recomendadas, inicialmente se indicaba la necesidad de administrarse dosis(28).Nivel de evidencia 1, sin embargo, estudios con ambas vacunas reportan que esquemas de dos dosis administrado a niñas de 9-13 años no fue inferior a esquema de tres dosis administrado a mujeres de 16-26 años(29)Nivel de evidencia 3(30)Nivel de evidencia 1. En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud recomienda un esquema de 2 dosis para niñas menores de 15 años. Chile ha adoptado un esquema de dos dosis administradas a la cohorte de niñas de 9-13 años. Cada país debe decidir su utilización, modo de empleo y oportunidad, acorde con su realidad sanitaria y disponibilidad de recursos (OPS- OMS), esta es la situación adoptada por Chile fundada en evidencia internacional y los planteamientos del CAVEI. El hecho de contar con una vacuna eficaz y segura capaz de prevenir lesiones de alto grado (NIE 2 o +) asociadas a los genotipos 16 y 18 de VPH es prometedor. El seguimiento a largo plazo de las cohortes de pacientes vacunadas mostrará en un futuro la eficacia real en la prevención del cáncer cervicouterino(31).Nivel de evidencia 4 Se plantea la vacunación en la pre-adolescencia, en conjunto con el tamizaje en mayores de 24 años y la prevención de infecciones de transmisión sexual, como la estrategia más completa y válida para la prevención del cáncer de cuello uterino. Las mujeres vacunadas deben continuar con su programa de prevención secundaria, según recomendaciones específicas. RECOMENDACIÓN A Se recomienda vacunar contra VPH a niñas entre los 9 y 13 años en esquema de 2 dosis, 0 y 12 meses 3.3. Prevención Secundaria 2.- ¿Cuál es la estrategia de tamizaje según grupo etario, en la población vacunada y no vacunada? Síntesis de evidencia Los países desarrollados, que cuentan con programas de tamizaje organizados, han mostrado un importante descenso en la incidencia y mortalidad por esta neoplasia. Los estudios de cohorte o casos y controles mostraron una reducción en la incidencia y en la mortalidad por cáncer cervical, con un impacto mayor al 80%, tales son los resultados obtenidos en Escandinavia, el Reino Unido y la British Columbia en Canadá.(32)(33) 23 Mujeres menores de 20 años. No se encontraron estudios que examinaran la eficacia del tamizaje en mujeres menores de 20 años de edad. En lugar de ello, se han utilizado estimaciones epidemiológicas para determinar el potencial beneficio de la detección en este grupo de edad. La incidencia de cáncer de cuello uterino en este grupo es muy baja, cerca de 0, 4 por 100 mil mujeres. A modo de ejemplo En Chile en el 2011 no se registraron muertes por cáncer del cuello uterino en este grupo etario(34)Tampoco se logró identificar evidencia para apoyar que el realizar tamizaje a esta edad disminuya la mortalidad a edades mayores. El iniciar el tamizaje a esta edad genera la pesquisa de infecciones transitorias por VPH, las que espontáneamente remitirán en la mayoría de los casos. El realizar tamizaje a esta edad conlleva la derivación a colposcopía con las subsecuentes incomodidades físicas y psicológicas para la paciente(35)(36)(37).Nivel de evidencia 4. RECOMENDACIÓN C No se recomienda realizar tamizaje a mujeres menores de 20 años ya que los daños potenciales del tamizaje son mayores que los beneficios. Mujeres entre 20 y 24 años. No se encontraron pruebas de la eficacia del tamizaje en la disminución de la mortalidad de las mujeres entre 20 y 25 años.(38)Nivel de evidencia 1(39)Nivel de evidencia 4. La variación de la edad en que se inicia la detección no muestra ningún beneficio superior antes de los 25 años de edad; estudios internacionales han mostrado que el tamizaje con PAP cada 3 años, comenzando a los 15, 18, y 21 años de edad se encuentra tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino de 1,54, 1,54 y 1,55 por cada 1.000 mujeres, respectivamente(40) .Nivel de evidencia 1. Los resultados de estos análisis sugieren que el tamizaje a partir de los 25 años de edad con un intervalo de 3 años, ofrece el equilibrio más aceptable de beneficios y daños. RECOMENDACIÓN A No se recomienda realizar tamizaje citológico a mujeres entre 20 y 24 años. 24 Mujeres entre 25 y 64 En mujeres entre 25-64 años, distintos estudios de cohortes muestran una fuerte asociación entre la introducción de la detección y reducción de la incidencia de cáncer cervical(41),Nivel de evidencia 3. Dos estudios de casos y controles(42)(43)Nivel de evidencia 2, demuestran que la probabilidad de haber tenido al menos 1 PAP, fue menor entre las mujeres con cáncer que en aquellas sin cáncer. Un estudio de cohorte con 3 años de seguimiento encontró que el tamizaje se asoció con una disminución en la incidencia de cáncer de cuello uterino (riesgo relativo 0,4, IC 95% 0,2-0,6), (44)Nivel de evidencia 2. Datos de Canadá demuestran que, la prevalencia de los resultados anormales en las mujeres que han sido incluidas en programas de tamizaje, se redujo progresivamente con la edad desde un 4,5% en mujeres entre 30 y 39 años a 1,6% para mujeres entre 60 y 69 años (3,5% para 40-49 años, el 2,4% para 50 a 59 años). La proporción de lesiones de alto grado también se reduce con la edad así como también las tasas de biopsia y el tratamiento posterior. Con respecto a la edad en la que finalizar el tamizaje, distintos estudios han mostrado que mantener el tamizaje después de los 65 años no ofrece ningún beneficio sustancial en las mujeres que han sido previamente tamizadas de manera adecuada (3 controles en 10 años). Realizar tamizaje después de los 65 años no proporciona mayor beneficio, pero si mayores daños potenciales debido al aumento en el número de colposcopías y biopsias cervicales secundarios a un aumento en los resultados falsos positivos producto de la atrofia cervical en este grupo de edad (45)Nivel de evidencia 3.(40).Nivel de evidencia 1. Sin embargo dado el leve pero sostenido aumento de CaCu en mujeres mayores de 64 años, las situaciones particulares deben ser discutidas caso a caso en comité oncológico. RECOMENDACIÓN C Se recomienda realizar tamizaje con PAP a mujeres entre 25 y 64 años. Con respecto a la población vacunada, alcanzando la edad de tamizaje, el riesgo de lesiones pre invasoras será progresivamente menor, por lo que eventualmente los esquemas de tamizaje existentes serán menos costo-efectivos. Se podría considerar estrategias para mejorar la costoefectividad, como son aumentar el intervalo entre tamizajes, posponer la edad de inicio del tamizaje o modificar el instrumento de tamizaje (biología molecular). Debe recalcarse que la mujer vacunada debe mantenerse con un esquema de tamizaje, ya que puede desarrollar lesiones por genotipos de VPH que no están incluidos en la vacuna. 25 Estas opciones deberán ser evaluadas a la luz de las tendencias de los indicadores de proceso y resultados para el contexto de poblaciones vacunadas, utilizando la totalidad de la información emergente que esté disponible(46)(47)Nivel de evidencia 3. RECOMENDACIÓN C Se recomienda mantener prevención secundaria en la población vacunada. Tamizaje viral Se han desarrollado diversas técnicas de laboratorio que permiten identificar al Virus Papiloma Humano en muestras cérvico-vaginales, las que son altamente sensibles y actualmente están siendo utilizadas a nivel mundial. La técnica más usada es la detección del ADN viral en células cervicales, la que en un meta-análisis de estudios internacionales demostró una sensibilidad global de 90% (en promedio 23% mayor que la sensibilidad de la PAP)(48) Nivel de Evidencia 3 En Chile, el año 2010 se realizó un estudio en el que participaron más de 8.000 mujeres de la población general en un servicio de salud público de Santiago; este estudio evaluó la precisión diagnóstica de la detección de VPH como método de tamizaje, demostrando una sensibilidad de 93%(versus 22% de la PAP) (49)Nivel de Evidencia 3) Además de la alta sensibilidad, la detección de VPH tiene como ventajas el permitir un mayor intervalo entre tamizajes (cinco o más años) (50)(51) y la posibilidad de realizar el examen en muestras de autónoma (tomadas por la misma mujer) (52) Nivel de Evidencia (53)Nivel de Evidencia 1. El uso de exámenes de detección de VPH tienen como desventaja frente a la PAP menor especificidad. Esto porque el examen de VPH detecta a todas las mujeres portadoras del virus en el momento del examen, y la gran mayoría estas infecciones son transitorias, no representando un riesgo de lesiones precancerosas prevalentes. A nivel mundial se ha demostrado una especificidad global de 88%(14) y en Chile, el estudio mencionado anteriormente demostró una especificidad de 92% (versus 99% el PAP)(48). Entonces, las estrategias de tamizaje basadas en el ADN viral son consistentemente más sensibles pero menos específicas que las pruebas citológicas. Su principal impacto es el alto valor predictivo negativo de estas pruebas(99%)(54, 55)Nivel de Evidencia 3. La utilización de tamizaje con VPH, genera el mayor impacto en detección de enfermedad pre invasora por la alta sensibilidad del método, pero triplica el número de pacientes referidas a colposcopía por la baja especificidad del método, por lo que se hace necesario implementar estrategias de triaje para las pacientes VPH positivas.(52)La aplicación de las pruebas de VPH de 26 manera masiva, es una opción de tamizaje que debe estar en consecuencia con la disponibilidad de la misma a nivel local. (51)Nivel de evidencia 1. 3.- ¿Qué nomenclatura debe utilizarse en los informes de resultados, citológicos y virológicos? En la literatura, se dispone de distintas nomenclaturas para informar los resultados de una PAP cervical; lo más adecuado es contar con un sistema único, ya que permite una comparación efectiva de los resultados entre diferentes laboratorios. La clasificación de Bethesda (y sus adaptaciones),(53)(54)es la más utilizada por diferentes países; es también el sistema utilizado en Chile (ANEXO Nº 4). Permite evaluar calidad de la muestra, descripción general (positivo o negativo para células neoplásicas) y características específicas. Incluye una descripción detallada para el grupo de PAPs atípicas, que corresponden a aquellas que no impresionan al examen como absolutamente normales, pero no presentan elementos específicos de anormalidad. Se recomienda utilizar Códigos Diagnósticos Ministeriales o Nomenclatura homologable a Sistema de Clasificación de PAP Cervical Bethesda vigente. 2 En relación a las pruebas de tipificación viral solo se debe utilizar aquellas que pesquisan virus de alto riesgo y que cuenten con validación clínica.(55)(56)Nivel de Evidencia 3. 4.- Según la estrategia de tamizaje utilizada ¿cuál es el intervalo de tiempo recomendado y la población objetivo? Síntesis de evidencia. Mujeres Menores de 25 años: El cáncer de cuello uterino es poco frecuente en este grupo; hay evidencia de que el tamizaje antes de los 25 años, independientemente de su historial sexual, daría lugar a más daño que beneficio(40) Nivel de evidencia 1, porque los resultados anormales de las pruebas tienden a ser transitorios y de rápida resolución; además, el tratamiento podría tener un efecto adverso sobre la maternidad. 2 Ordinario N° 2260, diciembre 2005, que actualiza nomenclatura PAP. 27 RECOMENDACIÓN A No se recomienda realizar tamizaje a menores de 25 años. En mujeres de 25 a 64 años: Síntesis de evidencia: Realizar tamizaje con PAP a mujeres de entre 25 a 64 años cada 3 años(45)Nivel de evidencia 3, ofrece un equilibrio razonable entre los beneficios y los daños. Diferentes estudios han mostrado un aumento gradual en el riesgo de cáncer, al aumentar el intervalo de tamizaje de 1 a 3 años y a 5 años(57)(58).Nivel de evidencia 3 En el grupo de mujeres de 30 a 64 años, el uso de pruebas de VPH a intervalos de 5 años proporciona riesgo de cáncer similar a la PAP cada tres años(59)(60)(61)(62)(63)(64)(65)Nivel de evidencia 3. RECOMENDACIÓN C Se recomienda realizar tamizaje con PAP, a mujeres entre 25 a 64 años cada 3 años. RECOMENDACIÓN C En mujeres de 30 a 64 años, se recomienda tamizaje primario con detección de VPH* y triaje con PAP o genotipificación VPH 16-18* *Si está disponible Mujeres mayores de 65 años: Para las mujeres mayores de 65 años que han tenido análisis adecuados (es decir, 3 resultados sucesivos de la prueba de PAP negativo o 2 pruebas de VPH negativos en los 10 años previos) (66) se puede recomendar terminar el tamizaje con PAP. Aquellas mujeres mayores de 65 años que no cumplen con lo descrito, se recomienda mantener tamizaje con PAP hasta completar 3 negativos. Nivel de evidencia 3 En aquellas mujeres mayores de 65 años que nunca han tenido un tamizaje adecuado puede estar indicada clínicamente realizarlo a esa edad, como ocurre con las mujeres con acceso 28 limitado a la atención, las mujeres pertenecientes a minorías, y las mujeres de los países en los que un sistema de tamizaje no está disponible. Además se debe mantener el tamizaje a las mujeres mayores de 65 años que son considerados de alto riesgo, como por ejemplo, las mujeres con una lesión preinvasoras de alto grado o cáncer de cuello de útero tratado, o las mujeres que están inmunocomprometidas. Este grupo debiera continuar con tamizaje hasta alcanzar 3 resultados sucesivos de la prueba de PAP negativo o 2 pruebas de VPH negativos en los años siguientes. RECOMENDACIÓN C Se recomienda suspender tamizaje en mujeres mayores de 64, cuando tengan un tamizaje previo adecuado. 5.- ¿Cuál es la conducta a seguir en una paciente con tamizaje citológico positivo? PAP Atípico La clasificación Bethesda 2001 incluye el grupo de PAP atípico y lo subdividió en dos grupos: I. PAP atípico o de significado indeterminado (ASC-US). II. PAP atípico de células escamosas que no puede descartar una lesión de alto grado (ASC-H) (67) Nivel de evidencia 4. El 5-17% de las mujeres con PAP atípico puede tener una lesión NIE II o mayor confirmada por biopsia y esto aumenta entre un 24-94% en pacientes con PAP atípico que no descarta lesión de alto grado(68) Nivel de evidencia 4(69)(70)(71)(72) Nivel de evidencia 3(73) Nivel de evidencia 1. En general el riesgo de sub diagnóstico de cáncer invasor en una PAP atípica es bajo (0,1 a 0,2%) a pesar de ello, estos casos requieren seguimiento (74)(75)(76) Nivel de evidencia 3, Nivel de evidencia 4. Conducta(77)Nivel de evidencia 4. PAP Ascus: existe más de una conducta apropiada a esta condición, por ejemplo repetir la PAP a los 6 meses y si esta es nuevamente ASCUS o mayor se deriva a colposcopía. Otra alternativa es realizar tipificación viral para VPH de alto riesgo y si es positiva derivar a colposcopía (opción preferente)(78).Nivel de evidencia 4. PAP ASC-H, la paciente debe ser enviada de manera inmediata a colposcopía. No es necesario 29 realizar detección de VPH. PAP Atípico glandular, debe ser enviada a colposcopía para su estudio y dependiendo de la edad o factores asociados el control debe incluir biopsia endocervical y biopsia endometrial, esto último en mujeres mayores de 35 años o menores, si es que tienen alteración en el patrón de sangrado.(76) RECOMENDACIÓN C Se recomienda frente a un ASCUS realizar genotipificación VPH 16-18 (opción preferente) o repetir PAP a los 6 meses. RECOMENDACIÓN C Se recomienda que todo ASC-H y AGUS referir colposcopía. 6.- ¿Cuál es la conducta a seguir en una paciente con tamizaje virológico positivo? En Chile, el estudio Screening trial of human papillomavirus for early detection of cervical cancer in Santiago, Chile, demostró una especificidad de 92% (versus 99% de PAP PAP)(48).Esto conlleva un valor predictivo positivo bajo, lo que significa que, de todas las mujeres que tengan un resultado VPH-positivo, solo un pequeño porcentaje tendrá lesiones de alto grado (11% versus 24% del PAP(10)). Como la tasa de positividad del examen de VPH es mucho mayor que la de la PAP (10,7% vs 1,7%(10)) el tamizaje mediante VPH implicaría referir al nivel secundario hasta seis veces más mujeres que las que se derivan en la actualidad. Considerando que la mayoría de ellas no tendrá lesiones, la sobrecarga al sistema de salud y a la mujer sería innecesaria. Por tanto el tamizaje primario con VPH requiere la realización de algún examen adicional que permita identificar al subgrupo de mujeres VPH-positivas que tienen mayor riesgo de presentar lesiones, requiriendo derivación a especialista; este proceso de estratificación de mujeres VPH-positivas según su riesgo se denomina triaje. El método a utilizar debe mantener la alta sensibilidad de la detección de VPH, pero con una menor tasa de derivación. Además es necesario que sea aplicable y efectivo en el sistema de salud de cada país. Métodos de triaje aplicables en Chile incluyen: A. Repetición de la detección de VPH: este método implica que a las mujeres VPHpositivas por primera vez en el tamizaje no se derivan sino hasta 12 meses después, cuando se repite el examen de VPH; solo entonces, aquellas que son positivas nuevamente, llamadas VPH-persistentes, son derivadas al especialista. 30 B. PAP de triaje: las muestras de las mujeres que tuvieron VPH positivo se envían a estudio para una PAP de triaje (sea Papanicolaou convencional o de base líquida), en la que el citotecnólogo/patólogo sabe que corresponde a una muestra VPH positiva. Todas aquellas VPH positivas con un resultado de PAP anormal (ASCUS o superior) se derivan a colposcopía inmediata. Una forma costo-efectiva de implementar esta técnica es de forma refleja (PAP reflejo), es decir, que la muestra para PAP se toma en el mismo momento de la toma de muestra para la prueba de VPH, pero solo se examina cuando el resultado del VPH es positivo; esto evita una nueva visita de las mujeres con las consiguientes pérdidas de casos y de tiempo. Este PAP de triaje se ha demostrado de mejor sensibilidad que el PAP de rutina(80)(81). Para obtener mayor seguridad en el tamizaje basal, se recomienda que las mujeres VPH-positivas que son negativas a 16 y 18 reciban una evaluación adicional mediante PAP refleja; las mujeres con PAP anormal deben ser derivadas a colposcopía inmediata, mientras que las con PAP normal se deben re-examinar en un año. Este método también sería aplicable en nuestro país. C. Genotipificación de VPH16-18: este método se basa en que la identificación de los genotipos 16 y 18 en muestras cervicales indican un riesgo elevado de presentar lesiones de alto grado, debido a su asociación con aproximadamente 70% de los cánceres(82)(83), Se ha demostrado que las mujeres positivas a 16 y 18 tienen mayor riesgo de presentar lesiones o de desarrollarlas en un futuro cercano en comparación con las mujeres positivas solo a los otros VPH de alto riesgo. Además la evidencia sugiere que las lesiones precancerosas asociadas a 16 y 18 tienen un mayor riesgo de progresar a cáncer y que esta progresión es más rápida en comparación con lesiones precursoras asociadas a los otros tipos de alto riesgo(84)(85)(86)(87)(88) El estudio ATHENA(79)Nivel de evidencia 1, mostró que la incorporación del triaje de mujeres VPH positivas combinando la genotipificación para VPH16 -18 con PAP, proporciona un buen equilibrio entre la sensibilidad (beneficio) y especificidad al limitar el número de colposcopías (potencial daño). RECOMENDACIÓN A A mujeres VPH positivas se recomienda realizar triaje con genotipificación VPH 16-18 o PAP refleja. 31 7.- ¿Qué hacer con un paciente VPH positivo de alto riesgo y PAP negativa? Síntesis de evidencia No existen estudios clínicos aleatorizados que comparen directamente diferentes estrategias de manejo para las mujeres que en un tamizaje con cotesting (PAP y VPH realizados conjuntamente) tengan resultado VPH positivo y PAP negativa. La evidencia de alta calidad a partir de estudios observacionales prospectivos indica que el riesgo a corto plazo de NIE III en esta población de alto riesgo está muy por debajo del umbral de riesgo de VPH-positivo ASC-US.(89).Por esta razón, la colposcopía inmediata para todas las mujeres VPH positivas (incluyendo VPH-positivo y PAP negativa) ha sido rechazada por distintos grupos. Repetir el cotesting a los 12 meses es la actual recomendación para las mujeres con resultados positivos de VPH y PAP negativa(90)Nivel de evidencia 3. Esto es apoyado por la evidencia de los estudios de cohortes que muestran que la mayoría de las infecciones transitorias mejora a los 12 meses,(91)Nivel de evidencia 3, lo que permite a la mayoría de las mujeres volver al tamizaje rutinario y sin riesgos excesivos. Cuando sea posible, en pacientes con resultados de PAP negativa y VPH positivas, se puede realizar pruebas de genotipo específico de VPH (VPH 16 o VPH 16-18) Grandes estudios de cohorte (92)(90), Nivel de evidencia 2, (93) Nivel de evidencia 3, han demostrado que los resultados de VPH16-positivas o VPH 16-18-positivas se asocian con mayor riesgo a corto plazo de NIE III o cáncer en mujeres VPH positivas y PAP negativa, y apoyan derivar a colposcopía. En todos los estudios, VPH 16 confiere un riesgo mucho mayor que cualquier otro tipo cancerígeno seguido por VPH18. Otros tipos, como VPH 31 y VPH 58 se asociaron a corto plazo riesgos similares a los de VPH18 en algunas poblaciones.(92)Nivel de evidencia 2,(94)Nivel de evidencia 3. Sin embargo, grandes estudios de series de casos internacionales, han demostrado que la fracción etiológica de VPH18 es mucho mayor que la de cualquier otro tipo (excepto para VPH16), (95)(96)(97)Nivel de evidencia 4(98)Nivel de evidencia 1 y la fracción etiológica es aún mayor en los adenocarcinomas. RECOMENDACIÓN C A mujeres VPH positivo con PAP negativa, se recomienda genotipificación VPH 16-18 o control a los 12 meses. 32 3.4. Diagnóstico y Tratamiento de Lesiones Preinvasoras 8.- ¿Cuándo una mujer debe ser derivada a un especialista o/a la Unidad de Patología Cervical? Las conclusiones de Bethesda así como los consensos de la Sociedad Americana de Colposcopía y Patología Cervical, de los años 2001, 2006 y 2012(99)y de expertos nacionales Nivel de evidencia 4, permiten distinguir diferentes situaciones que requieren una referencia a especialista para su diagnóstico. Toda mujer que cumpla con alguna de estas dos condiciones, ya sea presentar un PAP positivo o sospecha clínica (de cáncer invasor), debe ser derivada a la Unidad de Patología Cervical, o al especialista debidamente calificado, para su estudio diagnóstico. Definición de caso sospechoso: 1. PAP positivo: es aquella citología que presente alguna de las siguientes situaciones: a. PAP sugerente de cáncer invasor b. PAP sugerente de Neoplasia Intraepitelial (NIE I, II y III o Ca in Situ) c. Primer PAP Atípico que no pueda descartar lesión de alto grado (ASC-H) d. Primer PAP Atípico glandular, (AGUS) e. Segundo PAP Atípico inespecífico o una con VPH positivo (ASCUS) 2. Sospecha Clínica: a. Visualización a la especuloscopía de lesión exocervical proliferativa, sangrante y/o friable 9.- ¿Cómo se realiza la confirmación diagnóstica de lesiones preinvasoras e invasoras de cáncer cervicouterino? La confirmación diagnóstica se debe realizar mediante el informe histológico positivo de lesión pre-invasora o cáncer de cuello uterino, emitido por médico especialista anatomopatólogo(100) Nivel de evidencia 4. • Colposcopía: Es el primer procedimiento para confirmación diagnóstica, en todas las pacientes, excepto en aquellas con lesión macroscópica evidente.(101)(102)(103),Nivel de evidencia 4 • Biopsia Exo y/o endocervical: De acuerdo a hallazgos del examen colposcópico y criterio médico,(104)(105) Nivel de evidencia 4. • Legrado endocervical: Debe realizarse cuando la colposcopía es insatisfactoria, cuando la lesión se extiende hacia el canal endocervical, cuando no existe una lesión identificable que explique la PAP alterada o cuando la alteración citológica es una atipia glandular(100)Nivel de evidencia 4. • Conización Cervical: En los casos que se sospeche una microinvasión, adenocarcinoma 33 in situ o disociación colpo-citohistológica, ejemplo: colposcopía sugerente de cáncer invasor con PAP e histología de lesión intraepitelial, PAP sugerente de lesión de alto grado con histología de bajo grado o negativa entendiéndolo como un procedimiento diagnóstico y eventualmente terapéutico en mujeres no embarazadas(100)(106) Nivel de evidencia 4,(107)Nivel de evidencia 3. Casos Especiales 1. Embarazadas: Evaluar con colposcopía y postergar el estudio histológico hasta al término del embarazo, siempre que no se sospeche un cáncer invasor. Si el PAP es sugerente de una lesión de alto grado es recomendable una evaluación por especialista previo al parto, es imprescindible una evaluación cito-colposcópica a las 6 semanas post parto (según evolución del puerperio). Si la lesión es de bajo grado sugiere evaluación PAP a las 6 semanas post parto(102)(105)Nivel de evidencia 4. 2. En casos de embarazadas con sospecha de cáncer invasor, se debe efectuar biopsia de lesión, la conización se reserva para casos especiales por el riesgo de complicaciones, es imprescindible en estos casos el consentimiento informado de la paciente y su análisis por el Comité Oncológico(107)(102) 3. Pacientes con patología concomitantes: Postergar su confirmación hasta que la paciente presente las condiciones médicas para someterse a los procedimientos(107)(108) 10.- ¿Cuáles son las alternativas de tratamiento y seguimiento para neoplasias intraepiteliales de Bajo grado? El concepto actual es que NIE I rara vez progresa a enfermedad invasiva y que remiten sin tratamiento entre el 60% a 80% dentro 2 a 5 años, (109)(110) Nivel de evidencia 3. Este hecho es aún más marcado en las adolescentes en donde el grado de regresión alcanza hasta un 90% en un periodo de hasta 3 años. Por ende la opción preferente es la observación en una unidad de patología cervical cada 6 meses con un seguimiento cito-colposcópico. Si la lesión NIE I persiste durante 24 meses o más, es aceptable realizar genotipificación VPH (opción preferente) o tratamiento ablativo. Sin embargo, en un paciente adherente al tratamiento, un seguimiento más prolongado es posible, especialmente en las mujeres con deseos de paridad futura. RECOMENDACIÓN C Para lesiones histopatológicas NIE I (lesión de bajo grado) se recomienda la observación y seguimiento cito- colposcópico cada 6 meses por 2 años. 34 11.- ¿Cuáles son las alternativas de tratamiento en lesiones intraepiteliales de alto grado (NIE II- III/CIS)? Síntesis de evidencia MAYORES de 25 años: La alternativa de tratamiento preferente para una mujer con una NIE II o NIE III es el tratamiento escisional, en casos excepcionales con una colposcopía satisfactoria, lesión menor de un cuadrante y legrado endocervical negativo se puede llevar a cabo una terapia ablativa. Las pacientes que presentan el mayor riesgo de enfermedad persistente son aquellas que presentan un margen positivo en el procedimiento escisional o con curetaje endocervical positivo, sin embargo la indicación de un nuevo procedimiento escisional se debe realizar sólo ante una confirmación histológica de la persistencia. La histerectomía no se recomienda como tratamiento inicial para NIE II o III, pero pueden realizarse para las mujeres con NIE persistente y paridad cumplida. RECOMENDACIÓN B En mujeres mayores de 25 años, se recomienda el tratamiento escisional a toda paciente con NIE II o III. MENORES de 25 años: Como se dijo anteriormente hay poca evidencia para justificar el examen rutinario en pacientes menores de 25 años. Sin embargo, si se ha realizado la prueba de Papanicolaou, (PAP) y está alterada, estas pacientes pueden ser referidas para una colposcopía. La evidencia reciente sugiere que la regresión de NIE II en esta población se produce a un ritmo similar al NIE I(111).Nivel de evidencia 4 (112)(113) Nivel de evidencia 3(114) Nivel de evidencia 1. La evidencia sugiere que el NIE II en mujeres menores de 25 años puede ser observado con colposcopía y PAP repetida cada 6 meses hasta 24 meses. Si la displasia persiste, el paciente debe ser tratado, ya sea con LEEP o métodos ablativos. Esto está condicionado a una colposcopía satisfactoria; si la colposcopía es insatisfactoria, el tratamiento debe consistir en un procedimiento de escisión. Un estudio reciente de las tasas de regresión de NIE II en mujeres menores de 25 años de edad (la mayoría de los cuales eran de 20 a 25 años) encontró que la tasa de regresión general con una mediana de 35 seguimiento de 8 meses fue del 62%. Esto sugiere que la observación puede ser razonable en mujeres menores de 25 años(115)Nivel de evidencia 1. RECOMENDACIÓN A En mujeres menores de 25 años con NIE II se sugiere observación y seguimiento cito colposcópico cada 6 meses. RECOMENDACIÓN A En mujeres menores de 25 años con NIE III se recomienda tratar con procedimiento escisional. 12.- ¿Cuál es el seguimiento de las lesiones intraepiteliales NIE II y III? El principal objetivo del seguimiento es detectar la neoplasia intraepitelial (NIE) persistente o recurrente. Síntesis de evidencia El riesgo de cáncer invasor en esta población tratada por lesiones preinvasoras dependerá de la persistencia o reinfección con VPH de alto riesgo Una vez excluida la posibilidad de un cáncer invasor todas las pacientes (independiente del informe de los márgenes) quedan en seguimiento. Tres diferentes opciones son las más utilizadas: colposcopía, PAP y tipificación viral. El uso conjunto de la PAP y la colposcopía es lo más utilizado a través de 3 controles cito-colposcópicos separados cada a 6 meses. Sin embargo durante la última década el empleo de la tipificación viral(116)Nivel de evidencia 3 ha demostrado en algunos estudios ser más predictivo para el diagnóstico de recurrencias. El valor predictivo negativo de una PAP y una tipificación viral negativa a los 12 meses post tratamiento sería de un 99%(117) Nivel de evidencia 4. Una vez tratada la NIE o AIS, una mujer permanece en riesgo de persistencia o recurrencia a corto (119) Nivel de evidencia 1 (120) Nivel de evidencia 3. y largo plazo.(118) Nivel de evidencia 4 Después del tratamiento, la recidiva no varía significativamente con el tratamiento utilizado, y en algunas publicaciones varían entre 5% y 13%(121)Nivel de evidencia 3,(122)Nivel de evidencia 1 En los últimos años la introducción de la tipificación viral ha planteado la posibilidad de usarla como seguimiento en las mujeres que han dado positivo y, potencialmente, para detectar la recurrencia o persistencia precozmente. Algunos metanálisis han evaluado este enfoque y han 36 demostrado que la tipificación realizada a los 12 meses, sería más sensible para detectar recurrencia(123)(124)Nivel de evidencia 1(125)Nivel de evidencia 3. RECOMENDACIONES C En mujeres con lesiones NIE II y III tratadas, se recomienda seguimiento con PAP y colposcopía cada 6 meses por tres veces o realizar genotipificación viral 16-18 a los 12 meses. RECOMENDACIÓN C En mujeres con lesiones NIE II y III intraepitelial tratadas, se recomienda PAP cada seis meses o, si está disponible la tipificación viral, se recomienda realizarla al cabo de 12 meses de seguimiento. RECOMENDACIÓN C En mujeres con lesiones NIE II y III intraepitelial tratadas con VPH y PAP negativa, para regresar a consultorio público o privado, la paciente debe tener 3 PAPs anuales negativas antes de espaciar su control. 13.- ¿Cuál es el tratamiento para pacientes con adenocarcinoma in Situ (AIS)? Frente a la sospecha diagnostica de adenocarcinoma in situ, realizado mediante una biopsia punch o legrado endocervical, se debe realizar procedimiento escisional. El estado de los bordes es un importante predictor de enfermedad residual. Un reciente meta-análisis de 33 estudios mostró que el riesgo de la enfermedad residual fue del 2,6% con márgenes negativos y 19,4% con márgenes positivos. El carcinoma invasor también se asoció más frecuentemente con márgenes positivos (5,2%) que con márgenes negativos (0,1%) (126)Nivel de evidencia 1(127)Nivel de evidencia 3. Por lo tanto, si los márgenes son positivos, se requiere una segunda escisión. Si la paridad está completa, debe considerarse la histerectomía(126)Nivel de evidencia 1. Si la mujer desea preservar su fertilidad, ella puede ser seguida con colposcopía y PAP cada 4- 6 meses, por lo menos durante 5 años (se debe usar cito-brush). Posteriormente, la paciente debe someterse a pruebas de PAP anual por un período de 3 años. RECOMENDACIÓN A Para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma in Situ diagnosticado por biopsia, el procedimiento diagnóstico definitivo es la escisión. 37 RECOMENDACIÓN A En pacientes con adenocarcinoma in Situ (AIS), si los márgenes son positivos después del procedimiento diagnóstico por escisión, se debe realizar un segundo procedimiento por escisión. RECOMENDACIÓN A Para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma in Situ en mujer que ha completado su paridad la opción preferente es la histerectomía. RECOMENDACIÓN C En pacientes con adenocarcinoma in Situ después de Leep realizado para NIE, en mujer que no ha completado su paridad y los márgenes son negativos, se puede diferir la histerectomía. 14.- ¿Cuáles son las alternativas terapéuticas y seguimiento de pacientes que presenten recidivas de lesiones pre-invasoras? Se considerará persistencia la verificación de NIE antes de los 18 meses desde la realización del tratamiento; después de este plazo, se considera como caso nuevo. La ocurrencia de diagnóstico histológico de carcinoma invasor luego de tratamiento por NIE o CIS, debe considerarse como caso nuevo de cáncer invasor.(128)Nivel de evidencia 4 3, (131)(132)(133)(134)(135) (129)(130) Nivel de evidencia Nivel de evidencia 4. De acuerdo a la literatura, se estima un 10% de persistencia luego del tratamiento por NIE o CIS y de éstas el 90% ocurre en los primeros 12 meses. El tratamiento dependerá del diagnóstico histológico; para ello se deberá proceder de igual manera que frente a un nuevo caso, siguiendo los mismos algoritmos y procedimientos. Consideración especial debe tenerse con modificaciones anatómicas y antecedentes de la paciente (Ej. Paciente con conización previa, puede no ser factible reconización y requiera histerectomía). Sin embargo, debe prestarse especial atención y considerar deseo de fertilidad en la mujer.(128)(136)Nivel de evidencia 4 (137)(106)Nivel de evidencia 4 En todos los procedimientos y tratamientos debe constar la entrega de información a la paciente cuando exista más de una alternativa terapéutica; debe ser explicado en forma precisa, clara y constar la voluntad de la paciente por escrito(128)(136)(138)(133)(134)(135)Nivel de evidencia 4. Si los controles resultan ser negativos, la paciente egresa con un informe para el centro referente, donde continuará con sus controles preventivos habituales. Por el contrario cualquiera 38 alteración que se pesquise durante el seguimiento generará una revaluación completa de la situación El seguimiento se debe llevar a cabo de igual manera que la lesión inicial.(139)(140)(128)Nivel de evidencia 3 (132)(141)Nivel de evidencia 4 3.5. Diagnóstico y Tratamiento de Cáncer Cervicouterino El diagnóstico del cáncer cérvico uterino se debe realizar mediante una biopsia. El tratamiento de los casos invasores de cuello uterino debe efectuarse en el nivel de mayor complejidad hospitalaria (terciario), donde se encuentran las Unidades de Ginecología Oncológica de Atención, incorporando los Centros de Radioterapia y Centros de Quimioterapia. Se requiere además, la participación de los servicios de: Laboratorio clínico, Anatomía patológica, Imagenología y Pabellones Quirúrgicos. El estadio clínico y el manejo terapéutico del Cáncer Invasor, deberán ser determinados por un Comité Oncológico (equipo multidisciplinario), integrado al menos por 2 médicos ginecooncólogos o especialistas y matrona. Se recomienda incorporar en forma permanente o de consulta la opinión de un radioterapeuta y un oncólogo médico. Además, de ser necesario, considerar la opinión de otro profesional, según caso clínico. Dependiendo del estadio, el tratamiento primario consiste en cirugía, radioterapia, o una combinación de radioterapia y quimioterapia. El tratamiento radical, coadyuvante o adyuvante de radiación incluye radioterapia externa pelviana y de áreas ganglionares con riesgo de compromiso subclínico de enfermedad y braquiterapia administradas en un período de tiempo inferior a 55 días con los recursos tecnológicos disponibles (142)Nivel de evidencia 3. 15.- ¿Cuál es el rol de las imágenes en la estadificación y estudio pre-tratamiento del cáncer cervicouterino? 3.5.1.1. Rol de las imágenes en la estadificación del cáncer cervicouterino Hasta ahora, la Federación Internacional de Obstetricia y Ginecología (FIGO) considera como parte de la estadificación al examen clínico ginecológico recto-vaginal y los exámenes complementarios de radiología.(143)(144)Nivel de evidencia 4. Considerando que 39 la enfermedad afecta principalmente a países en vías de desarrollo, tradicionalmente las imágenes utilizadas han sido la radiografía de tórax y la pielografía de eliminación, por su bajo costo y amplia disponibilidad. Sin embargo, en la práctica clínica, la mayoría de los centros en el mundo desarrollado han reemplazado completamente estas técnicas radiológicas por la tomografía computarizada, (TC) la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones combinada con TC (PET-CT) como herramientas de apoyo de estadificación pre tratamiento. El factor pronóstico más importante en el cáncer del cuello uterino en general es el estadio clínico. El pronóstico del cáncer de cérvix está estrechamente ligado al compromiso ganglionar linfático. Este a su vez, depende directamente de factores como el estadio, el volumen del tumor primario. El rol más importante de las imágenes es determinar la probabilidad de enfermedad extra pelviana, principalmente compromiso linfático, que requieren radioterapia o quimioradioterapia. Asimismo, las imágenes tienen un rol creciente en la planificación de la radioterapia para delinear la extensión anatómica de la enfermedad y el volumen tumoral. En términos generales, la utilidad de estas tres técnicas imagenológicas se resume de la siguiente manera: 1. Tomografía computada(TC) La precisión de la TC para la estadificación del cáncer de cérvix es muy variable, desde 32% a 80% (145)Nivel de evidencia 3. Para la invasión parametrial, es del orden de 64% (2). Hay consenso en la literatura que el valor de la TC aumenta a medida que la enfermedad es más avanzada, y que es de poco valor en la invasión parametrial inicial (valor predictivo positivo de 58%). La mayor limitación de la TC en la estadificación de extensión local es una diferenciación inadecuada de los límites entre tumor y los tejidos vecinos(146)(147)Nivel de evidencia 3. La sensibilidad para la detección de adenopatías metastásicas, basada en un tamaño < 1 cm, es baja, del orden de 31-65%(148)(149)Nivel de evidencia 3. Para la detección de metástasis pulmonares en cambio, la sensibilidad de la TC es muy superior a la de la Radiografía de tórax, con sensibilidad de entre 78-90%(150) Nivel de evidencia 3. 40 2. Resonancia magnética (RM) La RM es más precisa que la TC para determinar el volumen tumoral y su extensión. La precisión para la estadificación varía entre 75-96%. Todos los estudios que han comparado la sensibilidad para invasión parametrial han demostrado superioridad de la RM sobre TC(151)(152) Nivel de evidencia 4 ,(153)Nivel de evidencia 3. No obstante ello, la sensibilidad para detectar adenopatías metastásicas es similar a la de la TC. La RM es considerada la mejor técnica de imágenes para la estadificación local y para determinar el volumen tumoral. (148)(154)Nivel de evidencia 3. 3. PET-CT PET-CT es superior a la TC y a la RM para la detección de adenopatías metastásicas y compromiso de órganos extrapelvicos(155)(146)(156)(157)Nivel de evidencia 4. La sensibilidad para estos fines es de 79-91% (158) Nivel de evidencia 3. Para la detección de recurrencia el PET-CT tiene una alta sensibilidad de 85,7%-90,3% y una sensibilidad de 76,1-86,7%(159)(153)Nivel de evidencia 3. En síntesis: 1. Las técnicas radiológicas tradicionales, radiografía de tórax, pielografía de eliminación y enema baritada actualmente no tienen un rol en la estadificación del cáncer cervicouterino, dada su baja sensibilidad y especificidad. 2. Las imágenes complejas (TC, MR y PET-CT) tienen un rol de apoyo en la evaluación pretratamiento de pacientes con cáncer cervical invasivo. Su uso permite determinar el volumen tumoral, su extensión, el compromiso parametrial y la extensión extrapelviana. 3. La RM ofrece la mejor visualización del tumor y su extensión intrapelviana. Es el método más exacto para determinar el volumen tumoral y sus límites anatómicos, por lo que constituye el método ideal para la planificación del tratamiento con radioterapia. 4. La PET-CT es el mejor método no invasivo para la detección de adenopatías metastásicas, extensión extrapelviana y metástasis óseas. 5. En estadios avanzados, para discriminar entre estadio III y IV la cistoscopia y rectosigmoidoscopía y biopsia si se utilizan.(160)Nivel de evidencia 3. 41 3.5.1.2. Rol de las imágenes de acuerdo al estadío La mayor parte de las guías clínicas considera que el uso de estas técnicas de imagen es opcional para cánceres en estadios IB1 o menores, por lo que su uso en estadios precoces no es estándar, salvo en pacientes donde se plantea la opción de tratamiento conservador de la fertilidad que se deben estudiar con RM de pelvis para caracterizar el tumor. Las pacientes con tumores en estadio IB1, no obstante, podrían beneficiarse de un estudio de PET-CT con el objeto de descartar extensión extrapelviana antes de iniciar terapia (161) Nivel de evidencia 2. Para pacientes en estadios IB2 o superiores, el uso de imágenes es útil para planificar un tratamiento apropiado. La técnica con mayor precisión para la detección de adenopatías metastásicas o enfermedad extrapelviana es la PET-CT. 3.5.1.3. Rol de las imágenes en la planificación de tratamiento con radioterapia El objetivo de las imágenes en la planificación del tratamiento con radioterapia es delinear con la mayor precisión los blancos que incluyen: tumor macroscópico, los tejidos con riesgo de compromiso microscópico, los volúmenes de éstos y evitar el daño de los órganos vecinos. Además se usan como herramienta para medición de respuesta. Para ello, se ha utilizado la TC, la RM y la PET CT. En lo que se refiere a la determinación del volumen tumoral, la RM ha demostrado ser más exacta que la TC y que la PET-CT. Estudios que han comparado la RM con la PET-CT han demostrado mayor exactitud de la RM para visualizar el tumor y precisar su volumen. Las recomendaciones recientes de la Sociedad Europea de Radioterapia oncológica (GECESTRO)(162)(163) Nivel de evidencia 4, han enfatizado el rol de RM en la delineación del blanco para braquiterapia en cáncer de cérvix(164) Nivel de evidencia 3. (siendo el método recomendado la fusión TAC-RNM para estos fines(165). 16.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IA1? Síntesis de evidencia Histerectomía radical. Con la finalidad de estandarizar los procedimientos quirúrgicos, la GCG-EORTC (Gynecological Cancer Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) publica en 2007 una modificación de la clasificación de Piver, Rutletge and Smith. El 2008 se ha publicado 42 una nueva clasificación basada únicamente en la extensión de la resección lateral del parametrio; mediante subdivisiones se consideran las opciones de preservación nerviosa y linfadenectomia paracervical. La histerectomía radical tipo III ha sido, clásicamente, el procedimiento indicado para el tratamiento quirúrgico del carcinoma de cérvix FIGO IB-IIA (< 4 cm). En la actualidad, estudios randomizados demuestran claramente que la histerectomía tipo II es igualmente efectiva pero con una disminución significativa de la morbilidad, especialmente en las complicaciones urinarias.(166)Nivel de evidencia 4 43 La histerectomía extrafacial tipo A o extrafascial asociada a una salpingectomía bilateral es comúnmente recomendada para los pacientes con estadio clínico IA1. Si al momento del diagnóstico en la pieza de Cono escisión se comprueba compromiso de espacios linfovasculares se debe agregar linfadenectomía pelviana completa por el riesgo asociado de diseminación ganglionar similar al estadio IA2. 44 Si la paciente desea preservar fertilidad el procedimiento escisional con márgenes negativos puede ser considerado suficiente. (167)(168). En los casos de IA1 con permeación linfovascular y con deseo de preservar fertilidad se puede recomendar un procedimiento escisional más linfadenectomía o una traquelectomía más linfadenectomía. Braquiterapia o radioterapia interna(169)Nivel de evidencia 4, es el tratamiento indicado en pacientes IA1 con contraindicación de cirugía. RECOMENDACIÓN C Para el tratamiento de CaCu invasor IA1, sin compromiso linfovascular, se recomienda histerectomía total por vía abdominal, vaginal o laparoscópica, en caso de no desear preservar la fertilidad. RECOMENDACIÓN C Para el tratamiento de CaCu invasor IA1, con compromiso linfovascular, se recomienda histerectomía total asociada a linfadenectomía pelviana completa. RECOMENDACIÓN C Para el tratamiento de CaCu invasor IA1 en paciente que desea preservar su fertilidad, se recomienda realizar conización con márgenes negativos. 17.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IA2? Síntesis de evidencia El tratamiento de elección es la Histerectomía radical tipo B más linfadenectomía pelviana completa bilateral (170)Nivel de evidencia 4. Si se desea preservar la fertilidad, en este estadío el tratamiento consiste en una traquelectomía radical más linfadenectomía pelviana completa bilateral o en algunos casos excepcionales conización más linfadenectomía pelviana(171)Nivel de evidencia 4, (172)Nivel de evidencia 1. En pacientes con contraindicación quirúrgica, el tratamiento indicado es radioterapia externa más braquiterapia. RECOMENDACIÓN C A mujeres en estadio IA2, se recomienda Histerectomía radical tipo B más linfadenectomía pelviana completa, en caso de paridad cumplida. 45 RECOMENDACIÓN C A mujeres en estadio IA2 que desean preservar su fertilidad, se recomienda traquelectomía más linfadenectomía pelviana completa o conización, cuando no hay invasión linfovascular. 18.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IB1? Síntesis de evidencia El tratamiento de elección en este estadio es cirugía radical tipo C con linfadenectomía pelviana completa. Tanto la radioterapia como la cirugía en manos de un experto, permiten obtener un porcentaje de curación del 85 al 90% de las pacientes(173) La histerectomía radical es un procedimiento complejo y debe ser realizada por ginecólogo oncólogo o ginecólogo adecuadamente capacitado. Para minimizar los riesgos asociados al tratamiento, antes de efectuar una histerectomía radical debe precisarse lo más exactamente posible el tamaño del tumor y descartar en la medida de lo posible el compromiso linfático, minimizando la utilización de un doble tratamiento radical. En general, la frecuencia promedio de metástasis linfáticas pelvianas en el estadio IB es de 16%; en caso de tumores menores de 2 cms. es del 6% y para aquellos mayores a 4 cms. es promedio 36%(174)(175)(176). La selección del tratamiento, dependerá además, de factores médicos relacionados con la decisión de la paciente debidamente informada, con la disponibilidad de recursos médicos capacitados, equipamiento e infraestructura local. Histerectomía radical tipo C, manguito vaginal y linfadenectomía pelviana completa bilateral. En caso de que la exploración quirúrgica aparezca sospecha de compromiso de ganglios lumboaórticos, estos deberán ser biopsiados si técnicamente es factible(117) y en caso de ser positivos para neoplasia, reevaluar la indicación quirúrgica. Como alternativa en casos de contraindicación quirúrgica se puede realizar radioterapia pelviana con braquiterapia, 4500 – 5000 cGy en 25 a 28 fracciones al PTV (planning, tumor volumen): tumor, útero, parametrios, margen vaginal, ganglios pélvicos y braquiterapia de baja tasa de dosis o alta tasa de dosis con equivalente biológico de dosis de 7500 a 8000 cGy en el punto A. En los casos de cirugía conservadora para pacientes que desean preservar su fertilidad, la traquelectomía(171) Nivel de evidencia 3, radical y la disección de linfática pelviana, es una buena alternativa con tumores menores de 2 cm y preferentemente escamosos(177)(178)(179)(180)Nivel de evidencia 3. 46 En casos tratados con cirugía radical que presenten algún factor de alto riesgo: compromiso parametrial, margen vaginal y o ganglio positivo, deberá efectuarse quimioradioterapia complementaria. Igualmente en aquellos casos con ganglios negativos y que reúnan 2 de los factores de bajo riesgo: invasión mayor a un tercio del estroma, compromiso de espacios linfovasculares y tamaño tumoral mayor a 4 cms. Para todos estos casos se agrega radioterapia externa complementaria. (181)Nivel de evidencia 4. RECOMENDACIÓN C A mujeres en estadio IB1, se recomienda la histerectomía radical tipo C más linfadenectomía pelviana completa. RECOMENDACIÓN C Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor IB1, se recomienda la histerectomía radical tipo C, más linfadenectomía pelviana completa. RECOMENDACIÓN C Para el tratamiento de cáncer cervicouterino invasor IB1, en mujeres que desean preservar su fertilidad, se recomienda traquelectomía radical más linfadenectomia pelviana completa. 19.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IB2? Síntesis de evidencia Desde febrero de 1999, se ha recomendado encarecidamente el uso asociado de radioquimioterapia con platino en pacientes con enfermedad localmente avanzada sobre la base de los resultados de cinco ensayos clínicos aleatorizados(182)Nivel de evidencia 1(183)Nivel de evidencia 3. Estos datos fueron confirmados en más revisiones y meta-análisis, el más reciente de los cuales, en base a los datos de pacientes individuales de 18 ensayos aleatorios, demostrando a los 5 años de seguimiento un beneficio mayor en la supervivencia global del 8% libre de enfermedad, el 9% libre de enfermedad locorregional, y el 7% para la supervivencia libre de metástasis en todos los estadios. La ventaja también se muestra para la quimioterapia no basada en platino(184)Nivel de evidencia 4. Los tumores de más de 4 cm habitualmente son de alto riesgo. Los pacientes que presentan este factor de mal pronóstico, luego de ser sometidos a cirugía, son tratados con quimioradioterapia lo que supone posibles complicaciones derivadas de ambos tratamientos. Por ello, a las pacientes 47 con tumores de > 4 cm, se debe administrar, de modo simultáneo a la radioterapia pelviana, quimioterapia con platino, que demuestra aumentar la sobrevida de mujeres a 5 años. (184) (185) La terapia de radiación óptima externa consiste en dosis 4500 a 5000cGy, administrada durante un tiempo corto (25-28 fracciones), lo que obtiene los mejores resultados (185)Nivel de evidencia 1(182),Nivel de evidencia 3, seguido de braquiterapia, de alta tasa o baja tasa de dosis con una dosis biológica estimada de 7500 a 8000cGy al punto A. Los datos de la literatura no son concluyentes en cuanto al número de fracciones a utilizar y dependerá de la dosis de radioterapia externa, experiencia de cada centro y de las restricciones de dosis a vejiga, recto e intestino. Dos, tres o más fracciones han demostrado similar control local, sobrevida y complicaciones. La Sociedad Americana de Braquiterapia en el año 2000, recomienda una media de 5 fracciones a una dosis media de 600cGy con fracción en alta tasa de dosis. Lo recomendado es dar el equivalente biológico de dosis a los puntos de referencia respetando las restricciones a órganos en riesgo. Junto con la radioterapia se recomienda el uso de quimioterapia concomitante en base a platino, 40mg por m2 (dosis máxima 70 mg por m2), una vez por semana, mientras dure la radioterapia externa, lo que mejora 6% sobrevida a 5 años, con mejoría absoluta de la progresión libre de enfermedad en un 13%.(186)Nivel de evidencia 1. Histerectomía extrafascial (Tipo A) post radioterapia: reduce en forma significativa la recidiva local, disminuyendo así las complicaciones secundarias asociadas a la falla local. No hay evidencia que demuestre una mejoría en la sobrevida global. Se sugiere principalmente en pacientes con tumores confinados al cérvix que responden en forma parcial a radioterapia. La decisión de efectuarla dependerá de la experiencia de cada centro. RECOMENDACIÓN A Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor IB 2, se recomienda realizar quimioradioterapia 20.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IIA? Actualmente la estadificación de cáncer cervical, separa el estadio IIA en IIA1 y IIA2, de acuerdo al tamaño de la lesión (mayor o menor de 4 cm) ANEXO Nº 3. Síntesis de evidencia Tanto la histerectomía radical (tipo Piver C), con extirpación de los ganglios linfáticos pelvianos, manguito vaginal o colpectomía como la quimioradioterapia, consiguen sobrevida a 5 años) de un 70 y 85%. 48 La elección de uno u otro tratamiento dependerá de los factores individuales de cada paciente (tamaño del tumor, enfermedades asociadas etc.) y de la experiencia del centro en cada uno de estos tratamientos. Las opciones de tratamiento incluyen cirugía radical con linfadenectomía pelviana en estadios IIA1, y la administración de quimioradioterapia, con o sin cirugía posterior en las pacientes en estadío II A2(187) Nivel de evidencia 1. Radioterapia. a) Radio quimioterapia: Es el tratamiento estándar recomendado en este estadio(188), (189) Nivel de evidencia 4(190)Nivel evidencia 3 (191)Nivel de evidencia 1. Se sugiere el siguiente esquema de tratamiento: 1) Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mg/m2 (dosis máxima 70 mg), una vez a la semana por 5 semanas, mientras dure la radioterapia externa. Durante el tratamiento deben evaluarse los niveles de hemoglobina (deben ser >12g/dl) y función renal. Es importante que no existan interrupciones en los tratamientos 3. 2) La radioterapia pelviana externa en dosis de 4500 a 5000cGy, en 25 a 28 fracciones más braquiterapia intracavitaria hasta la dosis biológicamente eficaz 7500 a 8000 (192) (140),(193),(194) cGy. Nivel de evidencia 1 Nivel de evidencia 4. RECOMENDACIÓN A Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor IIA1, se recomienda realizar histerectomía radical tipo C con linfadenectomía pelviana completa más colpectomía. RECOMENDACIÓN A En pacientes en estadio IIA2, se recomienda quimioradioterapia 3 https://www.rcr.ac.uk/docs/oncology/pdf/BFCO(08)6)_Interruptions.pdf 49 21.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IIB? Síntesis de la Evidencia La quimioradioterapia es el tratamiento recomendado. (124)(195)(196)(197)(198)(199)(119)(200)(173)(201) Se sugiere el siguiente esquema de tratamiento: 1. Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mg/m2 (dosis máxima 70 mg), una vez por semana, mientras dure la radioterapia externa. 2. Radioterapia externa pelviana, 4500 a 5000 cGy en 5 semanas más sobreimpresión al primario y parametrio(s) comprometido(s) con dosis de 1000 a 1400 cGy, seguido de braquiterapia endocavitaria úterovaginal, hasta completar 8500-9.000 cGy, en el punto A. 3. En los casos en que no se pueda hacer braquiterapia, se realiza un boost con radioterapia externa para completar una dosis de 6000-7000cGy a nivel central. Esta última se debe comenzar cuando el examen clínico confirme una reducción que permita una cobertura de dosis adecuada al tumor (175), (176). (202)Nivel de evidencia 2 (203)Nivel de evidencia 1. 22.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio III A y III B? Síntesis de la Evidencia La quimioradioterapia es el tratamiento recomendado(122)(198)(200)(204) Nivel de evidencia 1. Se sugiere el siguiente esquema de tratamiento(184) 1) Quimioterapia concomitante con Cisplatino, 40 mg por m2 (dosis máxima 70 mg), una vez por semana, durante la radioterapia externa (5 a 6 ciclos). 2) Radioterapia externa pelviana, 4500 a 5000 cGy en 25 a 28 fracciones al volumen de planeación, que en el caso de estadios IIIA (incluye el tercio inferior de vagina y los ganglios inguinales) más boost sobreimpresión a parametrio comprometido de 1.000 a 1.400 cGy . 3) La braquiterapia endocavitaria, útero vaginal hasta completar 8500 a 9000 cGy en punto A. 4) Quimioterapia neoadyuvante: es la combinación carboplatino (AUC6) y paclitaxel 175 mg/m2, presenta respuesta clínica objetiva 78,3%, respuesta completa 43,5% y respuesta parcial 34,8%, respuesta estable 17,4% y progresión 4,3%(205) Nivel de evidencia 2. En los casos en que no se pueda hacer braquiterapia, se realiza un boost (sobreimpresión) con radioterapia externa para completar una dosis de 6000-7000 cGy a nivel central.(206). 50 RECOMENDACIÓN A Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor estadio IIIA y IIIB, quimioterapia. se recomienda radio 23.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IVA? Síntesis de la evidencia Las alternativas de tratamiento deben discutirse caso a caso en comité oncológico. 1. Radioterapia - quimioterapia (207) Nivel de evidencia 1 2. Exenteración pelviana. 3. Radioterapia paliativa en pacientes con bajo Karnofsky o estado funcional (performance status). 4. Cuidados paliativos. RECOMENDACIÓN B Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor estadio IV A, se recomienda radioquimioterapia. 24.- ¿Cuál es el tratamiento para CaCu invasor estadio IVB? Síntesis de la evidencia Al presente no existe evidencia de terapia alguna que permita curación de pacientes en este estadio. No obstante, a menudo es necesario paliar el dolor o el sangramiento vaginal y mejorar la calidad de vida. En esta condición es indispensable la evaluación del dolor y síntomas concomitante y la administración de fármacos analgésicos, así como radioterapia paliativa; lo mismo es aplicable en aquellas pacientes que desarrollan recidivas post tratamiento, ya sea locales o a distancia. La radioterapia es útil como tratamiento paliativo y consigue aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. Se utiliza en campos reducidos en tumor local y/ o metástasis utilizando el fraccionamiento adecuado a la expectativa de vida del paciente (800cGy) en una fracción, 2000cGy en 5 fracciones, 3000cGy en 10 fracciones(208). Nivel de evidencia 3. Las pacientes con cáncer de cuello uterino metastásicas o recurrente comúnmente presentan síntomas. El papel de la quimioterapia en tales pacientes es paliativo, con el objetivo principal de aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. 51 Las tasas de respuesta después de quimioterapia previa, son peores comparadas con aquellas pacientes no tratados con quimioterapia previamente (209)Nivel de evidencia 3, (210).Nivel de evidencia 2. El cisplatino se considera el agente citotóxico único más activo. En general, la duración de la respuesta objetiva al cisplatino en pacientes con metástasis o recurrencia de la enfermedad sigue siendo decepcionante y la supervivencia en estas pacientes es sólo aproximadamente de 7 meses. Un reciente ensayo fase III evaluó cuatro regímenes de cisplatino asociado (cisplatino-paclitaxel, cisplatino-topotecan, cisplatino-gemcitabina, cisplatino y vinorelbina)(211) Nivel de evidencia 1. No se encontraron diferencias significativas en la sobrevida global; sin embargo, las tendencias de la tasa de respuesta, sugieren que la asociación de cisplatino-paclitaxel es el régimen preferido. El carboplatino y paclitaxel es una combinación más atractiva desde el punto de vista de toxicidad, y aunque estudios en fase II han demostrado que es un régimen muy activo, esto no ha sido confirmado en estudios aleatorios(212) Nivel de evidencia 2. En pacientes sin uso previo de platino, la asociación de paclitaxel-cisplatino podría tener mejores resultados(194)Nivel de evidencia 1. RECOMENDACIÓN A Para el tratamiento de pacientes con cáncer invasor estadio IV B, se recomienda tratamiento paliativo. 25.- ¿Qué Intervenciones son las recomendadas para pacientes con recidiva en CaCu? Síntesis de la evidencia La recidiva es la reaparición del mismo tumor primario (criterio histopatológico y/o clínico) luego de obtener una respuesta clínica completa post tratamiento. Se estima que el 80% aproximadamente de la recidiva en cáncer cervicouterino invasor se producen en los primeros 24 meses.(214)(215)Nivel de evidencia 4. La recidiva en este tipo de patología presenta un particular problema: en su gran mayoría es local o loco-regional, y lo habitual es que la detección se haga por sintomatología. Esto hace plantear que el diagnóstico de recidiva no es un diagnóstico precoz. El riesgo de recaída o metástasis se incrementa de acuerdo al estadio de la enfermedad y el compromiso ganglionar asociado, con un 20 a 30 % de tasa de recurrencia en estadios precoces. 52 En pacientes con estadios más avanzadas y con metástasis linfáticas al diagnóstico el riesgo de recurrencia alcanza un 60%. La clave está en identificar a aquellos grupos de mejor pronóstico donde nuestro objetivo de terapia será curativo, de aquellas cuya probabilidad de cura es tan baja que la intención de terapia será paliativa. Tienen un rol en tratamiento de recurrencia o persistencia: cirugía de rescate, quimioterapia, radioterapia externa - braquiterapia –radioterapia intraoperatoria y cuidados paliativos. Ellos se usan en forma aislada o combinada. Se carece de estudios randomizados que hayan evaluado las pruebas diagnósticas para detectar recidivas(216)(217)Nivel de evidencia 4 . Se ha observado que los lugares más frecuente de recidiva son locales, en la pelvis y particularmente en ganglios de drenaje (ganglios pélvicos 65%, para aórticos 22%, supraclavicular 14%, pulmón 33%(218) Nivel de evidencia 3(219) Nivel de evidencia 4. Esto no descarta que puedan existir opciones terapéuticas en situaciones individuales. La terapia a elegir para recurrencia en cáncer-cervicouterino dependerá de: • • • El sitio y extensión de recidiva (Local vs a distancia Central vs No central) El tratamiento que se utilizó en el tratamiento primario del cáncer de cérvix. Las condiciones generales del paciente y su consentimiento. Sin Radioterapia previa: Radioterapia paliativa– tratamiento sistémico. Con Radioterapia previa: cirugía de rescate – tratamiento sistémico –radioterapia paliativa – radioterapia intraoperatoria. Con respecto al sitio y extensión de la recidiva, estas pueden ser: a) Local b) Regional (linfática) c) A distancia(216) d) Combinación En la actualidad no se dispone de tratamiento efectivo para la enfermedad diseminada en esta neoplasia, por lo que para las situaciones c) y d), la única opción es paliación. 53 En el tratamiento local de la falla loco-regional, la elección de tratamiento está condicionada fuertemente por el tratamiento inicial del tumor primario. Si éste ha sido quirúrgico, la radioterapia es la primera opción, y dados los resultados obtenidos recientemente, este tratamiento se combina con quimioterapia en base a cisplatino(216), (220)Nivel de evidencia 4(221) Nivel de evidencia 1. Si el tratamiento inicial fue radioterapia, la elección terapéutica es el rescate quirúrgico. Las condiciones para plantear un rescate quirúrgico deben ser cuidadosamente evaluadas por un equipo multidisciplinario. Las pacientes candidatas a cirugía, deben cumplir los siguientes criterios para beneficiarse de la resección quirúrgica: • • • Recurrencia central, sin fijación a la pared pelviana lateral o presencia de hidroureteronefrosis. Tamaño tumoral menor a 3 cm. Periodo libre de enfermedad prolongado. Previo a plantear tratamiento a la pacientes con hallazgo de metástasis, se debe plantear estudio imagenológico con TC o PET (sensibilidad 93-96%, especificidad 93-95. Los resultados (metástasis a distancia) pueden cambiar el plan quirúrgico de la paciente(219) Nivel de evidencia 4.(222)Nivel de evidencia 3. En situaciones en que la cirugía no es planteable, o luego de la resección si los hallazgos anatomopatológicos sugieren que hay una alta probabilidad de una nueva recidiva, se puede considerar re-irradiación(223)(224), Nivel de evidencia 4(225) Nivel de evidencia 3(226) Nivel de evidencia 2(227) Nivel de evidencia 1. Existen ensayos clínicos en fase III evaluando diferentes tipos de quimioterapia, ya sea como terapia paliativa y/o mejorar la sobrevida. Algunas combinaciones de drogas antineoplásicas han mejorado la sobrevida a 3 meses, pero sin grandes alteraciones en la calidad de vida de las pacientes(228) Nivel de evidencia 1. Existen ensayos clínicos que incluyen el uso de inhibidores de la angiogénesis (bevacizumab) concomitante a la quimioterapia, donde se ha observado incremento en la sobrevida global hasta en 3,7 meses, y de hasta en 2 meses respecto de la progresión libre de enfermedad. Sin embargo las complicaciones asociadas a dicho esquema de tratamiento son altas y graves comparado con el grupo control. Ello hace discutible su uso frente al alto costo que implica y a un beneficio. (229) Nivel de Evidencia 1. 54 En resumen, las alternativas son: 1. Recidiva locorregional a. Sin Radioterapia previa. ▪ Radioterapia externa con quimioterapia concurrente con platino con o sin braquiterapia asociada. ▪ Braquiterapia con altas dosis en pacientes con recurrencia central de volumen pequeño. b. Con Radioterapia previa 2. Recidiva Central ▪ ▪ Histerectomía radical. En pacientes seleccionadas con tumor menor de 2 cm. Exanteración pelviana puede conducir a una tasa de supervivencia de 5 años de un 32 a 62% en pacientes seleccionadas. De mejor pronóstico son las pacientes con tu < 3 cm, sin fijación a pared pelviana y con recurrencia después de 6 meses del tratamiento primario. Es factible agregar en casos seleccionados radioterapia intraoperatoria 3. Recidiva No central ▪ ▪ ▪ Radioterapia conformal limitada al tamaño o volumen clínico de la recidiva con o sin quimioterapia asociada. Resección quirúrgica + radioterapia intraoperatoria. Tratamiento sistémico con agente único o combinado recomendado en Primera línea: a) Agente único: Cisplatino Carboplatino Paclitaxel b) Combinación: Cisplatino, paclitaxel, bebacizumab Cisplatino, paclitaxel Carboplatino, paclitaxel Cisplatino, topotecan Topotecan, paclitaxel Cisplatino, gemcitabina En caso de recidivas la combinación Carboplatino (AUC6) y Paclitaxel 175mg/m2, presenta respuesta clínica objetiva 78.3%, respuesta completa 43.5% y respuesta parcial 34.8%, respuesta estable 17.4% y progresión 4.3%(205)Nivel de evidencia 2 55 Segunda Línea Dentro de ella se incluyen: a) Bevacizumab, docetaxel, 5-fluoracilo, gemcitabina, ifosfamida, irinotecan, mitomicina, topotecan, permetrexed y vinorelbina. b) Cuidados Paliativos 4. Metástasis a distancia Las recomendaciones son: ▪ Tratamiento sistémico paliativo - Cisplatino como fármaco único administrado de forma intravenosa a 50-100 mg/m2 cada tres semanas es el régimen que más se ha utilizado para tratar el cáncer de cuello uterino recidivante con una tasa de respuesta promedio de un 30%. - Combinación de fármacos. ▪ ▪ ▪ ▪ Resección + radioterapia. Radioterapia paliativa.´ Radioterapia + quimioterapia. Cuidados Paliativos. RECOMENDACIÓN C Para pacientes con recidiva de cáncer invasor, las alternativas de tratamiento deben ser discutidas en comité oncológico. 26.- ¿Cuál es el manejo de las complicaciones, quién y dónde se debe realizar? Complicaciones Durante la cirugía (histerectomía radical más linfadenectomía pelviana que debe ser realizada por el Ginecólogo oncólogo certificado): -Intraoperatorias: lesiones a órganos vecinos como uréteres o intestinales, deben ser resueltas durante el acto operatorio con el especialista específico. 56 -Post operatoria con infecciones y linfoquistes deben ser manejadas por el ginecólogo oncólogo. Estas complicaciones a nivel internacional y nacional no superan el 1 a 2%(230)Nivel de evidencia 1 (231)Nivel de evidencia 3. Complicaciones secundarias al tratamiento con radioterapia y quimioterapia. Quimioterapia: Prácticamente todas las drogas pueden causar efectos adversos, durante o después de la infusión(232).Nivel de evidencia 4. En el caso del cáncer cervicouterino las que más efectos adversos tienen son carboplatino, cisplatino, docetaxel, doxorrubicina y paclitaxel. Muchas de ellas son durante la administración, tales como reacciones cutáneas, reacciones cardiovasculares y respiratorias, comunes para el paclitaxel, y más grave aún las reacciones anafilácticas(233)(234)Nivel de evidencia 4, como el cisplatino y el carboplatino(235)(236)Nivel de evidencia 3. El manejo de estas recomendaciones incluye el tratamiento con especialistas e incluso la desensibilización, que debe realizarse en unidades de tratamiento intensivo. Radioterapia: Las complicaciones de la radioterapia pueden ser en la piel o en órganos como la vejiga y el recto. Con respecto a la piel lo más habitual es la descamación, la piel húmeda o seca. Con respecto a vejiga y recto, que reciben una radiación significativa, pueden presentar toxicidad aguda y tardía. Ante complicaciones inmediatas o tardías, es necesario la evaluación conjunta caso a caso en comité oncológico para decir conducta terapéutica a seguir. Vejiga Dentro de los síntomas agudos destaca, aumento en la frecuencia miccional, urgencia miccional, hematuria y disuria.(237)Nivel de evidencia 3. Los cambios tardíos de la radiación se producen habitualmente al año de finalizada la radioterapia. Estas complicaciones se deben a pequeña lesiones vasculares con daño endotelial, inflamación, fibrosis, isquemia y necrosis. El tratamiento de ellas, es complejo, con poca evidencia de alta calidad para guiar la práctica, presentándose entre un 1 y 3%, e incluyen incontinencia urinaria, ulceración, perforación, necrosis y fístula vesico vaginal (<2%). Un meta-análisis concluyó que la ausencia de ensayos controlados aleatorios impiden establecer recomendaciones definitivas con respecto al tratamiento de cistitis por radiación(238) Nivel de evidencia 1. Las opciones de tratamiento que deben ser vigiladas por ginecólogo-oncólogo, y urólogo en caso necesario, incluyen la hidratación, la irrigación de la vejiga, los antibióticos en caso de presentar infección, la acidificación de la orina y transfusión de sangre(239) 57 Recto Las proctitis aguda por radioterapia se presentan frecuentemente un año después de terminado el tratamiento y los síntomas más habituales son tenesmo, rectorragia, urgencia defecatoria, diarrea, mala absorción, ulceración, disfunción del esfínter anal, obstrucción intestinal o perforación (<2%). Con respecto al manejo de ellas un estudio de series de pocos casos, en el que evaluó el sucralfato, redujo la duración y la gravedad de la proctitis tardía inducida por la radiación, en comparación al enema de esteroides en 11 de los 14 pacientes (13 de los cuales tenían cáncer de cuello uterino) (240)Nivel de evidencia 2. Otro estudio sugiere que la combinación de esteroides, sulfasalazina y enemas de sucralfato es peor que el sucralfato solo (241) Nivel de evidencia 3. 3.6. Seguimiento de Cáncer Cervicouterino. 27.- ¿Cuáles son los objetivos, periodicidad y duración del seguimiento del cáncer invasor tratado? Síntesis de Evidencia De acuerdo a una revisión sistemática de literatura(242)Nivel de Evidencia 1, después de finalizar el tratamiento para el cáncer de cuello uterino, el médico/profesional sanitario realiza el seguimiento de las pacientes a intervalos regulares para identificar si el cáncer ha reaparecido o ha seguido creciendo incluso antes de que la paciente presente síntomas. El seguimiento también ayuda a los médicos a supervisar los efectos secundarios que se han producido a causa del tratamiento. En la actualidad, las pacientes del Reino Unido generalmente tienen citas de seguimiento cada tres meses durante el primer año, cada seis meses durante los siguientes dos años y luego anualmente durante cinco años después de la finalización del tratamiento. El motivo por el cual se realizan estas citas de seguimiento es que las pacientes recibirán tratamiento rápido si el cáncer reaparece, lo cual mejorará la supervivencia del cáncer y la calidad de vida. Se necesitan pruebas de ECA para evaluar si esto es así. Si lo es, también se necesita saber con qué frecuencia es mejor que las pacientes tengan las citas de seguimiento, qué profesional sanitario debe realizarlas y qué debe suceder en las citas de seguimiento, p.ej., qué investigaciones serían útiles. Por su parte Health Information(243)Nivel de Evidencia 4, señala respecto al seguimiento posterior al tratamiento, se carece de estudios de alta calidad y no se conoce el tratamiento óptimo de seguimiento para las pacientes después de la terapia del cáncer de cuello uterino. En estudios retrospectivos, se observó que las pacientes que recidivan son más propensas a hacerlo en los 2 primeros años.(244) En consecuencia, la mayoría de las pautas indica un seguimiento de rutina cada 3 a 4 meses por los primeros 2 años, seguido de evaluaciones cada 6 meses. La 58 mayoría de las recidivas se diagnostica luego de que una paciente presente signos y síntomas nuevos(245)(246)Nivel de evidencia 3, no está clara la utilidad de las pruebas de rutina, que incluyen un frotis de PAP y una radiografía de tórax. El seguimiento se debe concentrar en los antecedentes y el examen físico minuciosos, con una revisión cuidadosa de los síntomas; las técnicas con imágenes se deben reservar para la evaluación de un hallazgo positivo. Se debe interrogar a las pacientes sobre posibles signos de alerta, como los siguientes: dolor abdominal, dorsalgia, dolor o hinchazón en las piernas, problemas para orinar, tos y fatiga. El panel de especialistas de esta guía, señala que los principales objetivos del seguimiento de mujeres que han tenido cáncer cervicouterino tratado con intención curativa son la identificación de las complicaciones relacionadas con el tratamiento y la detección precoz de enfermedad recurrente. La mayoría de las mujeres que recurren son incurables; sin embargo, la identificación precoz de la recidiva puede modificar las opciones de tratamiento e incluso en aquellas que tienen una recurrencia pelviana central y sin evidencia de enfermedad a distancia, podría pensarse en la posibilidad de curación con terapia adicional. Nivel de evidencia 4. Entre las características generales de una estrategia de seguimiento apropiado, se encuentran: 1. Las pacientes deben ser informadas sobre los síntomas de recurrencia, porque la mayoría de las mujeres tienen signos o síntomas de recurrencia se producen fuera de las visitas de seguimiento programadas. 2. El seguimiento después del tratamiento primario debe ser realizado por un médico con experiencia, ginecólogo-colposcopista, de preferencia gineco-oncólogo. 3. Una estrategia de seguimiento razonable implica visitas de seguimiento cada 3-4 meses durante los primeros 2 años, y cada 6 en los siguientes 3 años. 4. El seguimiento debe incluir a) Anamnesis en cada control. b) Examen físico completo en cada control, lo que incluye, visión con espéculo y tacto recto- vaginal por especialista. c) PAP cada 6 meses para pacientes tratadas con cirugía y conservación de fertilidad 59 5. Después de 5 años de seguimiento libre de recurrencia, la paciente debe volver a la evaluación anual con una historia, física, y el examen pélvico con la PAP cervical o vaginal (o ambos) realizado por el médico de atención primaria. Los síntomas que se deben investigar en la historia clínica del paciente deben incluir el estado general, presencia de dolor de espalda (sobre todo si se irradia hacia una pierna), sangrado vaginal, pérdida de peso inexplicable.(247)(248)(246)(249)(250)(244)(251)(252) El uso rutinario de otros estudios en pacientes asintomáticos no se recomienda, debido a que su rol aún no se ha evaluado de manera definitiva. Si los controles resultan ser negativos, la paciente egresa con un informe para el centro referencia, donde continuará con sus controles preventivos habituales. Por el contrario cualquiera alteración que se pesquise durante el seguimiento generará una reevaluación completa de la situación. Es importante el seguimiento de las pacientes con cáncer invasor, ya que la literatura ha demostrado mediante estudios observacionales que 17% de pacientes en estadio IB recurren; en estadios avanzados el porcentaje de recurrencia es mayor(247)(253) Nivel de evidencia 3. Los casos tratados por cáncer invasor, deben continuar el seguimiento por ginecólogocolposcopista, de preferencia gineco-oncólogo con al menos examen clínico general, hemograma, urocultivo y dependiendo de la sintomatología específica o signos de diseminación, pueden solicitarse exámenes complementarios. RECOMENDACIÓN C Para el seguimiento se recomienda: - Control clínico c/ 3 meses los dos primeros años. - Control clínico c/ 6 meses del 3° a 5° año. - Control clínico anual desde el 5° año en adelante. RECOMENDACIÓN C Durante el seguimiento, no sería necesario realizar estudios con imágenes a no ser que se presente sintomatología. 60 4. IMPLEMENTACIÓN DE LA GUÍA 4.1. Situación de la atención del problema de salud en Chile 4.2. Facilitadores y barreras para la implementación de las recomendaciones Los profesionales pueden enfrentar barreras que limiten su habilidad para seguir las recomendaciones por factores relacionados con el paciente, con la propia guía, u otros factores del entorno. Demás está mencionar lo importante que puede llegar a ser la limitación de recursos financieros u otros para la implantación de una GPC, específicamente referidos a: posibilidades de derivación de los pacientes en caso necesario, de materiales, insumos o instrumentos de trabajo apropiados, o simplemente de tiempo, todos factores que escapan al control del profesional. 4.3. Diseminación Otras versiones disponibles de la guía: 1. Versión resumida: La presente guía clínica estará disponible en todas sus versiones en la página web del Ministerio de Salud (www.minsal.cl). Mencionar otros documentos que apoyen la implementación de las recomendaciones (por ejemplo, material educativo) 4.4. Evaluación del cumplimiento de la guía Considera los siguientes criterios para la selección de indicadores: 1. relevancia del fenómeno a medir (gravedad, frecuencia, costos, complejidad) 2. facilidad de obtención de datos (registros disponibles) 3. aceptación del indicador (utilidad del indicador) 4. reversibilidad del problema (posibilidad de mejorar el fenómeno medido) Se recomienda evaluar la adherencia a las recomendaciones de la presente guía y los desenlaces de los pacientes mediante alguno(s) de los indicadores siguientes: 61 4.4.1. Indicadores de proceso Indicar fuente, responsable y periodicidad del indicador. a) % de complicaciones quirúrgicas: Total de intervenciones realizadas según estadio con complicaciones x 100 Total de intervenciones realizadas según estadio b) % de infecciones de herida operatoria Total de intervenciones efectuadas según estadio, infectadas x 100 Total de intervenciones efectuadas según estadio 4.4.2. Indicadores de resultado a) Sobrevida Global de mujeres tratadas Tiempo total en meses de sobrevida desde el diagnóstico de CC invasor = Sobrevida global (SG) Total de abandonos, pérdidas, fallecimientos, sin enfermedad de la cohorte estudiada x100 Tiempo total en meses de sobrevida desde el diagnóstico de CC invasor de la cohorte estudiada b) Sobrevida de mujeres tratadas según estadio Tiempo total en meses de sobrevida según estadios desde el diagnóstico de CC invasor = Sobrevida global (SGE) Total de abandonos, pérdidas, fallecimientos, sin enfermedad de la cohorte estudiada por estadios x100 Tiempo total en meses de sobrevida desde el diagnóstico de CC invasor de la cohorte estudiada por estadios. Fuente: Registros Hospitalarios de Cáncer Responsable: Nivel central Periodicidad del indicador= anual 62 5. DESARROLLO DE LA GUIA Indicar si existen versiones previas de la guía. 5.1. Grupo de trabajo Los siguientes profesionales aportaron a la elaboración de esta guía. El Ministerio de Salud reconoce que algunas de las recomendaciones o la forma en que han sido presentadas pueden ser objeto de discusión, y que éstas no representan necesariamente la posición de cada uno de los integrantes de la lista. El actual documento corresponde a la actualización de la Guía de cáncer cervicouterino 2010. Actualización 2014 Dr. Omar Nazzal Gineco Oncólogo, Hospital San Borja A., SSMC, Profesor Obstetricia y Ginecología, U. de Chile, Miembro Soc. Chilena Obstetricia y Ginecología Dr. Iván Rojas Gineco Oncólogo, Hospital Padre Hurtado, SSMSO, Jefe Obstetricia y Ginecología, Clínica Santa María, Miembro Soc. Chilena Obstetricia y Ginecología, de la Soc. Chilena Ginecología Oncológica y de la Soc. Chilena Patología Cervical Dr. Mauricio Cuello Gineco oncólogo, Hospital Clínico U. Católica, Profesor Asociado, División Obstetricia y Ginecología Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Presidente Soc. Chilena Obstetricia y Ginecología Dr. Roberto Altamirano Gineco Oncólogo, Hospital San Borja A., SSMC Depto. Obstetricia y Ginecología campus Centro, Medicina U de Chile. Dr. César del Castillo Oncólogo Médico Jefe Oncología H. San Borja Arriarán. Coordinador Nacional Cáncer del Adulto Dra. Ana María Ciudad Radioterapeuta Instituto Nacional de Cáncer, SSMN Miembro Soc. Chilena Radioterapia, Soc. Chilena Mastología Dra. Carla Molina. Directora Centro de Oncología Preventiva. Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Anatomopatólogo Hospital San José Vicepresidenta de la Sociedad Chilena de PAP. Facultad de 63 Dra. Vanessa Van De Wyngard Coordinador de Proyecto Departamento de Salud Pública. Escuela de Medicina P. Universidad Católica de Chile Dra. Catterina Ferreccio Médico Epidemióloga Dra. María Isabel Barriga Gineco Oncóloga, Hospital Sotero del Río, SSMSO Sra. Bernardita Fernández Matrona. Dirección de Servicio de Salud Metropolitano Sur. Srta. Jessica Villena Enfermera, Departamento DIGERA Subsecretaria de Redes Asistenciales Ministerio de Salud Mat. Enfermera Mat. Ana. Ayala División de Atención Primaria Subsecretaría de Redes Asistenciales Dra. Cecilia Hales Oncólogo médico Jefe oncología Centro de Cáncer del Adulto. H. Juan Noé, Arica, Dra, Mariela Silva Radioterapeuta Centro de Cáncer del Adulto. H. Valdivia Sra. Patricia Kraemer Documentalista Dra. Lorena Báez Médico cirujano Jefe del Departamento de Manejo Integral del cáncer y otros Tumores Subsecretaría de Salud Pública Ministerio de Salud M° Lea Derio Enfermera Especialista en Oncología Adulto. Depto. Manejo Integral Cáncer y otros Tumores. División de Prevención y Control de Subsecretaría de Salud Pública Ministerio de Salud Enfermedades Autores de la guía 2010 Dr. Eugenio Suárez Coordinador Comisión Nacional de Cáncer Cervicouterino, Gineco Oncólogo Profesor Asistente Obstetricia y Ginecología, U. de Chile Presidente Soc. Chilena Obstetricia y Ginecología Miembro GOCCHI-Grupo 64 Oncológico Cooperativo Chileno y de la International Gynecological Cáncer Society (USA) y American College of Obstetricians and Gynecologists Dr. Iván Rojas Gineco Oncólogo, Hospital Padre Hurtado, SSMSO, Jefe Obstetricia y Ginecología, Clínica Santa María, Miembro Soc. Chilena Obstetricia y Ginecología, de la Soc. Chilena Ginecología Oncológica y de la Soc. Chilena Patología Cervical. Profesor Auxiliar Facultad de Medicina, P.U. Católica Dr. Patricio Olfos Radioterapeuta Instituto de Radiomedicina IRAM Profesor Instructor Categoría I de Oncología y Radioterapia, U. de Santiago, miembro Soc. Chilena Dr. Raúl Larraguibel Gineco Oncólogo, Hospital San Borja A., SSMC, Profesor Obstetricia y Ginecología, U. de Chile, miembro Soc. Chilena Obstetricia y Ginecología Dr. Juan Carlos Roa Anatomopatólogo e investigador, U de la Frontera, Temuco, Hospital de Temuco, Servicio de Salud Araucanía Sur Dr. Omar Nazzal Gineco Oncólogo, Hospital San Borja A., SSMC, Profesor Obstetricia y Ginecología, U. de Chile, miembro Soc. Chilena Obstetricia y Ginecología Dr. Mauricio Cuello Gineco oncólogo, Hospital Clínico U. Católica, Profesor Asociado, División Obstetricia y Ginecología Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Miembro Soc. Chilena Obstetricia y Ginecología Dra. Ana María Ciudad Radioterapeuta Instituto Nacional de Cáncer, SSMN Miembro Soc. Chilena Radioterapia, Soc. Chilena Mastología; Soc. Chilena Cancerología. Dr.Alejandro Santini Radioterapeuta Instituto Nacional de Cáncer, SSMN Mat. Marta Prieto Encargada Programas Nacionales de Cáncer Cervicouterino y Cáncer de Mama, Subsecretaría de Salud Pública, Ministerio de Salud Diplomada en Gestión y administración de Servicios de Salud, docente Escuela de Salud Pública, U. de Chile, Magíster en Salud Pública 65 5.2. Declaración de conflictos de interés Las situaciones de conflicto de interés incluyen la existencia de conflictos reales, aparentes o potenciales. Se considera que existe conflicto real de interés cuando el experto o su pareja (se entiende un cónyuge u otra persona con la cual el experto mantiene una estrecha relación personal de naturaleza semejante), o la unidad administrativa para la cual trabaja el experto, tienen un interés financiero o de otra índole que podría afectar indebidamente a la posición del experto, en lo concerniente al asunto que se está considerando. El conflicto aparente de intereses ocurre cuando un interés, que no necesariamente influiría en el experto, podría dar lugar a que otros cuestionasen la objetividad de éste. Un conflicto potencial de interés existe cuando una persona razonable se pregunta si debe o no informar acerca de un interés. Describir los aspectos más relevantes mencionados por los participantes en sus declaraciones de intereses. 1. Indicar la decisión tomada por el coordinador de la guía luego de analizar las declaraciones de intereses. Las decisiones son: Participación sin limitación en todas las etapas de la elaboración de la guía 2. Limitación parcial: se limita la participación del individuo en el proceso o procesos relacionados con el interés declarado y considerado potencialmente conflictivo. 3. Exclusión: el individuo no debe participar en el desarrollo de la guía ya que podría poner en riesgo la validez del producto final y/o confianza en la guía como una barrera para su posterior implementación. Los siguientes profesionales declaran conflicto de interés en relación a pagos efectuados por la industria para pasajes, inscripción o estadía para la asistencia a congresos de la especialidad: Dres. Omar Nazzal, César del Castillo, Pablo Soffia y Klga. Paulina Araya. Fuente de financiamiento: El desarrollo y publicación de la presente guía han sido financiados íntegramente con fondos estatales. 5.3. Revisión sistemática de la literatura La actualización de la presente guía de práctica clínica ha sido realizada en base a lo establecido en el Manual Metodológico para el Desarrollo de Guías de Práctica Clínica 2014 Se realizó una búsqueda de evidencia para identificar guías de práctica clínica 66 Criterios de inclusión: Tema que abordará la GPC Característica de la población en estudio. Características de consideradas. Período de búsqueda. las Cáncer Cérvico Uterino mujeres mayores de 15 años incluidas las mujeres embarazadas intervenciones Screening, diagnóstico, tratamiento y seguimiento Enero 2010 – enero 2013 . Idiomas de los documentos considerados Términos de búsqueda que serán inglés, español y portugués Cervical cancer, cervical neoplasm, uterus cancer, carcinoma, cancer Tipo de estudios Guías de práctica clínica con abstract disponible Fuentes y bases de datos a consultar (recursos Tripdatabase, Guiasalud, MEDLINE, National de información electrónicos) Guideline Clearinghouse (NGC), The National Institute for Clinical Excellence (NICE), UK Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), US Preventive Services Task Force (USPSTF), Guía para formular directrices y documentos técnicos OPS/OMS Límites de la búsqueda: Periodo de búsqueda: enero 2010 – enero 2014 Idiomas seleccionados: Inglés, español y portugués Se seleccionaron solo fuentes de información de estudios secundarios: MEDLINE (PUBMED), Epistemonikos, DARE, INAHTA, CDSR Los términos se describen en la tabla que refleja a su vez la estrategia de búsqueda utilizada para cada base de datos consultada. Base de datos consultada Período de búsqueda Nº de artículo obtenidos Términos de búsqueda Tripdatabase: Enero 2010-Enero Cervical cancer (Canadá , UK, USA, Diciembre 2013 Uterine cervix otras carcinoma Uterus cancer Cervical neoplasm Guía salud Enero 2010- cáncer Diciembre 2013 207 0 0 7 0 Nº de artículos seleccionados (por título y abstract) 6 0 67 OPS/OMS MEDLINE Enero 2010-Enero cáncer Diciembre 2013 Enero 2010-Enero Diciembre 2013 2 2 65 10 De total de artículos obtenidos se seleccionaron 18 guías que incluían los criterios de inclusión. Posteriormente se llevó a cabo un tamizaje por título y abstract el que fue realizado por profesionales del Depto. Manejo Integral de Cáncer y otros Tumores de las GPC. Las 11 guías fueron evaluadas con instrumento AGREE para seleccionar aquellas que serán utilizadas esta actualización. Ocho Guías de práctica clínica cumplen con los criterios de calidad evaluada por instrumento AGREE Guías de Práctica Clínica Seleccionadas Colposcopic Management of Abnormal Cervical Cytology and Histology Diagnóstico y Tratamiento del cáncer cervicouterino Recommendations on screening for cervical cancer. WHO guidelines Use of cryotherapy for cervical intraepithelial neoplasia 2011 Screening for Cervical Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement, 2012 WHO guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention, 2013 Cáncer Cérvicouterino y Embarazo Screening for cervical cancer: US Preventive Services Task Force 2012 2010 2013 2011 2012 2013 2010 2012 Se seleccionaron estudios de estas guías clínicas para respaldar la síntesis de evidencia y luego fueron revisadas por dos de los expertos clínicos del panel. También se consideraron los estudios aportados por el panel de expertos los que fueron incorporados en la presente actualización. 5.4. Formulación de las recomendaciones Las recomendaciones fueron elaboradas por el Depto. Manejo integral del cáncer y otros tumores y luego acordadas mediante consenso simple de los especialistas componentes del panel. 5.4.1. Niveles de evidencia Bajo la premisa de buscar un sistema simple y de fácil interpretación tanto para los profesionales del Ministerio de Salud como para los clínicos, se ha resuelto usar el siguiente sistema de 68 clasificación de evidencia para todas las guías clínicas. Este sistema es compatible con la mayoría de los existentes en guías anglosajonas. En caso de utilizar evidencia descrita en una guía clínica basada en la evidencia, se mantuvo el nivel de evidencia indicado en la guía, previa homologación a la tabla de evidencia nacional definida por la Secretaría Técnica AUGE MINSAL. Tabla 2. Niveles de evidencia Nivel Descripción 1 Revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados, otras revisiones sistemáticas, metanálisis, ensayos aleatorizados, informes de evaluación de tecnologías sanitarias. 2 Estudios de cohorte, estudios de casos y controles, ensayos sin asignación aleatoria. 3 Estudios descriptivos, series de casos, reporte de casos. 4 Opinión de expertos Fuente: Consenso Secretaría Técnica AUGE, 2012 5.4.2. Grados de recomendación La formulación de las recomendaciones se realizó en base a la evidencia disponible, mediante consenso del grupo de expertos en una única reunión presencial. Cada recomendación fue discutida tanto en la forma como en el fondo, hasta tener acuerdo entre los asistentes a la reunión. El grado de recomendación asignado se basó en la tabla propuesta por el Departamento Secretaría Técnica AUGE. Junto a la revisión de la evidencia disponible, se analizaron los riesgos y beneficios asociados a cada acción clínica evaluada, según la experiencia del grupo de expertos. Tabla 3. Grados de recomendación Grado Descripción(1) A Altamente recomendada, basada en estudios de buena calidad. En intervenciones: revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados, ensayos clínicos aleatorizados, otras revisiones sistemáticas con o sin metanálisis, informes de evaluación de tecnologías sanitarias; en factores de riesgo o pronóstico: estudios de cohorte con análisis multivariado; en pruebas diagnósticas: estudios con gold estándar, adecuada descripción de la prueba y ciego. 69 B Recomendada basada en estudios de calidad moderada. En intervenciones: estudios aleatorizados con limitaciones metodológicas u otras formas de estudio controlado sin asignación aleatoria (ej. estudios cuasi experimentales); en factores de riesgo o pronóstico: estudios de cohorte sin análisis multivariado, estudios de casos y controles; en pruebas diagnósticas: estudios con gold estándar pero con limitaciones metodológicas. C Recomendación basada exclusivamente en opinión de expertos o estudios descriptivos, series de casos, reportes de casos, otros estudios no controlados o con alto potencial de sesgo. En pruebas diagnósticas, estudios sin gold estándar. I Información insuficiente Los estudios disponibles no permiten establecer la efectividad o el balance de beneficio/daño de la intervención, no hay estudios en el tema, o tampoco existe consenso suficiente para considerar que la intervención se encuentra avalada por la práctica. BP Recomendación basada en la experiencia y práctica del grupo expertos Fuente: Consenso Secretaría AUGE, 2012 Para adoptar una recomendación de una guía clínica extranjera basada en evidencia, se adaptó la recomendación al lenguaje local y al sistema de gradación de la evidencia y formulación de recomendaciones definidas por el Departamento Secretaría Técnica AUGE MINSAL, referenciándose la guía de práctica clínica consultada. En el caso de adoptar una recomendación de una guía clínica de consenso basada en la opinión de expertos, se consultó con los expertos nacionales para tener la certeza de que en Chile se realiza la misma práctica. De acuerdo al sistema de gradación definido por el Departamento Secretaría Técnica AUGE MINSAL, estas recomendaciones fueron clasificadas con grado C, citándose la guía clínica de donde emanó la recomendación. Las recomendaciones claves corresponden a las recomendaciones más relevantes según la opinión de los expertos. Los criterios para evaluar la relevancia de cada recomendación son los siguientes: 1. Potencial para disminuir la variabilidad en la práctica clínica, entendiendo que existe variabilidad en la práctica clínica cuando se realizan con frecuencia prácticas no efectivas a pesar de que existen alternativas con efectividad comprobada. 2. Potencial para mejorar los resultados en salud y la calidad de vida de la población incluida. 3. Factibilidad de aplicar la práctica clínica en el contexto nacional. 70 5.5. Validación de la guía El objetivo de la validación de la guía fue potenciar su aplicabilidad y utilización en la práctica clínica, a través de la consulta a profesionales con reconocida experiencia en la práctica clínica y gestión de servicios de salud. Los profesionales fueron consultados sobre la relevancia de las recomendaciones propuestas en la guía. Además, en el caso de detectar la existencia de bibliografía pertinente que no haya sido considerada en esta guía, se les solicitó enviar estos documentos para evaluar su incorporación. Las observaciones de los revisores fueron incorporadas previa evaluación de su pertinencia por el equipo coordinador. Los cambios en las recomendaciones fueron realizados solamente cuando estaban sustentados en evidencia científica de buena calidad. 5.6. Vigencia y actualización de la guía: 5 años desde la fecha de publicación. Esta guía será sometida a revisión cada vez que surja evidencia científica relevante, y como mínimo, al término del plazo estimado de vigencia. 71 ANEXO 1. Glosario de Términos CaCu Cáncer cervicouterino. Comité de Oncología Grupo multidisciplinario encargado del análisis de los casos y la toma de decisiones terapéuticas. FIGO Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia IARC Asociación Internacional de Registros de Cáncer. PAP Examen de PAP exfoliativa con técnica de Papanicolaou. VPH Virus Papiloma Humano. Virus Papiloma humano. Cotesting Doble test o doble tamizaje, donde cada examen se lee en forma independiente por ejemplo PAP más VPH y cualquiera que resulte positivo se deriva a colposcopía. Pap o PAP refleja Se refiere al examen de Papanicolaou que se toma al mismo tiempo que el examen de VPH pero que sólo se envía al citotecnólogo cuando se tiene el resultado del examen de VPH y este resultó positivo. Exámenes que se usan de modo secuencial, es decir primero el más sensible, en este Triaje caso el test de VPH y luego solo a la positivas, se le aplica el segundo test más específico, en este caso PAP pero también puede ser genotipificación 16 y 18; derivándose a colposcopía sólo a las positivas a los dos test. UPC Unidad de patología cervical, equivale a atención por especialista en patología cervical. NIE Neoplasia Intraepitelial Escamosa. CIS Carcinoma in situ, equivalente a NIE grado III. TNM Clasificación propuesta por la AJCC (American Joint Comitee on Cancer) para evaluar en T=tamaño tumoral, N=ganglios linfáticos regionales y M= metástasis a distancia. LEEP Procedimiento de extirpación electroquirúrgico de lazo. HSIL Por sus siglas en inglés. (High grade squamous intraepithelial lesion) Lesión intraepitelial escamosa de Alto Grado. AGC Por sus siglas en inglés. (Atypical glandular cells not otherwise specified) Células glandulares atípicas no especificados en otra categoría. LEC Legrado endocervical Rx Radiografía RM Resonancia magnética TC Tomografía axial computarizada AIS Adenocarcinoma in situ 72 LSIL Lesión intraepitelial de bajo Grado ASCUS Anomalías de células escamosas de significado indeterminado. AGUS Cito-Brush Atipia de células glandulares de significado indeterminado o AGUS (por sus siglas en inglés). Cepillo para obtener una mejor muestra de células del endocervix Target Destinatarioideal, grupo objetivo, marcador 73 ANEXO 2. Niveles de evidencia y grados de recomendación Bajo la premisa de buscar un sistema simple y de fácil interpretación, tanto para los profesionales del Ministerio de Salud como para los clínicos, se ha resuelto usar el siguiente sistema de clasificación de evidencia y grados de recomendación para todas las guías clínicas de aquí en adelante. Este sistema es compatible con la mayoría de los existentes en guías anglosajonas. Tabla 4: Niveles de evidencia Nivel Descripción 1 Revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados, otras revisiones sistemáticas, metanálisis, ensayos aleatorizados, informes de evaluación de tecnologías sanitarias. 2 Estudios de cohorte, estudios de casos y controles, ensayos sin asignación aleatoria. 3 Estudios descriptivos, series de casos, reporte de casos. 4 Opinión de expertos Fuente: Consenso Secretaría Técnica AUGE, 2012 Tabla 2: Grados de recomendación (1) Grado Descripción A Altamente recomendada, basada en estudios de buena calidad. En intervenciones: revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados, ensayos clínicos aleatorizados, otras revisiones sistemáticas con o sin metanálisis, informes de evaluación de tecnologías sanitarias; en factores de riesgo o pronóstico: estudios de cohorte con análisis multivariado; en pruebas diagnósticas: estudios con gold estándar, adecuada descripción de la prueba y ciego. B Recomendada basada en estudios de calidad moderada. En intervenciones: estudios aleatorizados con limitaciones metodológicas u otras formas de estudio controlado sin asignación aleatoria (ej. estudios cuasi experimentales); en factores de riesgo o pronóstico: estudios de cohorte sin análisis multivariado, estudios de casos y controles; en pruebas diagnósticas: estudios con gold estándar pero con limitaciones metodológicas. C Recomendación basada exclusivamente en opinión de expertos o estudios descriptivos, series de casos, reportes de casos, otros estudios no controlados o con alto potencial de sesgo. En pruebas diagnósticas, estudios sin gold estándar. I Información insuficiente Los estudios disponibles no permiten establecer la efectividad o el balance de beneficio/daño de la intervención, no hay estudios en el tema, o tampoco existe consenso suficiente para considerar que la intervención se encuentra avalada por la práctica. BP Recomendación basada en la experiencia y práctica del grupo expertos Fuente: Consenso Secretaría Técnica AUGE, 2012 74 ANEXO 3. Estadificación del Cáncer Cervicouterino Categoría TNM Estadío FIGO Descripción Tx El tumor primario no puede evaluarse T0 No hay evidencia de tumor primario Tis* Carcinoma In situ T1 I Carcinoma cervical confinado al útero T1a** IA Carcinoma Invasor diagnosticado solo con microscopía T1a1 IA1 Invasión estromal < 3 mm en profundidad y horizontal< 7 mm T1a2 IA2 Invasión estromal 3-5mm de profundidad y horizontal< 7 mm T1b IB Lesión clínicamente visible confinada a cuello o lesión microscópica mayor que IA1 T1b1 IB1 Lesión clínicamente visible < 4 cm en su mayor diámetro T1b2 IB2 Lesión clínicamente visible > 4 cm en su mayor diámetro T2 II Carcinoma que invade más allá del útero, pero no compromete pared pelviana o el tercio inferior de la vagina T2a IIA Tu sin invasión de parametrios T2a1 IIA1 Lesión clínicamente visible < 4 cm en su mayor diámetro T2a2 IIA2 Lesión clínicamente visible > 4 cm en su mayor diámetro T2b IIB Tumor con invasión de parametrios, sin llegar a pared pelviana T3 III Tumor que se extiende a la pared pelviana y/o compromete el tercio inferior de la vagina y/o causa hidronefrosis o alteración de la función renal T3a IIIA El tumor compromete el tercio inferior de la vagina, sin extensión a la pared pelviana T3b IIIB El tumor se extiende a la pared pelviana y/o causa hidronefrosis o alteración de la función renal T4 IVA El tumor invade la mucosa de la vejiga o del recto y/o se extiende más allá de la pelvis N1*** IIIB El tumor se extiende a la pared pelviana y/o causa hidronefrosis o alteración de la función renal, con presencia de ganglios linfáticos regionales metastásicos M1 IVB Metástasis a distancia 75 ANEXO 4. Clasificación Bethesda CÓDIGO MINISTERIAL DIAGNÓSTICOS PRIMARIOS CLASIFICACIÓN BETHESDA I NEGATIVO PARA CÉLULAS NEOPLÁSICAS NEGATIVO PARA MALIGNIDAD A PROBABLE LESIÓN INTRAEPITELIAL DE BAJO GRADO (NIE I) A1 CAMBIOS CELULARES ASOCIADOS A INFECCIÓN POR HPV B PROBABLE LESIÓN INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO (NIE II) C PROBABLE LESIÓN INTRAEPITELIAL DE ALTO GRADO (NIE III) D0 PROBABLE ADENOCARNICOMA IN SITU D PROBABLE ADENOCARNICOMA ADENOCARNICOMA: D1 PROBABLE ADENOCARNICOMA DE ORIGEN ENDOCERVICAL ENDOCERVICAL D2 PROBABLE ADENOCARNICOMA DE ORIGEN ENDOMETRIAL D3 PROBABLE CARNICOMA ADENOESCAMOSO. E PROBABLE CARNICOMA ESCAMOSO E1 PROBABLE CARNICOMA INDIFERENCIADO E2 PROBABLE TUMOR MALIGNO EXTRA CERVICAL G0 MUESTRA INADECUADA : CONTIENE SOLO CÉLULAS ENDOCERVICALES G1 MUESTRA INADECUADA : ESCASA G2 MUESTRA INADECUADA : HEMORRÁGICA G3 MUESTRA INADECUADA : INFLAMATORIA G4 MUESTRA INADECUADA : MAL FIJADA G5 MUESTRA INADECUADA : ESCASA Y HEMORRÁGICA G6 MUESTRA INADECUADA : ESCASA E INFLAMATORIA LESIÓN INTRAEPITELIAL ESCAMOSA DE BAJO GRADO LESIÓN INTRAEPITELIAL ESCAMOSA DE ALTO GRADO ADENOCARNICOMA IN SITU ENDOCERVICAL ENDOMETRIAL EXTRAUTERINO NO ESPECÍFICO CARNICOMA ESCAMOSO OTRA NEOPLASIA MALIGNA INSATISFACTORIO PARA EVALUACIÓN 76 H1 CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (ASCUS) H2 CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS. NO PUEDE DESCARTARSE LESIÓN DE ALTO GRADO CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS NO SE PUEDE EXCLUIR UNA LESIÓN DE ALTO GRADO (ASC-H) H3 CÉLULAS GLANDULARES ATÍPICAS SUGERENTE DE ORIGEN ENDOCERVICAL O ENDOMETRIAL REACTIVAS CÉLULAS GLANDULARES ATÍPICAS NO ESPECÍFICAS H4 CÉLULAS GLANDULARES ATÍPICAS SUGERENTE DE NEOPLASIA MALIGNA DE ORIGEN ENDOCERVICAL, ENDOMETRIAL O NO CÉLULAS GLANDULARES ATÍPICAS FAVORECE NEOPLASIA CÓDIGO DESCRIPCIÓN DE CALIDAD DE LA MUESTRA G7 NO SE OBSERVAN CÉLULAS ENDOCERVICALES NI METAPLÁSICAS AUSENCIA DE COMPONENTE DE LA ZONA DE TRANSFORMACIÓN G8 MUESTRA SATISFACTORIA PRESENCIA DE COMPONENTE DE LA ZONA DE TRANSFORMACIÓN CÓDIGO DIAGNÓSTICOS SECUNDARIOS F1 FROTIS ATRÓFICO ATROFIA F9 NOTA: EL ÍNDICE DE MADURACIÓN NO CORRESPONDE A LA EDAD DE LA PACIENTE J1 REACCIÓN INFLAMATORIA INESPECÍFICA CAMBIO CELULARES REACTIVOS ASOCIADOS A INFLAMACIÓN J2 REACCIÓN INFLAMATORIA POR TRICHOMONAS TRICHOMONA VAGINALIS J3 REACCIÓN INFLAMATORIA SUGERENTE DE INFECCIÓN POR VIRUS HERPES SIMPLEX CAMBIOS CELULARES CONSISTENTES CON VIRUS HERPES SIMPLEX J5 REACCIÓN INFLAMATORIA POR CÁNDIDA ORGANISMOS FÚNGICOS MORFOLÓGICAMENTE CONSISTENTES CON CÁNDIDA J6 PRESENCIA DE ACTINOMYCES BACTERIA MORFOLÓGICAMENTE CONSISTENTE CON ACTINOMYCES K ALTERACIONES DEGENERATIVAS POR EFECTO DE RADIACIÓN CAMBIOS CELULARES REACTIVOS ASOCIADOS CON RADIACIÓN N PRESENCIA DE CÉLULAS ENDOMETRIALES NORMALES. CÉLULAS EDOMETRIALES 77 CÓDIGO DESCRIPCIÓN DE SUGERENCIAS O3 SE SUGIERE TRATAR CONDICIONES LOCALES Y REPETIR EN 6 MESES O5 SE SUGIERE TRATAR CONDICIONES LOCALES Y REPETIR EN 3 MESES S SE SUGIERE CONTROLAR EN UN AÑO. T CITAR A PATOLOGÍA CERVICAL PARA COMPLETAR ESTUDIO T1 SI HAY LESIÓN SOSPECHOSA SE SUGIERE REFERIR A UPC T2 CITAR A PATOLOGÍA CERVICAL POR SEGUNDO ATÍPICO 78 REFERENCIAS 1. Tipos histológicos de cáncer de cuello uterino | Eurocytology [Internet]. Eurocitology. [cited 2015 Aug 31]. Available from: http://www.eurocytology.eu/es/course/469 2. Kumar, MBBS, FRCPath, V. Cérvix: premalignant and malignant neoplasias». En Saunders (Elsevier). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (8th edición). ISBN 978-1-4160-3121-5. 8th edición. Sounders (Elsevier). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease; 2009. 3. Berrington de González A, Green J, International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. 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