UNIDAD I BASES DE LA ENFERMERIA NEOPLASICA ENF.

UNIDAD I BASES DE LA ENFERMERIA NEOPLASICA
INTRODUCCIÓN
El cáncer no es una enfermedad nueva. Papiros egipcios que datan de
aproximadamente el año 1600 a.C. ya la describían. Se cree que fue el
médico griego Hipócrates la primera persona en utilizar la palabra
“carcinos” (cangrejo) para denominar el cáncer. Cuando la primera
autopsia fue realizada por el anatomista italiano Giovanni Morgagni en
1761, se sentaron las bases para el estudio científico del cáncer, también
conocido como “la oncología”.
En el siglo XVIII, John Hunter fue uno de los primeros en sugerir que se
operara un tumor. Cuando el microscopio moderno fue inventado en el
siglo XIX, se comenzó a estudiar el cáncer y así nació el “estudio
patológico moderno de cáncer”.
Según la OMS el Cáncer es la segunda causa de mortalidad a nivel
mundial; se le atribuyen 7,6 millones de defunciones ocurridas en el año
2008, es decir un 13% de la totalidad. Cifra a la que no se puede eludir
con respecto a la Argentina donde la incidencia de Cáncer es de 217 casos
nuevos por 100.000 habitantes por año. Es así como desde ya hace
tiempo conocemos la lucha contra el cáncer, esta enfermedad no es algo
nuevo con el que se trabaja día a día, desde un centro de salud, una clínica
u hospital.
Existen tratamientos, terapias, cuidados, medicación que va
evolucionando con el tiempo, pero los cuidados básicos que un enfermero
cuidador en cualquier área de salud debe tener en cuenta para poder
brindarle a sus pacientes la mejor calidad de atención, no puede escapar
a su labor, es por ello que se trata de ver en este estudio la importancia
de poseer el conocimiento del cuidado al paciente oncológico, y ver más
allá de su tratamiento para poder unificar estos cuidados y poder trabajar
así en un área donde el cuidado al paciente oncológico sea de relevante
importancia y no un paciente más al que se tienen internado.
JUSTIFICACIÓN
Cada año, el cáncer aumenta su incidencia en la población mundial y el
costo de su tratamiento es alto por lo que se ha convertido en un serio
problema de salud pública. En la actualidad el estudio del cáncer es una
línea prioritaria de investigación biomédica en el mundo tanto en el área
terapéutica como la preventiva. La carcinogénesis es un proceso que
consta de múltiples fases producidas por daños genéticos y epigenéticos
que son inducidos por un carcinógeno. En este proceso las células
adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren expansión clonal
como resultado de la activación y/o inactivación de genes y del
microambiente tumoral hipóxico que se genera. En este trabajo se
pretende dar un panorama general que inicia con aspectos generales y
epidemiológicos para posteriormente ahondar sobre los procesos
moleculares que conllevan a la transformación celular. Por último, se
hablará sobre las patologías que se consideran urgencias oncológicas.
UNIDAD I BASES DE LA ENFERMERIA NEOPLASICA
La recogida de datos para desarrollar un plan de cuidados debe ser
metódica, planificada y completa para detectar las necesidades de la
paciente. Para ello se debe utilizar un instrumento de valoración
adecuado, basado en un modelo de enfermería y adaptado para recoger
información general, pero también amplia información específica sobre los
problemas más frecuentes en una unidad.
El concepto de paciente oncológico no se queda solamente en el
diagnóstico clínico de esta dolencia, es fundamental para la enfermería
conocer cuáles son las necesidades que nos demandan estos enfermos en
plano físico, psíquico y social, y cuáles van a ser los cuidados que en el
equipo de salud va a ofrecer en cada fase de la enfermedad.
Las enfermeras/os que realicen los cuidados a este tipo de pacientes
deben tener siempre presentes que sus pacientes no se enfrentan sólo a
una neoplasia, sino que también se encuentran frente a la incertidumbre
de su futura vida sexual, reproductiva, «pérdida de la feminidad», miedo
frente a una posible recidiva del mal... Y otros muchos fantasmas que
rondan sus mentes desde el momento mismo del diagnóstico de la
enfermedad.
1.1 CARCINOGÉNESIS
Los términos oncogénesis o carcinogénesis hacen referencia literal al
proceso por el cual se produce el cáncer. Es el proceso por el cual una
célula normal se convierte en una célula cancerosa. Se caracteriza por la
progresión de varios cambios celulares a nivel del material genético que
finalmente desemboca en la reprogramación de la célula provocando que
se reproduzca de manera descontrolada, formando una masa maligna.
La división celular es un proceso fisiológico que ocurre en casi todos los
tejidos y bajo diversas circunstancias. Bajo circunstancias normales, el
balance entre la proliferación y la muerte celular programada, usualmente
por medio del mecanismo de apoptosis se mantiene estrechamente
regulado asegurando de esta forma la integridad de órganos y tejidos. Las
mutaciones en el ADN que pueden conducir a una transformación
cancerosa interfieren con este proceso de control interfiriendo con el
programa que lo controla.
El proceso de oncogénesis es causado por estas mutaciones en el material
genético de las células normales, que alteran el balance normal entre
proliferación y muerte celular. Como resultado se produce una división
celular descontrolada y un proceso evolutivo de estas células por medio
de selección natural dentro del organismo. La reproducción rápida y
descontrolada de células pueden producir tumores benignos y algunos
tipos de estos tumores pueden convertirse en malignos que es lo que se
conoce como cáncer. Los tumores benignos no se esparcen a lugares
lejanos del organismo ni invaden otros tejidos, y por lo general no
representan una amenaza para la vida a menos que compriman
estructuras vitales o tengan alguna actividad fisiológica (por ejemplo, que
sean capaces de producir alguna hormona). Los tumores malignos son
capaces de invadir otros órganos, esparcirse a lugares distantes (proceso
conocido como metástasis) y convertirse en una amenaza para la vida.
El cáncer es, fundamentalmente, una enfermedad de regulación del
crecimiento de tejidos. Para que una célula normal se transforme en una
célula cancerosa, se deben alterar los genes que controlan el crecimiento
y la diferenciación celular. Estos cambios genéticos pueden ocurrir en
múltiples niveles, desde la pérdida o ganancia de cromosomas completos,
a una mutación puntual que afecta un único nucleótido en el ADN. Existen,
sin embargo, dos grandes categorías de genes que son afectados por
estos cambios. Los oncogenes pueden ser por ejemplo genes normales
que son expresados en niveles anormalmente altos, o genes alterados
que presentan nuevas propiedades. En cada caso, la expresión de estos
genes promueve un fenotipo maligno de células cancerosas. Los genes
supresores de tumores son genes que inhiben la supervivencia, la división
celular, u otras propiedades de las células cancerosas. Los genes
supresores tumorales a menudo son desactivados por cambios genéticos
que favorecen la aparición de transformaciones malignas. Típicamente, se
requieren cambios en muchos genes para que una célula normal se
transforme en una célula cancerosa.
Se requiere más de una mutación para que se produzca la oncogénesis.
De hecho, se requiere toda una serie de mutaciones en una cierta clase
de genes para que una célula normal se transforme en una célula
cancerosa. Solo las mutaciones en aquellos genes que juegan un
determinado papel vital en la división celular, en el control de la apoptosis
y en la reparación del ADN pueden causar que la célula pierda el control
de su propia proliferación.
Existen varios esquemas de clasificación para aquellos cambios genómicos
que pueden contribuir a la generación de células cancerosas. La mayor
parte de estos cambios son mutaciones, o cambios en la secuencia de
nucleótidos del ADN. La aneuploidía, es decir, la presencia de un número
anormal de cromosomas, es un cambio genómico que no es una mutación,
y puede involucrar tanto la ganancia como la pérdida de uno o más
cromosomas debido a errores en la mitosis.
Las mutaciones a gran escala involucran la pérdida o la ganancia de un
fragmento de cromosoma. La amplificación génica se produce cuando una
célula adquiere múltiples copias (a menudo 20 o más) de una pequeña
región cromosómica, que usualmente contiene uno o más oncogenes y
material genético adyacente. Las translocaciones cromosómicas se
producen cuando dos regiones de cromosomas separados se fusionan de
manera anormal, a menudo en una región característica. Un ejemplo muy
bien conocido de esto es el cromosoma Filadelfia, o la translocación de los
cromosomas 9 y 22, que ocurre en la leucemia mieloide crónica, y que
resulta en la producción de la proteína de fusión BCR-Abl, una tirosina
quinasa oncogénica.
Los oncovirus, que son un tipo de retrovirus que contienen oncogenes se
han categorizado como oncogénicos debido a que son capaces de gatillar
el crecimiento de tejidos tumorales en su huésped. Este proceso es a
veces referido como transformación viral.
Las mutaciones a pequeña escala incluyen a las mutaciones puntuales,
deleciones e inserciones, las cuales pueden ocurrir en el promotor de un
determinado gen y de ese modo afectar su expresión, o puede ocurrir en
la región codificante del gen y alterar la función o estabilidad de su
producto proteico. La disrupción de un único gen puede ocurrir también
como resultado de la inserción de material genético viral de un virus de
ADN o de un retrovirus, y este evento puede provocar la expresión de
oncogenes virales en la célula afectada y en sus descendientes.
1.2 ASPECTOS MOLECULARES Y CELULARES
A menudo, los múltiples cambios genéticos que desembocan en la
aparición del cáncer tardan años en acumularse. A lo largo de este tiempo,
el comportamiento biológico de las células premalignas cambia
suavemente de las propiedades de las células normales, a aquellas que
son típicas de las células cancerosas. El tejido pre maligno presenta un
aspecto característico bajo el microscopio. Entre estas características
distintivas se encuentran un aumento del número de células en división,
cambios en el tamaño y forma del núcleo celular, variaciones en el tamaño
y forma de las propias células, pérdida de aquellas características que
hacen a la diferenciación y especialización celular, y pérdida de la normal
organización del tejido. La displasia, por ejemplo, es un tipo anormal de
proliferación celular excesiva caracterizada por la pérdida de la
organización normal del tejido, y de la estructura celular en células
premalignas. Estos cambios neoplásicos tempranos pueden ser
distinguidos de la hiperplasia, que es un cambio reversible en la división
celular causado por un estímulo externo, tal como un desbalance
hormonal o una irritación crónica.
Los casos más severos de displasia son referidos como carcinomas in situ,
es decir refiere a un carcinoma que a pesar de que ya está
experimentando un crecimiento descontrolado, el grupo de células
neoplásicas aún permanece en su ubicación original y no ha invadido otros
tejidos. Sin embargo, un carcinoma in situ puede desarrollar una forma
invasiva de malignidad, por lo que sí es posible suele ser removido
quirúrgicamente.
Evolución clonal
Al igual que una población de animales, una población de células
cancerosas se encuentra sometida a una presión seleccionadora que
eventualmente causará la muerte de aquellas células con características
menos favorables para su supervivencia, este hecho sumado al proceso
de mutación accidental que acompaña a todo proceso de replicación de
material genético como generador de variedad; provoca que las células
cancerosas realmente evolucionen dentro de un organismo por medio de
un mecanismo que es en todo análogo al de selección natural. Este
proceso indeseable es llamado evolución somática, y es debido a esto que
el cáncer se torna más maligno.
La mayor parte de los cambios en el metabolismo que habilita a las células
a crecer en un patrón desordenado conducen también a la muerte celular.
Sin embargo, una vez que el cáncer comienza, las células transformadas
entran en un proceso de selección natural, en la cual aquellas pocas
células que presentan cambios genéticos que aumentan sus posibilidades
de supervivencia o reproducción continúan replicándose, y muy pronto se
convierten en el tipo dominante en el tumor en crecimiento; mientras que
por otra parte las células con cambios genéticos menos favorables quedan
fuera de la competencia. Este es un proceso en todo similar a aquel por
el cual algunos patógenos tales como el SAMR se tornan resistentes a los
antibióticos (o como el VIH obtiene resistencia a los antiretrovirales), y es
la misma razón por la cual insectos y alimañas se tornan resistentes a los
pesticidas. Este proceso de evolución somática es el motivo por el cual las
recurrencias del cáncer pueden mostrar resistencia a los agentes
quimioterápicos, y hasta en algunos casos, resistencia a la radioterapia.
Propiedades biológicas de las células cancerosas
En un artículo del año 2000 escrito por Hanahan y Weingerg, las
propiedades biológicas de los tumores malignos fueron descritas como
sigue:
•
•
•
•
•
•
•
Adquisición de autosuficiencia en cuanto a señales de crecimiento,
conduciendo a un crecimiento descontrolado.
Pérdida de sensibilidad a factores reguladores de crecimiento,
conduciendo también a un crecimiento descontrolado.
Pérdida de la capacidad de entrar en apoptosis, pudiendo de esta
forma crecer a pesar de daños en el material genético y de señales
anti crecimiento externas.
Pérdida de la capacidad de senescencia, conduciendo esto a un
potencial replicativo sin límites (literalmente a la inmortalidad).
Adquisición de una capacidad sostenida de angiogenesis,
permitiéndole al tumor crecer más allá de las limitaciones impuestas
por la difusión pasiva de nutrientes.
Adquisición de la capacidad de invadir los tejidos vecinos, es decir
la característica que define a un carcinoma invasivo.
Adquisición de la capacidad de producir metástasis en sitios
distantes, una propiedad clásica de los tumores malignos
(carcinomas y otros tipos de tumores).
El que estos múltiples pasos de desarrollo partiendo de una célula normal
hasta llegar a una célula cancerosa sería un evento extremadamente
fortuito sin:
•
Pérdida en la capacidad de reparación de errores genéticos,
conduciendo esto a una tasa de mutaciones aumentada (lo que se
conoce como inestabilidad genómica), consiguiendo de este modo
acelerar la aparición de los restantes cambios.
Este tipo de cambios biológicos son clásicos en los carcinomas; otro tipo
de tumores malignos tales como los sarcomas pueden no necesitar
alcanzarlos a todos. Por ejemplo, la invasión de tejidos y la capacidad de
colonizar sitios distantes son propiedades normales de los leucocitos; por
lo tanto, estas capacidades no son un paso obligado en el desarrollo de la
leucemia. Estos diferentes pasos, o capacidades adquiridas, no tienen que
ser necesariamente representativos de mutaciones individuales. Por
ejemplo, la inactivación de un único gen, el que codifica para la proteína
p53, causa inestabilidad genómica, evasión del mecanismo de apoptosis
y un incremento en la capacidad de angiogénesis. No todas las células en
un cáncer se encuentran en proceso de división, en cambio, un subgrupo
de estas llamadas, son las que se encuentran en proceso de división y son
las que generan las células diferenciadas.
Mecanismos
El cáncer es una enfermedad genética: para que las células comiencen a
dividirse descontroladamente, se tiene que producir un daño en los genes
que regulan el crecimiento. Los protooncogenes son genes que
promueven el crecimiento celular y la mitosis, mientras que los genes
supresores de tumores desalientan el crecimiento celular; o provocan una
parada momentánea en la división celular para llevar a cabo una
reparación del ADN. Típicamente se requiere una serie de varias
mutaciones afectando estos genes antes de que una célula normal pueda
transformarse en una célula cancerosa. Este concepto es algunas veces
referido como oncoevolución. Las mutaciones en estos genes proveen a
los tumores de las señales necesarias para que las células cancerosas
comiencen a dividirse en forma descontrolada. Sin embargo, la división
celular descontrolada que caracteriza al cáncer también requiere que las
células en división sean capaces de duplicar todos los genes y
componentes celulares mínimos necesarios para crear células hijas
funcionales. La activación del mecanismo de glicólisis anaeróbica (el
efecto Warburg), el cual no necesariamente es inducido por mutaciones
ni en los protooncogenes ni en los genes supresores de tumores, provee
la mayor parte de los bloques de construcción necesarios para duplicar
los componentes celulares en una célula en división y es, por lo tanto,
esencial en el proceso de oncogénesis.
Tipos celulares involucrados en el crecimiento tumoral
Hay varios tipos celulares diferentes que resultan críticos para el
crecimiento tumoral. En particular las células progenitoras endoteliales
son una población celular muy importante en el crecimiento de los vasos
sanguíneos asociados a los tumores. La hipótesis de que las células
progenitoras endoteliales son importantes en el crecimiento tumoral,
angiogénesis y metástasis ha sido recientemente apoyada por una
investigación publicada en Cancer Research (de agosto de 2010). Esta
publicación sostiene que las células progenitoras endoteliales pueden ser
marcadas utilizando el Inhibidor de Unión del ADN 1 (ID1 por sus siglas
en inglés). Este nuevo hallazgo implica que los investigadores pueden ser
capaces de rastrear el movimiento de células progenitoras desde su origen
en la médula ósea, su pasaje hacia la circulación sanguínea y de allí hacia
el estroma del tumor y su vasculatura. Este hallazgo de que las células
progenitoras endoteliales son de hecho incorporadas activamente en la
vasculatura del tumor brinda evidencia de la importancia de este tipo
celular en el desarrollo de la vasculatura que soporta al tumor y en la
metástasis. Y aún más, la ablación de células progenitoras endoteliales en
la médula ósea conduce a una significativa disminución en el crecimiento
tumoral y en el desarrollo de vasculatura. La continuación de
investigaciones en relación a la importancia de las células progenitoras
endoteliales puede representar el descubrimiento de nuevos blancos
terapéuticos en el tratamiento de algunos tipos de cáncer.
Oncogenes
Los oncogenes promueven el crecimiento celular a través de una gran
variedad de mecanismos. Muchos son capaces de producir hormonas, es
decir "mensajeros químicos" que comunican diferentes células y que
pueden promover la mitosis, siendo el efecto de las mismas dependiente
de la transducción de señales típica del tejido que las recibe o de las
células que lo componen. En otras palabras, cuando un receptor hormonal
presente en la célula receptora es estimulado, la señal recibida en la
superficie de la célula es conducida al núcleo para producir algunos
cambios en la regulación de la transcripción de genes a nivel nuclear.
Algunos oncogenes forman parte por sí mismos del sistema de
transducción de señales, o codifican los receptores encargados de
recibirlas en las células y tejidos, controlando de esta manera la
sensibilidad de los mismos a diferentes hormonas. Muchos oncogenes
producen mitógenos, o se encuentran involucrados en la transcripción
genética del ADN durante la biosíntesis de las proteínas responsables de
diferentes productos utilizados por las células en su interacción con otras
células.
Las mutaciones en los protooncogenes, los cuales son los homólogos
normalmente en reposo de los oncogenes, pueden modificar su nivel de
expresión y función, aumentando la actividad o la cantidad de producto
proteico. Cuando esto ocurre, los protooncogenes se transforman en
oncogenes, y esta transición altera el balance normal del mecanismo de
regulación del ciclo celular, haciendo posible un crecimiento
descontrolado.
Sin embargo, no es posible reducir la probabilidad de que se produzca un
cáncer removiendo los protooncogenes del genoma de un organismo, ya
que estos genes son críticos para el crecimiento, reparación y homeostasis
del organismo. Y solo cuando se encuentran mutados es cuando las
señales que impulsan el crecimiento se tornan excesivas.
Uno de los primeros oncogenes en ser definidos por la investigación en el
área del cáncer fue el gen Ras. Las mutaciones en los protooncogenes de
la familia Ras (la cual comprende al H-Ras, N-Ras y K-Ras) son muy
comunes, siendo encontradas entre el 20 al 30 % de todos los tumores
humanos. El gen Ras fue originalmente identificado en el genoma del virus
del sarcoma de Harvey, y los investigadores se encontraron con la
sorpresa de que este gen no solo se encuentra presente en el genoma
humano, sino que además, cuando se encuentra ligado a elementos que
controlan la estimulación, es capaz de inducir el cáncer en líneas celulares
en cultivo.
Protooncogenes
Los protooncogenes promueven el crecimiento celular en una gran
variedad de formas. Muchos de estos genes pueden producir hormonas —
mensajeros químicos entre células— que alientan la mitosis, el efecto de
las cuales va a depender del mecanismo de transducción de señales y de
la bioquímica particular de cada receptor en las células y tejidos diana,
controlando de esta forma la sensibilidad a tales hormonas.
Muchos protooncogenes producen mitógenos, o se encuentran implicados
en la transcripción del ADN durante la síntesis de proteínas que es la
responsable de producir las proteínas y enzimas que las células utilizan
para interactuar entre sí y para la maquinaria de síntesis de compuestos
químicos.
Las mutaciones ocurridas en los protooncogenes pueden modificar su
potencial de expresión génica y funcionalidad, aumentando ya sea la
cantidad o la actividad de la proteína producida. Cuando esto ocurre, estos
protooncogenes se convierten en oncogenes, y las células que los poseen
adquieren una alta probabilidad de dividirse en forma excesiva o
descontrolada. La probabilidad de que se produzca un cáncer no puede
ser reducida removiendo los protooncogenes del genoma, ya que estos
desempeñan una función crítica en el crecimiento, reparación y
homeostasis del organismo. Y es solo cuando aparece una mutación en
alguno de estos genes que las señales de crecimiento se tornan excesivas.
Es importante destacar que un gen que posee un rol promotor del
crecimiento puede incrementar el potencial carcinogénico de una célula,
bajo la condición de que todos los mecanismos necesarios para permitir
el crecimiento celular se encuentren activados. Esta condición incluye
también la activación de genes supresores tumorales específicos (ver más
abajo). Si estas condiciones no se cumplimentan, la célula puede dejar de
crecer y entrar en un proceso que culmina con su muerte. Esto hace que
el conocimiento de los oncogenes que regulan cada una de las etapas y
tipos de células cancerosas, sea algo crucial para el desarrollo de nuevas
estrategias de tratamiento.
Genes supresores tumorales
Los genes supresores tumorales codifican para proteínas y señales
antiproliferación que suprimen la mitosis y el crecimiento celular.
Generalmente, los genes supresores tumorales son factores de
transcripción que se activan por mecanismos de estrés celular o daño en
el ADN. A menudo el daño en el ADN produce la aparición de material
genético flotando libre en el interior celular y otros signos, lo cual
desencadena la activación de enzimas y vías metabólicas que conducen a
la activación de los genes supresores tumorales. La función de estos genes
es detener la progresión del ciclo celular con el objeto de llevar a cabo
una reparación del material genético, previniendo de esta forma que las
posibles mutaciones sean pasadas a las células hijas. La proteína p53,
producida por uno de los más estudiados genes de supresión tumoral, es
un factor de transcripción activado por muchos factores de estrés celular,
entre los que se incluyen la hipoxia, y el daño por radiación ultravioleta.
A pesar de que aproximadamente la mitad de todos los cánceres
posiblemente involucran una mutación en el gen p53, la función supresora
de este gen todavía es pobremente entendida. La proteína p53 tiene
claramente dos funciones: por un lado cumple un rol en el núcleo celular
como factor de transcripción, y por otro lado cumple una función
citoplasmática regulando el ciclo y división celulares y la apoptosis.
La hipótesis de Warburg hace referencia al uso preferencial de la glicólisis
como mecanismo de obtención de energía para sostener el crecimiento
canceroso. El gen p53 ha demostrado regular el cambio entre la vía
respiratoria y la glicolítica.
Sin embargo, una mutación puede por sí misma, dañar al propio gen
supresor, o a la señal que lo activa, "apagándolo". La invariable
consecuencia de esto es que el mecanismo de reparación del ADN resulta
dañado o inhibido. Las mutaciones en el ADN se acumulan sin reparación,
conduciendo inevitablemente al cáncer.
Las mutaciones en los genes supresores tumorales que ocurren en las
células de línea germinal son pasadas a la descendencia, aumentando la
probabilidad de aparición de cáncer en las generaciones subsiguientes.
Los miembros de estas familias presentan una incidencia aumentada y
una latencia disminuida en la aparición de tumores múltiples. Los tipos de
tumores involucrados son típicos de cada tipo de mutación en cada gen
supresor involucrado; con algunas mutaciones causando incluso tipos
específicos de cáncer. El modo de herencia de los genes supresores
tumorales causa que los miembros que heredan al menos una copia
mutada del gen resultan afectados. Por ejemplo, los individuos que
heredan el alelo mutado del gen p53 (y que por lo tanto resultan
heterocigotas para la mutación) pueden desarrollar melanomas y cáncer
de páncreas, condición conocida como síndrome de Li-Fraumeni. Otros
síndromes causados por genes supresores tumorales mutados incluyen
las mutaciones en la proteína del retinoblastoma (Rb), y la vinculada a la
poliposis adenomatosa familiar que predispone al cáncer de colon. El
cáncer de colon por adenopoliposis se encuentra asociado a cientos de
pólipos en el colon cuando el individuo es joven, conduciendo al cáncer
colorrectal a edades relativamente tempranas. Finalmente, las
mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 conducen a la
aparición temprana del cáncer de mama.
En 1971 Knudson propuso que el desarrollo del cáncer dependía de al
menos dos eventos de mutación, razón por la cual se conoció a esta
hipótesis como hipótesis de Knudson o hipótesis de los dos eventos; sin
embargo, una mutación en un gen supresor de línea germinal puede
causar cáncer en las personas que lo heredan con tan solo un evento más
de mutación ocurrido en forma más tardía en la vida del organismo, que
inactive el otro alelo de ese gen.
Por lo general, los oncogenes son dominantes, ya que suelen presentar
mutaciones con ganancia de función, mientras que los genes supresores
tumorales son genes recesivo, ya que por definición suelen contener
mutaciones con pérdida de función. Cada célula posee dos copias del
mismo gen, una de cada progenitor, y en la mayor parte de los casos una
mutación con ganancia de función en tan solo una copia de un
protooncogén en particular es suficiente para convertir a ese
protooncogén en un verdadero oncogén. Por otro lado, las mutaciones con
pérdida de función tienen que ocurrir en ambas copias del gen para que
la actividad del mismo desaparezca por completo. Sin embargo, existen
casos en los cuales una única copia mutada de un gen supresor tumoral
puede provocar la pérdida total de función, por un mecanismo que lleva
a que la copia silvestre del gen se torne no funcional. Este fenómeno es
conocido como efecto dominante negativo, y puede ser observado en
muchas mutaciones del gen p53.
El modelo de dos eventos de Knudson, ha sido recientemente cuestionado
por varios investigadores. La inactivación de un alelo en algunos genes
supresores tumorales es suficiente para causar tumores. Este fenómeno
o es conocido como haplosuficiencia y ha sido demostrado por numerosas
investigaciones basadas en diferentes enfoques. Los tumores causados
por haplosuficiencia tienen, por lo general, una edad de aparición tardía
al ser comparados por aquellos tumores causados por un proceso de dos
eventos.
Mutaciones múltiples
En general se requiere que haya mutaciones en ambos tipos de genes
para que el cáncer pueda ocurrir. Por ejemplo, una mutación limitada a
un único oncogén, puede ser suprimida por los genes supresores
tumorales y por el proceso de control de la mitosis normal. Esto fue
hipotetizado por primera vez por Knudson. Una mutación en un único gen
supresor tumoral, tampoco causa cáncer, debido a la presencia de muchos
genes de respaldo que duplican sus funciones. Y es solo cuando un buen
número de protooncogenes han mutado a oncogenes, y cuando un
número lo suficientemente grande de genes supresores se han
desactivado o dañado, que las señales de crecimiento celular sobrepasan
a las señales de regulación causando el crecimiento descontrolado de la
célula. Muy a menudo, la tasa de mutaciones aumenta a medida que la
célula envejece, debido a que los propios genes que previenen las
mutaciones resultan dañados; es por esto que el daño al ADN forma un
bucle de retroalimentación.
Por lo general los oncogenes son alelos dominantes, ya que contienen
mutaciones con ganancia de función, mientras que los genes supresores
tumorales son alelos recesivos, ya que contienen mutaciones con pérdida
de función. Cada célula contiene dos copias de cada gen, uno proveniente
de cada progenitor, y, en la mayor parte de los casos, la ganancia de
función en solo una copia de algún protooncogén en particular es
suficiente para convertir a uno de estos protooncogenes en un verdadero
oncogén; mientras que por lo general las mutaciones con pérdida de
función tienen que ocurrir en ambas copias de un gen supresor tumoral
para que se vea una pérdida total de función. Sin embargo, existen
algunos casos en los cuales la pérdida de función de tan solo una copia
de un gen supresor tumoral puede inducir a la otra copia a dejar de
funcionar, a esto se le llama efecto dominante negativo. Esto puede ser
observado en muchas mutaciones del gen p53.
Las mutaciones que ocurren en los genes supresores, pero no de cualquier
célula, sino de células de línea germinal; pueden causar un aumento
heredable en la probabilidad de sufrir algunos tipos de cáncer. Los
miembros pertenecientes a estas familias poseen una incidencia
aumentada de estos tipos de cáncer y una latencia menor (transcurre
menos tiempo hasta que aparecen tumores múltiples). El modo de
herencia que caracteriza a los genes supresores tumorales mutados es
que afecta a aquellos miembros que heredan una copia defectuosa de uno
de sus progenitores y una copia normal del otro. Esto es debido a que las
mutaciones en los genes supresores tumorales actúan de forma recesiva
—hay, sin embargo, algunas excepciones a esta regla—, la pérdida de
función del gen normal provoca la aparición del fenotipo canceroso. Por
ejemplo, los individuos que son heterocigotas para las mutaciones del gen
p53 a menudo son víctimas del síndrome de Li-Fraumeni, y aquellos que
son heterocigotas para el gen Rb desarrollan retinoblastoma. De forma
similar las mutaciones en el gen poliposis adenomatosa familiar se
encuentran ligadas a cáncer colorrectal con presencia de múltiples pólipos
en el colon cuando el paciente aún es joven. Mientras que las mutaciones
en los genes BRCA1 y BRCA2 conducen a una aparición temprana de
cáncer de mama.
Una versión extrema del proceso de múltiples mutaciones es la hipótesis
llamada cromotripsis (composición que hace referencia al proceso de
ruptura —tripsis— de un cromosoma). Según esta hipótesis, en algo así
como un 2-3 % de todos los casos de cáncer y algo más de un 25 % de
los cánceres de hueso, se produce un despedazamiento catastrófico de un
cromosoma en decenas o cientos de pedazos luego de lo cual la
maquinaria de reparación del ADN los recompone, pero de forma
incorrecta. Este despedazamiento se produce probablemente mientras los
cromosomas se compactan antes de la división celular, aunque el
detonante de este proceso es aún desconocido. Bajo este modelo, la
aparición del cáncer es el resultado de un único evento aislado, antes que
la acumulación de múltiples mutaciones.
Carcinógenos no mutagénicos
Muchos mutágenos son también carcinógenos, pero algunos carcinógenos
no son mutágenos. Entre estos últimos tenemos algunos ejemplos tales
como el alcohol y el estrógeno. Se cree que estas sustancias promueven
la aparición de cáncer a través del efecto estimulante en la división celular
que producen. A mayores tasas de mitosis, se produce una disminución
en las oportunidades que tienen las enzimas de reparación del ADN de
corregir los errores antes de que se asienten definitivamente luego de
replicación del ADN, incrementando de esta forma la probabilidad de
aparición de un fallo genético. De la misma forma un error durante la
mitosis puede conducir a que las células hijas reciban un número erróneo
de cromosomas, lo que produce aneuploidía y puede provocar cáncer.
1.3 EPIDEMIOLOGÍA. POSIBILIDADES DE PREVENCIÓN
PRIMARIA Y SECUNDARIA
La epidemiología del cáncer es el estudio de los factores que afectan al
cáncer, como una forma de inferir posibles tendencias y causas. El estudio
de la epidemiología del cáncer utiliza métodos epidemiológicos para
encontrar la causa del cáncer y para identificar y desarrollar tratamientos
mejorados.
Esta área de estudio debe lidiar con problemas de sesgo de tiempo de
entrega y sesgo de tiempo de duración. El sesgo del tiempo de espera es
el concepto de que el diagnóstico temprano puede inflar artificialmente
las estadísticas de supervivencia de un cáncer, sin mejorar realmente la
historia natural de la enfermedad. El sesgo de longitud es el concepto de
que los tumores más indolentes y de crecimiento más lento tienen más
probabilidades de ser diagnosticados mediante pruebas de detección,
pero es posible que las mejoras en el diagnóstico de más casos de cáncer
indolente no se traduzcan en mejores resultados para los pacientes
después de la implementación de los programas de detección. Una
preocupación relacionada es el sobrediagnóstico, la tendencia de las
pruebas de detección para diagnosticar enfermedades que en realidad
pueden no afectar la longevidad del paciente. Este problema se aplica
especialmente al cáncer de próstata y Detección de PSA.
Algunos investigadores del cáncer han argumentado
clínicos negativos sobre el cáncer carecen de suficiente
para descubrir un beneficio del tratamiento. Esto puede
inscribieron menos pacientes en el estudio de lo
originalmente.
que los ensayos
poder estadístico
deberse a que se
que se planeó
Factores de riesgo
El factor de riesgo más importante es la edad. Según el investigador del
cáncer Robert A. Weinberg, "Si viviéramos lo suficiente, tarde o temprano
todos contraeríamos cáncer". Esencialmente todo el aumento en las tasas
de cáncer entre la época prehistórica y las personas que murieron en
Inglaterra entre 1901 y 1905 se debe al aumento de la esperanza de vida.
Aunque el aumento del riesgo de cáncer relacionado con la edad está bien
documentado, los patrones de cáncer relacionados con la edad son
complejos. Algunos tipos de cáncer, como el cáncer testicular, tienen
picos de incidencia en las primeras etapas de la vida, por razones
desconocidas. Además, la tasa de aumento de la incidencia de cáncer
relacionada con la edad varía entre los tipos de cáncer y, por ejemplo, la
incidencia del cáncer de próstata se acelera mucho más rápido que el
cáncer de cerebro. Se ha propuesto que la distribución por edades de la
incidencia del cáncer puede verse como la distribución de la probabilidad
de acumular el número requerido de eventos conductores para la edad
determinada.
Los principales factores de riesgo modificables en todo el mundo son:
•
•
•
•
•
•
el tabaquismo, que está fuertemente asociado con el cáncer de
pulmón, boca y garganta;
beber alcohol, que se asocia con un pequeño aumento de cánceres
de boca, esófago, mama, hígado y otros;
una dieta baja en frutas y verduras,
inactividad física, que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de
colon, mama y posiblemente otros cánceres
obesidad, que se asocia con cáncer de colon, mama, endometrio y
posiblemente otros cánceres
transmisión sexual del virus del papiloma humano, que causa
cáncer de cuello uterino y algunas formas de cáncer anal, cáncer de
vagina, cáncer de vulva, cáncer de pene, cáncer de recto y cáncer
de orofaringe.
Los hombres con cáncer tienen el doble de probabilidades que las mujeres
de tener un factor de riesgo modificable para su enfermedad.
Masculino
Hembra
Más común (por
ocurrencia)
Más común (por
mortalidad)
Más común (por
ocurrencia)
Más común (por
mortalidad)
Cáncer de próstata
(25%)
Cáncer de pulmón
(31%)
Cáncer de mama
(26%)
Cáncer de pulmón
(26%)
Cáncer de pulmón
(15%)
Cáncer de próstata
(10%)
Cáncer de pulmón
(14%)
Cáncer de mama
(15%)
Cáncer colorrectal
(10%)
Cáncer colorrectal (8%)
Cáncer colorrectal
(10%)
Cáncer colorrectal
(9%)
Cáncer de vejiga
(7%)
Cáncer de páncreas
(6%)
Cáncer de
endometrio (7%)
Cáncer de páncreas
(6%)
Linfoma no Hodgkin
(5%)
Hígado y conducto
biliar intrahe pático
(4%)
Linfoma no Hodgkin
(4%)
Cáncer de ovario (6%)
Melanoma
de piel (5%)
Leucemia (4%)
Cáncer de tiroides
(4%)
Linfoma no hodgkin
(3%)
Cáncer de riñón (4%)
Cáncer de esófago
(4%)
Melanoma cutáneo
(4%)
Leucemia (3%)
Cáncer oral y farínge
o (3%)
Cáncer de vejiga (3%)
Cáncer de ovario
(3%)
Cáncer de útero (3%)
Leucemia (3%)
Linfoma no hodgkin
(3%)
Cáncer de riñón (3%)
Hígado y conducto
biliar intrahepático
(2%)
Cáncer de páncreas
(3%)
Cáncer de riñón (3%)
Leucemia (3%)
Cerebro y otro
sistema nervioso (2%)
Otros (20%)
Otros (24%)
Otros (22%)
Otros (25%)
Prevención primaria y prevención secundaria
La prevención primaria supone evitar todos aquellos factores que está en
nuestra mano modificar, aquellos que a día de hoy sabemos que afectan
directamente en la incidencia de diferentes tipos de cáncer como son el
tabaco, el alcohol, el sedentarismo, etc.
La prevención secundaria aborda la exploración y métodos de prevención
que pueden detectar los tumores en fases iniciales, lo que supone tasas
mayores de curación y disminución de mortalidad por cáncer, como son
las colonoscopias, citologías, etc.
Con esto no queremos decir que llevando a cabo todas las
recomendaciones de prevención primaria y secundaria no se llegue a
desarrollar un cáncer, pero si podemos afirmar que el riesgo sería inferior,
o en caso de detectarlo a tiempo, la esperanza de vida podría ser mayor
que detectado más tardío.
La prevención secundaria es la que se basa en realizar un diagnóstico
precoz de la enfermedad muchas veces en fase asintomática
Generalmente el desarrollo del cáncer se efectúa lentamente antes de que
aparezcan los síntomas. En este tipo de cáncer se han demostrado
eficaces las medidas de prevención secundaria, tales como la realización
de pruebas de cribado o screening.
En la actualidad reúnen estas condiciones las siguientes pruebas de
cribado de: Cáncer de mama en mujeres, Cáncer de pulmón y Cáncer
Colorrectal.
Aunque desde el punto de vista de la salud pública las medidas de
prevención primaria deben considerarse con carácter prioritario, dado que
el período de latencia de la mayoría de los cánceres es muy prolongado,
aunque aquéllas tengan gran efectividad, sólo a largo plazo se obtendrán
resultados significativos.
Por otra parte, todavía hay algunos tipos de cáncer cuyas causas no son
bien conocidas. Por este motivo, las medidas de prevención primaria han
de completarse con actividades de diagnóstico precoz que deben
implementarse con carácter poblacional y frente a procesos patológicos
determinados. Los objetivos y las técnicas de prevención secundaria se
resumen en las
tablas 3 y 4.
Prevención secundaria:
- Screening o cribado
- Diagnóstico temprano
Examen físico y antecedentes: examen del cuerpo para revisar los signos
generales de salud, incluso verificar si hay signos de enfermedad, como
masas o cualquier otra cosa que parezca anormal. También se toman los
antecedentes médicos de las enfermedades y los tratamientos anteriores
del paciente.
Examen digital del recto: el médico o enfermero introduce un dedo
cubierto por un guante lubricado en el recto para palpar masas o cualquier
otra cosa que no parezcan habituales.
Prueba de sangre oculta en la materia fecal: prueba para verificar la
presencia de sangre en las heces (residuos sólidos), que solo se puede
ver al microscopio. Se colocan muestras pequeñas de heces sobre tarjetas
especiales y se envían al médico o al laboratorio para evaluación.
Enema de bario: serie de radiografías del tubo gastrointestinal inferior. Se
introduce en el recto un líquido que contiene bario (un compuesto
metálico, de color plateado blancuzco). El bario recubre el tubo digestivo
inferior y se toman radiografías. Este procedimiento también se llama
serie gastrointestinal (GI) inferior.
Sigmoidoscopia: procedimiento para observar el interior del recto y el
colon sigmoide (inferior) y verificar si hay pólipos (áreas pequeñas de
tejido abultado), otras áreas anormales o cáncer. Se introduce un
sigmoidoscopio a través del recto hacia el colon sigmoideo.
Colonoscopia: procedimiento para observar el interior del recto y el colon
para determinar si hay pólipos, áreas anormales o cáncer. Se introduce
un colonoscopio a través del recto hacia el colon. Un colonoscopio es un
instrumento delgado con forma de tubo que tiene una luz y una lente para
observar. También puede tener una herramienta para extraer pólipos o
muestras de tejido para verificar al microscopio si hay signos de cáncer.
Colonoscopia virtual: procedimiento para el que se usa una serie de
radiografías que se llama tomografía computarizada para tomar una serie
de imágenes del colon. Una computadora agrupa las imágenes para crear
detalles que pueden mostrar pólipos y cualquier otra cosa que no parezca
habitual en la superficie interna del colon. Esta prueba también se llama
colonografía o colonografía por TC.
Biopsia: extracción de células o tejidos para que un patólogo las pueda
observar al microscopio y verificar si hay signos de cáncer.
Colonoscopia: Es la prueba diagnóstica que se debe realizar ante un
resultado positivo en el test de screening. No hay estudios que
demuestren su beneficio, como procedimiento primario de diagnóstico
precoz, pero se supone que sí y podría lograr una reducción de un 7590%
de muertes por cáncer colorrectal. Sus principales inconvenientes son el
coste, la morbilidad y problemas de participación.
1.4 FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Es, de momento, imposible determinar la causa inicial de la mayor parte
de los cánceres. En un par de casos, solo existe una única causa; por
ejemplo, el virus HHV-8 causa todos los tipos de sarcoma de Kaposi. Sin
embargo, con la ayuda de técnicas de epidemiología del cáncer e
información, es posible obtener una causa estimada o mayormente
probable en muchas situaciones. Por ejemplo, el cáncer de pulmón puede
tener numerosas causas, entre las que se incluyen la exposición al gas
radón y el uso de tabaco. Las personas que son fumadoras de tabaco
tienen una probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón que es 14 veces
mayor que la de una persona que nunca fumó tabaco, de modo que la
probabilidad de que el cáncer de pulmón de una persona fumadora sea
provocado por el tabaco es de alrededor del 93 %; esto significa que el
cáncer de pulmón en una persona fumadora tiene una posibilidad de solo
el 7 % de ser provocado por alguna otra causa no relacionada con el
tabaco, tal como, por ejemplo; el gas radón.5 Este tipo de correlaciones
estadísticas han hecho posible que los investigadores hicieran inferencias
acerca de que ciertas sustancias o comportamientos predisponen al
desarrollo de cáncer, o son carcinogénicos.
Utilizando técnicas de biología molecular es posible caracterizar las
mutaciones o aberraciones cromosomales que poseen las células de un
determinado tumor, y se ha hecho un rápido progreso en el área de la
predicción (prognosis) del progreso de determinados tipos de tumores con
base en el espectro de mutaciones que lo caracteriza. Por ejemplo, más
de la mitad de todos los cánceres poseen un gen p53 defectuoso. Este
tipo de mutación se asocia a un pobre pronóstico, debido a que es muy
poco probable que estas células tumorales entren en un proceso de
apoptosis al ser dañadas por la terapia. Las mutaciones en el gen de la
telomerasa por ejemplo, aumentan la potencialidad reproductiva de las
células tumorales, extendiendo el número de veces que una célula se
puede dividir. Otro tipo de mutaciones capacitan al tumor a desarrollar
nuevos vasos sanguíneos, para proveerse de más nutrientes, o lo
capacitan para metastatizar, esparciéndose a diferentes partes del
organismo.
Estos pueden actuar en una o en las tres etapas de la
carcinogénesis que son.
· Iniciación · Promoción y · Progresión
1. LA INICIACIÓN ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden
darse en los tumores benignos y malignos al igual que la segunda etapa,
pero la tercera, o sea la de progresión, es exclusiva de la transformación
maligna. Los agentes que actúan en la primera etapa pueden ser:
FÍSICOS - QUÍMICOS o VIRALES.
Los carcinógenos físicos están constituidos por las radiaciones que dañan,
ionizando las bases, deprimen el gen de la proteína p53, pueden estimular
citoquinas como la IL 1 y 6, que actúan como verdaderos factores de
crecimiento, facilitan la formación de radicales libres y pueden lesionar el
gen que codifica para el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) el
cual se encuentra en el Cr 6. Las fuentes radiantes pueden surgir de la
metodología diagnóstica o terapéutica como así también por exposición a
los rayos solares en forma persistente o por emanaciones de radón de los
suelos.
Los carcinógenos químicos tienen como blanco preferencial al nitrógeno
de la guanina (alquilantes, aminas aromáticas, nitrosaminas y grasas
poliinsaturadas) produciendo mutaciones irreversibles. La aflatoxina
(aislada de alimentos contaminados con un tipo de hongo) se considera
oncogénica para la célula hepática. Se atribuyen afectos genotóxicos a los
compuestos policlorados contenidos en insecticidas y plaguicidas, así
como también productos de la manufactura de materiales eléctricos y
plásticos formando parte de los contaminantes ambientales, que llegan a
los seres vivos a través del aire, del agua y de los alimentos.
Los carcinógenos virales actúan introduciendo sus propias oncoproteinas
al genoma de la célula afectada con lo que la misma cambiará su código
normal, por el que le imponen los oncogenes virales. Tal es el caso del
papiloma virus humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C. Los
oncogenes virales se ubican generalmente en las proximidades de
protooncogenes o de oncogenes supresores, activando a los primeros y
desactivando a los segundos.
2. LA PROMOCIÓN, representa la etapa de crecimiento tisular con la
formación del tumor. Participan: los factores de crecimiento y los
receptores a los factores de crecimiento, como así también la
angiogénesis y degradación de las matrices extracelulares. Los factores
de crecimiento (FC), son péptidos producidos por las mismas células o por
las vecinas y actúan como facilitadores de la mitosis incorporando en fase
S, a algunas células que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada.
Los FC se sintetizan en una célula y luego migran al espacio intercelular,
ejerciendo sus acciones sobre las células vecinas. Los primeros FC
descubiertos fueron el de crecimiento neuronal (NGF) y el epidérmico
(EGF), a los que se sumaron muchos más, entre ellos el derivado de
plaquetas (PDGF), el de hepatocitos (HGF), el de crecimiento de
fibroblastos (FGF) el estimulante de crecimiento de colonias, el simil
insulina IGF-1)
Algunas hormonas ejercen acciones similares a éstos factóres peptídicos
una vez que fueron captadas por los receptores de membrana o
intracitoplasmáticos. Es reconocido el efecto proliferativo de los
estrógenos sobre los epitelios mamarios y del tracto genital; las
gonadotrofinas hipofisarias, estimulan especialmente al epitelio ovárico;
la prolactina ejerce su acción en el ámbito de la mama y también del
ovario; la insulina de origen pancreático y el factor símil insulina, de
origen hepático, son verdaderos factores de crecimiento.
Merece un comentario aparte la acción de los estrógenos, tan vinculados
a cánceres hormonodependientes y su uso como terapia hormonal de
reemplazo, ha originado controversias al respecto.
a) estimulan algunos proto-oncogenes como el FOS
b) estimulan la acción de otros factores de crecimiento (FC) y los
receptores para FC.
c) Facilitan la síntesis y liberación de prolactina
d) Estimulan la síntesis de receptores de PG
e) Aumentan el AMP cíclico que participa en la transducción de señales
activando la replicación celular.
f) Eleva los niveles de ciclinas (especialmente la
E) posiblemente por mecanismos indirectos. (vía estimulación de
protooncogenes por el AMPc responsive elements).
Los receptores de membrana, son compuestos gluco-proteicos, que se
unen a los factores de crecimiento y transmiten los mensajes
proliferativos por intermedio de sus conexiones transmembrana. Algunas
veces, la sobreexpresión de estos receptores los hace autoinducibles es
decir, que se encuentran en acción permanente aún en ausencia del factor
de crecimiento. Algunas citocinas, que son productos de distintos tipos de
células, pueden ejercer efectos modulatorios o inhibitorios de la
proliferación; tal es el caso del factor TGF beta, del interferón y del TNF o
factor de necrosis tumoral que antagonizan a los factores de crecimiento.
3. LA PROGRESIÓN implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a
distancia, por parte de la célula tumoral maligna. Esa capacidad está
codificada también en los genes de la misma con modificaciones
estructurales y funcionales.
Las células normales, se encuentran “ancladas” en un habitat que le es
propio. El contacto con las células vecinas controla su propia división
celular y existen moléculas de adhesión que las mantienen próximas y
permiten la transmisión de señales de una a otra; las células normales
son incapaces de atravesar la membrana basal que las separa del tejido
conjuntivo sub-basal de donde obtiene los materiales que la nutren;
tampoco tienen capacidad de introducirse a los capilares sanguíneos o
linfáticos, aunque los linfocitos, hacen excepción a esta particularidad.
1.5 SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
Los síndromes paraneoplásicos son síntomas que
localizaciones alejadas de un tumor o sus metástasis.
aparecen
en
Aunque no se ha esclarecido la patogenia, estos síntomas pueden ser
secundarios a sustancias secretadas por el tumor o a anticuerpos dirigidos
contra tumores que presentan reacción cruzada con otro tejido. Los
síntomas pueden aparecer en cualquier órgano o sistema fisiológico.
Hasta el 20% de los pacientes con cáncer presenta síndromes
paraneoplásicos pero, a menudo, no son reconocidos.
Los cánceres más frecuentes asociados con síndromes paraneoplásicos
son:
•
•
•
•
•
Carcinoma de pulmón (el más común)
Carcinoma de células renales
Carcinoma hepatocelular
Leucemias
Linfomas
•
•
•
•
•
Tumores de mama
Tumores ováricos
Cánceres neurales
Cánceres de estómago
Cánceres de páncreas
El tratamiento exitoso se logra en forma óptima controlando el cáncer
subyacente, pero algunos síntomas pueden ser controlados con fármacos
específicos (p. ej., ciproheptadina o análogos de la somatostatina en caso
de síndrome carcinoide, bifosfonatos y corticosteroides en caso de
hipercalcemia).
Síndromes paraneoplásicos generales
Los pacientes con cáncer suelen presentar fiebre, sudoración nocturna,
anorexia y caquexia. Estos síntomas pueden aparecer por liberación de
citocinas que intervienen en la respuesta inflamatoria o inmunitaria, o por
mediadores involucrados en la muerte de células tumorales, como el
factor-alfa de necrosis tumoral. También pueden contribuir alteraciones
de la función hepática y la esteroidogénesis.
Síndromes paraneoplásicos cutáneos
Los pacientes pueden presentar numerosos síntomas cutáneos.
El prurito es el síntoma cutáneo más frecuente de los pacientes con cáncer
(p. ej., leucemias, linfomas) y puede deberse a hipereosinofilia.
Asimismo, puede haber rubefacción que probablemente se relaciona con
sustancias vasoactivas circulantes generadas por el tumor (p. ej.,
prostaglandinas).
Pueden aparecer lesiones cutáneas pigmentadas o queratosis, como
acantosis nigricans (cáncer digestivo), melanosis dérmica generalizada
(linfoma, melanoma, carcinoma hepatocelular), enfermedad de Bowen
(cáncer de pulmón, digestivo, genitourinario) y queratosis seborreicas
grandes y múltiples, es decir, signo de Leser-Trélat (linfoma, cáncer
digestivo).
Es posible observar herpes zóster secundario a la reactivación del virus
latente en pacientes con depresión o disfunción del sistema inmunitario.
Síndromes paraneoplásicos endocrinos
Los síndromes paraneoplásicos a menudo afectan el sistema endocrino.
El síndrome de Cushing (exceso de cortisol que causa hiperglucemia,
hipopotasemia, hipertensión, obesidad central, cara de luna llena) puede
deberse a la producción ectópica de ACTH o moléculas similares a la ACTH,
la mayoría de las veces en casos de carcinoma microcítico de pulmón.
Puede haber alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, incluida
hiponatremia, debido a la producción de vasopresina y hormonas
similares a la parathormona por cáncer microcítico y no microcítico de
pulmón.
La hipoglucemia puede deberse a la producción de factores de crecimiento
semejantes a la insulina o a producción de insulina por tumores de las
células de los islotes pancreáticos, hemangiopericitomas o tumores
retroperitoneales grandes.
La hiperglucemia refractaria puede ser debida a los tumores de páncreas
productores de glucagón.
Puede sobrevenir hipertensión por secreción anormal de adrenalina y
noradrenalina (feocromocitomas) o por exceso de cortisol (tumores
secretores de ACTH).
Otras hormonas producidas de manera ectópica son el péptido relacionado
con parathormona (PTHRP, en el carcinoma epidermoide de pulmón,
cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga), la calcitonina (en el cáncer
de mana, el cáncer microcítico de pulmón y el carcinoma medular de
tiroides) y la tirotropina (en el coriocarcinoma gestacional). El PTHRP
causa hipercalcemia y sus síntomas asociados (poliuria, deshidratación,
estreñimiento, debilidad muscular); la calcitonina provoca un descenso de
la concentración de calcio sérico, que genera fasciculaciones musculares
y arritmias cardíacas.
Síndromes paraneoplásicos digestivos
La diarrea acuosa con deshidratación y desequilibrios electrolíticos
consiguientes puede deberse a la secreción de prostaglandinas o péptido
intestinal vasoactivo relacionada con el tumor. Los tumores implicados
son tumores de las células de los islotes pancreáticos (gastrinoma) y
otros.
Los tumores carcinoides producen productos de degradación de
serotonina que generan sofocos, diarrea y dificultad para respirar. Las
enteropatías perdedoras de proteínas pueden deberse a inflamación de la
masa tumoral, particularmente en los linfomas.
Síndromes paraneoplásicos hematológicos
Los pacientes con cáncer pueden presentar aplasia eritrocítica pura,
anemia de la enfermedad crónica, leucocitosis (reacción leucemoide),
trombocitosis, eosinofilia, basofilia y coagulación intravascular
diseminada. Además, la trombocitopenia inmune y la anemia hemolítica
Coombs-positiva pueden complicar la evolución de cánceres linfoides y
linfoma de Hodgkin. Puede observarse eritrocitosis en diversos cánceres,
en especial cánceres renales y hepatomas, debido a producción ectópica
de eritropoyetina o de sustancias similares a la eritropoyetina, y a veces
puede haber gammapatías.
Los mecanismos demostrados de alteraciones hematológicas son
sustancias generadas por el tumor que simulan o bloquean señales
endocrinas normales para el desarrollo de la línea célula hematológica y
generación de anticuerpos que presentan reacción cruzada con receptores
o líneas celulares.
Síndromes paraneoplásicos neurológicos
Entre los síntomas paraneoplásicos neurológicos, hay varios tipos de
neuropatía periférica. También aparecen síndromes cerebelosos y otros
síndromes paraneoplásicos neurológicos centrales.
La neuropatía periférica es el síndrome paraneoplásico neurológico más
frecuente. Por lo general, es una polineuropatía sensitivomotora distal que
causa debilidad motora leve, pérdida sensitiva y abolición de reflejos
distales.
La neuropatía sensitiva subaguda es una neuropatía periférica más
específica, pero rara. Se observa degeneración de los ganglios de las
raíces dorsales y pérdida sensitiva progresiva con ataxia, pero escasa
debilidad motora; el trastorno puede ser invalidante. Se detecta anti-Hu,
un autoanticuerpo, en el suero de algunos pacientes con cáncer de
pulmón. No hay tratamiento.
El síndrome de Guillain-Barré, otra neuropatía periférica ascendente, es
un hallazgo raro en la población general y probablemente sea más
frecuente en pacientes con linfoma de Hodgkin.
El síndrome de Eaton-Lambert es un síndrome de mecanismo inmunitario
similar a la miastenia, en el que la debilidad suele afectar los miembros y
respetar los músculos oculares y bulbares. Es presináptico y se debe a
una alteración de la liberación de acetilcolina de las terminaciones
nerviosas. Participa un anticuerpo IgG. El síndrome puede preceder al
diagnóstico de cáncer, o aparecer simultáneamente con éste o después.
La mayoría de las veces, afecta a hombres con tumores intratorácicos (el
70% tiene carcinoma microcítico o de células en avena de pulmón). Los
signos y síntomas son cansancio, debilidad, dolor en los músculos
proximales de los miembros, parestesias periféricas, sequedad bucal,
disfunción eréctil y ptosis. Hay disminución o abolición de los reflejos
tendinosos profundos. El diagnóstico se confirma mediante el hallazgo de
una respuesta cada vez mayor a la estimulación nerviosa repetitiva. La
amplitud del potencial de acción muscular compuesto aumenta > 200%
con frecuencias > 10 Hz. El tratamiento se dirige, primero, al cáncer
subyacente y, en ocasiones, induce remisión. La guanidina (incialmente,
125 mg por vía oral 4 veces al día, con aumento gradual hasta un máximo
de 35 mg/kg), que facilita la liberación de acetilcolina, a menudo reduce
los síntomas, pero puede deprimir la médula ósea y la función hepática.
Algunos pacientes se benefician con corticosteroides y plasmaféresis.
La degeneración cerebelosa subaguda causa ataxia progresiva bilateral de
piernas y brazos, disartria y, en ocasiones, vértigo y diplopía. Los signos
neurológicos pueden consistir en demencia, con signos del tronco
encefálico o sin ellos, oftalmoplejía, nistagmo y signos plantares
extensores, con disartria y compromiso de brazos prominentes. Por lo
general, la degeneración cerebelosa evoluciona en semanas o meses y, a
menudo, provoca una discapacidad acentuada. Puede preceder al
diagnóstico del cáncer en semanas a años. Se detecta anti-Yo, un
autoanticuerpo circulante, en el suero o el líquido cefalorraquídeo de
algunos pacientes, en especial mujeres con cáncer de mama u ovario. La
RM o la TC pueden mostrar atrofia cerebelosa, especialmente en estadios
tardíos de la enfermedad. Las alteraciones anatomopatológicas
características son pérdida generalizada de las células de Purkinje y
formación de manguitos linfocíticos alrededor de los vasos sanguíneos
profundos. En ocasiones, el líquido cefalorraquídeo presenta leve
pleocitosis linfocítica. El tratamiento es inespecífico, pero puede haber
cierta mejoría después de la terapia exitosa del cáncer.
La opsoclonía (movimientos oculares caóticos espontáneos) es un
síndrome cerebeloso raro, que puede acompañar al neuroblastoma
infantil. Se asocia con ataxia cerebelosa y mioclonías del tronco y las
extremidades. Puede detectarse anti-Ri, un autoanticuerpo circulante. A
menudo, el síndrome responde a corticosteroides y al tratamiento del
cáncer.
La neuronopatía motora subaguda es un trastorno raro que causa
debilidad indolora por compromiso de las neuronas motoras inferiores de
los miembros superiores e inferiores, por lo general en pacientes con
linfoma de Hodgkin u otros linfomas. Hay degeneración de las células del
asta anterior. Suele observarse mejoría espontánea.
La mielopatía necrosante subaguda es un síndrome raro en el que se
observa pérdida sensitiva y motora ascendente, rápida, en la sustancia
gris y blanca de la médula espinal y que provoca paraplejía. La RM ayuda
a descartar compresión epidural por tumor metastásico, una causa mucho
más frecuente de disfunción rápidamente progresiva de la médula espinal
en pacientes con cáncer. La RM puede mostrar necrosis de la médula
espinal.
La encefalitis puede aparecer como un síndrome paraneoplásico y adoptar
diferentes formas, lo que depende de la región encefálica comprometida.
Se ha postulado una encefalitis global para explicar la encefalopatía
observada la mayoría de las veces en el cáncer microcítico de pulmón. La
encefalitis límbica se caracteriza por ansiedad y depresión, que causa
pérdida de memoria, agitación, confusión, alucinaciones y alteraciones
conductuales. Puede haber anticuerpos anti-Hu, dirigidos contra proteínas
de unión a RNA, en suero y líquido cefalorraquídeo. La RM puede revelar
zonas de mayor captación de contraste y edema.
Síndrome paraneoplásico renal
Puede observarse glomerulonefritis membranosa en pacientes con cáncer
de colon, cáncer de ovario y linfoma como resultado de los
inmunocomplejos circulantes.
Síndromes paraneoplásicos reumatológicos
Los trastornos reumatológicos mediados por reacciones autoinmunitarias
también pueden ser una manifestación de síndromes paraneoplásicos.
Pueden aparecer artropatías (poliartritis reumática, polimialgias) o
esclerosis sistémica en pacientes con cánceres hematológicos o con
cánceres de colon, páncreas o próstata. La esclerosis sistémica o el lupus
eritematoso sistémico también pueden afectar a pacientes con cánceres
de pulmón o ginecológicos.
La osteoartropatía hipertrófica es prominente en ciertos cánceres de
pulmón y se manifiesta por tumefacción dolorosa de las articulaciones
(rodillas, tobillos, muñecas, articulaciones metacarpofalángicas) con
derrame y, a veces, hipocratismo digital.
Puede haber amiloidosis secundaria en mielomas, linfomas o carcinomas
de células renales.
Se considera que la dermatomiositis y, en menor grado, la polimiositis son
más frecuentes en pacientes con cáncer, en especial aquellos > 50 años.
Por lo general, la debilidad muscular proximal es progresiva, con
inflamación y necrosis muscular demostrable por anatomía patológica.
Puede aparecer un exantema eritematoso en mariposa, con un matiz de
heliotropo, en las mejillas y edema periorbitario. Los corticosteroides
pueden ser útiles.
1.6 URGENCIAS EN ONCOLOGÍA
Las urgencias en el paciente con cáncer pueden clasificarse en tres
categorías: efectos de la expansión tumoral, efectos metabólicos u
hormonales mediados por los productos del tumor y complicaciones del
tratamiento.
Los problemas más frecuentes son síndrome de vena cava superior,
derrame o taponamiento pericárdico, compresión de la médula espinal,
convulsiones, aumento de la presión intracraneal, así como obstrucción
intestinal, urinaria o biliar.
Las urgencias oncológicas se pueden clasificar en tres grandes grupos:
•
•
•
Relacionadas con la compresión del tumor.
Relacionadas con los procesos metabólicos.
Relacionadas con la mielosupresión.
Los servicios de urgencias deben estar preparados para la atención de
pacientes que tengan cualquier tipo de padecimiento que comprometa la
vida o la viabilidad de algún órgano o función, como podrían ser las
urgencias oncológicas.
CONCLUSIÓN
Podemos concluir que la carcinogénesis es un problema de salud pública
mundial. Ocasionado por factores de riesgo químicos, físicos, biológicos
asociados a mutaciones genéticas, daño a la máquina del ADN los genes
que mutan son de grupos celulares específicos; el Ha-ras, el p53, p21,
BRCA1,2 y más. Alteran una o más de las fases del ciclo celular lo
enferman provocando el proceso del cáncer, la célula maligna crece
rápidamente, inhibe su apoptosis ocasiona cambios en su estructura, se
inicia la proliferación, hiperplasia, metaplasia, formación del tumor,
angiogénesis, y metástasis. No todos los carcinogénicos son mutágenos
ni todas las mutaciones son por carcinogénicos.
Las mutaciones del DNA pueden ser hereditarias o esporádicas y
presentarse en todas las células o sólo en las células neoplásicas. A nivel
de nucleótido, las mutaciones pueden ser por sustitución, adición o
deleción y éstas alteran el funcionamiento celular induciendo la
transformación. En la actualidad se reconocen múltiples oncogenes,
incluyendo ras, myc, fos y c-fms, los cuales pueden ser activados por
mutaciones puntuales que llevan a la sustitución de aminoácidos en
porciones críticas de las proteínas.
BIBLIOGRAFÍA
CÉLULAS NORMALES VS CÉLULAS TUMORALES. LAFARGA COSCOJUELA M. LECCIÓN: [MÁSTER
EN ONCOLOGÍA MOLECULAR (2007-2009). CEB/CNIO]
CANCER. GENES Y NUEVAS TERAPIAS. MUÑOZ, A. (1997)ED. HÉLICE. ISBN 8492112417
BIOLOGIA DE LA PROGRESION TUMORAL Y LA METASTASIS. ONCOLOGÍA. AÑO 1. Nº 7. 12-13
(DE CLINICAL AND EXPERIMENTAL METASTASIS. 9: 517-527. 1991)
EL PAPEL DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO CELULAR EN LA ONCOGENESIS. ONCOLOGÍA. AÑO
1. Nº 6. 26-28. (DE SCIENCE 254: 1146-1151. 1991)
FACTORES DE CRECIMIENTO: ONCOLOGÍA AÑO 1. Nº 10. 4-6 (DE CANCER RESEARCH, 52:
501507 . 1992)
LOS GENES SUPRESORES DE TUMOR. ONCOLOGÍA. AÑO 1. Nº 8. 6-10 (DE CANCER RESEARCH.
52: 249-253 .1992) ONCOGENES. DE. PROD. ROCHE. 1/90 (1014) (DE J. OF THE NAT. CANCER
INST. 80:992-993. 1988)
ONCOLOGÍA Y CIRUGÍA. BASES Y PRINCIPIOS. EDITORIAL GARCÍA, MARTÍN GRANADOS;
RODRÍGUEZ, OSCAR ARRIETA; LEÓN, DAVID CANTÚ DE (16 DE NOVIEMBRE DE 2012). EL
MANUAL MODERNO. ISBN 9786074482874. CONSULTADO EL 19 DE MARZO DE 2018.