ACTUALIZACIÓN Cirrosis hepática L. García Bueya, F. González Mateosb y R. Moreno-Oteroa Servicio de Aparato Digestivo. Unidad de Hepatología. Hospital Universitario La Princesa. Madrid. España. Instituto de Investigación Princesa (IIS-IP). Madrid. España. Universidad Autónoma de Madrid. Canto Blanco. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid. España. b Universidad de Alcalá de Henares. Alcalá de Henares. Madrid. España. a Palabras Clave: Resumen - Cirrosis hepática compensada - Gradiente de presión venosa hepática La cirrosis es el estadio final de todas las enfermedades hepáticas crónicas progresivas. Es un proceso difuso caracterizado por la pérdida de parénquima hepático, formación de septos fibrosos y de nódulos de regeneración que causan la distorsión de la arquitectura y anatomía vascular normal. Aproximadamente, el 40-60% de los casos en Europa y Norteamérica son debidos al abuso de alcohol y al hígado graso no alcohólico, mientras que el 25-30% es el resultado de la hepatitis crónica vírica. Actualmente se considera que la cirrosis es una enfermedad dinámica y potencialmente reversible en estadios iniciales. Hay dos fases, la cirrosis compensada y la descompensada, cada una de ellas con pronóstico distinto y diferente supervivencia. La ascitis es la complicación más frecuente, cerca del 60% de los pacientes con cirrosis compensada acaban desarrollando ascitis en los siguientes 10 años. Dentro de la etapa compensada, los pacientes pueden ser subclasificados en aquellos sin (estadio 1) o con varices (estadio 2). El punto de corte del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) que predice el desarrollo de varices y la descompensación es 10 mm Hg (hipertensión portal clínicamente significativa). En el estadio descompensado, el GPVH es un factor pronóstico, pero otros parámetros que indican insuficiencia hepática como la puntuación MELD son mejores predictores de muerte. Keywords: Abstract - Compensated liver cirrhosis Liver cirrosis - Cirrosis hepática descompensada - Fibrosis - Hipertensión portal - Decompensated liver cirrhosis - Fibrosis - Portal hypertension - Hepatic venous pressure gradient Cirrhosis is the end-stage manifestation of every chronic progressive liver disease. It is a diffuse process characterized by loss of hepatic parenchymna, formation of fibrous septa and regeneration nodules resulting in the distortion of the normal architecture and vascular anatomy. Approximately 40-60% of cases of liver cirrhosis in Europe and North America are due to alcohol abuse and nonalcoholic fatty liver disease, while 25-30% result from chronic viral hepatitis. The modern paradigm considers cirrhosis as a dynamic and potentially reversible disease. It consists of two different entities, compensated and decompensated cirrhosis, each with a distinct prognosis and different predictors of survival. Ascitis is the most common complication of cirrhosis, and approximately 60% of patients with compensated cirrhosis develop ascitis within 10 years during the course of their disease. Within the compensated stage, patients can be subclassified into those without varices (stage 1) and those with (stage 2). The threshold pressure of hepatic venous pressure gradient (HVPG) that predicts development of varices and decompensation is 10 mm Hg (clinically significant portal hypertension). In decompensated stage, HVPG retains prognostic value but other parameters of liver insufficiency such as the MELD score are more predictive of death. Medicine. 2012;11(11):625-33 625 01 ACT 1 (625-633).indd 625 9/5/12 11:25:20 Enfermedades del aparato digestivo (XI) Concepto La cirrosis hepática es el estadio final de todas las enfermedades hepáticas crónicas progresivas (fig. 1). Es una alteración histopatológica difusa del hígado caracterizada por pérdida del parénquima hepático, formación de septos fibrosos y nódulos de regeneración estructuralmente anormales, dando lugar a una distorsión de la arquitectura hepática normal y a una alteración de la anatomía de la vascularización hepática y de la microcirculación1. El término cirrosis fue propuesto por Laennec hace más de 180 años. Deriva de la palabra griega en latín scirro) que se traduce tanto por “amarillo grisáceo” como por “duro” y se refiere a la coloración y consistencia que adquiere el hígado en este proceso. En 1977, expertos de la Or­ ganización Mundial de la Salud (OMS), partiendo de los datos morfológicos consideraron los siguientes criterios para definir la cirrosis1: a) que el proceso sea difuso para excluir lesiones locales o focales; b) que exista necrosis, con lo que queda excluida la fibrosis hepática congénita; c) debe existir regeneración nodular y fibrosis difusa, quedando excluida la hiperplasia nodular regenerativa y d) debe haber distorsión HCA del patrón arquitectural y alteración vascular1. Estos dos últimos criterios son importantes porque constituyen la base del diagnóstico histopatológico en las biopsias, y porque motivan en gran medida la fisiopatología de la enfermedad. En el pasado se consideraba que la cirrosis nunca era reversible, sin embargo, desde hace una década el concepto de cirrosis ha pasado de ser un estadio estático a un proceso dinámico2-4. Hoy día se conoce que, cuando se elimina la agresión fundamental que ha producido la cirrosis, se puede llegar a resolver la fibrosis; esto se puede observar en pacientes con hemocromatosis tratados con flebotomías satisfactoriamente; enfermos con hepatopatía alcohólica en abstinencia alcohólica; pacientes con cirrosis de etiología autoinmune tratados con inmunosupresores y hepatitis crónica C con estadio de cirrosis (F4) con respuesta virológica sostenida al tratamiento antiviral2-4. Las complicaciones de la cirrosis son las mismas, independientemente de la causa2,5,6. La hipertensión portal es una de las complicaciones más importantes de la cirrosis descompensada e interviene en la aparición de ascitis y hemorragia por varices esofagogástricas. La disfunción hepatocelular origina ictericia, trastornos de la coagulación e hipoalbuminemia y contribuye a la encefalopatía porto-sistémica. Los enfermos que han desarrollado complicaciones de su hepatopatía y que se han descompensado son candidatos a un trasplante hepático. La cirrosis hepática predispone al desarrollo de hepatocarcinoma. En definitiva, se puede definir la cirrosis hepática como un “síndrome anatomoclínico” que corresponde a la fase terminal de muchas enfermedades hepáticas de etiología diversa que tienen una historia natural con frecuencia larga, con un sustrato morfológico que comprende la desestructuración de la arquitectura lobulillar, de carácter difuso, con compromiso 30 años del patrón vascular y que se expresa clínicamente con una sintomatología variada generalmente relacionada con la hipertensión portal. Epidemiología Cirrosis 10-20 años Descompensación hepática Hepatocarcinoma Fig. 1. Progresión de la lesión hepática en la hepatitis crónica. HCA: hepatitis crónica activa. La cirrosis hepática es una enfermedad frecuente en el mundo, y su prevalencia es variable de un país a otro dependiendo de los factores etiológicos6. La cirrosis suele manifestarse hacia la cuarta o quinta década de la vida, aunque hay casos juveniles e incluso infantiles, y no es excepcional que un paciente sea portador de una cirrosis durante muchos años, y ésta se manifieste 626 Medicine. 2012;11(11):625-33 01 ACT 1 (625-633).indd 626 9/5/12 11:25:21 CIRROSIS HEPÁTICA en la senectud o incluso sea un hallazgo de autopsia. La cirrosis es una enfermedad más frecuente en el sexo masculino, probablemente porque la infección por los virus de las hepatitis y el etilismo son más frecuentes en el varón6. La raza negra, el hábitat urbano y el menor nivel económico parecen ser factores significativos de riesgo del desarrollo de cirrosis. Un aspecto interesante es la posible predisposición genética a padecer la enfermedad, habiéndose excluido las enfermedades hepáticas genético-hereditarias. TABLA 1 Etiología de la cirrosis hepática Metabólica-tóxica Alcohol Enfermedad de hígado graso no alcohólico (resistencia a la insulina, síndrome metabólico) Cirrosis infantil de la India Infecciosa Virus de las hepatitis VHB, VHC y VHD Eschistosomiasis Etiopatogenia Etiología Las causas de cirrosis aparecen en la tabla 1. Aproximadamente el 90% de las causas de cirrosis hepática en países occidentales son el abuso de alcohol, la enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHNA) y la hepatitis crónica vírica6. A escala mundial, la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) con más de 400 millones de enfermos infectados representa la etiología más importante7. La causa de la cirrosis permanece desconocida en cerca del 10% de los casos (cirrosis criptogénica) y aproximadamente el 70% de estos casos se cree que en la actualidad están relacionados con la EHNA dentro del contexto de resistencia a la insulina y síndrome metabólico, mientras que el resto puede estar en relación con mecanismos autoinmunes. Varios factores etiológicos tales como hemocromatosis y alcohol, o alcohol y hepatitis C pueden acelerar la progresión a cirrosis. Autoinmune Hepatitis autoinmune Cirrosis biliar primaria Colangitis autoinmune Síndromes de solapamiento o superposición Inducido por fármacos Arsénico, metotrexato, isoniazida, amiodarona, α-metildopa, CCl4 Genético-hereditaria Hemocromatosis hereditaria Enfermedad de Wilson Déficit de α1-antitripsina Porfiria cutánea tarda Enfermedades por depósito de glucógeno Galactosemia Tirosinemia Abetalipoproteinemia Fibrosis quística Enfermedades biliares Cirrosis biliar secundaria (obstrucción biliar por estenosis, litiasis de larga evolución...) Colangitis esclerosante primaria Colangitis asociada IgG4 Cirrosis de etiología vírica Las infecciones por VHB y VHC son un problema mundial de salud pública y las causas más frecuentes de hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma7. En el mundo se calcula que alrededor de 170 millones de personas tienen hepatitis crónica por el VHC, y cerca del 20-30% de los pacientes presentará cirrosis en 20-30 años de evolución6. De hecho, en la población occidental en los últimos años se ha duplicado la prevalencia de pacientes con cirrosis por el VHC y se ha multiplicado por 20 la incidencia de hepatocarcinoma8. Aproximadamente un tercio de la población en el mundo tiene evidencia serológica de infección por el VHB pasada o presente, y alrededor de 350 millones están infectados crónicamente, especialmente en países subdesarrollados7. La infección por el VHB puede causar un amplio, diverso y variable espectro de enfermedad a veces con una historia natural larga y compleja9-11. Los estudios longitudinales de pacientes con hepatitis crónica B (HCB) indican que después del diagnóstico, la incidencia acumulada de desarrollar cirrosis en 5 años oscila entre 8-20%9,10. En pacientes con cirrosis hepática compensada, la incidencia acumulada de descompensación en 5 años es de alrededor del 20%, con una probabilidad de supervivencia a los 5 años aproximadamente del 80-86%. Los pacientes con cirrosis descompensada tienen un pronóstico pobre, con una probabilidad de supervivencia a los 5 años de 14-35%10,11. Colangiopatía isquémica Ductopenia Atresia de vías biliares Síndrome de Alagille Vascular Insuficiencia cardíaca crónica derecha (“cirrosis cardiaca”) Pericarditis constrictiva crónica Síndrome de Budd-Chiari Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad venooclusiva) Telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad Rendu-Osler-Weber) Criptogenética* *Aproximadamente el 70% de las cirrosis criptogenéticas se desarrollan en el contexto de resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Múltiples estudios han demostrado los efectos beneficiosos del tratamiento antivírico con análogos de los nucleósidos/nucleótidos, tales como tenofovir o entecavir, suprimiendo la replicación del VHB9. Se ha publicado una regresión de la fibrosis en pacientes que reciben estos fármacos9-11. La incidencia anual de hepatocarcinoma por el VHB en pacientes con cirrosis hepática oscila entre el 2-5% y varía según el área geográfica9,10. Cirrosis alcohólica El consumo excesivo y prolongado de bebidas alcohólicas es una de las principales causas de la cirrosis. Asimismo, el conMedicine. 2012;11(11):625-33 627 01 ACT 1 (625-633).indd 627 9/5/12 11:25:21 Enfermedades del aparato digestivo (XI) sumo excesivo de alcohol contribuye a una mayor progresión de la lesión hepática en pacientes con otras hepatopatías como hepatitis crónica por el VHC, esteatosis hepática relacionada con síndrome metabólico, etc.12. El umbral para desarrollar una enfermedad hepática alcohólica grave en los varones se calcula en un consumo superior a 60-80 g de alcohol durante 10 años, mientras que las mujeres tienen riesgo de desarrollarla consumiendo menos cantidad12. El diagnóstico de hepatopatía alcohólica requiere de un interrogatorio preciso respecto a la cantidad y duración del consumo del alcohol. En los pacientes que han tenido complicaciones de cirrosis y que siguen bebiendo, la supervivencia a 5 años es inferior al 50%12. En los que suspenden el consumo de alcohol y conservan la abstinencia, el pronóstico es significativamente más favorable; en éstos, cuando la hepatopatía es avanzada, el trasplante hepático es una opción viable12. Enfermedad por hígado graso no alcohólico Cada vez es más frecuente que los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica evolucionen a cirrosis y cada vez se identifica un mayor número de pacientes con EHNA. Muchos de los pacientes con cirrosis criptogénica tienen EHNA13. La EHNA es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en el mundo, y está estrechamente asociada a la obesidad, diabetes mellitus y síndromes metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina. La progresión de la enfermedad a esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis y cirrosis suele ser lenta e indolente, y en la mayoría de los casos alcanza el estadio de cirrosis al final de la vida. La tasa estimada de desarrollo de cirrosis en alrededor de 10 años ha sido del 5-20% en tres estudios13. Estos pacientes tienen una tasa de descompensación inferior a la de los pacientes con infección por el VHC y, al igual que ellos, pueden desarrollar hepatocarcinoma13. Cirrosis hepática autoinmune Muchos pacientes con hepatitis autoinmune presentan cirrosis establecida al diagnóstico de la enfermedad hepática14. La hepatitis autoinmune ha podido tener un curso asintomático e indolente o comenzar con alguna complicación de descompensación de la cirrosis. Es una enfermedad de causa desconocida, en la que existe un trastorno en la inmunorregulación. Afecta a ambos sexos y a todas las edades, y puede asociarse a otras enfermedades concurrentes de índole inmunológica o autoinmune. El diagnóstico requiere la exclusión de otras causas de enfermedad hepática; suelen estar presentes los autoanticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (SMA), antimicrosomales hepatorrenales (antiLKM-1) o antiantígeno soluble hepático (antiSLA) e hipergammaglobulinemia. El tratamiento inmunosupresor con prednisona, azatioprina o con la combinación de ambos fármacos mejora el pronóstico y puede frenar la fibrosis hepática y prevenir las complicaciones de la enfermedad. Cirrosis biliar primaria La cirrosis biliar primaria (CBP) tiene una prevalencia de alrededor de 100-200 pacientes por millón de habitantes, y es más frecuente en mujeres de mediana edad15. La presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA) antiM2 diagnostica la enfermedad en casi el 90% de los pacientes15. El análisis histopatológico de las biopsias hepáticas muestra 4 estadios de la enfermedad. La lesión inicial se denomina colangitis destructiva no supurativa crónica, los conductos biliares medianos y pequeños son infiltrados por linfocitos que motivan su destrucción; conforme la enfermedad evoluciona se produce fibrosis portal, periportal con expansión fibrosa en puentes y finalmente el estadio IV de cirrosis hepática15. El ácido ursodesoxicólico es el único tratamiento aprobado que tiene cierto grado de eficacia y que reduce la progresión de la enfermedad. El trasplante hepático es el tratamiento indicado en pacientes con cirrosis descompensada. Cirrosis biliar secundaria La cirrosis biliar es el resultado de lesiones necroinflamatorias, procesos congénitos o metabólicos o comprensión extrínseca de las vías biliares que producen un síndrome de colestasis crónica y, por consiguiente, interrupción prolongada del flujo biliar, como ocurre en la colangitis esclerosante primaria, ductopenia idiopática del adulto, fibrosis quística, etc. Dos categorías reflejan los sitios anatómicos de la interrupción del flujo biliar: intrahepática y extrahepática. Las manifestaciones de la enfermedad hepática terminal en este tipo de cirrosis son las mismas que en las de otra etiología. Cirrosis cardíaca Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva crónica del lado derecho desarrollan lesiones hepáticas crónicas y cirrosis cardíaca. Ésta es una causa cada vez más rara de cirrosis hepática16. Hemocromatosis La hemocromatosis es un trastorno hereditario del metabolismo del hierro que produce un aumento progresivo de hierro en el hígado que motiva fibrogénesis hepática y que evoluciona a cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma17. La prevalencia de hemocromatosis es elevada, con una susceptibilidad genética que ocurre en uno de cada 250 individuos, pero la frecuencia de cirrosis y las manifestaciones terminales de la enfermedad son cada vez más bajas. En la hemocromatosis hereditaria es importante valorar los antecedentes familiares de la enfermedad, así como la presencia de otras manifestaciones cardíacas, articulares y endocrinológicas de la enfermedad. El diagnóstico se establece por la determinación de los parámetros del metabolismo del hierro, fundamentalmente el índice de saturación de transferrina y la concentración de ferritina que estarán muy elevados. El estudio de las mutaciones del gen HFE también desempeña un papel diagnóstico relevante. El tratamiento se realiza con flebotomías terapéuticas que se realizan con regularidad. Enfermedad de Wilson Hay otras causas menos frecuentes de hepatopatía crónica que pueden evolucionar a cirrosis como hepatopatías metabólico-hereditarias tales como la enfermedad de Wilson; fibrosis quística y el déficit de α 1 antitripsina que afectan a pacientes jóvenes. 628 Medicine. 2012;11(11):625-33 01 ACT 1 (625-633).indd 628 9/5/12 11:25:21 CIRROSIS HEPÁTICA La presencia de alteraciones neuropsiquiátricas en pacientes jóvenes con hepatopatía crónica, así como los antecedentes familiares deben hacer sospechar el diagnóstico de enfermedad de Wilson18. La valoración de los niveles de ceruloplasmina, cupremia y cupruria sugiere el diagnóstico, que en caso necesario se puede confirmar con la cuantificación del cobre en la biopsia hepática. La presencia del anillo de Kayser-Fleischer puede ser de gran ayuda diagnóstica. celular y colágeno en el espacio de Disse conlleva la formación de pseudomembranas localizadas en el endotelio sinusoidal, lo que se conoce como “capilarización de los sinusoides”. Esto produce una barrera adicional creada entre la luz sinusoidal y los hepatocitos que impide el intercambio de sustancias entre la sangre sinusoidal y las células parenquimatosas, siendo los hepatocitos más vulnerables al daño isquémico y nutritivo. Un proceso de angiogénesis acompaña al proceso fibrogénico produciendo en el hígado “neovasos” que pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la hipertensión portal. La destrucción del parénquima combinada con la regeneración e hiperplasia de células parenquimatosas, la estrangulación fibrótica del tejido hepático y las alteraciones vasculares contribuyen a la transformación nodular del hígado. Patogenia Los siguientes mecanismos fisiopatológicos son importantes en el desarrollo de cirrosis hepática de cualquier etiología: a) necrosis o lisis de hepatocitos con pérdida del parénquima hepático e inflamación; b) fibrogénesis (depósito de matriz extracelular); c) cambios en el crecimiento celular (hiper­ plasia, regeneración) y d) alteraciones vasculares y circula­ torias. La necrosis y lisis de hepatocitos e inflamación crónica y continua constituyen un estímulo y factor perpetuador de proliferación y crecimiento de los hepatocitos y del proceso de fibrogénesis19,20. En la cirrosis se producen citocinas profibrogénicas tales como factor transformante del crecimiento β1 (TGF-β1-transforming growth factor beta-1) que inician y perpetúan la activación de las células estrelladas hepáticas transformadas en el fenotipo de miofibroblastos. Los miofibroblastos se contraen, proliferan y producen colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. El desarrollo de cirrosis se acompaña de un marcado incremento en el contenido de colágeno y depósito de matriz extracelular producida principalmente por las células estrelladas activadas y transformadas en miofibroblastos19,20. Inicialmente la fibrosis aparece en las zonas periportales y pericentrales. Si la fibrogénesis se perpetúa se producen puentes o septos de fibrosis que conectan los espacios portales y los espacios porta con las venas centrolobulillares alterando la arquitectura hepática y formándose nódulos de regeneración hepatocitaria19,20. El depósito de matriz extra- Historia natural La cirrosis hepática es el estadio final de todas las enfermedades hepáticas crónicas. Su historia natural se caracteriza por una fase asintomática, denominada cirrosis compensada (figs. 2 y 3), de duración variable. En esta fase los pacientes pueden llegar a tener hipertensión portal y varices esofágicas21,22. A medida que la enfermedad progresa con el desarrollo de mayor hipertensión portal y mayor deterioro de la función hepática aparecen las complicaciones de la denominada cirrosis descompensada (figs. 2 y 3) como ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía hepática o ictericia22. El desarrollo de cualquiera de estas complicaciones marca la transición de la fase compensada a la descompensada22. La progresión de la enfermedad parece que se acelera, con riesgo de muerte con el desarrollo de complicaciones tales como el resangrado, insuficiencia renal (ascitis refractaria, síndrome hepatorrenal), síndrome hepatopulmonar y sepsis (peritonitis bacteriana espontánea). El desarrollo de hepatocarcinoma puede acelerar el curso de la enfermedad tanto en la fase compensada como descompensada22. Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Desarrollo de cirrosis ¿Tiempo? Estadio 1 No varices No ascitis 1% Hepatocarcinoma 3-4%/año 7% Estadio 2 Varices No ascitis 6,6% 3,4% Estadio 3 Ascitis ± varices 20% 7,6% Estadio 4 Hemorragia ± ascitis 57% Fallecimiento Trasplante hepático Fig. 2. Historia natural de la cirrosis hepática: estadios clínicos y probabilidades de evolución en un año. Adaptada de D´Amico G, et al22. Medicine. 2012;11(11):625-33 629 01 ACT 1 (625-633).indd 629 9/5/12 11:25:22 Enfermedades del aparato digestivo (XI) Histológicos (METAVIR) Clínicos F1 - F3 F4 (cirrosis) No cirrosis Compensada Compensada Descompensada Síntomas Ninguno Ninguno (no varices) Ninguno (varices presentes) Ascitis, hemorragia variceal, encefalopatía Estadiaje — Hemodinámica (GPVH mm Hg) Biológicos Estadio 1 >6 Fibrogénesis y angiogénesis Estadio 2 > 10 Puentes de fibrosis Estadios 3 y 4 > 12 Puentes de fibrosis patentes y nódulos Fibrosis no degradable Fig. 3. Clasificación de la enfermedad hepática crónica basada en parámetros histológicos, clínicos, hemodinámicos y biológicos. Modificada de Friedman SL, et al20 y García-Tsao G, et al2. GPVH: gradiente de presión venosa hepática. La clasificación de la cirrosis en estadio compensado y descompensado como se ha realizado en una revisión sistemática22 es simple y reproducible e identifica a pacientes en una similar tasa de progresión de la enfermedad y superviviencia. Cirrosis compensada El curso clínico de la cirrosis compensada no se conoce con exactitud debido al carácter asintomático u oligosintomático de esta fase. Los factores pronósticos de mortalidad que se identifican con una mayor frecuencia en esta fase compensada están relacionados con la presencia de hipertensión portal (recuento de plaquetas, tamaño del bazo o presencia de varices)22. Probablemente, estos factores pronósticos identifican a los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de complicaciones características de la fase descompensada de la enfermedad. La transición de estadio compensado a descompensado ocurre en una tasa de 5-7% por año (fig. 2)22. Durante un seguimiento de 10 años de pacientes con cirrosis hepática compensada de origen vírico, el hepatocarcinoma se desarrolló en el 21-32% de los casos, seguido por ascitis 19,5-23%, ictericia 17%, hemorragia digestiva alta 4,5-6% y encefalopatía hepática 1-2%21. con una supervivencia al año y a los dos años del 61 y el 50%, respectivamente, y una supervivencia a los 10 años del 7%22. La identificación de factores pronósticos de mortalidad en la fase descompensada es de gran relevancia, ya que estos pacientes son los que tienen mayor riesgo de muerte. Los factores que se identifican con mayor frecuencia son aquéllos asociados a la disfunción circulatoria con deterioro de la función renal, la presencia de hepatocarcinoma y las variables asociadas a mayor deterioro de la función hepática22. Se pueden identificar 4 estadios clínicos o “estatus” de cirrosis con diferente pronóstico (fig. 2)22. Estadio 1 Se caracteriza por la ausencia de varices esofágicas y de ascitis. Mientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de mortalidad es inferior al 1% por año. Los pacientes salen de este estadio con una tasa acumulada del 11,4% por año, 7% debido al desarrollo de varices y 4,4% debido al desarrollo de ascitis (con o sin varices). Cirrosis descompensada Estadio 2 Se caracteriza por la presencia de varices esofágicas sin ascitis y sin sangrado. Mientras los pacientes permanecen en este estadio, la tasa de mortalidad es del 3,4% por año. Los pacientes pasan a otro estadio por desarrollar ascitis (6,6% por año) o por presentar hemorragia por varices antes o al tiempo que el desarrollo de ascitis (tasa 4% por año). La cirrosis descompensada se define por la presencia de ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía hepática y/o la aparición de ictericia22. La ascitis es la complicación que marca el inicio de la fase de cirrosis descompensada en la mayoría de los casos; por lo tanto, se considera el signo clave de cirrosis descompensada22,23. Una vez alcanzada esta fase, el pronóstico con respecto a la supervivencia marcadamente empeora Estadio 3 Se caracteriza por la presencia de ascitis con o sin varices esofágicas en un paciente que nunca ha sangrado. Mientras los pacientes están en este estadio, la tasa de mortalidad es del 20% por año, significativamente más elevada que en los otros estadios. Los pacientes salen de este estadio generalmente por hemorragia por varices (7,6% por año). 630 Medicine. 2012;11(11):625-33 01 ACT 1 (625-633).indd 630 9/5/12 11:25:22 CIRROSIS HEPÁTICA Estadio 4 Se caracteriza por hemorragia digestiva por varices con o sin ascitis. En este estadio la tasa de mortalidad anual es del 57% (alrededor de la mitad de estos fallecimientos ocurren en las 6 semanas posteriores al episodio inicial de sangrado digestivo). Los estadios 1 y 2 corresponden a pacientes con cirrosis compensada, mientras que los estadios 3 y 4 se refieren a cirrosis descompensada. El hepatocarcinoma puede aparecer en cualquier estadio de cirrosis con una tasa constante del 3% por año. El trasplante hepático mejora significativamente la supervivencia y calidad de vida de pacientes con cirrosis en estadio terminal. No obstante, una proporción de pacientes importante fallece en la lista de espera de trasplante, debido al insuficiente número de donantes. La predicción adecuada de la expectativa de vida en estos pacientes es muy importante. Visión hemodinámica La hipertensión portal se desarrolla progresivamente en el curso natural de la enfermedad hepática crónica y es el factor pronóstico principal de la misma24,25. Se define por un aumento del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) por encima de valores normales (1-5 mm Hg) y se considera clínicamente significativa por encima de 10 mm Hg24,25, valor a partir del cual se desarrollan las complicaciones de la hipertensión portal y la aparición de varices esofagogástricas25. La hemorragia digestiva y ascitis ocurren cuando el GPVH está por encima de 12 mm Hg. En cirrosis descompensada, un GPVH por encima de 20 mm Hg es un importante predictor de un mal pronóstico de la hemorragia por varices y del desarrollo de ascitis refractaria, hiponatremia y síndrome hepatorrenal2. Correlación histológica, clínica y hemodinámica Clasificación Visión anatomopatológica El hígado sano tiene una pequeña cantidad de colágeno y de tejido conectivo. Cuando acontece una noxa crónica que produce una lesión hepática continua, se produce un proceso dinámico de formación continua, degradación y remodelación de matriz extracelular que tiene como consecuencia una acumulación progresiva de matriz extracelular2. Igualmente, el tejido conectivo puede ser degradado y la fibrosis puede regresar al instaurar diferentes tratamientos específicos en las enfermedades hepáticas crónicas. No obstante, a largo plazo en muchos casos la transformación estructural cirrótica y la fibrosis pueden ser irreversibles3,4. Entre los más frecuentes sistemas de estadificación de fibrosis está la escala METAVIR que distingue 4 estadios (fig. 3): estadio F0 con ausencia de fibrosis, estadio F1 con fibrosis portal, estadio F2 con fibrosis periportal, estadio F3 con fibrosis en puentes y estadio F4 que representa la cirrosis hepática. Otras escalas como los sistemas de puntuación de Knodell, Ishak y Scheuer evalúan semicuantitativamente la fibrosis en la biopsia hepática2. Visión clínica En la cirrosis se distingue la fase o estadio compensado, subdividida en estadios 1 y 2 según la ausencia o presencia de varices (hipertensión portal clínicamente significativa)22. La cirrosis descompensada se define por el desarrollo de complicaciones de la hipertensión portal (ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía hepática) o insuficiencia hepática (ictericia). Este estadio se puede subdividir en un estadio más grave (estadio 4) definido por la presencia de hemorragias por varices recurrentes, ascitis refractaria, hiponatremia y/o síndrome hepatorrenal2. Como se observa en la figura 3, en estadio no cirrótico (METAVIR F1-F3) no existe evidencia clínica de cirrosis, el GPVH es menor de 6 mm Hg y, en este estadio, acontece fibrogénesis y neovascularización (angiogénesis). El estadio cirrótico (METAVIR F4) se clasifica en 2 fases: compensada y descompensada. La descompensación clínica se define por el desarrollo de ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía e ictericia. Dentro del estadio compensado se reconocen 2 estadios: estadio 1 sin varices y estadio 2 con varices. Los pacientes sin varices se pueden subdividir en aquellos con GPVH menor o mayor de 10 mm Hg, dintel de hipertensión portal clínicamente significativa que predice el desarrollo de varices y descompensación. El GPVH mayor de 10 mm Hg (hipertensión portal clínicamente significativa) se correlaciona con puentes de fibrosis densos y nódulos de regeneración pequeños. En el estadio descompensado (estadios 3 y 4), la fibrosis es densa, irreversible, resistente a la degradación. Las anormalidades circulatorias esplácnicas y sistémicas contribuyen a la descompensación2. Los parámetros de disfunción hepática como los del MELD score son predictores de mortalidad2. Índices pronósticos La valoración adecuada del pronóstico de vida en pacientes portadores de cirrosis es de gran relevancia clínica, en cuanto contribuye a tomar decisiones de manejo en diferentes escenarios clínicos tales como la indicación de cirugía, shunt portosistémico intrahepático transyugular (TIPS) o trasplante hepático. En los últimos cincuenta años se han desarrollado diversas herramientas clínicas con este propósito. Una de las más conocidas y utilizadas es la escala de Child-Pugh, diseñada en 1964 por Child y Turcotte26 y posteriormente modificada por Pugh (tabla 2)27. Esta escala fue diseñada para evaluar la mortalidad asociada a la cirugía de transección de varices esofágicas, pero con el tiempo se extendió a la evaluación de mortalidad de pacientes cirróticos a 1-2 años de plaMedicine. 2012;11(11):625-33 631 01 ACT 1 (625-633).indd 631 9/5/12 11:25:22 Enfermedades del aparato digestivo (XI) TABLA 2 Índices pronósticos usados en la practica clínica en cirrosis. Puntuación de Child-Pugh y mortalidad asociada 1 Punto 2 Puntos 3 Puntos Bilirrubina (mg/dl) <2 2-3 >3 Albúmina (g/dl) > 3,5 2,8-3,5 < 2,8 INR < 1,7 1,7-2,3 > 2,3 Ascitis Ausente Responde a diuréticos Ascitis refractaria Encefalopatía Ausente Grado I-II Grado III-IV La puntuación de Child-Pugh (5-15 puntos) es el resultado de la suma de la puntuación de cada una de las 5 variables. De esa forma se determina: Child A: 5-6 puntos; mortalidad 0% a 1 año y 15% a los 2 años; Child B: 7-9 puntos; mortalidad 20% a 1 año y 40% a los 2 años; Child C: 10-15 puntos; mortalidad 55% a 1 año y 65% a los 2 años. vo, se recomendó que fuesen candidatos a trasplante los pacientes con puntuación de MELD superior a 1529. Una excepción a la priorización por puntuación de MELD la constituyen los pacientes que presentan un hepatocarcinoma con indicación de trasplante hepático. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía TABLA 3 Índice de M y mortalidad en la cirrosis Índice de M <9 Mortalidad a los 3 meses 1,9% 10-19 6% 20-29 19% 30-39 52,3% > 40 71,3% MELD score = 9,57 Ln (creat, mg/dl) + 3,78 Ln (Bil, mg/dl) + 11,2 Ln (INR) + 6,43. Datos tomados de Wiesmar R, et al29. zo, sin mediar cirugía. Esta clasificación tiene limitaciones, como la inclusión de dos variables cuya evaluación puede ser subjetiva, por lo que hace una década, investigadores de la Clínica Mayo en Estados Unidos desarrollaron el sistema de puntuación de MELD (model end-stage liver disease)28. Las características de este índice y su amplio uso en la asignación de órganos para trasplante hepático han determinado que sea hoy considerada la mejor herramienta para estimar el pronóstico a corto plazo de pacientes con cirrosis29-31. El sistema MELD se desarrolló a partir del análisis de 231 pacientes cirróticos que fueron sometidos a la colocación de un TIPS. Mediante un riguroso análisis estadístico se derivó una fórmula para predecir la mortalidad asociada a la intervención basada en 3 variables objetivas: bilirrubina (mg/dl), creatinina (mg/dl) y tiempo de protrombina (INR). La puntuación de MELD se correlacionó con la mortalidad observada a los 3 meses en estos pacientes (tabla 3)29. El índice MELD fue levemente modificado por la UNOS (United Network for Organ Sharing) para ser introducido oficialmente en el año 2002 como el método oficial de priorización de pacientes en lista de espera para trasplante hepático con donante cadavérico en Estados Unidos. De esta forma, se estableció una política de asignación de órganos basada en la gravedad del paciente y no en la antigüedad en la espera del órgano. Este índice se aplica hoy en día en muchas unidades de trasplante hepático. El índice MELD ha sido validado en diversas publicaciones de pacientes cirróticos de diversas etiologías y con diferente grado de gravedad. Todos los estudios han demostrado que el índice MELD es reproducible y con una excelente capacidad predictiva de la mortalidad de pacientes cirróticos ambulatorios y hospitalizados, tanto a los 3 meses como al año. Por otra parte, en un análisis retrospectivo de pacientes con puntuación de MELD igual o menor a 14 se determinó que éstos presentan una supervivencia sin trasplante igual o superior a su pronóstico al recibir un órgano. Por este moti- • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. •• Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, Poulsen HE, Scheuer PJ, ✔ Sobin LH. The morphology of cirrhosis. Recommendations on defi- nition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by the World Health Organization. J Clin Pathol. 1978;31: 395-414. García-Tsao G, Friedman S, Iredale J, Pinzani M. Now there are many (stages) where before there was one: In search of a pathophysiological classification of cirrhosis. Hepatology. 2010;51:1445-9. Desmet VS, Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. J Hepatol. 2004;40:860-7. Friedman SL, Bansal MB. 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