9LUXVGHOGHQJXHHVWUXFWXUD\FLFORYLUDO REVISIÓN DE TEMA 9LUXVGHOGHQJXHHVWUXFWXUD\FLFORYLUDO 'HQJXHYLUXVVWUXFWXUHDQGYLUDOF\FOH 0\ULDP/9HODQGLD-DLPH(&DVWHOODQRV Resumen (OYLUXVGHOGHQJXH '(19 HVHODJHQWHFDXVDOGHODHQIHUPHGDGFRQRFLGDFRPRGHQJXHTXHHVODSULQFLSDOHQIHUPHGDGYLUDOWUDQVPLWLGDSRUDUWUySRGRVHQHOPXQGR(O'(19HVXQÁDYLYLUXVTXHLQJUHVDSRUHQGRFLWRVLV\VHUHSOLFDHQHOFLWRSODVPDGHODFpOXODLQIHFWDGDRULJLQDQGRWUHVSURWHtQDV HVWUXFWXUDOHV\VLHWHSURWHtQDVQRHVWUXFWXUDOHVVREUHODVFXDOHVVHFRQRFHQVyORDOJXQDVGHVXVIXQFLRQHVHQODUHSOLFDFLyQYLUDORHQODLQIHFFLyQ(O FLFORYLUDOTXHRFXUUHHQODVFpOXODVLQIHFWDGDVKDVWDDKRUDHVWiFRPHQ]DQGRDDFODUDUVH\VXFRQRFLPLHQWRSHUPLWLUiHQHOIXWXURSUy[LPRGLVHxDU UDFLRQDOPHQWHPROpFXODVTXHORLQWHUYHQJDQ\HYLWHQODUHSOLFDFLyQGHOYLUXV'XUDQWHODLQIHFFLyQHOLQGLYLGXRSXHGHSUHVHQWDUÀHEUHLQGLIHUHQFLDGD RHQRWURVFDVRVSXHGHSUHVHQWDUXQSURFHVRJHQHUDOL]DGRGHDFWLYDFLyQGHODUHVSXHVWDLQPXQLWDULDLQQDWD\DGTXLULGDORFXDOSURYRFDODOLEHUDFLyQ GHIDFWRUHVLQÁDPDWRULRVVROXEOHVTXHDOWHUDQODÀVLRORJtDGHORVWHMLGRVSULQFLSDOPHQWHHOHQGRWHOLRFRQOOHYDQGRDOGHVDUUROORGHPDQLIHVWDFLRQHV FOtQLFDVJUDYHV$XQTXHVHKDLGHQWLÀFDGRXQJUDQQ~PHURGHIDFWRUHVGHOLQGLYLGXRDVRFLDGRVDOGHVDUUROORGHODHQIHUPHGDGSRU'(19TXHGDSRU LGHQWLÀFDUHOSDSHOGHODVGLIHUHQWHVSURWHtQDVYLUDOHVHQODSDWRJHQLDGHODHQIHUPHGDG(QODSUHVHQWHUHYLVLyQVHSUHVHQWDXQDEUHYHDFWXDOL]DFLyQ VREUHODHVWUXFWXUD\ELRORJtDGHO'(19GHVXFLFORYLUDOLQWUDFHOXODU\ÀQDOPHQWHVHLQWURGXFHQDOJXQRVFRQFHSWRVVREUHODLQPXQRSDWRJHQLDGH la enfermedad producida por este agente. Palabras clave:YLUXVGHOGHQJXHHVWUXFWXUDHQVDPEODMHLQPXQRSDWRJHQLD $EVWUDFW 'HQJXHYLUXV '(19 LVUHVSRQVLEOHIRUWKHFOLQLFDOHQWLW\NQRZQDVGHQJXHWKDWLVDJUHDWFRQFHUQIRUHFRQRP\DQGSXEOLFKHDOWKRIWURSLFDOFRXQWULHV 7KLVÁDYLYLUXVLVDVLQJOHVWUDQG51$YLUXVWKDWDIWHUWKHLUWUDQVODWLRQDQGUHSOLFDWLRQLQKRVWFHOOVSURGXFHVWKUHHVWUXFWXUDODQGVHYHQQRQVWUXFWXUDO SURWHLQVZLWKVSHFLÀFIXQFWLRQLQUHSOLFDWLRQRUFHOOELQGLQJSURFHVVWKDWZHZLOOGHVFULEHKHUH,QWUDFHOOXODUYLUDOF\FOHKDVEHJXQWREHGHVFULEHGDQG this knowledge will impact the rational design of new antiviral drugs. Patients suffering dengue can have an undifferentiated fever or in the severe FDVHV VKRZ DQ DEHUUDQW LPPXQRORJLFDO DFWLYDWLRQ SURFHVV WKDW OHDG WR VROXEOH LQÁDPPDWRU\ PHGLDWRUV VHFUHWLRQ DIIHFWLQJ WLVVXH IXQFWLRQ PDLQO\ HQGRWKHOLXP7KLVRUJDQG\VIXQFWLRQLVDVVRFLDWHGZLWKSODVPDOHDNDJHDQGFRDJXODWRU\LPEDODQFH'HVSLWHLWKDVEHHQUHFHQWO\GHVFULEHGVRPHKRVW IDFWRUVDVVRFLDWHGZLWKVHYHULW\RILQIHFWLRQLWUHPDLQVXQNQRZQVRPHDVSHFWVRIYLUDOELRORJ\RUWKHUROHRI'(19SURWHLQVLQGLVHDVHSDWKRJHQHVLV7KLV DUWLFOHSUHWHQGVWRPDNHDQXSGDWHGUHYLVLRQDERXW'(19VWUXFWXUHFHOOYLUDOF\FOHDQGLQWURGXFHVRPHFRQFHSWVDERXWGHQJXHLPPXQRSDWKRJHQHVLV Key words: 'HQJXH9LUXVVWUXFWXUHDVVHPEO\LPPXQRSDWKRJHQHVLV Introducción (OYLUXVGHOGHQJXH '(19DFUyQLPRRÀFLDO SHUWHQHFHDOVHURFRPSOHMRGHQJXHJpQHURFlavivirus, familia Flaviviridae (VWH VHURFRPSOHMR HVWi conformado por cuatro serotipos denominados '(19 D '(19 /RV FXDWUR VHURWLSRV FLUFXODQ periódicamente en áreas endémicas e hiperenGpPLFDV\VLQGLVWLQFLyQDOJXQDWRGRVFDXVDQOD enfermedad conocida como dengue (1). (O '(19 HV WUDQVPLWLGR SRU PRVTXLWRV KHPEUD del género Aedes (especies aegypti \ albopictus), GLVWULEXLGRV actualmente en todos los países troSLFDOHV\VXEWURSLFDOHVGHOPXQGRORTXHSHUPL *UXSRGH9LURORJtD8QLYHUVLGDG(O%RVTXH%RJRWi'& &RORPELD *UXSRGH3DWRJpQHVLV9LUDO8QLYHUVLGDG1DFLRQDOGH &RORPELD%RJRWi'&&RORPELD ,QIHFWLR WHTXHFLUFXOHQFDGDYH]FRQPHQRVUHVWULFFLRnes ecológicas, tanto el virus como el mosquito /D FLUFXODFLyQ GHO '(19 HQWUH KXPDQRV \ mosquitos se presenta cuando el mosquito se alimenta con la sangre de un individuo virémico. Así, el mosquito, al ingerir sangre humana infectada, favorece la infección de las células epiteOLDOHVGHVXLQWHVWLQROXHJRODVSDUWtFXODVYLUDOHV SURGXFLGDVHQHVWDVFpOXODVVRQOLEHUDGDVDOKHPRFHOH\KDFLDDOJXQRVyUJDQRVGHOPRVTXLWR como las glándulas salivares, las cuales se convierten en órganos reservorios para el virus. La infección en el humano se presenta cuando este mosquito infectado pica nuevamente para aliPHQWDUVHOLEHUDQGRVDOLYD\YLUXV 5HFLELGR$FHSWDGR &RUUHVSRQGHQFLD-DLPH(&DVWHOODQRV&DUUHUD1 )DFXOWDGGH2GRQWRORJtD(GLILFLR2ILFLQD%RJRWi '&&RORPELD7HOpIRQR ID[ 'LUHFFLyQHOHFWUyQLFDMHFDVWHOODQRVS#XQDOHGXFR Velandia ML, Castellanos JE Luego de cuatro o cinco días, el paciente GHVDUUROOD ÀHEUH \ GRORUHV JHQHUDOL]DGRV \ VH SXHGHGHWHFWDUYLUXVHQODVDQJUH YLUHPLD GHVSXpVKD\XQSHULRGRGHGLVPLQXFLyQGHODÀHEUH \GHUHFXSHUDFLyQTXHQRGHMDVHFXHODV . Sin HPEDUJR GXUDQWH OD LQIHFFLyQ RWURV SDFLHQWHV desarrollan cuadros clínicos más graves, como KHPRUUDJLDV \ FKRTXH KLSRYROpPLFR TXH SXHGHQGHMDUVHFXHODVRLQFOXVRFDXVDUODPXHUWH (Q&RORPELDHODXPHQWRGHFDVRVSRUGHQJXH HQORV~OWLPRVDxRVKDVLGRFRQVLGHUDEOH(O ,QVWLWXWR1DFLRQDOGH6DOXGUHSRUWySDUDHODxR XQ WRWDO GH FDVRV SRU GHQJXH GH ORV FXDOHV IXHURQ GHQJXH JUDYH PDQLfestaciones más críticas de la enfermedad), con SHUVRQDVIDOOHFLGDVPLHQWUDVTXHSDUDHODxR VHUHSRUWDURQFDVRVGHORVFXDOHV IXHURQGHQJXHJUDYH\IDOOHFLHURQSHUVRQDV3DUDHODxRVHUHSRUWyXQDHSLGHPLDHQODTXHVHLQIRUPDURQPiVGHFDVRVGHGHQJXHGHORVFXDOHV IXH GHQJXH FOiVLFR \ HO UHVWDQWH FRUUHVSRQGLy DGHQJXHJUDYHFRQXQDPRUWDOLGDGGH FDVRVOHWDOHV PX\SRUHQFLPDGHORTXHVH UHSRUWDQRUPDOPHQWH Pi[LPR Los departamentos más afectados por la enferPHGDG HQ HO IXHURQ $QWLRTXLD 9DOOH 6DQWDQGHU 5LVDUDOGD 7ROLPD \ 4XLQGtR $GHPiV GXUDQWHHVWHSHULRGRVHLGHQWLÀFDURQHQFLUFXODFLyQORVFXDWURVHURWLSRVGH'(19ORVPiVIUHFXHQWHVIXHURQ'(19\'(19\ODSREODFLyQ más afectada por la enfermedad fueron los menores de 15 años . Esta situación pone de relieve que en nuestro país el dengue sigue siendo una seria preocupaFLyQHQVDOXGSXHVORVIDFWRUHVTXHDJXGL]DQHO SUREOHPDHVWiQOHMRVGHVROXFLRQDUVH(QWUHHVWRVIDFWRUHVTXHKDFHQSUHYLVLEOHODFRQWLQXLGDG HQHODXPHQWRGHODPRUELOLGDG\PRUWDOLGDGVH FXHQWDQ SRU HMHPSOR OD LQIHVWDFLyQ GHO PRVTXLWRHQPiVGHGHOWHUULWRULRQDFLRQDOHO FDPELRFOLPiWLFR\ODFLUFXODFLyQVLPXOWiQHDGH $62&,$&,Ï1&2/20%,$1$'(,1)(&72/2*Ë$ los cuatro serotipos. El aumento en los índices GHSUHVHQFLDGHPRVTXLWRVSRGUtDGHEHUVHDOD resistencia que han venido adquiriendo los vectores al insecticida temefos (8)\DOSRFRLPSDFWR TXHWLHQHQODVSROtWLFDVGHSUHYHQFLyQ\FRQWURO GHO YHFWRU HQ ODV iUHDV HQGpPLFDV \ HQ ULHVJR $GHPiVHODXPHQWRGHODVSREODFLRQHVGHOYHFWRUSRGUtDGHEHUVHDORVFDPELRVHQHOHVWLORGH vida de las personas, que favorecen la presencia GHO PRVTXLWR HQ ORV GRPLFLOLRV TXH MXQWR FRQ ORVFDPELRVFOLPiWLFRVKDQKHFKRTXHORVFLFORV HSLGHPLROyJLFRV VHDQ PiV FRUWRV /D SREUH]D H[WUHPD \ HO FRQÁLFWR DUPDGR KDQ REOLJDGR DO GHVSOD]DPLHQWRIRU]DGRGHDOJXQDVSREODFLRQHV hacia regiones endémicas o con presencia del PRVTXLWRORFXDODXPHQWDODVSUREDELOLGDGHVGH LQIHFFLyQ\UHLQIHFFLyQHVWR~OWLPRSRGUtDH[SOLcar el aumento de casos por dengue con manifestaciones hemorrágicas . 'DGD OD LPSRUWDQFLD FOtQLFD \ HSLGHPLROyJLFD TXHWLHQHHOGHQJXHHQQXHVWURSDtV\HQSDtVHV GH&HQWURDPpULFD\6XUDPpULFDODSUHVHQWHUHYLsión del tema pretende entregar información acWXDOL]DGDVREUHHOPLFURRUJDQLVPRHQWpUPLQRV GHVXHVWUXFWXUD\FLFORYLUDODGHPiVGHDOJXQRV HOHPHQWRVJHQHUDOHVVREUHODLQPXQRSDWRJHQLD GH OD LQIHFFLyQ SRU '(19 FRQ HO SURSyVLWR GH que sirva como herramienta a los profesionales GHO VHFWRU VDOXG \ ORV SURIHVRUHV \ HVWXGLDQWHV SDUDFRPSUHQGHUPHMRUHOUHWRDOFXDOQRVHVWDmos enfrentando. Virus del dengue (O'(19HVXQYLUXVLFRVDHGURGHQPDSUR[LPDGDPHQWH FRQIRUPDGR SRU XQD PHPEUDQD OLStGLFD REWHQLGD GH ODV FpOXODV GHO KXpVSHG VREUHODFXDOVHLQVHUWDQODVSURWHtQDVGHPHPEUDQD \ GH HQYROWXUD (O LQWHULRU GHO YLUXV FRQWLHQHHOFRPSOHMRULERSURWHLFRFRQIRUPDGRSRU ODSURWHtQDGHODFiSVLGH\HOJHQRPDYLUDOTXH FRQVLVWHHQXQD~QLFDKHEUDGH$51GHVHQWLGR SRVLWLYRTXHFRGLÀFDSDUDXQSROLSpSWLGR~QLFR que contiene tanto las proteínas estructurales, que harán parte de la partícula viral, como las ,QIHFWLR 9LUXVGHOGHQJXHHVWUXFWXUD\FLFORYLUDO proteínas no estructurales, que intervienen duUDQWH ORV SURFHVRV GH HQVDPEODMH \ UHSOLFDFLyQ GHO$51JHQyPLFRHQWUHRWUDV ÀJXUD (1). )LJXUD $ (VTXHPD GH OD RUJDQL]DFLyQ GHO JHQRPD GHO YLUXV GHO GHQJXH(VXQ$51GHFDGHQDVHQFLOODFRQXQ~QLFRPDUFRDELHUWR GH OHFWXUD TXH FRPLHQ]D KDFLD HO H[WUHPR · QR WUDGXFLGR \ TXH FRQWLHQHORVJHQHVHVWUXFWXUDOHV\QRHVWUXFWXUDOHV%(VTXHPDGHOD SROLSURWHtQDVLQWHWL]DGDTXHPXHVWUDODRUJDQL]DFLyQGHODVSURWHtQDV HVWUXFWXUDOHV & SU0 \ ( \ ODV QR HVWUXFWXUDOHV 16 16$ 16% 16 16$ 16% 16 & 7RSRORJtD SURSXHVWD GH ODV SURWHtQDV HVWUXFWXUDOHV\QRHVWUXFWXUDOHVGHO'(19HQHOUHWtFXORHQGRSOiVPLFR /RVGRPLQLRVWUDQVPHPEUDQDVHPXHVWUDQFRPRFLOLQGURVEODQFRV\ ORVGRPLQLRVDVRFLDGRVFRQODPHPEUDQDFRPRFLOLQGURVJULVHV/RV VLWLRVUHFRQRFLGRV\FRUWDGRVSRUODSHSWLGDVDGHVHxDO VLJQDODVH VH marcan con triángulos, el sitio de corte de la proteasa celular furina se VHxDODFRQXQDÁHFKDEODQFD\ORVVLWLRVGHFOLYDMHKHFKRVSRUOD16 VHPXHVWUDQFRQÁHFKDVQHJUDV Proteínas virales Proteínas estructurales. Proteína C. La proteína GH OD FiSVLGH WDPELpQ FRQRFLGD FRPR SURWHtQD coreRGHFXELHUWDSHVDN'DDSUR[LPDGDPHQte. Su estructura secundaria consiste en cuatro hélices alfa que cumplen diferentes funciones: las KpOLFHV\VRQKLGURIyELFDV\DQFODQODSURWHtQD DODPHPEUDQDGHOUHWtFXORHQGRSOiVPLFR /DKpOLFHXELFDGDHQHOH[WUHPR1WHUPLQDOGH ODSURWHtQD\RULHQWDGDKDFLDHOFLWRSODVPDSRVHH DPLQRiFLGRVGHFDUiFWHUEiVLFRTXHVHDVRFLDQ\ XQHQ IXHUWHPHQWH DO $51 JHQyPLFR UHFLpQ VLQWHWL]DGR GH HVWD PDQHUD VH IRUPD HO FRPSOHMR ULERSURWHLFRRQXFOHRFiSVLGHTXHSURWHJHDO$51 ,QIHFWLR YLUDOGHODGHJUDGDFLyQ\SURPXHYHODRUJDQL]DFLyQGHO$51HQHOLQWHULRUGHODSDUWtFXODYLUDOHQ IRUPDFLyQ /D QXFOHRFiSVLGH VH HVWDELOL]D SRU OD interacción de varios homodímeros antiparalelos GHODSURWHtQD&TXHURGHDQFRQJUDQDÀQLGDG\ HVSHFLÀFLGDGDODKHEUDGH$51YLUDO . /D KpOLFH SRVHH XQD QDWXUDOH]D PX\ KLGURIyELFDTXHLQWHUYLHQHGXUDQWHHOHQVDPEODMHGHOD ULERQXFOHRSURWHtQD \ GH OD SDUWtFXOD YLUDO (Q HO SULPHU FDVR DFW~D FRPR XQD ELVDJUD TXH IDYRUHFHHODFHUFDPLHQWRGHO$51YLUDODOUHVWRGHOD SURWHtQD&DQFODGDHQODPHPEUDQDGHOUHWtFXOR HQGRSOiVPLFR 3RU RWUR ODGR OD KpOLFH UHFOXWD pequeñas gotas lipídicas (lipid droplets), presentes en el citoplasma, que promueven la formación de la partícula viral (11). Además, la proteína de la cápside anclada en el retículo endoplásmico inteUDFW~DFRQODVSURWHtQDVSUHFXUVRUDGHPHPEUDQD SU0 \GHHQYROWXUDSDUDIDYRUHFHU\FRPSOHWDU HOHQVDPEODMHGHODVSDUWtFXODVYLUDOHV . Proteína precursora de membrana (prM) y proteína de membrana (M). La proteína precursora GH PHPEUDQD SU0 WLHQH XQ SHVR PROHFXODU GH N'D\HVWiSUHVHQWHHQORVYLULRQHVLQPDGXURV \MXQWRFRQODSURWHtQD0SDUWLFLSDIXQGDPHQWDOmente en el proceso de maduración de la partícula YLUDO/DSURWHtQDSUHFXUVRUDGHPHPEUDQDHVSURcesada después de la transducción por la proteasa FHOXODUIXULQDTXHODGLYLGHHQGRV\JHQHUDSRU XQODGRHOSpSWLGRSU\SRURWURODSURWHtQD0 que queda con un peso molecular de 8 kDa . La SURWHtQDWLHQHGRVGRPLQLRVWUDQVPHPEUDQD\XQ HFWRGRPLQLRGHDPLQRiFLGRVDSUR[LPDGDPHQte (1,15). Este último, según lo descrito por Catteau et al., puede inducir apoptosis en diferentes líneas FHOXODUHVWXPRUDOHV&RQHOÀQGHSUHFLVDUODUHJLyQ del ectodominio que induce apoptosis, mediante WpFQLFDVGHELRORJtDPROHFXODUHVWRVLQYHVWLJDGRUHVLGHQWLÀFDURQXQSpSWLGRGHQXHYHDPLQRiFLGRV TXHFRUUHVSRQGHDORVUHVLGXRVDOGHO GRminio externo, que fue llamado ApoptoM, como HOUHVSRQVDEOHGHLQGXFLUODPXHUWHGHODVFpOXODV La señal pro-apoptótica de ApoptoM se induce solamente cuando este dominio es transportado SRUODUXWDVHFUHWRULDGHODFpOXOD\VHSXHGHLQKLELU cuando el ectodominio se ancla al retículo endo- Velandia ML, Castellanos JE plásmico o cuando se le adiciona el péptido señal KDEL, que marca a las proteínas para ser devueltas al retículo endoplásmico. Estos resultados sugieren que el péptido ApoptoM de la proteína M SRGUtDHVWDULQYROXFUDGRHQODPXHUWHFHOXODU\HO daño tisular sufrido durante la infección (15). Proteína de envoltura E. La proteína de envoltura WLHQHXQSHVRPROHFXODUGHN'DSRVHHWUHVGRPLQLRVGHQRPLQDGRV,,,\,,,\VHGLVWULEX\HVREUH ODVXSHUÀFLHGHOYLUXVIRUPDQGRFRPSOHMRVKRPRGLPpULFRVGHWLSRFDEH]DFROD/RVGRPLQLRV,,\,,, de cada uno de las proteínas del homodímero son determinantes para las interacciones entre el virus \ORVUHFHSWRUHVGHODVFpOXODVYXOQHUDEOHV3RURWUD parte, la glucoproteína E es el principal inmunógeno del virus, por lo tanto estimula la respuesta inmune del individuo e induce la produccion de DQWLFXHUSRVQHXWUDOL]DGRUHV La importancia funcional de la proteína E radica en que es la única proteína viral que interactúa FRQ ODV PROpFXODV UHFHSWRUDV GH OD PHPEUDQD SODVPiWLFDGHODVFpOXODVYXOQHUDEOHVTXHIDYRrecen la endocitosis del virus. Por lo tanto, las PXWDFLRQHV \ PRGLÀFDFLRQHV SRVWHULRUHV D OD transducción que sufre esta proteína en cada ciclo de replicación, pueden afectar directamente OD HÀFLHQFLD GH OD UHSOLFDFLyQ OD YLUXOHQFLD \ HO WURSLVPRGHO'(19DOLJXDOTXHSXHGHUHJXODUHO HVWDEOHFLPLHQWR\HOFRQWUROGHODLQIHFFLyQSRU parte del sistema inmunitario . Proteínas no estructurales. NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5. La función o funciones de cada una de las proteínas no estructurales (NS, non structural proteins GHO '(19 VH KDQ GHÀQLGR SDUFLDOPHQWH $ FRQWLQXDFLyQ VH GHVFULEHQEUHYHPHQWHDOJXQDVGHODVIXQFLRQHVFRnocidas de las proteínas no estructurales. /DSURWHtQD16 N'D IRUPDGtPHURVRKH[iPHURV DVRFLDGRV D EDOVDV OLStGLFDV rafts) de la PHPEUDQD SODVPiWLFD 7DPELpQ VH SXHGH KDOODU VROXEOH HQ HO FLWRSODVPD \ HQ HO HVSDFLR H[WUDFHOXODUSRUHVWDUD]yQOD16SXHGHHVWLmular al sistema inmunitario. $62&,$&,Ï1&2/20%,$1$'(,1)(&72/2*Ë$ Varios autores han demostrado en el suero de SDFLHQWHVLQIHFWDGRVFRQ'(19RFRQHOYLUXVGH HQFHIDOLWLVMDSRQHVD -9( ODSUHVHQFLDGHLQPXQRJOREXOLQDV GLULJLGDV FRQWUD OD SURWHtQD 16 Estos sueros se han evaluado in vitro\VHKDGHPRVWUDGR TXH ODV ,J FRQWUD OD SURWHtQD 16 GH DPERV YLUXV SXHGHQ HVWLPXODU OD OLVLV PHGLDGD SRUHOFRPSOHPHQWR\GHSHQGLHQWHGHDQWLFXHUpos, tanto en células infectadas como no infectadas. Este último fenómeno podría explicar, por lo menos en parte, los daños funcionales del enGRWHOLRTXHFRQGXFHQDOVDQJUDGR\DODH[WUDvasación plasmática, como se ha demostrado en los pacientes con diagnóstico de dengue grave . /D16$HVXQDSURWHtQDGHN'DDSUR[LPDdamente, que in vitroSURPXHYHHOHQVDPEODMH\ ODUHSOLFDFLyQYLUDO$OSDUHFHUOD16$FRRUGLQD GHXQPRGRD~QQRPX\ELHQGHÀQLGRVLHO$51 genómico producido en cada ciclo de replicaFLyQVHXWLOL]DFRPRQXHYDSODQWLOODSDUDJHQHUDU ODVIRUPDVUHSOLFDWLYDV\ORVLQWHUPHGLDULRVUHSOLcativos o si se asocia dentro de la nucleocápside GXUDQWH HO HQVDPEODMH YLUDO (1). Por su parte, la SURWHtQD 16% N'D SRVHH XQD UHJLyQ KLGURIyELFDTXHDQFODDODPHPEUDQDGHOUHWtFXOR HQGRSOiVPLFR HO FRPSOHMR 16%16 \ OXHJR por un procesamiento proteolítico, un pequeño GRPLQLRKLGURItOLFRGH16%UHFLpQOLEHUDGRLQteractúa con el dominio proteasa de la proteína 16SDUDDFWXDUFRPRFRIDFWRUGHpVWD . /DSURWHtQD16 N'D HVXQDSURWHtQDELSDUWLWD TXHSRVHHHQHOH[WUHPR1WHUPLQDOXQGRPLQLR SURWHDVDVLPLODUDODWULSVLQD 16SUR \HQHOH[WUHmo C-terminal posee un dominio con diferentes DFWLYLGDGHVHQ]LPiWLFDVTXHDFW~DFRPRWULIRVIDWDVDGHQXFOHyWLGRVHVWLPXODGDSRU$51 173DVH \FRPRKHOLFDVDGHO$51 16+HO DPEDVIXQFLRQHVVRQLQGLVSHQVDEOHVHQODUHSOLFDFLyQYLUDO . (OGRPLQLR163URDFW~DKLGUROL]DQGRORVFRPSOHMRV 16$16% 16%16 1616$ \ 16% 16GHOSROLSpSWLGR ÀJXUD Como se comentó anteriormente, la función del GRPLQLR163URGHSHQGHGHVXDVRFLDFLyQFRQ ODSURWHtQD16%TXHOHFRQÀHUHHVWDELOLGDGGX- ,QIHFWLR 9LUXVGHOGHQJXHHVWUXFWXUD\FLFORYLUDO rante su actividad proteolítica, mientras que la IXQFLyQKHOLFDVDSHUPDQHFHLQKLELGD Más recientemente, se encontró que la proteína 16HVODHQFDUJDGDGHJHQHUDUHODPELHQWHOLStdico apropiado alrededor del retículo endoplásPLFR DO UHFOXWDU HQ]LPDV FHOXODUHV GH OD YtD GH síntesis de lípidos (Fatty Acid Synthase), lo cual JDUDQWL]DHOLQLFLRGHOHQVDPEODMH . $51 5G5SV 3RUORWDQWRODSURWHtQD16DFtúa como la única polimerasa durante la replicaFLyQ\WUDQVFULSFLyQYLUDOHV$XQTXHHVWRVSURFHsos suceden exclusivamente en el citoplasma de ODFpOXODLQIHFWDGDVHKDLGHQWLÀFDGRXQDVHxDO GH ORFDOL]DFLyQ QXFOHDU HQ OD SURWHtQD 16 TXH IDFLOLWDVXLPSRUWDFLyQDOQ~FOHRVLQHPEDUJROD UD]yQ\ODIXQFLyQGHOD16HQHOQ~FOHRQRVH conocen . 3RURWUDSDUWHVHKDVXJHULGRTXHODSURWHtQD16 puede participar durante los procesos de ensamEODMH \ GH WUDQVSRUWH LQWUDFHOXODU GH ORV ÁDYLYLrus. Esta función ha sido sugerida por Patkar et al TXLHQHVGHPRVWUDURQTXHODPXWDFLyQ :$HQHOGRPLQLRKHOLFDVDGHODSURWHtQD16 GHOYLUXVGHODÀHEUHDPDULOOD <)9 DIHFWDHOHQVDPEODMHGHODVSDUWtFXODVYLUDOHVVLQGLVPLQXLUOD FDSDFLGDGGHUHSOLFDFLyQGHO$51 . Ciclo viral intracelular Por otro lado, Chiou et al HYLGHQFLDURQ TXHODSURWHtQD16GHO-(9VHSUHFLSLWDVLPXOWiQHDPHQWHFRQODSURWHtQD76* Tumor Susceptibility Gene 101), que hace parte del comSOHMR (6&57 , Endosomal Sorting Complex Required for Transport (VWHFRPSOHMRVHIRUPDHQ HOFLWRSODVPD\SDUWLFLSDHQODJHQHUDFLyQGHORV cuerpos multivesiculados de la célula, los cuales LQWHUYLHQHQHQSURFHVRVGHUHFLFODMH\GHJUDGDFLyQ GH SURWHtQDV /D SURWHtQD 76* KD VLGR reportada como una de las principales proteínas FHOXODUHVTXHSURPXHYHQHOHQVDPEODMHGHOYLUXV GHLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQD +,9 \HOYLUXVGHOeEROD . La otra función del la proteína 16HVDFWXDUFRPRKHOLFDVD 16+HO GHVHQURllando las estructuras secundarias que se forman HQHOH[WUHPRGHO$51YLUDOSDUDIDYRUHFHUOD XQLyQGHODSROLPHUDVD16VREUHHO$51\GDU inicio a la replicación . Experimentalmente, se ha demostrado que el doPLQLR,,,GHODSURWHtQD(LQWHUDFW~DFRQHOUHFHSWRU SDUD ODPLQLQD /$05 OD SURWHtQD GH DGKHVLyQFHOXODU,&$0R'&6,*1 Dendritic Cell6SHFLÀF,QWHUFHOOXODU$GKHVLRQ0ROHFXOH*UDEELQJ Non-integrin, CD209) \ FRQ SURWHRJOXFDQRV como el heparán sulfato , entre otras molécuODV/DSDUWLFLSDFLyQGHODSURWHtQD'&6,*1HQOD DGVRUFLyQGH'(19IXHGHPRVWUDGDSRU7DVVDQHHtrithep et alWUDVWUDQVIHFWDUXQDSREODFLyQGHFpOXlas dendríticas resistentes a la infección, las cuales, FXDQGR H[SUHVDURQ HVWDEOHPHQWH HO UHFHSWRU VH YROYLHURQYXOQHUDEOHVDODLQIHFFLyQFRQORVFXDWUR VHURWLSRVGH'(19 . 3RU~OWLPRODSURWHtQD16HVODPiVFRQVHUYDGD HQWUHWRGRVORVÁDYLYLUXV(VWDSURWHtQDHVPXOWLIXQFLRQDO\DTXHHOH[WUHPR1WHUPLQDOSRVHH DFWLYLGDGHQ]LPiWLFDGHPHWLOWUDQVIHUDVD\JXDQLGLOWUDQVIHUDVD UHVSRQVDEOHV GHO capping \ OD PHWLODFLyQ GHO H[WUHPR GHO $51 JHQyPLFR PLHQWUDVTXHHQHOH[WUHPR&WHUPLQDOVHXELFD HOGRPLQLRGH$51SROLPHUDVDGHSHQGLHQWHGH ,QIHFWLR Entrada, fusión y denudación de la partícula /D HQWUDGD GHO YLUXV HQ FpOXODV PDPtIHUDV \ HQ las de mosquito se inicia con el acercamiento del '(19DODVXSHUÀFLHGHODFpOXODOXHJRODSURWHtna E interactúa con proteínas o proteoglucanos GHODPHPEUDQDFHOXODUTXHPHGLDQODXQLyQ\ la posterior endocitosis del virus ÀJXUD 7LR et al VRPHWLHURQ XQ KRPRJHQL]DGR de células de riñón de cerdo (línea PS, clon D) D XQD HOHFWURIRUHVLV HQ GRV GLPHQVLRQHV \ XQD WUDQVIHUHQFLDVREUHQLWURFHOXORVDOXHJRHYDOXDURQFRQXQHQVD\RGH923%$ Virus Overlay Protein Binding Assay ODVSRVLEOHVLQWHUDFFLRQHVHQWUHODVGLIHUHQWHVSURWHtQDVFHOXODUHV\FDGDXQR GHORVFXDWURVHURWLSRVGHO'(19/DVSURWHtQDV que se unieron selectivamente a cada uno de ORV YLUXV IXHURQ DQDOL]DGDV SRU HVSHFWURPHWUtD GHPDVDVGHWLSR0$/',72)GHPRVWUDQGRGH HVWDIRUPDTXHHOUHFHSWRUSDUDODPLQLQD/$05 LQWHUDFW~DHVSHFtÀFDPHQWHFRQODSURWHtQD(GH Velandia ML, Castellanos JE )LJXUD'LDJUDPDGHOFLFORYLUDOLQWUDFHOXODUGHOYLUXVGHOGHQJXH\ODORFDOL]DFLyQVXEFHOXODUGHFDGD uno de los eventos. ORV VHURWLSRV \ GH '(19 OR FXDO VXJLHUH TXHHVWDSURWHtQDHVXQSRVLEOHUHFHSWRUYLUDO . (VWRVKDOOD]JRVLQGLFDUtDQTXHGHSHQGLHQGRGHO tipo celular, los diferentes serotipos virales pueGHQXWLOL]DUGLIHUHQWHVPROpFXODVUHFHSWRUDV Por otro lado, se ha demostrado que, para favorecer la entrada del virus a las células, participan los glucosaminoglucanos o proteoglucanos SUHVHQWHVHQODPDWUL]H[WUDFHOXODURTXHHVWiQ DVRFLDGRV D ODV SURWHtQDV GH VXSHUÀFLH GH ODV células. Los proteoglucanos como el heparán sulfato, por su alta carga negativa, pueden actuar como un receptor primario para favorecer el acercamiento de las partículas virales a la superÀFLH FHOXODU \ XQD YH] HVWDEOHFLGR HVWH DFHUFDmiento, facilitarían la interacción de la proteína (FRQSURWHtQDVGHODVXSHUÀFLHSDUDIDYRUHFHUOD endocitocis del virus . (O VLVWHPD GH FRUUHFHSWRUHV HV HO XWLOL]DGR SRU HOYLUXV+,9TXHVHXQHLQLFLDOPHQWHDOUHFHSWRU&'SDUDOXHJRLQWHUDFWXDUFRQODPROpFXOD&&5\ÀQDOL]DUHOSURFHVRGHHQWUDGD . La participación de un correceptor para la infección SRU '(19 SRGUtD H[SOLFDU SRU TXp HVWH YLUXV puede infectar diferentes tipos celulares , pues este mecanismo le permitiría al virus interactuar inicialmente con el heparán sulfato presente en FDVL WRGRV ORV WLSRV FHOXODUHV \ OXHJR DVRFLDUVH con un receptor, que promueva la endocitosis. Este último evento depende de las clatrinas. Luego, la vesícula endocítica se transforma en XQHQGRVRPDWHPSUDQR\SRVWHULRUPHQWHHQXQ $62&,$&,Ï1&2/20%,$1$'(,1)(&72/2*Ë$ endosoma tardío, el cual se fusiona con un lisoVRPDTXHDFLGLÀFDHOS+GHODYHVtFXOD(OFDPELRGHS+LQGXFHORVFDPELRVGHFRQIRUPDFLyQ GHO GRPLQLR ,, GH OD SURWHtQD ( TXH IDYRUHFHQ ODH[SRVLFLyQ\HODQFODMHLQPHGLDWRGHOSpSWLGR GHIXVLyQDODPHPEUDQDGHODYHVtFXODORTXH FRQOOHYDÀQDOPHQWHDODOLEHUDFLyQGHODQXFOHRcápside al citoplasma . Replicación del ARN viral &XDQGRODQXFOHRFiSVLGHVHKDOODOLEUHHQHOFLWRSODVPD VH LQLFLDQ ORV SURFHVRV GH WUDGXFFLyQ \ UHSOLFDFLyQ GHO $51 (O $51 JHQyPLFR YLUDO GHO '(19 HV PRQRFDWHQDULR GH VHQWLGR SRVLWLYR con un único marco de lectura que traduce un polipéptido completo, el cual es procesado en el UHWtFXORHQGRSOiVPLFRSRUSURWHDVDVFHOXODUHV\OD DFWLYLGDG16SURTXHOLEHUDGHIRUPDRUGHQDGDD ODVWUHVSURWHtQDVHVWUXFWXUDOHV &SU00\( \ODV VLHWHSURWHtQDVQRHVWUXFWXUDOHV 1616$16% 1616$16%16 HQFDUJDGDVGHODUHSOLFDFLyQGHOJHQRPD\HOHQVDPEODMHYLUDO(1). /DUHSOLFDFLyQGHO$51YLUDOHVXQSURFHVRTXH QR HVWi WRWDOPHQWH HQWHQGLGR VLQ HPEDUJR in vitroVHKDQGHWHFWDGRWUHVHVSHFLHVGH$51GHQRPLQDGDV$51GH66\6VHJ~QHO YDORUGHOFRHÀFLHQWHGHVHGLPHQWDFLyQ/RV$51 GH 6 FRQRFLGRV FRPR IRUPDV GH UHSOLFDFLyQ QR VRQ GHJUDGDGRV SRU ODV $51DVDV \ HVWiQ FRQVWLWXLGRVSRUGRVFDGHQDVGH$51FDGDXQD FRQSRODULGDGFRQWUDULD QHJDWLYD\SRVLWLYD /D existencia de las formas de replicación sugiere TXHHVWDVIRUPDVLQFOX\HQORVLQWHUPHGLDULRVQH- ,QIHFWLR 9LUXVGHOGHQJXHHVWUXFWXUD\FLFORYLUDO gativos que actúan como plantilla para la geneUDFLyQ GH ORV $51 GH VHQWLGR SRVLWLYR (O RWUR WLSRGH$51ORV$51KHWHURJpQHRVGHD6 son denominados intermediarios de replicación \FRUUHVSRQGHQDKHEUDVGH$51GHVHQWLGRSRsitivo en proceso de elongación. 3RU~OWLPRORV$51GH6SXHGHQVHUGHJUDGDGRVSRU$51DVDV\DOSDUHFHUHVHO$51JHQyPLFRHQFRQWUDGRHQORVYLUXVHQVDPEODGRVSRU OR WDQWR HVWRV $51 SXHGHQ VHU XWLOL]DGRV SDUD OD WUDGXFFLyQ SURWHLFD R SDUD FRQIRUPDU MXQWR FRQSURWHtQD&ODULERQXFOHRSURWHtQDORVQXHYRV viriones (1). Durante la traducción, el polipéptido recién sinWHWL]DGRHVDFRPSDxDGRSRUODVSURWHtQDVFKDSHURQDV%L3FDOQH[LQD\FDOUHWLFXOLQDOXHJRFDGD XQD GH ODV SURWHtQDV YLUDOHV VH RUJDQL]D HQ OD PHPEUDQDGHOUHWtFXORHQGRSOiVPLFR\HVSURcesada por proteasas como la furina, la signalaVDROD163URSDUDÀQDOPHQWHVHUPRGLÀFDGDV GHVSXpVGHODWUDQVGXFFLyQ SOHJDPLHQWR\JOXcosilación) . Ensamblaje, maduración y liberación del DENV URGLPpULFDODVSURWHtQDVSU00\(HQGRQGHOD SULPHUDUHFXEUHDODVHJXQGDHVWHUHFXEULPLHQWR OHFRQÀHUHXQDVSHFWRUXJRVRDODVXSHUÀFLHGHO YLUXVFXDQGRVHREVHUYDSRUPLFURVFRStDHOHFWUynica. En el segundo paso, esta partícula inmadura transita desde el retículo endoplásmico hasta las regiones cis\trans del aparato de Golgi, donde se inicia la segunda etapa de maduración. En esta ~OWLPDHWDSDORVFDPELRVGHFRQIRUPDFLyQ\GH rotación de la proteína E generan homotrímeros antiparalelos de la misma, lo que le da una apaULHQFLDOLVDDODVXSHUÀFLHGHOYLUXV3RU~OWLPRXQ QXHYR SURFHVDPLHQWR SURWHROtWLFR VREUH OD SURWHtQDSU00SRUODSURWHDVDIXULQDLQGHSHQGL]D HOSpSWLGRSU\ODSURWHtQD0(VWDQXHYDPRGLÀFDFLyQHVWDELOL]DORVKRPRWUtPHURVGH(\PDQWLHne unido al péptido pr. )LQDOPHQWH FXDQGR HO YLUXV HV OLEHUDGR HO S+ neutro del espacio extracitoplásmico induce el GHVSUHQGLPLHQWRGHOSpSWLGRSU\ODSURWHtQD( DGTXLHUH OD FRQIRUPDFLyQ ÀQDO TXH SXHGH VHU reconocida por las moléculas receptoras de la FpOXODVHQVLEOHHLQLFLDUXQQXHYRFLFORGHLQIHFFLyQHQRWUDFpOXOD ÀJXUD . Patogenia del dengue /RV PHFDQLVPRV TXH SURPXHYHQ UHJXODQ \ FRRUGLQDQ HO HQVDPEODMH GHO YLUXV QR VRQ FRQRFLGRV FRPSOHWDPHQWH 6LQ HPEDUJR SRU PLFURVFRStD HOHFWUyQLFD \ FULRPLFURVFRStD VH KD VXJHULGR TXH HO SURFHVR GH HQVDPEODMH GH ODV SDUWtFXODVGHO'(19VXFHGHHQGLVWHQVLRQHVGHO UHWtFXOR HQGRSOiVPLFR GHQRPLQDGDV PHPEUDnas “convolutas” (convolute), donde ocurre de IRUPDVLPXOWiQHDODWUDGXFFLyQGHODSURWHtQD\ HOHQVDPEODMHGHOYLUXV . (OSURFHVRGHHQVDPEODMHFRPLHQ]DFRQODIRUPDción de la nucleocápside gracias a la interacción GHO$51JHQyPLFR\ODSURWHtQD&HQSUHVHQFLD de pequeñas gotas de lípidos (11)VREUHHVWDSULmera estructura luego se asocian las proteínas SU00\(TXHGHEHQHVWDULQPHUVDVHQODPHPEUDQDGHOUHWtFXORHQGRSOiVPLFR3RVWHULRUPHQWH suceden dos etapas de maduración de la partíFXOD YLUDO 3ULPHUR VH RUJDQL]DQ GH IRUPD KHWH- ,QIHFWLR )LJXUD (VTXHPDGHORVFDPELRVURWDFLRQDOHV\GHFRQIRUPDFLyQ GH ODV SURWHtQDV SU0 0 \ ( HQ YLULRQHV LQPDGXURV $ GXUDQWH HO HQVDPEODMHHQUHWtFXORHQGRSOiVPLFR\YLUXVPDGXURV % GHWHFWDGRV HQHOHVSDFLRH[WUDFHOXODU(OFOLYDMHÀQDOGHODSU0HVFDWDOL]DGRSRU ODSURWHDVDFHOXODUIXULQDOLEHUDQGRHOIUDJPHQWRSU\SHUPLWLHQGROD reacomodación de la glucoproteína E. Velandia ML, Castellanos JE /DPRUELOLGDG\PRUWDOLGDGFDXVDGDVSRUODLQIHFFLyQSRU'(19HVWiQGDGDVSRUODFRPSOHMLdad de eventos que se presentan en el transcurso de la infección. Algunos pacientes desarrollan FXDGURVIHEULOHV\GRORUHVJHQHUDOL]DGRVTXHVH UHVXHOYHQUiSLGDPHQWHVLQGHMDUVHFXHODV$HVWH tipo de manifestación clínica se le conoce como GHQJXH ÀHEUHGHGHQJXH 2WURVSDFLHQWHVSRU HO FRQWUDULR SUHVHQWDQ GRORUHV LQWHQVRV ÀHEUH DOWDHLQFUHPHQWRVHQODSHUPHDELOLGDGYDVFXODU ORTXHFRQOOHYDDODSpUGLGDGHSODVPD\KHPRUUDJLDVSOHXUDOHV\JDVWURLQWHVWLQDOHVHQWUHRWURV Estos signos son agrupados en dos entidades clínicas conocidas como dengue con signos de DODUPD\GHQJXHJUDYHFRQPDQLIHVWDFLRQHVKHmorrágicas o sin ellas, llamado anteriormente GHQJXHKHPRUUiJLFRRÀHEUHKHPRUUiJLFDSRU dengue . Las principales células diana de la infección por '(19VRQORVPRQRFLWRVORVPDFUyIDJRVODVFpOXODV GHQGUtWLFDV \ ORV OLQIRFLWRV &' \ &' In vitro se ha reportado que se infectan células del endotelio, varias líneas celulares hepáticas, ÀEUREOiVWLFDV\QHXURQDOHV 8QDYH]HVWDEOHcida la infección en el huésped, las células expresan como primera línea de defensa el interferón ,)1 GHWLSR, į\DŽ TXHEXVFDLQKLELUODUHSOLcación viral. Por otro lado, se inicia el proceso de presentación de antígenos mediante el compleMRPD\RUGHKLVWRFRPSDWLELOLGDG &0+ GHWLSR ,\,,ORTXHFRQOOHYDDTXHFpOXODVFRPRODV1. (natural killer DWDTXHQDODVFpOXODVLQIHFWDGDV\ OLEHUHQMXQWRDORVOLQIRFLWRV7HO,)1GHWLSR,, Dž (VWD DFWLYLGDG HV HO IHQyPHQR UHVSRQVDEOH GHOFRQWUROGHODLQIHFFLyQ\DTXHVHHVWDEOHFH XQHVWDGRDQWLYLUDOPHGLDGRSRU,)1TXHHYLWDOD replicación del virus en las células infectadas o la infección de nuevas células. Además, esta señaOL]DFLyQSXHGHLQGXFLUODDSRSWRVLVGHODVFpOXODV infectadas o alteradas . 3RU RWUR ODGR ORV OLQIRFLWRV 7 GHVHPSHxDQ XQ SDSHO SUHSRQGHUDQWH HQ HO HVWDEOHFLPLHQWR \ control de la respuesta inmunitaria frente al viUXV 7DQWR ORV OLQIRFLWRV &' FRPR ORV &' $62&,$&,Ï1&2/20%,$1$'(,1)(&72/2*Ë$ estimulados por diferentes citocinas, como el ,)1 WLSR , \ ,, \ HO IDFWRU GH QHFURVLV WXPRUDO DOID 71)į VH DFWLYDQ \ VHFUHWDQ FLWRFLQDV TXH SXHGHQWHQHUXQFDUiFWHUSURLQÁDPDWRULRRDQWLLQÁDPDWRULR En resumen, esta respuesta inmunitaria es la que normalmente se presenta en los pacientes LQIHFWDGRVSRUSULPHUDYH]TXHORJUDQUHVROYHU ODLQIHFFLyQVLQHPEDUJRHQORVSDFLHQWHVTXH sufren una nueva infección con un serotipo difeUHQWHDOTXHFDXVyODSULPHUD IUHFXHQWHHQ]Rnas endémicas donde circula más de un serotipo GH'(19 RFXUUHXQIHQyPHQRTXHHVWLPXOD\ H[DFHUED OD UHVSXHVWD LQPXQLWDULD GHO SDFLHQWH ORTXHDXPHQWDODVSUREDELOLGDGHVGHTXHGHVDrrolle dengue grave, con manifestaciones hemorrágicas o sin ellas . (O GHVDUUROOR GHO GHQJXH JUDYH \ VX DVRFLDFLyQ FRQ ODV UHLQIHFFLRQHV HVWi ELHQ DUJXPHQWDGD FOtQLFD\H[SHULPHQWDOPHQWH8QDGHODVWHRUtDV PiVDFHSWDGDV\SROpPLFDVHGHQRPLQDSRWHQciación de la infección dependiente o mediada por anticuerpos, que se presenta cuando los anWLFXHUSRVSURGXFLGRV\GLULJLGRVFRQWUDHOVHURWLSRGH'(19TXHFDXVyODLQIHFFLyQSRUSULPHUD YH] UHFRQRFHQ \ IRUPDQ FRPSOHMRV FRQ HO VHgundo serotipo de virus causante de la reinfecFLyQ(VWRVFRPSOHMRVYLUXVDQWLFXHUSRVVHXQHQ DORVPRQRFLWRV\PDFUyIDJRVPHGLDQWHORVUHceptores Fc, favoreciendo la penetración del virus. Este mecanismo incrementa la proporción GH FpOXODV LQIHFWDGDV OD YLUHPLD \ OD FDSDFLGDG de dispersión del virus en el organismo. Esto explica por qué algunos pacientes con dengue grave poseen títulos virales más altos en comparación con los pacientes con dengue sin signos de alarma. Además, el fenómeno de la potenciación de la infección dependiente o mediada por anticuerpos estimula la activación en células FRPROLQIRFLWRV\PDFUyIDJRVLQGXFLHQGRODOLEHUDFLyQ GH FLWRFLQDV \ RWURV IDFWRUHV VROXEOHV TXH DOWHUDQ HQWUH RWURV DVSHFWRV OD ÀVLRORJtD GHO WHMLGR HQGRWHOLDO OR TXH IDFLOLWD OD H[WUDYDVDFLyQ \ OD IRUPDFLyQ GH HGHPDV SHWHTXLDV \ hemorragias . ,QIHFWLR 9LUXVGHOGHQJXHHVWUXFWXUD\FLFORYLUDO La evidencia clínica de la potenciación de la infección dependiente o mediada por anticuerpos está dada por los cientos de casos de dengue grave con manifestaciones hemorrágicas que se KDQ GHVFULWR HQ 7DLODQGLD GRQGH HO GHQJXH HV KLSHUHQGpPLFR\ODSREODFLyQPiVYXOQHUDEOHD la infección son los menores de 15 años quienes han sufrido por lo menos una infección por '(19 . Por otra parte, los menores de un año que presentan signos de dengue grave al ser LQIHFWDGRV SRU SULPHUD YH] SRU XQ VHURWLSR GH '(19GHVDUUROODQHVWRVVLJQRVSRUODSUHVHQFLD GHDQWLFXHUSRVDQWL'(19WUDQVPLWLGRVYHUWLFDOmente por sus madres 6LQHPEDUJRODOLWHUDWXUD WDPELpQ UHSRUWD FDVRV GH GHQJXH JUDYH con manifestaciones hemorrágicas en pacientes LQIHFWDGRVSRUSULPHUDYH](VWRVXJLHUHTXHHO desarrollo de estas manifestaciones puede tener otras causas adicionales, como la edad de los pacientes , el sexo \ IDFWRUHV JHQpWLFRV GHOLQGLYLGXRFRPRODUD]D\DOJXQRVSROLPRUÀVPRVDVRFLDGRVDORVJHQHV+/$71)į\&' 3RURWUDSDUWHHOVHURWLSR\HOJHQRWLSRGHO YLUXVWDPELpQSXHGHQHVWDUUHODFLRQDGRVFRQOD gravedad de la enfermedad . Otro mecanismo que se ha asociado al desarrollo de dengue grave, es la lisis de las células enGRWHOLDOHVPHGLDGDSRUFRPSOHPHQWR\GHSHQdiente de anticuerpos, especialmente aquellos GLULJLGRVFRQWUD16TXHUHFRQRFHQXQDQWtJHQRD~QQRLGHQWLÀFDGRSUHVHQWHHQODVXSHUÀFLH del endotelio. Esta interacción activa el sistema GH FRPSOHPHQWR TXH DOWHUD OD SHUPHDELOLGDG YDVFXODULQGXFHODGLVIXQFLyQGHOWHMLGR\OLVLVGH las células endoteliales . Por otro lado, la gravedad de la enfermedad SXHGHGHEHUVHDODVJUDQGHVFRQFHQWUDFLRQHV\ a la constante permanencia de algunas de citoFLQDV SURGXFLGDV \ OLEHUDGDV SRU FpOXODV FRPR OLQIRFLWRV PDFUyIDJRV \ HQGRWHOLDOHV HQWUH RWUDV &RPR VH GLMR DQWHULRUPHQWH ODV FpOXODV LQIHFWDGDV\ODVQRLQIHFWDGDVUHVSRQGHQDOHVWtPXORLQGXFLGRSRU,)1GHWLSR,\,,TXHDFWLYDQ VREUH pVWDV OD SUROLIHUDFLyQ OD GLIHUHQFLDFLyQ \ la apoptosis. Además, pueden estimular la exSUHVLyQGHDOJXQDVPROpFXODVGHDGKHVLyQ\GH ,QIHFWLR receptores que promueven de nuevo la expreVLyQGHFLWRFLQDV\RWURVPHGLDGRUHVVROXEOHV . Esta activación inmunitaria constante sostiene XQDVHxDOL]DFLyQTXHDIHFWDDODVFpOXODVDOWHUDQGRODIXQFLyQGHOHQGRWHOLRGHORVOLQIRFLWRV\GH los macrófagos . Entre los mediadores soOXEOHVTXHVHKDQGHWHFWDGRHQSDFLHQWHVLQIHFWDGRVFRQ'(19VHHQFXHQWUDQFLWRFLQDVGHWLSR 7K\7K T helper lymphocytes) secretadas por OLQIRFLWRV &' R &' . En pacientes con diagnóstico de dengue sin signos de alarma, VH GHWHFWDQ FLWRFLQDV GH WLSR 7K FRPR ,)1Dž H LQWHUOHXFLQD ,/ PLHQWUDVTXHHQORVSDFLHQtes con dengue grave, se detectan citocinas de WLSR 7K FRPR ODV ,/ ,/ ,/ H ,/ 3DUWLFXODUPHQWHOD,/VHSUHVHQWDHQJUDQGHVFRQFHQWUDFLRQHVHQHOVXHURGHHVWRVSDFLHQWHV\HQ algunos casos, este incremento se asocia con un DXPHQWRHQODSHUPHDELOLGDGYDVFXODUODHIXVLyQ SOHXUDO\ODPXHUWHGHORVSDFLHQWHV . El otro grupo de moléculas que se expresa en H[FHVRHQODVFpOXODVLQIHFWDGDV\QRLQIHFWDGDV VRQ ODV PROpFXODV GH DGKHVLyQ FRPR ,&$0 9&$0(/\3VHOHFWLQDHQWUHRWUDV(VWDVPROpFXODVIDFLOLWDQHOUHFRQRFLPLHQWRODXQLyQ\OD posterior diapédesis de células como los monoFLWRVTXHDWUDYLHVDQODEDUUHUDHQGRWHOLDO\FLUculan en los espacios intersticiales. Esto permite, por un lado, la propagación del virus a otras céOXODV \ WHMLGRV \ SRU RWUR HO SDVR GH OtTXLGR \ PHGLDGRUHVVROXEOHVTXHHVWLPXODQORVSURFHVRV LQÁDPDWRULRV . (Q UHVXPHQ GXUDQWH OD LQIHFFLyQ SRU '(19 OD respuesta inmunitaria puede resolver la infección, sin causar grandes traumatismos en el individuo o, por el contrario, puede llevar al organismo a un aparente caos, donde la constante estimulación conlleva a la activación celular, el DXPHQWRGHODH[SUHVLyQGHPHGLDGRUHV\GHUHceptores que inducen en algunos casos daños WLVXODUHVLUUHYHUVLEOHVORTXHDXPHQWDODJUDYHdad de la enfermedad . Finalmente, aunque en los últimos años se han GHÀQLGRHLGHQWLÀFDGRYDULRVIDFWRUHVTXHSXHGHQ Velandia ML, Castellanos JE favorecer directa o indirectamente el desarrollo de las formas más graves de dengue, no se han esWDEOHFLGR FRQ FODULGDG ODV SULQFLSDOHV FDXVDV TXH incrementan de forma notoria la respuesta inmunitaria en algunos pacientes. Además, el aumento de casos de dengue con manifestaciones atípicas, FRPRPLRFDUGLWLVHQFHIDOLWLVKHSDWLWLVRLQVXÀFLHQFLDUHQDOVXJLHUHFDPELRVHQHOSHUÀOGHODHQIHUPHGDGTXHSRGUtDQGHEHUVHDFDPELRVGHOWURSLVPRGHOYLUXVHVWR~OWLPRPXHVWUDODQHFHVLGDGGH FRQRFHU PiV VREUH HO YLUXV \ ORV SRVLEOHV PHFDQLVPRVTXHHVWiXWLOL]DQGRSDUDLQIHFWDUGLIHUHQWHV WLSRVFHOXODUHVRGLIHUHQWHVWHMLGRV En los últimos años, a partir del conocimiento de la estructura del virus, se ha propuesto, por HMHPSORHOEORTXHRGHODDFWLYLGDG16SURFRQ LQKLELGRUHVHVSHFtÀFRVHOEORTXHRGHODSROLPHUDVD 16 FRQ QXFOHyWLGRV PRGLÀFDGRV \ PiV recientemente, se está usando la detección de OD SURWHtQD 16 HQ HO VXHUR FRPR XQD SUXHED GLDJQyVWLFDGHPD\RUVHQVLELOLGDG (VLQGXGDEOHTXHHOQXHYRFRQRFLPLHQWRVREUH ODHVWUXFWXUD\ODIXQFLyQGHODVGLIHUHQWHVSURWHtQDVYLUDOHV\VREUHHOFLFORYLUDODXPHQWDODV SRVLELOLGDGHVGHSODQWHDUQXHYDVHVWUDWHJLDVIDUmacológicas o vacunales que permitan evitar o tratar la enfermedad. Agradecimientos (VWDUHYLVLyQIXHKHFKDHQHOPDUFRGHOSUR\HFWR ´1HXURLQPXQRORJtDGHODLQIHFFLyQLn vivo por el YLUXV GHO GHQJXHµ ÀQDQFLDGR SRU GHO 'HSDUWDPHQWR $GPLQLVWUDWLYR GH &LHQFLD 7HFQRORJtD H ,QQRYDFLyQ&ROFLHQFLDV FyGLJR la Universidad El Bosque \OD)DFXOWDGGH2GRQWRORJtDGHOD8QLYHUVLGDG1DFLRQDOGH&RORPELD 0\ULDP/9HODQGLDIXHEHFDULDGHO3URJUDPDGH Formación de Doctorados de Colciencias. Referencias /LQGHQEDFK%7KLHO+5LFH&)ODYLYLUXV7KHYLUXVDQGWKHLUUHSOLFDWLRQ,Q.QLSH'+RZOH\3HWHU)LHOGV9LURORJ\3KLODGHOSKLD/LSSLQFRWW:LOOLDPV :LONLQVS .\OH-+DUULV(*OREDOVSUHDGDQGSHUVLVWHQFHRIGHQJXH$QQXDO 5HY0LFURELRO 7ROOH 0 0RVTXLWRERUQH GLVHDVHV &XUU 3UREO 3HGLDWU $GROHVF +HDOWK&DUH $62&,$&,Ï1&2/20%,$1$'(,1)(&72/2*Ë$ 0F%ULGH:%LHOHIHOGW+'HQJXHYLUDOLQIHFWLRQVSDWKRJHQHVLVDQG HSLGHPLRORJ\0LFURE,QIHFW /HL + <HK 7 /LX + /LQ < &KHQ 6 /LX & ,PPXQRSDWKRJHQHVLV RI GHQJXHYLUXVLQIHFWLRQ-%LRPHG6FL 0LQLVWHULRGHOD3URWHFFLyQ6RFLDO,QVWLWXWR1DFLRQDOGH6DOXG6XEGLUHFFLyQGH9LJLODQFLD\&RQWUROHQ6DOXG3~EOLFD,QI4XLQF(SLGHPLRO1DF ,QVWLWXWR1DFLRQDOGH6DOXG6XEGLUHFFLyQGH9LJLODQFLD\&RQWUROHQ 6DOXG3~EOLFD%ROHWtQ(SLGHPLROyJLFR6HPDQDO6HPDQDHSLGHPLROyJLFDGH DOGHGLFLHPEUHGH >,QWHUQHW@'LFLHPEUHGH'LVSRQLEOHHQKWWSLQGH[ SKS"LGFDWHJRULD 0DHVWUH 5 5H\ * 'H /DV 6DODV $ 9HUJDUD & 6DQWDFRORPD / Goenaga S, et al6XVFHSWLELOLGDGGHAedes aegypti (Diptera: CuliFLGDH D WHPHIRV HQ $WOiQWLFR&RORPELD 5HY &RORPE (QWRPRO 0LQLVWHULRGHOD3URWHFFLyQ6RFLDO,QVWLWXWR1DFLRQDOGH6DOXG236 OMS. Guía de atención clínica integral del paciente con dengue. %RJRWi0LQLVWHULRGHOD3URWHFFLyQ6RFLDO 6FKQHHPDQQ$7KHVWUXFWXUDODQGIXQFWLRQDOUROHRI51$LQLFRVDKHGUDOYLUXVDVVHPEO\$QQX5HY0LFURELRO 6DPVD00RQGRWWH-,JOHVLDV1$VVXQomR,%DUERVD*'D3RLDQ A, et al. Dengue virus capsid protein usurps lipid droplets for viral SDUWLFOHIRUPDWLRQ3/R63DWKRJH 0D/-RQHV&*URHVFK7.XKQ53RVW&6ROXWLRQVWUXFWXUHRIGHQJXH YLUXV FDSVLG SURWHLQ UHYHDOV DQRWKHU IROG 3URF 1DWO $FDG 6FL 86$ 8UEDQRZVNL 0 ,ONRZ & +REPDQ 7 0RGXODWLRQ RI VLJQDOLQJ SDWKZD\VE\51$YLUXVFDSVLGSURWHLQV&HOO6LJQDO =KDQJ<&RYHU-&KLSPDQ3=KDQJ:3OHWQHY66HGODN'et al. 6WUXFWXUHVRILPPDWXUHÁDYLYLUXVSDUWLFOHV(0%2- &DWWHDX$.DOLQLQD2:DJQHU0'HXEHO9&RXUDJHRW0'HVSUHV P. Dengue virus M protein contains a proapoptotic sequence refeUUHGWRDV$SRSWR0-*HQ9LURO ,PEHUW-*XHYDUD35DPRV&DVWDxHGD-5DPRV&6RWHOR-'HQJXH YLUXVLQIHFWVPRXVHFXOWXUHGQHXURQVEXWQRWDVWURF\WHV-0HG9LURO $OOLVRQ66FKDOLFK-6WLDVQ\.0DQGO&.XQ]&+HLQ])2OLJRPHULF UHDUUDQJHPHQW RI WLFNERUQH HQFHSKDOLWLV YLUXV HQYHORSH SURWHLQV LQGXFHGE\DQDFLGS+-9LURO &KHP<0DJXLUH7+LOHPDQ5)URPP-(VNR-/LQKDGW5 et al. 'HQJXHYLUXVLQIHFWLYLW\GHSHQGVRQHQYHORSHSURWHLQELQGLQJWR WDUJHWFHOOKHSDULQVXOIDWH1DW0HG +XQJ 6 /HH 3 &KHQ + &KHQ / .DR & .LQJ & $QDO\VLV RI WKH VWHSV LQYROYHG LQ GHQJXH YLUXV HQWU\ LQWR KRVW FHOOV 9LURORJ\ /HH(/RELJV06XEVWLWXWLRQDWWKHSXWDWLYHUHFHSWRUELQGLQJVLWHRI DQHQFHSKDOLWLFÁDYLYLUXVDOWHUYLUXOHQFHDQGKRVWFHOOWURSLVPDQGUHYHDODUROHIRUJO\FRVDPLQRJO\FDQVLQHQWU\-9LURO /LQ&/HL+6KLDX$/LX+<HK7&KHQ6et al. Endothelial cell apopWRVLVLQGXFHGE\DQWLERGLHVDJDLQVWGHQJXHYLUXVQRQVWUXFWXUDOSURWHLQYLDSURGXFWLRQRIQLWULFR[LGH-,PPXQRO =KDQJ<=KDQJ:2JDWD6&OHPHQWV'6WUDXVV-%DNHU7et al. &RQIRUPDWLRQDOFKDQJHVRIWKHÁDYLYLUXV(JO\FRSURWHLQ6WUXFWXUH 6WLDVQ\ . +HLQ] ) )ODYLYLUXV PHPEUDQH IXVLRQ - *HQ 9LURO 1RLVDNUDQ 6 'HFKWDZHZDW 7 $YLUXWQDQ 3 .LQRVKLWD 7 6LULSDQ\DSKLQ\R83XWWLNKXQW&et al$VVRFLDWLRQRIGHQJXHYLUXV16SURWHLQZLWKOLSLGUDIWV-*HQ9LURO $YLUXWQDQ33XQ\DGHH11RLVDNUDQ6.RPROWUL&7KLHPPHFD6 Auethavornanan K, et al. Vascular leakage in severe dengue virus LQIHFWLRQV$SRWHQWLDOUROHIRUWKHQRQVWUXFWXUDOYLUDOSURWHLQ16 DQGFRPSOHPHQW-,QIHFW'LV $YLUXWQDQ3=KDQJ/3XQ\DGHH10DQX\DNRUQ$3LWWLNKXQW&.Dsinrerk W, et al6HFUHWHG16RIGHQJXHYLUXVDWWDFKHVWRWKHVXUface of cells via interactions with heparan sulfate and chondroitin VXOIDWH(3/R63DWKRJH 6FKHOHVLQJHU - )ODYLYLUXV QRQVWUXFWXUDO SURWHLQ 16 &RPSOHPHQWDU\VXUSULVHV3URF1DWO$FDG6FL86$ .ULVKQD 9' 5DQJDSSD 0 6DWFKLGDQDQGDP 9 9LUXVVSHFLÀF F\WRO\WLFDQWLERGLHVWRQRQVWUXFWXUDOSURWHLQRI-DSDQHVHHQFHSKDOLtis virus effect reduction of virus output from infected cells. J Virol. ,QIHFWLR 9LUXVGHOGHQJXHHVWUXFWXUD\FLFORYLUDO /LQGHQEDFK%5LFH&0ROHFXODUELRORJ\RIÁDYLYLUXV$GY9LUXV5HV %ROODWL0ÉOYDUH].$VVHQEHUJ5%DURQWL&&DQDUG%&RRN6et al6WUXFWXUHDQGIXQFWLRQDOLW\LQÁDYLYLUXV16SURWHLQV3HUVSHFWLYHV IRUGUXJGHVLJQ$QWLYLUDO5HV %D]DQ-)OHWWHULFN5'HWHFWLRQRIDWU\SVLQOLNHVHULQHSURWHDVHGRPDLQLQÁDYLYLUXVHVDQGSHVWLYLUXVHV9LURORJ\ &KDPEHUV 7 :HLU 5 *UDNRXL $ 0F&RXUW ' %D]DQ - )OHWWHULFN 5 et al(YLGHQFHWKDWWKH1WHUPLQDOGRPDLQRIQRQVWUXFWXUDOSURWHLQ NS3IURP\HOORZIHYHUYLUXVLVDVHULQHSURWHDVHUHVSRQVLEOHIRUVLWH VSHFLÀFFOHDYDJHVLQWKHYLUDOSRO\SURWHLQ3URF1DWO$FDG6FL86$ +HDWRQ 16 3HUHUD 5 %HUJHU ./ .KDGND 6 /DFRXQW '- .XKQ 5- et al'HQJXHYLUXVQRQVWUXFWXUDOSURWHLQUHGLVWULEXWHVIDWW\DFLG V\QWKDVHWRVLWHVRIYLUDOUHSOLFDWLRQDQGLQFUHDVHVFHOOXODUIDWW\DFLG V\QWKHVLV3URF1DWO$FDG6FL86$ 3DWNDU&.XKQ5<HOORZ)HYHU9LUXVNS3SOD\VDQGHVVHQWLDOUROH LQ YLUXV DVVHPEO\ LQGHSHQGHQW RI LWV HQ]\PDWLF IXQFWLRQV - 9LURO &KLRX&$QGUHZ&&KHQ3/LDR&/LQ<:DQJ-$VVRFLDWLRQRI-Dpanese encephalitis virus NS3SURWHLQZLWKPLFURWXEXOHVDQGWXPRU VXVFHSWLELOLW\JHQH 76* SURWHLQ-*HQ9LURO 0XxR]-RUGDQ -/ 6iQFKH]%XUJRV ** /DXUHQW5ROOH 0 *DUFtD 6DVWUH $ ,QKLELWLRQ RI LQWHUIHURQ VLJQDOLQJ E\ GHQJXH YLUXV 3URF 1DWO$FDG6FL86$ 6HOLVNR % 3H\UDQH )) &DQDUG % ÉOYDUH] . 'HFURO\ ( %LRFKHPLFDO FKDUDFWHUL]DWLRQ RI WKH QXFOHRVLGH¿2 PHWK\OWUDQVIHUDVH DFWLYLW\ RI GHQJXH YLUXV SURWHLQ 16 XVLQJ SXULÀHG FDSSHG 51$ ROLJRQXFOHRWLGHV 0H *SSS$& Q DQG *SSS$& Q - *HQ 9LURO 1RPDJXFKL0$FNHUPDQQ0<RQ&<RX63DGPDQDEKDQ5De novoV\QWKHVLVRIQHJDWLYHVWUDQG51$E\GHQJXHYLUXV51$GHSHQGHQW51$SRO\PHUDVHin vitro1XFOHRWLGHSULPHUDQGWHPSODWH SDUDPHWHUV-9LURO 7LR3-RQJ:&DUGRVD07ZRGLPHQVLRQDO923%$UHYHDOVODPLQLQ UHFHSWRU /$05 LQWHUDFWLRQZLWKGHQJXHYLUXVVHURW\SHVDQG 9LURO- 1HOVRQ-0F)HUUDQ13LYDWR*&KDPEHUV('RKHUW\&6WHHOH' et al7KHN'DODPLQLQUHFHSWRU6WUXFWXUHIXQFWLRQDQGUROHLQ GLVHDVH%LRVFL5HS 7DVVDQHHWULWKHS % %XUJHVV 7 *UDQHOOL3LSHUQR $ 7UXPSIKHOOHU & Finke J, Sun W, et al'&6,*1 &' PHGLDWHVGHQJXHYLUXVLQIHFWLRQRIKXPDQGHQGULWLFFHOOV-([S0HG *HUPL5&UDQFH-0*DULQ'*XLPHW-/RUWDW-DFRE+5XLJURN5: et al+HSDUDQVXOIDWHPHGLDWHGELQGLQJRILQIHFWLRXVGHQJXHYLUXV W\SHDQG\HOORZIHYHUYLUXV9LURORJ\ 0RVLHU'+RZ+,9FKDQJHVLWVWURSLVP(YROXWLRQDQGDGDSWDWLRQ" &XUU2SLQ+,9$,'6 'LDPRQG06(GJLO'5REHUWV7*/X%+DUULV(,QIHFWLRQRIKXPDQ FHOOVE\GHQJXHYLUXVLVPRGXODWHGE\GLIIHUHQWFHOOW\SHVDQGYLUDO VWUDLQV-9LURO 0RVVR&*DOYiQ0HQGR]D,/XGHUW-ÉQJHO5(QGRF\WLFSDWKZD\ IROORZHGE\GHQJXHYLUXVWRLQIHFWWKHPRVTXLWRFHOOOLQH&+7 9LURORJ\ 5RWKPDQ$(QQLV)7RJD)ODYLYLUXVHV,PPXQRSKDWKRORJ\,Q&XQQLJKDP0)XMLQDPL5HGLWRUV(IIHFWVRIPLFUREHVRQWKHLPPXQH V\VWHP 3KLODGHOSKLD 3$ /LSSLQFRWW :LOOLDPV :LONLQV S YDQ GHU 6FKDDU + 5XVW 0 :DDUWV % YDQ GHU (QGH0HWVHODDU + .XKQ5:LOVFKXW-et al&KDUDFWHUL]DWLRQRIWKHHDUO\HYHQWVLQGHQJXHYLUXVFHOOHQWU\E\ELRFKHPLFDODVVD\DQGVLQJOHYLUXVWUDFNLQJ -9LURO YDQGHU6FKDDU+5XVW0&KHQ&YDQGHU(QGH0HUVHODDU+:LOVFKXU-=KXDQJ;et al'LVVHFWLQJWKHFHOOHQWU\SDWKZD\RIGHQJXH YLUXVE\VLQJOHSDUWLFOHWUDFNLQJLQOLYLQJFHOOV3/R63DWKRJ H YDQGHU6FKDDU+:LOVFKXW-6PLW-5ROHRIDQWLERGLHVLQFRQWUROOLQJ GHQJXHYLUXVLQIHFWLRQ,QPXQRELRORJ\ 4L 5 =KDQJ / &KL & %LRORJLFDO FKDUDFWHULVWLFV RI GHQJXH YLUXV DQG SRWHQWLDO WDUJHWV IRU GUXJ GHVLJQ $FWD %LRFKLP %LRSK\V 6LQ /LPMLQGDSRUQ7:RQJZLZDW:1RLVDNUDQ66ULVDZDW&1HWVDZDQJ J, Puttikhunt C, et al,QWHUDFWLRQRIGHQJXHYLUXVHQYHORSHSURWHLQ with endoplasmic reticulum-resident chaperones facilitates dengue ,QIHFWLR YLUXVSURGXFWLRQ%LRFKHP%LRSK\V5HV&RPPXQ (OVXKXEHU6$OOLVRQ6/+HLQ])0DQGO&&OHDYDJHRISURWHLQSU0 LVQHFHVVDU\IRULQIHFWLRQRI%+.FHOOVE\WLFNERUQHHQFHSKDOLWLV YLUXV-*HQ9LURO -RQHV&0D/%XUJHQHU-*URHVFK73RVW&.XKQ5)ODYLYLUXVFDSVLGHSURWHLQLVDGLPHULFDOSKDKHOLFDOSURWHLQ-9LURO .LHUPD\U6.RÁHU50DQGO&0HVVQHU3+HLQ]),VRODWLRQRIFDSVLG SURWHLQGLPHUVIURPWKHWLFNERUQHHQFHSKDOLWLVÁDYLYLUXVDQGLQYLWURDVVHPEO\RIFDSVLGOLNHSDUWLFOHV-9LURO :DQJ66\X:+X6,GHQWLÀFDWLRQRIWKHKRPRW\SLFLQWHUDFWLRQ GRPDLQ RI WKH FRUH SURWHLQ RI GHQJXH YLUXV W\SH - *HQ 9LURO 3HUHUD5.KDOLT0.XKQ5&ORVLQJWKHGRRURQÁDYLYLUXVHV(QWU\ DVDWDUJHWIRUDQWLYLUDOGUXJGHVLJQ$QWLYLUDO5HV 3HUHUD5.XKQ56WUXFWXUDOSURWHRPLFVRIGHQJXHYLUXV&XUU2SLQ 0LFURELRO *XEOHU ' 'HQJXH DQG GHQJXH KHPRUUKDJLF IHYHU &OLQ 0LFURELRO 5HY 5RWKPDQ$'HQJXH'HÀQLQJSURWHFWLYHversus pathologic immuQLW\-&OLQ,QYHVW 3DQJ 7 &DUGRVD 0 *X]PiQ 0 2I FDVFDGHV DQG SHUIHFW VWRUPV 7KHLPPXQRSDWKRJHQHVLVRIGHQJXHKDHPRUUKDJLFIHYHUGHQJXH VKRFNV\QGURPH '+)'66 ,PPXQRO&HOO%LRO .LQJ16KUHVWKD%.HVVRQ$,PPXQHPRGXODWLRQE\ÁDYLYLUXVHV $GY9LUXV5HV 7KRPDV66WULFNPDQ'9DXJKQ''HQJXHHSLGHPLRORJ\9LUXVHSLGHPLRORJ\HFRORJ\DQGHPHUJHQFH$GY9LUXV5HV 2LVKL.6DLWR00DSXD&1DWLYLGDG)'HQJXHLOOQHVV&OLQLFDOIHDWXUHVDQGSDWKRJHQHVLV-,QIHFW&KHPRWKHU /LQ&:DQ6&KHQJ+/HL+/LQ<$XWRLPPXQHSDWKRJHQHVLVLQ GHQJXHYLUXVLQIHFWLRQ9LUDO,PPXQRO 0DUWtQH]*XWLpUUH]0&DVWHOODQRV-('HQJXHKHPRUUiJLFR¢XQD DEHUUDFLyQLQPXQROyJLFD"5HYLVWD(VFXHOD&RORPELDQDGH0HGLFLQD .RX=4XLQQ0&KHQ+5RGULJR:5RVH56FKOHVLQJHU-et al. 0RQRF\WHV EXW QRW 7 RU % FHOOV DUH WKH SULQFLSDO WDUJHW FHOOV IRU GHQJXHYLUXV '9 LQIHFWLRQDPRQJKXPDQSHULSKHUDOEORRGPRQRQXFOHDUFHOOV-0HG9LURO +DOVWHDG 6 'HQJXH ,Q 3DVYRO * +RIIPDQ 6 7URSLFDO PHGLFLQH VFLHQFH DQG SUDFWLFH 6LQJDSRUH ,PSHULDO &ROOHJH 3UHVV S 6ULNLDWNKDFKRUQ $ 3ODVPD OHDNDJH LQ GHQJXH KHPRUUKDJLF IHYHU 7KURPE+DHPRVW *X]PiQ0'HFLSKHULQJGHQJXH7KHFXEDQH[SHULHQFH6FLHQFH 0XUJH%6HYHUHGHQJXH4XHVWLRQLQJWKHSDUDGLJP0LFURE,QIHFW 0DUWLQD%.RUDND32VWHUKDXV$'HQJXHYLUXVSDWKRJHQHVLV$Q LQWHJUDWHGYLHZ&OLQ0LFURELRO5HY .DEUD6-DLQ<3DQGH\56LQJKDO07ULSDWKL36HWK%et al. Dengue KDHPRUUKDJLFIHYHULQFKLOGUHQLQWKH'HOKLHSLGHPLF7UDQV5 6RF7URS0HG+\J +RQJVLULZRQ 6 'HQJXH KHPRUUKDJLF IHYHU LQ LQIDQWV 6RXWKHDVW $VLDQ-7URS0HG3XEOLF+HDOWK )HUQiQGH]0HVWUH07*HQG]HNKDG]H.5LYDV9HWHQFRXUW3/D\ULVVH = 71)DOSKD $ DOOHOH D SRVVLEOH VHYHULW\ ULVN IDFWRU RI KHPRUUKDJLFPDQLIHVWDWLRQLQGHQJXHIHYHUSDWLHQWV7LVVXH$QWLJHQV &KDWXUYHGL81DJDU56KULYDVWDYD5'HQJXHDQGGHQJXHKHPRUUKDJLF IHYHU ,PSOLFDWLRQV RI KRVW JHQHWLFV )(06 ,PPXQRO 0HG 0LFURELRO &KDR<+XDQJ&/HH&&KDQJ6.LQJ&.DR&+LJKHULQIHFWLRQ RIGHQJXHYLUXVVHURW\SHLQKXPDQPRQRF\WHVRISDWLHQWVZLWK *3'GHÀFLHQF\3ORV21(H :DUNH5;KDMD.0DUWLQ.)RXUQLHU06KDZ6%UL]XHOD1et al. Dengue virus induces novel changes in gene expression of human XPELOLFDOYHLQHQGRWKHOLDOFHOOV-9LURO *UHHQ65RWKPDQ$,PPXQRSDWKRORJLFDOPHFKDQLVPVLQGHQJXH DQGGHQJXHKHPRUUKDJLFIHYHU&XUU2SLQ,QIHFW'LV &KDWXUYHGL8$JDUZDO5(OELVKELVK(0XVWDID$&\WRNLQHFDVFDGH LQGHQJXHKHPRUUKDJLFIHYHU,PSOLFDWLRQVIRUSDWKRJHQHVLV)(06 ,PPXQRO0HG0LFURELRO +RXJKWRQ7ULYLxR16DOJDGR'5RGUtJXH]-%RVFK,&DVWHOODQRV-( /HYHOVRIVROXEOH67LQVHUXPDVVRFLDWHGZLWKVHYHULW\RIGHQJXH GXHWRWXPRUQHFURVLVIDFWRUDOSKDVWLPXODWLRQ-*HQ9LURO