CORRELACIÓN ENTRE EL NIF-BUT CON EL PORCENTAJE DE PÉRDIDA DE LAS GLÁNDULAS DE MEIBOMIO, DE LOS PACIENTES RESIDENTES EN SANTIAGO DE CHILE, ATENDIDOS EN CENTRO OFTALMOLÓGICO UBICADO EN LA COMUNA DE VITACURA POR: JAVIERA CASTILLO MALDONADO CARLA GARRIDO DÍAZ CATALINA GONZÁLEZ LARRAHONA Seminario de Investigación presentado a la Facultad de Medicina de la Universidad del Desarrollo para optar al título profesional de Tecnólogo Médico con especialidad de Oftalmología y Optometría PROFESOR GUÍA: T.M.O. VALERIA BRANDT RUBIO PROFESOR COGUÍA: T.M.O. PAULA FUENTES FLORES Dr. ANTOLÍN LOSADA RODRÍGUEZ ASESOR METODOLÓGICO: T.M.I. RICARDO CASTILLO VOURIOT PhD T.M. FABIAN PARDO VASQUEZ Octubre, 2019 SANTIAGO ÍNDICE DE CONTENIDOS ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS…………………………………………………………. 05 LISTADO DE ABREVIATURAS…………………………………………………………… 07 INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………… 09 MARCO TEÓRICO………………………………………………………………………… 10 1. Generalidades del Sistema Visual…………………………………………………... 2. Globo Ocular………………………………………………………………………… 10 3. Anexos Oculares…………………………………………………………………….. 11 4. 5. 6. 10 3.1. Párpados………………………………………………………………………. 11 3.2. Aparato Lagrimal…………………………………………………………… 3.3. Superficie Ocular……………………………………………………………. 14 12 Película Lagrimal……………………………………………………………………. 14 4.1. Capa Lipídica………………………………………………………………. 4.2. Capa Acuosa………………………………………………………………… 15 4.3. Capa Mucosa………………………………………………………………. 16 Glándulas de Meibomio……………………………………………………………. 17 5.1. Anatomía……………………………………………………………………. 17 5.2. Fisiología……………………………………………………………………. 17 5.3. Tipos…………………………………………………………………………. 18 5.4. Disfunción de las glándulas de Meibomio…………………………………... 18 15 Ojo Seco……………………………………………………………………………... 19 6.1. Fisiopatología………………………………………………………………. 20 ■ Ojo Seco Acuodeficiente……………………………………………. 21 2 7. ■ Ojo Seco Evaporativo………………………………………………. 22 ■ Círculo Vicioso del Ojo Seco………………………………………. 24 6.2. Diagnóstico…………………………………………………………………. 24 6.3. Tratamiento………………………………………………………………… 25 Topógrafo-aberrómetro Schwind Sirius ………...…………………………………. 25 7.1. Meibografía…………………………………………………………………. 26 7.2. NIBUT………………………………………………………………………. 28 DISEÑO TEÓRICO…………………………………………………………………………. 33 1. Problema de Investigación……………………………………………………………. 33 2. Hipótesis……………………………………………………………………………. 33 3. Objetivo General…………………………………………………………………. 33 4. Objetivos Específicos………………………………………………………………. 33 5. Variables: Dependientes e Independientes…………………………………………. 34 DISEÑO METODOLÓGICO………………………………………………………………… 36 1. Tipo de estudio……………………………………………………………………… 36 2. Población y muestra…………………………………………………………………... 36 3. Criterios de inclusión y exclusión……………………………………………………. 37 MATERIALES Y MÉTODOS………………………………………………………………. 39 1. Materiales……………………………………………………………………………. 39 2. Procedimientos……………………………………………………………………… 39 3. Presentación de resultados…………………………………...………………………. 39 4. Análisis de los datos…………………………………...……………………………... 40 RESULTADOS…………………………………………………………………………......... 42 DISCUSIÓN…………………………………………………………………………………. 50 3 ANEXOS……………………………………………………………………………………... 58 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………………………. 70 4 ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS FIGURAS Fig 1. Distribución de la población según sexo………………………………………..……... 42 Fig 2. Distribución del promedio (%) de los grados del Meiboscore comparando párpado superioreinferior………………………………………………………………………………. 46 Fig 3. Gráfico de la distribución de la morfología de las glándulas de meibomio en la población………………………………………………………………………………………. 47 Fig 4. Gráficos con matrices de diagrama de dispersión entre las variables……………………………………………………………………………………..….. 48 Fig 5. Párpado Superior y Glándulas Palpebrales……………………………………………… 59 Fig 6. Superficie Ocular…………………………………………………………………….….. 59 Fig 7. Película Lagrimal……………………………………………………………………....... 60 Fig 8. Glándulas de Meibomio en los párpados superior e inferior………………………......... 60 Fig 9. Morfología de una glándula de Meibomio aislada………………...………………………61 Fig 10. Excreción de los lípidos por acción del músculo orbicular y del músculo de Riolan....... 61 Fig 11. Morfología Glandular……………………………………………………………............ 62 Fig 12. Círculo vicioso del ojo seco………………………………………………………….… 62 Fig 13. Adquisición de meibografía. A. Captura de imagen, B. Definir límites, C. Trazar con puntos la glándula. …………………………………………………………………………..….. 63 Fig 14. Meiboscore. A. Porcentaje de pérdida de GM, B. Grado de la Meibografía. ………………………………………………………………………………………………..... 63 Fig 15. Análisis NIBUT del equipo Schwind Sirius. ………………………………………..…. 64 5 TABLAS Tabla 1. Distribución de edad según sexo………………………………………………….…… 43 Tabla 2. Análisis descriptivo de NIF-BUT…………………………………………………….. 43 Tabla 3. Análisis descriptivo de NIF-BUT según sexo………………………………………… 44 Tabla 4. Análisis descriptivo del porcentaje de pérdida de las GM………………………..….. 44 Tabla 5. Análisis descriptivo del porcentaje de pérdida de GM en párpado superior según sexo…………………………………………………………………………………………….. 45 Tabla 6. Análisis descriptivo del porcentaje de pérdida de GM en párpado inferior según sexo……………………………………………………………………………………………... 45 Tabla 7. Análisis descriptivo del Meiboscore…………………………………………………... 46 Tabla 8. Coeficiente de correlación de Spearman………………………………………………. 47 Tabla 9. Regresión lineal múltiple en relación con el LogNIF-BUT…………………………… 48 Tabla 10. Exámenes recomendados para estudio DED………………………………………… 64 Tabla 11. Resumen de algunas de las pruebas individuales y baterías de pruebas expuestas…. 65 6 LISTADO DE ABREVIATURAS ANOVA: Analysis Of Variance AO: Ambos ojos BUT: Break up time. (Tiempo de ruptura) DED: Dye eye disease; siglas en inglés para enfermedad de ojo seco. DGM: Disfunción de las glándulas de Meibomio. Dr.: Doctor. FBUT: Tiempo de ruptura con fluoresceína. GM: Glándulas de Meibomio. IFL: Índice función lagrimal IR: Infrarrojo. mm: Milímetro. n: Tamaño muestral. NIAvg-BuT: Tiempo de ruptura promedio no invasivo. NIBUT: Tiempo de ruptura no invasivo. NIF-BUT: Tiempo de primera ruptura no invasiva. NIKBUT-fr: Tiempo de primera ruptura no invasiva realizada con Keratograph 5M. NIKBUT-avg: Tiempo de ruptura promedio no invasivo realizado con Keratograph 5M. OD: Ojo derecho ODI: Ojo derecho e izquierdo OI: Ojo izquierdo Osmo: Osmolaridad RB: Rosa Bengala 7 s: Unidad de medida para segundo. SD: Desviación estándar. SS: Síndrome de Sjögren. TFOS: Tear Film and Ocular Surface Society. TFOS DEWS: TFOS Dry Eye Workshop; siglas en inglés para el reporte internacional de ojo seco realizado por TFOS. TM: Tecnólogo médico. TMO: Tecnólogo médico mención en oftalmología. vs: Versus. 8 INTRODUCCIÓN En nuestro país, durante las últimas décadas la demanda de atenciones oftalmológicas se ha incrementado, una de las causas más frecuentes de consulta es por sintomatología asociada a ojo seco. El ojo seco es una enfermedad multifactorial de la lágrima y la superficie ocular, que resulta en síntomas de malestar, alteración de la visión, e inestabilidad del film lagrimal con un potencial daño a las estructuras superficiales. Además, esto se acompaña de un aumento en la osmolaridad de la película lagrimal y de una inflamación de la superficie ocular. (1) Actualmente el diagnóstico del ojo seco se realiza principalmente guiado por la sintomatología del paciente más que por los signos clínicos, lo cual es muy poco preciso a la hora de detectar el factor causante. Es por esto que el tratamiento termina siendo poco específico, como el uso permanente de las lágrimas artificiales, las cuales tienen un alto costo económico y de dependencia para los pacientes. El propósito del estudio es relacionar dos exámenes no invasivos para el paciente, a través de nuevas tecnologías, los cuales son realizados por el mismo equipo sin necesidad de utilizar insumos extras. Además, el NIBUT logra medir de una forma automatizada y sin la necesidad de aplicar ningún tipo de tinción, el tiempo de ruptura de la lágrima, mientras que la meibografía busca realizar un análisis cualitativo del estado y forma de las GM, para luego obtener una cuantificación de la pérdida de glándulas en cada uno de los párpados del paciente. Con los resultados de ambos exámenes se busca proporcionar una ayuda en cuanto al diagnóstico clínico del ojo seco para realizar en un futuro estrategias terapéuticas más eficaces. 9 MARCO TEÓRICO 1. Generalidades del Sistema Visual. El sistema visual se encuentra conformado por el globo ocular, anexos oculares, las cavidades orbitarias y la vía óptica. Este conjunto de elementos permite captar, procesar e interpretar la información visual, lo cual permite la percepción del mundo físico que nos rodea. 2. Globo Ocular. La entrada al sistema visual es el globo ocular, el cual está formado por dos segmentos: anterior y posterior. La retina se encuentra en el polo posterior y está formada por dos estructuras laminares, un epitelio pigmentario externo y una retina neural interna, estas dos capas forman una cubierta esférica en la que el segmento anterior del ojo enfoca la imagen visual. En la retina ocurre el proceso de la fototransducción, a través de la cual la información luminosa es captada por las células fotorreceptoras, conos y bastones, los cuales transforman los fotones en señales eléctricas que son enviadas al cerebro por la vía óptica, logrando así obtener la percepción de una imagen. (2) El globo ocular posee una forma esférica, se encuentra situado en la órbita y está rodeado por tejido adiposo, siendo sostenido por seis músculos extrínsecos que controlan sus movimientos. Éste mide alrededor de 24 mm de diámetro y su masa bordea entre 7 y 7.5 gramos. (2) 10 3. Anexos Oculares. Son estructuras que rodean el globo ocular las cuales ayudan a la protección y apoyan el adecuado funcionamiento de este, dentro de esta categoría encontramos: cejas, pestañas, párpados, aparato lagrimal, conjuntiva y músculos extraoculares. Además, para fines de esta investigación será incluida la superficie ocular como un anexo, aun cuando está compuesta por algunos de éstos. (3) 3.1. Párpados. Los párpados son dos pliegues delgados de piel situados delante del globo ocular. Los párpados superior e inferior están separados por la hendidura palpebral, cuyo tamaño es de 27-30 mm de longitud y 8-11 mm de anchura aproximadamente. (2), (3) La principal función de los párpados es proteger la parte anterior del globo ocular, lubricar y mantener la superficie ocular indemne. El párpado superior es más extenso y móvil que el inferior, dado a que el músculo elevador del párpado ejerce su acción de forma aislada. Esta estructura se encuentra dividida en ocho segmentos anatómicos desde la superficie dérmica hacia el interior. (3) (ver figura 5) La primera capa, comenzando desde la superficie dérmica es la piel, la cual es la más fina y elástica del cuerpo, esta contiene folículos pilosos, glándulas sebáceas y sudoríparas. A continuación, se observa/encuentra el borde palpebral, que posee los puntos lagrimales superior e inferior. A lo largo de toda la longitud del borde libre del párpado está la línea gris, por delante de esta línea se originan las pestañas, y por detrás de ellas están las aperturas de las glándulas de meibomio. Los 11 bordes contienen además las salidas de las glándulas sebáceas de Zeiss y las glándulas sudoríparas de Moll. (2) Continuando el recorrido de las capas palpebrales, y en relación con la dermis, se encuentra el tejido conectivo subcutáneo, este es un tejido laxo que no contiene grasa. Bajo éste se encuentra el músculo orbicular del párpado, el cual está dispuesto en varias bandas concéntricas alrededor de la hendidura palpebral y se puede subdividir en dos partes: orbitaria y palpebral. Su inervación procede del nervio facial (VII par), en donde la parte orbitaria actúa como un esfínter y funciona únicamente como músculo voluntario y la parte palpebral del orbicular funciona de manera tanto voluntaria como involuntaria en el parpadeo espontáneo y reflejo. (3) El septum orbitario es una delgada lámina de tejido conectivo, que se une a la superficie anterior del músculo elevador proporcionando una barrera para la extravasación e inflamación. El músculo elevador proporciona movilidad al párpado, el cual es inervado por el III par craneal oculomotor, en cambio el músculo de Müller es un músculo liso no estriado de inervación simpática que contribuye a mantener durante el estado de alerta la apertura palpebral y la tonicidad del párpado. (2) En la zona más interna se encuentra el tarso, formado por tejido conectivo denso. Es en esta estructura donde podemos situar a las glándulas de meibomio. (2) 3.2. Aparato Lagrimal. Está formado por una parte secretora y otra excretora. El sistema secretor está conformado por la glándula lagrimal principal y las glándulas lagrimales accesorias, la secreción de todas ellas en conjunto conforma la película lagrimal. (4) 12 La glándula lagrimal principal se encuentra situada en la fosa lagrimal del hueso frontal. Es una glándula arracimada tubuloacinosa, dividida parcialmente por la aponeurosis del músculo elevador del párpado en dos porciones, la orbitaria de unos 0,6 ml de volumen y la palpebral de unos 0,45 ml de volumen. Formada por un parénquima secretor exocrino. Esta glándula proporciona el mayor porcentaje de componente acuoso a la película lagrimal. (5) Dentro de las glándulas accesorias tenemos de tres tipos, las cuales aportarán con diferentes elementos a la película lagrimal, estas se nombran a continuación:(5) - Dacrioglándulas acuosas: aportan el 10% del volumen de secreción lagrimal total. Las distribuidas a todo lo ancho de los fondos de saco conjuntivales son las glándulas de Krause. Las que encontramos en los párpados tanto superior como inferior son las glándulas de Wolfring. Ambas presentan una morfología muy similar a la glándula lagrimal principal. - Dacrioglándulas mucosas: Constituidas por aproximadamente un millón y medio de células epiteliales mejor conocidas como las células caliciformes, se disponen en la superficie conjuntival y aportan a la capa de mucina. - Dacrioglándulas lipídicas: Conformadas por glándulas de Meibomio, Moll y Zeiss. Estas tres glándulas aportan a la capa lipídica de la película lagrimal. La parte excretora del sistema lagrimal, también conocida como el sistema de drenaje lagrimal incluye los puntos lagrimales ubicados hacia superior nasal e inferior nasal de la línea gris, los canalículos lagrimales, el saco lagrimal y el conducto nasolagrimal. (2) 13 3.3. Superficie Ocular. Se encuentra recubierta por una lámina continua de epitelio que abarca estructuras como la córnea, conjuntiva bulbar y tarsal que se extiende hasta las uniones mucocutáneas a nivel del borde palpebral, en la figura 6 se pueden observar los anexos oculares incluidos en la definición de superficie ocular. Las lágrimas serán las encargadas de mantener su correcta hidratación, no obstante, existe un proceso de desecación fisiológica producto de la evaporación lagrimal que, en un ojo normal, no causa daño debido a que se encuentra protegido por mecanismos homeostáticos que regulan la secreción lagrimal ante señales específicas. (6) Cuando estamos ante patologías como el ojo seco serán estas las estructuras las que se encontrarán en riesgo de resultar con algún grado de daño. 4. Película Lagrimal. La película lagrimal es una pequeña y delgada capa de 1 mm con un volumen aproximado de 5 a 10 μL, con una tasa de secreción normal que varía entre 1 a 2 μL/minuto y se encuentra en contacto con el medio ambiente. Dentro de sus funciones principales podemos encontrar que proporciona una superficie óptica lisa en la interfase aire-ojo, actúa como medio para la eliminación de material de desecho, protege la superficie ocular y aporta al epitelio corneal oxígeno, nutrientes, factores de crecimiento y otros compuestos. Además, la lágrima posee una gran cantidad de agentes antimicrobianos, lubrica la interfase entre la córnea y los párpados y evita la desecación de la superficie ocular. (7) 14 Se conoce que está compuesta por tres capas: lipídica, acuosa y mucina, (4) como podemos observar en la figura 7, donde cada una de ellas posee propiedades específicas y cumple con distintos roles, sin embargo, hay estudios que consideran que la lágrima es una estructura bilaminar ya que la capa acuosa y mucina se fusionan en una sola capa gelatinosa a la que denominan mucoacuosa y que estaría ubicada bajo la capa lipídica. (7), (8) 4.1. Capa Lipídica Corresponde a la capa más superficial y se encuentra formada por las secreciones oleosas de las glándulas meibomianas y por las glándulas sebáceas accesorias de Zeiss y Moll. La naturaleza química de la capa lipídica es esencialmente serosa y consiste en ésteres de colesterol y algunos esteroles. El grosor de esta capa depende del ancho de la hendidura palpebral y podemos encontrar valores entre 0.1 y 0.2 μm. Dentro de las principales funciones de la capa lipídica podemos encontrar:(5) ● Reducir la velocidad de evaporación de la capa lagrimal acuosa subyacente. ● Modificar la tensión superficial para que las lágrimas no se desborden del margen inferior del párpado. ● Entregar consistencia y estabiliza la película lagrimal mediante la interacción con la capa acuosa subyacente. ● Lubricar el desplazamiento de los párpados a medida que pasan sobre la superficie del globo. 4.2. Capa Acuosa La capa intermedia de la película lagrimal es la capa acuosa, que es secretada por la glándula lagrimal principal y las glándulas accesorias de Krause y Wolfring. Esta capa constituye casi todo 15 el espesor de la película lagrimal, con un grosor de alrededor de 6,5 a 10 um. Contiene sales inorgánicas, agua, proteínas, enzimas, glucosa, urea, metabolitos, electrolitos, glicoproteínas y biopolímeros de superficie activa. Sus funciones principales son:(5) ● Suministrar oxígeno atmosférico al epitelio corneal y transportar productos de desecho. ● Ayudar a prevenir la infección de la córnea, ya que contiene sustancias antibacterianas como la lactoferrina y la lisozima. ● Mantener la tonicidad de la película lagrimal. ● Proporcionar una superficie óptica lisa al eliminar cualquier irregularidad de la córnea. ● Eliminar los residuos de la córnea y la conjuntiva. 4.3. Capa Mucosa Es la capa más interna de la película lagrimal, es delgada y secretada por las células caliciformes de la conjuntiva, también por las criptas de Henle y las glándulas de Manz. Tiene un espesor de sólo 0.02 a 0.04 um. Está capa hidrofílica, depende de un suministro constante de moco para mantener las superficies de la córnea y la conjuntiva en el estado adecuado de hidratación. (5) La capa mucosa facilita la propagación de la lágrima, alisando la película sobre la superficie corneal para formar una superficie refractiva perfecta y regular. También proporciona lubricación, permitiendo que el borde del párpado y la conjuntiva palpebral se deslicen suavemente uno sobre el otro y cubre los cuerpos extraños con un revestimiento resbaladizo, protegiendo así la córnea y la conjuntiva contra su efecto abrasivo. (5) 16 5. Glándulas de Meibomio 5.1. Anatomía Las glándulas de Meibomio son glándulas sebáceas ligeramente modificadas que se encuentran en el interior de los párpados, dispuestas de forma vertical (ver figura 8), y son las encargadas de generar los lípidos que constituyen la capa más externa de la película lagrimal. Se ubican en la placa tarsal de los párpados y están compuestas por meibocitos, que son células totalmente diferenciadas, podemos cuantificar de 20 a 40 glándulas tubulares en el párpado superior y entre 20 a 30 en el párpado inferior. La longitud de las glándulas situadas en el centro de los párpados superior e inferior es de aproximadamente 5.5 mm y 2mm, respectivamente. (9) Cada glándula de meibomio se encuentra formada por múltiples acinos, de 10 a 15 aproximadamente. Como se esquematiza en la figura 9, los acinos desembocan en los ductos laterales que, a su vez, confluyen en un conducto central por el cual circulará el material secretado hasta el conducto excretor terminal. (9) 5.2. Fisiología La secreción de lípidos por los acinos de las glándulas de Meibomio sigue un proceso holocrino como se demuestra en la figura 10, ya que los acinos no contienen células secretoras propiamente dichas, sino que son las mismas células (los meibocitos) las que sufren un proceso de transformación y de progresiva migración, desde la parte más externa del acino hasta su parte interior y hacia la desembocadura en el ducto lateral, que las convierte en la sustancia secretada, en lípidos. La excreción de los lípidos desde los acinos hacia la superficie ocular se consigue gracias a la acción del músculo orbicular y del músculo de Riolan. (10) 17 5.3. Tipos. Según la forma del ducto glandular podemos clasificar las glándulas en 5 tipos (ver figura 11) (11): ■ Vertical: el ducto de la glándula es recto. ■ Tortuosa: ocurre cuando un ducto glandular se encuentra doblado en un ángulo definido. ■ Sobrepuestas: el ducto de la glándula se recuesta sobre uno o más ductos adyacentes. ■ Gancho: sucede cuando el conducto terminal posee una forma de anzuelo. ■ Forma de “U”: ocurre cuando la parte proximal de dos ductos se unen formando una “U”. 5.4. Disfunción de las glándulas de meibomio. Corresponde a una anormalidad crónica y difusa de las glándulas de meibomio, que se caracteriza de manera común como la obstrucción del conducto terminal y/o cambios de tipos cuantitativos o cualitativos en la secreción glandular. (12) Se le atribuye una prevalencia que varía desde un 3.5% hasta un 70% dependiendo del estudio y se ha demostrado que en un 60% de los casos contribuye al desarrollo de ojo seco. (13) El término de disfunción se utiliza debido al no cumplimento de la labor de la glándula puesto que disminuye la estabilidad del film lagrimal al no formarse la capa lipídica, causando un aumento en la evaporación de la lágrima, del acúmulo de sebo y el no sellado del párpado durante el sueño. (5) Por otra parte, el término de difusa se utiliza cuando abarca una gran porción y/o la totalidad 18 de las glándulas de Meibomio, a diferencia de otras afecciones, donde la alteración ocurre de forma localizada en una sola glándula como es el caso de un orzuelo. (12) La DGM puede ser clasificada según la tasa de secreción de las glándulas, cuando hay una baja tasa de producción puede deberse a una hiposecreción o a una obstrucción de la glándula, mientras que cuando la tasa es alta podemos estar ante una hipersecreción glandular. El mecanismo más común es la obstrucción de la glándula por una hiperqueratinización del epitelio, lo que lleva a una acumulación del meibum acompañado de una inflamación del tejido que finalmente podría causar una atrofia glandular. (13) 6. Ojo Seco Durante las últimas dos a tres décadas ha habido un aumento en la concientización y el estudio alrededor de la enfermedad de ojo seco. El primer intento para definir y clasificar esta patología fue hacia 1995 en donde sólo se consideró como un trastorno de la película lagrimal producto de una deficiencia propia de esta o por un exceso de evaporación, que causa daños en la superficie ocular interpalpebral y que está asociado a síntomas de malestar ocular. (14) Más tarde, el grupo de expertos conocido como TFOS realiza el reporte internacional TFOS DEWS del año 2007(14), el cual busca dar una definición centrada en el diagnóstico que permite a su vez dar un mejor enfoque al tratamiento de estos pacientes. Para ese año el ojo seco se define como una enfermedad multifactorial de la lágrima y la superficie ocular, que resulta en síntomas de malestar, alteración de la visión, e inestabilidad del film lagrimal con un potencial daño a las estructuras superficiales. Además, esto se acompaña de un aumento en la osmolaridad de la película lagrimal y de una inflamación de la superficie ocular (1). Esta descripción permite un 19 incremento en la cantidad de estudios e investigaciones en torno a este tema, puesto que se reconoce al ojo seco como una enfermedad en sí misma más que como un síntoma o signo adherente a otra patología. Para julio del 2017 se realiza una actualización en torno a este tema, publicándose el TFOS DEWS II, siendo esta, la última e internacionalmente aceptada definición para el DED. En esta actualización se describe el ojo seco como una enfermedad multifactorial de la superficie ocular caracterizada por la pérdida de la homeostasis de la lágrima, que se acompaña de síntomas oculares, en los que la inestabilidad y la hiperosmolaridad del film lagrimal, la inflamación, el daño de la superficie ocular y las anomalías neurosensoriales desempeñan funciones etiológicas.(1) Una de las consideraciones más importantes que recopila el TFOS DEWS II es que ya no considera la disminución de la capa acuosa de la lágrima y el aumento en la evaporación de ésta como signos separados, sino que coexisten y afectan directamente la osmolaridad de la lágrima. En cuanto a la epidemiología del ojo seco aún no se manejan datos exactos debido a la falta de estudios regionales homogéneos, es por esto que la prevalencia para el 2017 varía entre un 5% a un 50% por zonas internacionales (15). Cuando se analizan los datos por sexo se ha visto que las mujeres mayores de 40 años tienden a desarrollar ojo seco mientras que los hombres suelen presentar DGM. (16) 6.1. Fisiopatología del ojo seco. Una de las características del DED es que es una enfermedad multifactorial, por lo que son variadas las causas que pueden desencadenar esta patología. Sin embargo, se ha demostrado que la 20 hiperosmolaridad e inestabilidad lagrimal son los impulsores principales del DED (6), esto nos permite definir dos subgrupos dentro del comportamiento del ojo seco: ■ Ojo seco acuodeficiente. La hiperosmolaridad se debe a una secreción lagrimal disminuida en presencia de una tasa normal de evaporación lagrimal. Este se subdivide a su vez según la coexistencia con el Síndrome de Sjögren. (6) El Síndrome de Sjögren corresponde a una patología autoinmune de carácter crónico caracterizado por una infiltración de las glándulas exocrinas por parte de linfocitos T y B, células dendríticas, macrófagos, entre otras células mononucleares, y por las complicaciones sistémicas que esto puede acarrear, siendo la sequedad un síntoma común en los pacientes que lo padecen puesto que puede afectar las glándulas salivales, sudoríparas y lagrimales. La infiltración del sistema inmune da como resultado la destrucción acinar y del conducto de la glándula lagrimal generando cambios de tipo inflamatorios dentro del tejido lagrimal, esto causa una disminución en la secreción acuosa por el daño a la inervación secretomotora o por una inhibición en la liberación de los neurotransmisores encargados de esta actividad. (6) El ojo seco acuodeficiente sin la presencia del SS incluye a las formas congénita y adquirida de la patología, como lo es en casos de la ablación de la glándula lagrimal debido a un trauma o por causas iatrogénicas, o en la alacrimia congénita que suele ir acompañada por una agenesia de la glándula lagrimal causando una deficiencia o nula producción de lágrima, o simplemente por envejecimiento de las estructuras que pudiese generar una pérdida del impulso sensorial de la 21 superficie ocular o reducir la tasa de neurotransmisores secretores o una pérdida del tejido secretor funcional. (6) ■ Ojo seco evaporativo. Se caracteriza por una hiperosmolaridad que es resultado de una excesiva evaporación lagrimal aun cuando puede haber una producción de lágrima normal. Este tipo de DED es el resultado de la pérdida o disminución de la capa lipídica cuya función principal es evitar la evaporación de esta o por una menor capacidad de humectar la superficie ocular (6). Es por esta manera el tipo evaporativo también posee una subclasificación dependiendo si es una afectación a nivel del párpado o si se relaciona con la superficie ocular. El DED evaporativo intrínseco tiene relación con las alteraciones palpebrales, como lo es el caso del envejecimiento de las glándulas de Meibomio que se traduce en una disminución en número y diámetro de los acinos al ser estudiados con microscopía confocal en pacientes mayores de 40 años (17), también incluye a los subtipos de DGM, donde las modificaciones que sufre la glándula perjudican la administración del lípido a la lágrima. Dentro de este subgrupo se encuentra la deformidad del párpado o un cierre incompleto de éste al parpadear, puesto que lleva a un aumento en la exposición de la superficie o a una mala renovación del film lagrimal ya que la capa lipídica necesita del movimiento del párpado para poder distribuirse de forma uniforme por sobre la superficie ocular. (6) En los DED evaporativos relacionados con la superficie ocular podemos encontrar las alergias oculares y la deficiencia de la vitamina A. Estos son los causantes de una mala humectación debido 22 a un glicocálix defectuoso producto de la pérdida de células caliciformes, metaplasia de la superficie ocular y en algunos casos una queratinización epitelial (6). Existe un gran número de tests para la evaluación de la superficie ocular y el diagnóstico del ojo seco, uno de los que ha cobrado importancia es el NIBUT automatizado debido a que permite evaluar la calidad del film lagrimal y entregar un valor objetivo al quiebre de la lágrima, cuando los resultados están por debajo de los 10 segundos (18) es un indicador de inestabilidad y de una evaporación prematura en la lágrima. Se ha demostrado que ambos subgrupos pueden coexistir, como lo es en el caso de los pacientes con SS, el que corresponde a un trastorno autoinmune crónico que se caracteriza por la infiltración de células del sistema inmune en glándulas exocrinas. Para la patología de interés en este estudio la principal alteración será en la glándula lagrimal causando un DED acuodeficiente, sin embargo, puede cursar con una disfunción de las glándulas de Meibomio generando a su vez un DED evaporativo. También puede ocurrir que debido a una evaporación lagrimal severa exista una pérdida de la sensibilidad corneal y así abolir el impulso nervioso compensatorio a la secreción lagrimal, causando una disminución en la producción acuosa. Por el contrario, cuando existe una severa reducción de la capa acuosa del film lagrimal puede ocurrir que la capa lipídica se vea impedida en su propagación por sobre la superficie ocular y así causar un aumento en la tasa de evaporación de la lágrima. (6) Es debido a esto que ambas formas de DED pueden llegar a considerarse como un tipo evaporativo, puesto que será esta conformación la causante final de la hiperosmolaridad lagrimal. 23 ■ Círculo vicioso del ojo seco. La hiperosmolaridad lagrimal es el punto inicial para el desarrollo de esta patología, ya que a partir de esta se generan síntomas y respuestas compensatorias con el fin de equilibrar el film lagrimal, cuando esto no es suficiente comienza una cascada de eventos en las células epiteliales de la superficie ocular (córnea y conjuntiva). Se activan las proteínas quinasas MAP, se producen citoquinas pro-inflamatorias como las interleuquinas 1 en su isoforma α y β, el factor de necrosis tumoral α y proteasas como la MMP9. Estos generan una cascada inflamatoria que al activarse reclutan células inflamatorias las cuales actúan directamente ante la hiperosmolaridad lagrimal, esto causa una reducción en la expresión de mucinas en el glicocálix lagrimal, la apoptosis de células epiteliales en la superficie ocular y una pérdida de las células caliciformes. (6) Esta pérdida de células caliciformes se ve reflejada en la disminución de los niveles de MUC5AC en la lágrima, lo que también conduce a una ruptura del film lagrimal anticipada que puede iniciar o aumentar la hiperosmolaridad, dando inicio nuevamente al círculo vicioso del DED (Figura 12). Otros autores del TFOS DWES II consideran que la osmolaridad aumentada no necesariamente será el punto de partida de este círculo, sino, basta con que exista algún trastorno que cause inestabilidad del film lagrimal como lo son algún tipo de alergia ocular o xeroftalmia que genere una pérdida de las células caliciformes o una expresión alterada de mucina. (6) 6.2. Diagnóstico. El DED no posee un protocolo de diagnóstico estándar debido a su origen multicausal, ya que muchos pacientes son asintomáticos sin importar el daño presente en la superficie ocular. Es debido a esto que los exámenes realizados se orientan al cumplimiento de la definición de la enfermedad y al posible tratamiento que podrían obtener estos pacientes. En la tabla 10 se muestra un listado de pruebas recomendadas que deberían ser realizadas según TFOS. (16) 24 Si bien TFOS recomienda cierta batería de exámenes, dependerá del equipamiento que posea el centro médico para poder realizar un estudio de superficie. En la tabla 11 se muestra un pequeño resumen de algunas de las pruebas y baterías expuestas en un estudio realizado por la Universidad de Valladolid. (19) 6.3. Tratamiento. Al igual que ocurre con el diagnóstico el tratamiento estará orientado al tipo de afección que presente el paciente, buscando disminuir o eliminar los factores de riesgo, también busca estabilizar la lubricación ocular y así disminuir la inflamación de la superficie. Además, se puede recurrir al uso de antiinflamatorios tópicos como los esteroides, ciclosporina A u otros. En aquellos pacientes que cursen con una enfermedad sistémica que esté causando la DED, se debe dar tratamiento a ésta, como lo son el SS o alguna hipersensibilidad inmunológica. Finalmente, en casos aislados puede ser tratada con cirugía, como en las afecciones del párpado, también se puede recomendar el uso de lentes de contacto esclerales para mantener un reservorio de lágrima. (16) 7. Topógrafo-aberrómetro Schwind Sirius. Es un equipo de la marca italiana Costruzione Strumenti Oftalmici CSO, el cual tiene como principal objetivo ser un topógrafo-aberrómetro que combina la reflexión de discos de plácido y una cámara de Scheimpflug del segmento anterior, lo cual permite proporcionar información sobre paquimetría, elevación, curvatura y potencia dióptrica de las caras anterior y posterior de la córnea. Además de esta función, el equipo tiene actualizaciones accesorias las cuales permiten hacer un 25 estudio más exhaustivo de superficie como lo son el NIBUT y la meibografía, exámenes que son descritos a continuación: (20) 7.1. Meibografía. Es un examen que nos permite evaluar a través del uso de luz infrarroja y un lente 4x, la morfología de las glándulas de Meibomio in vivo de una forma no invasiva y con pocas o nulas molestias. La meibografía convencional fue descrita hacia 1977 donde obtenía imágenes en blanco y negro mediante la transiluminación de luz blanca a través del párpado, estás eran realizadas en una película IR, con cámaras con un dispositivo de carga acoplada de luz IR cercana o con cámaras que tuviesen directamente acoplada la luz IR. Sin embargo, solo fue utilizado para investigaciones de tipo experimentales debido a la dificultad para realizar el examen, para lograr una buena imagen de la transiluminación y a las molestias asociadas por parte de los pacientes; como lo es la sensación de incomodidad y dolor por el contacto directo con la piel.(21) La meibografía sin contacto comienza a desarrollarse hace una década aproximadamente basándose en el uso un filtro IR y una iluminación desde el lado conjuntival del párpado.(21) Existen diferentes equipos que permiten realizar este análisis, entre los cuales destacamos el Topógrafo-Aberrómetro Schwind Sirius antes mencionado. La importancia clínica que tiene este examen es poder, primero realizar un análisis cualitativo del estado y forma de las GM, segundo, podemos obtener una cuantificación de la pérdida de glándulas en cada uno de los párpados del paciente (superiores e inferiores) y asignarle un grado llamado meiboscore. (21) Una vez que las imágenes IR de las glándulas meibomianas se han adquirido utilizando el software de adquisición en vivo, se puede procesar manualmente dentro de Phoenix, el cual es un programa utilizado por el equipo para calcular el puntaje de pérdida de las glándulas y el grado en el cual se 26 encuentra. La idea principal es calcular la relación entre el área cubierta con glándulas y el área total del párpado. Una baja relación determina una alta probabilidad de sufrir ojo seco. (21) ● Procesando el examen Se debe ingresar a la galería del examen de meibografía y hacer doble clic en la imagen deseada para iniciar la evaluación de las glándulas meibomianas. El procedimiento es asistido por computadora, pero requiere un rastreo manual de los puntos de las glándulas. ● Evaluación Inicial Se selecciona el párpado a evaluar (ver figura 13.A.), superior o inferior. (20) ● Rastreo de los límites de los párpados. Se deben establecer cuatro puntos de control para definir un límite del área de interés del párpado. Colocar los puntos azules para construir una forma trapezoidal. Como se observa en la figura 13.B, un punto debe colocarse cerca del punto lagrimal, mientras que el otro punto debe colocarse en el pliegue final del párpado o donde el párpado ya no está completamente evertido. (20) ● Rastreo de puntos de glándula Resaltar el área de las glándulas haciendo clic con el botón izquierdo en los límites de las glándulas superiores (o límites inferiores, en caso de meibografía del párpado superior) como se demuestra en la figura 13.C. Cada clic agrega un punto de glándula verde: cuanto más puntos se establecen, más precisa será el área de la glándula. (20) 27 ● Finalizando el examen de meibografía. Una vez que se hayan colocado todos los puntos de la glándula, se hace clic en el botón para finalizar la fase de edición. El área de la glándula sana se dibujará en verde, mientras que el área de la pérdida será roja como muestra la figura 14.A. El puntaje del área de pérdida se calcula junto con un grado preestablecido en la escala meibomiana, similar a la que plantea la figura 14.B.(20) 7.2. NIBUT. Dentro de los estudios de superficie nos encontramos con el BUT y el NIBUT, ambos exámenes miden el tiempo de ruptura del film lagrimal, pero el BUT normalmente se realiza de forma invasiva, aplicando fluoresceína a la lágrima del paciente para luego poder reconocer a través de la lámpara de hendidura con filtro azul, el momento que aparecen estrías sobre la superficie ocular, las cuales indican que se ha perdido la indemnidad del film lagrimal. El NIBUT logra medir de una forma automatizada y sin la necesidad de aplicar ningún tipo de tinción, el tiempo de ruptura de la lágrima, a través de un equipo especializado (Schwind Sirius para el caso de este proyecto). La importancia clínica de los resultados entregados en este examen radica en evaluar la eficacia que tiene la capa lipídica secretada por las GM en evitar la evaporación de la lágrima y la mantención de la tensión superficial de esta. (22) El propósito del análisis de ruptura de la película lagrimal es evaluar la integridad de la película lagrimal extendida sobre la superficie corneal anterior del paciente a lo largo del tiempo. Esta prueba se realiza a través de la videoqueratoscopia, el video graba los anillos de plácido proyectados en la córnea del paciente. El reflejo perfecto de los anillos del disco está garantizado por la distribución uniforme de la película lagrimal en la superficie corneal anterior: cualquier distorsión o interrupción de esta superficie hace que uno o más de los anillos reflejados del disco 28 se deformen o se rompan a menudo, mostrando exactamente cuándo y dónde ha ocurrido la ruptura. El sistema procesa el video en tiempo real y de manera autónoma, también realiza la medición sin necesidad de que el usuario intervenga. (22) NIF-BUT es el tiempo, expresado en segundos y décimas de segundo, que transcurre entre el momento en que el párpado se abre de nuevo después de uno o más parpadeos y la primera ruptura de la película lágrima o el momento en que se produce el siguiente parpadeo. Es la medida clínica más relevante, ya que los pacientes con película lagrimal en condiciones óptimas no deben presentar ninguna ruptura durante un tiempo que varía entre 10 y 17 segundos. Sin embargo, dicha medición no toma en cuenta ninguna ruptura que pueda ocurrir después de la primera, lo que limita la evaluación general de la condición de salud de la película lagrimal. (22) NIAvg-BuT introduce una medida auxiliar y complementaria, es decir, el tiempo promedio de ruptura de la película lagrimal que se mide promediando los tiempos de todas las secciones del disco reflejado que realmente se rompieron a lo largo del examen. Dicho valor puede usarse arbitrariamente para obtener un diagnóstico más preciso, junto con el NIF-BUT. Por ejemplo: un valor NIF-BUT de 3 segundos indicaría una condición de mala salud de la película lagrimal, ya que al menos un sector de la película se rompió en 3 segundos después del parpadeo; sin embargo, si el valor NIAvg-BuT asociado mide 10 segundos, esto indicaría que, en promedio, los demás sectores se degradaron considerablemente más tarde, lo que atenuaría la negatividad de los resultados del examen. (22) Se debe comenzar centrando los anillos de plácido en la córnea del paciente, la fase de centrado es extremadamente importante ya que la confiabilidad final del examen puede verse comprometida 29 por un enfoque deficiente. Luego, para realizar la medición se indica al paciente que parpadee dos veces, luego el sistema comienza a tomar medidas automáticamente, la medición y la filmación se detienen automáticamente cuando el paciente vuelve a cerrar los párpados o cuando se presiona nuevamente el botón del joystick. (22) El análisis de la película lagrimal muestra varios mapas y gráficos en la misma pantalla (ver figura 15). Dentro de los cuales podemos encontrar: 1. Escala de ruptura: La escala cromática de ruptura proporciona una retroalimentación intuitiva para respaldar los valores numéricos NIF-BUT y NIAvg-But. ● Un tiempo de ruptura de la película lagrimal que se encuentre dentro de un rango de 0 a 4 segundos debe considerarse una condición no saludable. ● Un tiempo dentro de un rango de 4 y 10 segundos puede considerarse inferior al estándar y, por lo tanto, debe evaluarse individualmente, teniendo en cuenta los otros parámetros para el paciente. ● Un tiempo de más de 10 segundos generalmente indica buenas condiciones de la película lagrimal y puede atribuirse a un paciente sano. ● El tiempo máximo permitido por el software es de 17 segundos, ya que el tiempo de integridad de la película lagrimal que excede esa cantidad de tiempo no es relevante desde el punto de vista clínico y no respalda el análisis de ninguna manera. 2. Reproductor de medios: El primer cuadrante muestra un video inalterado de la videoqueratoscopia. La grabación comienza en el momento en que el paciente parpadea 30 hasta la acción que determina el final de la medición (el parpadeo sucesivo, la presión del botón del joystick, el final del tiempo máximo permitido). 3. Mapa del flujo de ruptura: El segundo mapa del cuadrante es dinámico y cambia en tiempo real de acuerdo con el video que se está reproduciendo a su izquierda. El propósito de este mapa es resaltar, cuadro tras cuadro, en qué áreas de las rupturas del disco se están produciendo y la magnitud aproximada de su gravedad. El color amarillo indica una ligera ruptura, que probablemente es apenas visible a simple vista; el color rojo brillante indica una ruptura más severa, probablemente una interrupción abrupta de uno o más de los anillos. 4. Mapa del flujo de ruptura: El tercer cuadrante muestra un gráfico que resume la línea de tiempo del examen (el eje X es el tiempo en segundos, el eje Y es el porcentaje de ruptura). La línea del gráfico permanece verde hasta que se produce la primera ruptura, luego se vuelve roja e indica el porcentaje del área del ojo examinado que se rompe en el momento correspondiente. Las líneas verticales negras indican NIF-BUT y NIAvg-But, respectivamente. 5. Mapa de ruptura: El mapa está dividido en sectores radiales y muestra la evolución en el tiempo de cada sector en términos de integridad de la película lagrimal, de acuerdo con la siguiente interpretación: ● Las secciones opacas y transparentes muestran áreas del mapa que no se han considerado en la medición final del tiempo de ruptura, probablemente debido al 31 hecho de que incluyeron áreas de los párpados, pestañas o simplemente porque no se consideraron suficientemente confiables. ● Las secciones verdes sin valores numéricos indican aquellas áreas del mapa en las que la película lagrimal ha permanecido intacta durante todo el examen. ● Los sectores que contienen valores numéricos indican aquellas áreas del mapa en las que una película lagrimal se ha roto: el valor numérico muestra el momento exacto en el que ocurrió el primer deterioro del sector, y dicho valor se marca en rojo en caso de que represente el sector que se separó primero en el mapa (primer sector de ruptura). Además, al valor numérico se le asocia un color que indica la "gravedad" de la separación: un cambio de color a verde significa que la ruptura se produjo en condiciones normales, es decir, después de unos 10 segundos desde el comienzo de la prueba. Un cambio de color a rojo indica que la separación es más severa, es decir, que ocurrió en unos pocos segundos. 6. Exámenes vinculados: Cuando se toman más adquisiciones para los mismos pacientes, los datos promedios se muestran aquí y las otras adquisiciones se alinean como hipervínculos seleccionables. Al hacer clic en el enlace se carga el examen correspondiente y se cierra el actual. Es recomendable realizar más de una prueba por paciente, ya que el análisis de ruptura de la película puede variar ligeramente de una adquisición a otra. Tres adquisiciones consecutivas son la mejor opción para obtener los resultados más confiables. (22) 32 DISEÑO TEÓRICO 1. Problema de investigación No existen estudios que correlacionen el NIF-BUT con el porcentaje de pérdida de las Glándulas de Meibomio mediante el análisis de las imágenes del equipo Schwind Sirius, de los pacientes residentes en Santiago de Chile. 2. Hipótesis A mayor porcentaje de pérdida de las glándulas de meibomio, los pacientes presentaran menores tiempos de ruptura inicial del film lagrimal. 3. Objetivo General Comprobar la relación entre el porcentaje de pérdida de las glándulas de meibomio con el tiempo inicial de ruptura de la lágrima. 4. Objetivos Específicos ● Determinar si existe correlación entre el porcentaje de pérdida de las glándulas de meibomio con el NIF-BUT y la edad. ● Determinar si existe correlación entre el tipo morfológico de las glándulas de meibomio con el NIF-BUT. 33 5. Variables: ● Dependientes: - Curva automatizada de la alteración de la película Lagrimal. Variable Tipo de Variable Definición Operacional Instrumento de medición NIF-BUT Cuantitativa/continua Tiempo en segundos Valor entregado por el donde ocurre el primer equipo Schwind Sirius. quiebre de la película lagrimal. ● Independientes: - Porcentaje de pérdida de las glándulas de meibomio. - Morfología de las glándulas de meibomio. Variable Tipo de Variable Definición operacional Instrumento de medición Sexo cualitativa / nominal Hombre / Mujer Ficha clínica Edad Cuantitativa/discreta Años de vida Ficha clínica Porcentaje de pérdida. Valor entregado por el Pérdida de Cuantitativa/continua glándulas de equipo Schwind Sirius. Meibomio 34 Morfología de las Cualitativa/nominal - Vertical: cuando el ducto de Descripción glándulas la glándula es recto. Meibomio de de las glándulas de Meibomio - Tortuosas: cuando el ducto según Zhao Y., Chen S., sufre un cambio de dirección Wang S., Chen Y., Li J., en un ángulo determinado. Fu Y., et al. - Sobrepuestas: el ducto de la significance The of glándula se recuesta sobre uno meibomian gland changes o más ductos adyacentes. in asymptomatic children. - Gancho: se observa el ducto Elsevier. 2018; 1-5. proximal con forma de anzuelo. - Forma de U: cuando la parte proximal de dos ductos se unen formando una “U”. 35 DISEÑO METODOLÓGICO 1. Tipo de Estudio: El diseño del estudio es de tipo no experimental, transversal, correlacional y analítico. En este, no se manipuló ninguna variable, ya que solo se basó en la observación de exámenes ya realizados en los pacientes que fueron atendidos entre los años 2016 a 2018 en el Centro Oftalmológico Dr. Losada R. Además, al ser un estudio correlacional y analítico, buscó determinar la relación entre dos o más variables utilizando información estadística. 2. Población y muestra: Universo: Pacientes que se realizaron exámenes de superficie en el Centro Oftalmológico Dr. Losada R, ubicado en la comuna de Vitacura, Santiago. Población: Pacientes que se realizaron el NIBUT y la meibografía en el Centro Oftalmológico Dr. Losada R, ubicado en la comuna de Vitacura, Santiago entre los años 2016 y 2018. Muestra: Base de datos anonimizada de pacientes que se realizaron el NIBUT y la meibografía en el Centro Oftalmológico Dr. Losada R, ubicado en la comuna de Vitacura, Santiago entre los años 2016 y 2018. 36 3. Criterios de inclusión y exclusión: La población se enfocó en todos los pacientes del Centro Oftalmológico Dr. Losada R que dentro de los exámenes de superficie se realizaron el NIBUT y la meibografía. A partir de estos pacientes la TM del centro realizó una base de datos bajos los siguientes criterios: ● Criterios de inclusión: ○ Pacientes que se les haya realizado la Meibografía en párpado superior e inferior de ambos ojos, en conjunto de un NIBUT. ● Criterios de exclusión: ○ Pacientes en tratamiento glaucomatoso. ○ Pacientes en tratamiento con ojo seco. ○ Usuarios de LC. ○ Pacientes con cirugías refractivas anteriores. ○ Imágenes con obstrucción glandular significativa. ○ Imágenes que presentaban alteraciones considerables a nivel palpebral. ○ Imágenes donde la conjuntiva tarsal no se encontraba expuesta. Luego de la aplicación de estos criterios se obtuvo una base de datos con 276 imágenes correspondientes a 50 pacientes, la cual se nos fue entregada anonimizada. A esta base de datos se aplicaron los criterios de inclusión y exclusión propuestos para este estudio, los cuales corresponden a: ● Criterios de inclusión: o Pacientes que contaran con al menos 4 Meibografía para el estudio (una por párpado) que sean analizables por el equipo. 37 o Pacientes que contaran con al menos 1 imágen del NIBUT analizable por el equipo en ambos ojos. ● Criterios de exclusión. o Pacientes que no tuvieran alguno de los exámenes especificados anteriormente. o Imágenes meibográficas que no fueran acorde a las necesidades básicas para el análisis, que presentaran poca nitidez o no podían ser analizadas por el equipo. o Imágenes del NIBUT que no fueron acorde a las necesidades básicas para el análisis, que presentaron anillos descentrados o no podían ser visualizados. Luego de aplicados los criterios de esta investigación llegamos a un total de 204 exámenes correspondientes a 136 meibografías y 68 NIBUT, pertenecientes a AO de 34 pacientes. 38 MATERIALES Y MÉTODOS 1. Materiales Base de datos: Se utilizó una base de datos anonimizada y creada por la TM Paula Fuentes. Esta base de datos se formuló a partir de 276 imágenes de 50 pacientes, las cuales corresponden a Meibografía de párpados superiores e inferiores y NIBUT de ambos ojos. 2. Procedimientos Se recibió la base de datos previamente anonimizada, luego se examinó y se realizó una limpieza según nuestros propios criterios de inclusión y exclusión. Posterior a esto, fueron tabulados todos los datos en un Excel®️ para así realizar el análisis estadístico en el programa STATA 13.0. 3. Presentación de resultados Utilizaremos los siguientes recursos para mostrar de forma clara los resultados que obtendremos en este estudio: ● Para mostrar la estadística descriptiva aplicada en la investigación se utilizaron: ○ Sexo: Gráfico de torta y tablas. ○ Edades: Tablas. ○ NIF-BUT: Tablas. ○ Porcentaje de pérdida de Glándulas de Meibomio: Gráfico de barras. ○ Meiboscore: Tablas y gráfico de barras. ○ Morfología GM: Gráficos de barras. 39 ● Para la correlación entre las variables se utilizo un grafico y tabla realizado por STATA 13.0. ● Para la regresión lineal múltiple se realizo a través de STATA 13.0 una tabla. ● Para el análisis cualitativo de la morfología de las glándulas de meibomio, se utilizó gráfico de torta. 4. Análisis de los datos. En primer lugar, se examinó la normalidad de los datos mediante el test de Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad de los residuos del modelo, revelando que, los datos no seguían una distribución normal. En consecuencia, se optó por utilizar la variable del NIF-BUT en forma de LogNIF-BUT en ciertas ocasiones, para así obtener normalidad de la variable. Iniciando con el análisis descriptivo el cual se utilizaron las variables de forma normal, se presentaron los resultados en forma de media, sd, máximo y mínimo en tablas extraídas del programa STATA 13.0. Luego para ver la diferencia entre sexo de las variables se utilizó estadística no paramétrica, eligiendo el test de Mann-Whitney. En el caso de la variable porcentaje de pérdida de GM del párpado superior y del párpado inferior se utilizó la prueba t con varianzas iguales. Para calcular el coeficiente de correlación entre las variables, se incluyó el LogNIF-BUT y se estudiaron las posibles asociaciones entre variables con el test de Spearman. Con el cual se determinó si existía algún nivel de significancia (p<0.05). 40 Debido a que estamos en presencia de tres variables independientes que podrían alterar la variable respuesta es que se utilizó una regresión lineal múltiple, la que para su análisis estadístico requirió plantear la siguiente hipótesis nula y su respectiva fórmula o modelo estadístico: H0: El porcentaje de pérdida de las glándulas de meibomio de los párpados superior e inferior y la edad no influyen en el NIF-BUT. 𝑦 = β0 + β1x1 + β2x2 + β3x3 Donde: NIF-BUT (s) = β0 + β1 * pérdida de GM en párpado superior (%) + β2 * pérdida de GM en párpado inferior (%) + β3 * edad (años) Para la evaluación del comportamiento de la variable cualitativa, se utilizó un gráfico de torta que nos muestra distribución de la morfología de las glándulas de meibomio en la población. 41 RESULTADOS Para esta investigación se utilizo una muestra inicial de 276 exámenes correspondientes a 50 pacientes. En OD fueron contabilizadas 87 meibografías de las cuales 37 pertenecen a párpado superior y 50 a párpado inferior. Por otro lado, en OI se contaron 39 correspondientes a párpado superior y 50 a párpado inferior, lo que lleva a un total de 89 exámenes. Además, fueron obtenidos 100 archivos NIBUT para ambos ojos. Luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión propios de esta investigación llegamos a un total de 204 exámenes correspondientes a 136 meibografías y 68 NIBUT, pertenecientes a AO de 34 pacientes. Posterior a esto se evaluó un ojo único por paciente que fue seleccionado de modo aleatorio. De los 34 pacientes utilizados en esta investigación, 9 son hombres y 25 mujeres (Figura 1). Figura 1. Distribución de la población según sexo. 42 Realizando el análisis descriptivo de edad según sexo obtuvimos los resultados mostrados en la tabla 1. Tabla 1. Distribución de edad según sexo. Sexo Media SD Min Max Hombre 38.778 18.123 22 68 49.96 19.997 20 84 Mujer ● NIF-BUT Para el análisis del NIF-BUT se utilizaron los resultados de 34 pacientes, de los cuales 5 no presentaron un quiebre del film lagrimal dentro de los 17 segundos máximos, que analiza el equipo y los 29 restantes obtuvieron valores menores a 17 segundos. De los cuales se distribuyen en 22 mujeres y 7 hombres. Además, podemos agregar que de los 29 pacientes solo 4 obtuvieron un resultado mayor a 10s. Realizando el análisis descriptivo del NIF-BUT obtuvimos los siguientes resultados mostrados en la tabla 2. Tabla 2. Análisis descriptivo de NIF-BUT. Variable NIF-BUT Obs Media SD Min Max 29 5.576 3.478 1.2 14.2 43 Además, en la tabla 3 se muestra cómo se distribuyeron los resultados del NIF-BUT según sexo. Tabla 3. Análisis descriptivo de NIF-BUT según sexo. Sexo Media SD Min Max Hombre 6.671 2.881 2 10.5 Mujer 5.227 3.638 1.2 14.2 Los promedios del NIFBUT en hombres y mujeres no tienen una correlación significativa (r = 1.403, p = 0.1607). ● Porcentaje de pérdida de Glándulas de Meibomio. Analizando el porcentaje de pérdida de glándulas de los párpados superior e inferior de los 34 pacientes podemos observar en la tabla 4 los resultados obtenidos. Tabla 4. Análisis descriptivo del porcentaje de pérdida de las GM. Variable Obs Media SD Min Max Párpado Superior 34 26.241 13.884 6.3 65.8 Párpado Inferior 34 30.621 16.061 6.9 73.5 El porcentaje de pérdida de las GM entre párpado superior y párpado inferior tienen una correlación no significativa (r = -1.2029, p = 0.2333). 44 Además, se analizó por separado el porcentaje de pérdida de las GM entre hombres y mujeres, los cuales se encuentran representados en las siguientes tablas. Tabla 5. Análisis descriptivo del porcentaje de pérdida de GM en párpado superior según sexo. Sexo Media SD Min Max Hombres 25.644 14.517 8.6 57.7 Mujeres 26.456 13.95 6.3 65.8 La diferencia de pérdida de las GM para parpado superior entre hombres y mujeres no es significativa (r = -0.176, p = 0.8606). Tabla 6. Análisis descriptivo del porcentaje de pérdida de GM en párpado inferior según sexo. Sexo Media SD Min Max Hombres 41.456 21.661 11.6 73.5 Mujeres 26.72 11.764 6.9 49.5 La diferencia de pérdida de las GM para párpado inferior entre hombres y mujeres no es significativa (r = 1.796, p = 0.0725). 45 ● Meiboscore Para este índice se analizaron las 34 meibografías de la muestra, siendo estudiados por separado el párpado superior del inferior, obteniendo las medidas de tendencia visualizadas en la tabla 7. Tabla 7. Análisis descriptivo del Meiboscore. Obs Media SD Min Max Párpado Superior 34 1.5 0.788 0 3 Párpado Inferior 34 1.647 0.691 0 3 La distribución del Meiboscore para párpado superior e inferior se visualiza en la figura 2. Figura 2. Distribución del promedio (%) de los grados del Meiboscore comparando párpado superior e inferior. Analizando la morfología de las glándulas entregadas por la base de datos, tanto de los párpados superior e inferior, podemos visualizar en la figura 3 los promedios respecto a la morfología de las glándulas encontradas en ambos párpados. 46 Figura 3. Gráfico de la distribución de la morfología de las glándulas de meibomio en la población. Para continuar con los análisis estadísticos de nuestra muestra tuvimos que aplicar logaritmo a la variable dependiente, ya que esta no cumplía con los supuestos para poder ser aplicada a una regresión lineal múltiple. El primer análisis realizado con la variable LogNIF-BUT fue determinar el nivel de significación entre nuestras variables. Lo cual se puede visibilizar a continuación en la tabla 8. Tabla 8. Coeficiente de correlación de Spearman. perdid~s perdid~i lognif~t pérdida_ps 1.000 pérdida_pi 0.362 1.000 lognifbut 0.251 0.193 1.000 edad 0.5685* 0.170 -0.271 edad 1.000 * p<0.05 47 En la figura 4 podemos observar de forma gráfica la relación entre las variables. Figura 4. Gráficos con matrices de diagrama de dispersión entre las variables. 48 Para el análisis multivariable se aplicó el modelo de regresión lineal múltiple, obteniendo los resultados mostrados en la tabla 9. Tabla 9. Regresión lineal múltiple en relación con el LogNIF-BUT lognifbut Coef. St.Err. tvalue pvalue [95% Conf Interval] Sig pérdida_ps 0.024 0.009 2.64 0.014 0.005 0.043 ** pérdida_pi 0.003 0.007 0.47 0.642 -0.011 0.017 -0.020 0.006 -3.25 0.003 -0.032 -0.007 *** 1.664 0.350 4.75 0.000 0.943 2.386 *** edad Constant Mean dependent var 1.519 SD dependent var R-squared 0.343 Number of obs F-test 4.357 Prob > F Akaike crit. (AIC) 53.828 Bayesian crit. (BIC) 0.670 29 0.013 59.297 *** p<0.01, ** p<0.05, * p<0.1 Además, con los datos obtenidos en la tabla 9 fue posible construir la siguiente ecuación utilizando la exponencial de los coeficientes : NIF-BUT(s) = 0.155 * porcentaje de pérdida GM párpado superior (%) + 0.012 * porcentaje de pérdida GM párpado inferior (%) + 0.099 * edad (años) 49 DISCUSIÓN Uno de los principales causantes del ojo seco evaporativo es la DGM, es por esto que la evaluación morfológica de estas glándulas proporciona una información clínica importante para su futuro tratamiento. (24) Esta es la razón por la que este estudio quiso ahondar en la relación entre algunos de los exámenes diagnósticos. ● Muestra De los 50 pacientes que presentaban exámenes en la base de datos solo hubo 37 de ellos que tuvieron la meibografía de ambos párpados. Además, se restaron 3 pacientes por no presentar información demográfica que creímos era relevante para realizar nuestro estudio como la edad o el sexo. Al final de todo al aplicar los criterios de inclusión y exclusión a nuestra base de datos llegamos a una muestra de 34 pacientes, la cual, al realizar los respectivos análisis estadísticos obtuvimos que nuestro tamaño muestral no es significativo. Pero al comprarlo con otros estudios apreciamos que utilizan un n similar al nuestro, como el de Dogan A. et. al. (2016) (26) en donde presentan una muestra de 30 pacientes o el estudio de Eom et al. (2014) (28) en donde utilizaron 26 pacientes, o Álvarez C. (2016) (9) en donde estudió 48 pacientes, la diferencia fue que estos estudios se realizaron de manera prospectiva, es decir ellos mismos tomaron sus propias muestras, pudiendo saber a priori cuál debía ser el n para obtener una muestra significativa. Para poder analizar estadísticamente la muestra debimos realizar una selección aleatoria entre OD y OI de cada paciente ya que una de las condiciones para aplicar la correlación es que exista independencia entre las variables, es decir, que solo haya una observación por paciente. En el caso oftalmológico se pudiese considerar la existencia de una autocorrelación entre ambos ojos y por ende dos observaciones por paciente, es por esta razón que se realizó la elección de exámenes para un solo ojo. (25) 50 ● Edad y sexo. Respecto a la distribución de las edades podemos ver que se presentan en un rango bastante amplio tanto para hombres como para mujeres, Por otro lado, la distribución de sexo se encuentra más balanceada hacia las mujeres, siendo estas, tres cuartas partes de la muestra. Con respecto a esto podemos argumentar que estamos estudiando una alteración que tiende a ser mucho más prevalente en mujeres que en hombres como avalan los reportes del metaanálisis realizado por Stapleton et al. TFOS DWES II Epidemiology Report (2017) (15). ● NIF-BUT. Para realizar la estadística descriptiva de este examen se utilizaron solo los pacientes que tuviera un número determinado de tiempo de ruptura del film lagrimal, esto deja fuera a 5 pacientes que obtuvieron un resultado mayor a 17 segundos, que es el tiempo máximo por el que el equipo graba el video que analiza para entregar los resultados del NIBUT. Esto se debe a que los creadores del equipo determinaron según estudios internacionales, que este era el tiempo máximo prudente de medición ya que cualquier paciente que llegue a este tiempo o lo exceda se considerará que presenta una capa lipídica en óptimas condiciones. De los 29 pacientes que sí tuvieron un quiebre más prematuro encontramos una media de 5.576 s, lo cual está muy lejos del umbral de normalidad establecido que es sobre 10s. Esto nos indica que estamos frente a una muestra que presenta bajos tiempos de quiebre del film lagrimal en la gran mayoría de sus pacientes, de hecho, tan solo 4 de ellos presentaron resultados que se clasifican como no alterado. Si analizamos hombres versus mujeres, primero, debemos aclarar que, debido a nuestra distribución muestral según sexo tan poco equitativa, es difícil realizar una comparación significativa entre hombres y mujeres, ya que el principio básico de una comparación entre dos 51 cosas es que las muestras sean proporcionales la una con la otra. Dicho esto, podemos decir que la diferencia entre las medias de ambos grupos es estadísticamente no significativa, por lo que encontramos que los resultados entre hombres y mujeres son similares y no podemos discutir sobre una posible diferencia entre sexos en nuestra muestra. Pero existen otros estudios como el metaanálisis realizado por el subcomité de epidemiología de la TFOS (15), que indica que la mayor prevalencia de DED se presenta en mujeres, y también lo asocia linealmente con la edad. Es por esto que de forma superficial se cumple con un supuesto esperado, que al tener una población más joven de hombres que de mujeres, se esperaría que estos presentaran un mayor promedio de tiempo de ruptura del film lagrimal. Si realizamos la comparación de nuestros resultados con otros estudios similares, tenemos la investigación de Dogan A. et. al. (2016) (26) quienes, realizaron un estudio similar, donde presentan una muestra de 30 pacientes con resultados de NIBUT 8.7 士 5.7 (1.1–17.5) s, valores que son mayores a los de nuestro estudio 5.58 士 3.48 (1.2 - 14.2) s. Lo más rescatable de la comparación con este estudio es que ambos fueron realizados utilizando el mismo equipo Schwind Sirius de la marca italiana CSO. (26) ● Porcentaje de pérdida de Glándulas de Meibomio. Observando los resultados respecto al porcentaje de pérdida para la población total se concluye que no existe ninguna diferencia que sea estadísticamente significativa. Primero tenemos que la diferencia entre los promedios de los porcentajes de pérdidas de las GM entre párpado superior e inferior que nos harían pensar una inclinación hacia una mayor pérdida de glándulas en el párpado inferior pero estadísticamente esta diferencia no es significativa (r = -1.2029, p = 0.2333). Lo mismo pasa al comprar ambos sexos para el párpado superior e inferior. Como punto crítico de este examen debemos destacar que en este equipo es una medición operador-dependiente ya que 52 la demarcación del área palpebral y la delimitación de las glándulas se realiza de forma manual y puede existir una variabilidad en los resultados según el operador. Existen estudios como el de Dogan, AS. (2016) (26) que investigan la fiabilidad interexaminador de la meibografía, donde destaca que la concordancia interexaminador respecto al porcentaje de pérdida de las GM tiene un relación moderada a buena para el párpado superior, pero sólo moderada para el inferior. Esto se intenta justificar en parte a la disímil anatomía entre ambos párpados y la morfología de las GM entre estos, ya que el párpado inferior es de más rápido acceso para realizar la meibografía, pero es más complejo realizar una inversión satisfactoria de este que permita evidenciar la totalidad de las glándulas. A diferencia del párpado superior que realizada la eversión de este el tarso nos ayuda a evidenciar de forma clara, casi la totalidad de las glándulas. Además, se destaca que anatómicamente las GM del párpado superior son más largas y delgadas que las de párpado inferior, lo que permite una mejor delimitación de estas. ● Meiboscore. Con respecto al Meiboscore lo primero que podemos analizar es que se comporta similar al porcentaje de pérdida de las GM ya que este resultado viene de la graduación de este resultado en una escala de 5 niveles donde el grado 0 representa un párpado totalmente sano, el grado 1 representa los porcentajes de perdida menores al 25% y así sucesivamente hasta el grado 4 que representa una pérdida de las glándulas mayor al 75%. Cabe decir que no todos los equipos utilizan la misma escala para asignar un meiboscore por lo que este resultado no es comparable con cualquier otro estudio que haya realizado meibografía y definido un Meiboscore. Esto lo muestra Pult H. et al. (2012) (31), donde describe diferentes tipos de escalas ya descritas por otros autores. 53 ● Morfología GM Analizando la morfología de las glándulas entregada por la base de datos, se concluye que no existe un modelo estadístico adecuado para realizar nuestro objetivo de relacionar el tipo morfológico de las glándulas de meibomio con el NIF-BUT. Dado que, primero no existe una base teórica o estudios que entreguen más información respecto al comportamiento de la morfología de las GM, como, por ejemplo, la malignidad de la forma de la GM. Es por esto, que en este caso se optó solo por demostrar de manera gráfica la distribución de la morfología de las glándulas de meibomio en la población. Como podemos ver en el estudio de Zhao Y (2018) (11) solo describen la morfología de las GM, pero no si alguna de estas sería de tipo maligna. Además, Dogan A. et. al. (2018) (26) propone que, en caso de tener diferentes examinadores, se debe definir los factores que minimizarán las diferencias entre los examinadores para proporcionar la mayor consistencia a la hora de categorizar a las GM. Sería importante realizar a futuro, algún estudio que pueda determinar si la morfología de una GM se puede diferenciar entre sanas y no sanas. ● Coeficiente de correlación de Spearman. Al observar la tabla 8 fue posible distinguir el grado de asociación entre dos variables, para el porcentaje de pérdida de GM en el párpado superior con la edad se encontró una asociación positiva (r=0.5685) y media. Al utilizar un nivel de significancia del 0.05 se obtuvo que la correlación entre el porcentaje de pérdida de GM en el párpado superior y la edad es significativa. Para los porcentajes de pérdida de las GM en párpado superior e inferior indicó la existencia de una asociación mediana (r = 0,3619) pero aun así no logra ser significativo. Por otro lado, al observar el grado de asociación entre las demás variables podemos ver que no se encontraron relaciones entre ellas, es decir, existe una correlación débil y no poseen un nivel de 54 significancia. Algo importante de destacar es que se encontró una asociación negativa (r=-0.271) entre la edad y el LogNIF-BUT, lo que nos indica que cuando una variable aumenta la otra disminuye, es decir, a mayor edad encontraremos NIF-BUT menores. Al igual que el estudio de Sharanjeet-Kaur, et al. (2016) (34) se obtuvo relación significativa entre la edad y NIBUT (r = 0,50, p< 0,001) y también podemos ver que en otros estudios como el de Eom et al. (2014) (28) no se pudo demostrar una asociación significativa entre el BUT y la pérdida de GM en párpado superior ni en inferior. La principal diferencia entre dicho estudio y el nuestro es la técnica al adquirir el BUT puesto que en el de ellos hay mayor variabilidad interoperador, además para la toma de la meibografía utilizaron el Meibógrafo de no contacto BG-4M (Topcon Corp, Tokio, Japón). Quizás si hubiéramos incluido más exámenes de superficie se hubiera encontrado una mejor relación entre las variables, como Dogan et al. (2018) en donde analizan las variables BUT, NIBUT, OSDI, porcentaje de pérdida de GM y meiboscore llegando a resultados más concluyentes y relaciones entre exámenes, o como el estudio de Pult et al. (2012) (11) en donde propuso que la pérdida de GM en los párpados superior e inferior puede estar asociada con la puntuación del OSDI. Sería interesante comprobar, en futuras investigaciones, si existe una relación entre más exámenes de superficie tales como OSDI, NIBUT, Meibografía, interferometría, Schirmer, osmolaridad o inflammadry. ● Regresión Lineal Múltiple Al analizar los datos de la tabla 9 se observó que nuestro R-cuadrado es de 0.03433, lo cual explica el 34% de la variable dependiente. Además, se observa la significancia entre la edad y el porcentaje 55 de pérdida de las GM del párpado superior. Y que el modelo no es significativo (r= 4.357, p=0.013). Explicándonos que por cada año que tenga el paciente el NIFBUT disminuye en promedio y manteniendo las demás variables constantes en 0.197. En el estudio de este año de Rico-del-Viejo et al. tampoco encontraron diferencias estadísticamente significativas al relacionar la pérdida de las GM con el NIKBUT-fr ni con NIKBUT-avg, además solo mostró una correlación significativa cuando la edad era covariante, pero a diferencia de nuestro estudio se obtuvo una correlación negativa entre la pérdida de las GM del párpado superior con la edad. Por el contrario, en otra investigación (30) se encontró una asociación mediana significativa y con una pendiente positiva similar al comportamiento de nuestros datos, la diferencia en la significancia pudo deberse al número de nuestra muestra. Es interesante señalar que la relación encontrada se dio aun cuando los pacientes de este estudio contaban con un diagnóstico de ojo seco sin presencia de SS con DGM y nuestra cohorte correspondía a pacientes sanos. Otra diferencia entre el análisis de estos estudios y el de nuestra investigación es que utilizaron el meiboscore correspondiente al topógrafo Keratograph 5M (Oculus Optikgeräte GmbH, Wetzlar, Alemania), ya que su escala está graduada de 0 a 3 (donde 0 indica que no hay pérdida de GM y el 3 que hay una pérdida de MG mayor al 66%) (31) mientras que nuestro estudio incluyó como variable el porcentaje de la pérdida de GM. En ese sentido, es oportuno indicar la falta de estudios de las funciones accesorias del topógrafoaberrómetro Schwind Sirius (CSO, Florencia, Italia) tales como la meibografía y el NIBUT. Con base a esto es que el estudio de Dogan et al. nos permitió comparar los resultados una muestra de tamaño y demografía similar en un mismo equipo, ellos indicaron que no hubo una correlación entre el NIF-BUT y el porcentaje de pérdida de GM tanto para párpado superior como para párpado inferior.(26) Además, señalaron que la preferencia del párpado superior mejoría la evaluación de 56 las GM y su posterior análisis, lo que se asemeja con lo encontrado en nuestra investigación puesto que solo este párpado muestra un nivel moderado de asociación respecto al NIF-BUT. 57 CONCLUSIÓN Este estudio ha permitido demostrar que los pacientes no presentaron menores tiempos de ruptura Comentado [RCV1]: Este estudio ha permitido o no ha permitido demostrar inicial del film lagrimal a mayor porcentaje de pérdida de las glándulas de meibomio. Esto debido Comentado [RCV2]: Esto no va aquí, ya se explicito antes la muestra Acá la conclusión es respecto a que permitió o no permitió el estudio a que no existe una correlación entre el porcentaje de pérdida de las glándulas de meibomio con el tiempo inicial de ruptura de la lágrima para la muestra de este estudio. Además, podemos ver que en la investigación se encontró una relación inversa entre la edad y el NIF-BUT. Y que no se logró determinar si existe relación entre el tipo de morfología de las glándulas de meibomio con el NIF-BUT. Producto de lo expuesto anteriormente, es que hasta que no se encuentre un único test diagnóstico para la patología de ojo seco se debe recurrir a la combinación de diferentes pruebas y al correcto análisis de los resultados obtenidos, con el fin de que el diagnóstico del DED sea certero y así tratar de mejorar las alternativas del tratamiento. Debido a la variabilidad de resultados en los estudios publicados y los nuestros es que queda la invitación a futuros investigadores de realizar estudios relacionados al ojo seco, con el fin de mejorar la calidad de vida de nuestros futuros pacientes. Comentado [RCV3]: ¿qué variables debieran trabajar? ¿Que sugieren ustedes ?¿Qué variables que ustedes no controlaron o que aparecieron en el estudio ? 58 ANEXOS ANEXO 1: Párpado Superior y Glándulas Palpebrales. Figura 5. Párpado Superior y Glándulas Palpebrales (32). ANEXO 2: Superficie Ocular. Figura 6. Superficie Ocular (32). 59 ANEXO 3: Película Lagrimal. Figura 7. Película Lagrimal (2). ANEXO 4: Glándulas de Meibomio en los párpados superior e inferior. Figura 8. Glándulas de Meibomio en los párpados superior e inferior. (1) 60 ANEXO 5: Morfología de una glándula de Meibomio aislada. Figura 9. Morfología de una glándula de Meibomio aislada (8). ANEXO 6: Excreción de los lípidos por acción del músculo orbicular y del músculo de Riolan. Figura 10. Excreción de los lípidos por acción del músculo orbicular y del músculo de Riolan (10). 61 ANEXO 7: Morfología Glandular. Figura 11. Morfología Glandular (11). ANEXO 8: Círculo vicioso del ojo seco. Figura 12. Círculo vicioso del ojo seco(6). 62 ANEXO 9: Adquisición de meibografía, Captura de imagen, Definir límites y Trazar con puntos la glándula. Figura 13. Adquisición de meibografía. A. Captura de imagen, B. Definir límites, C. Trazar con puntos la glándula. (20) ANEXO 10: Meiboscore, Porcentaje de pérdida de GM y Grado de la Meibografía. A. B. Figura 14. Meiboscore (20). A. Porcentaje de pérdida de GM, B. Grado de la Meibografía. (20) 63 ANEXO 11: Análisis NIBUT del equipo Schwind Sirius. Figura 15. Análisis NIBUT del equipo Schwind Sirius. (22) ANEXO 12: Exámenes recomendados para estudio DED. Tabla 10. Exámenes recomendados para estudio DED (16). Secuencia de pruebas para el diagnóstico de ojo seco Historia Clínica Cuestionarios Tiempo de ruptura lagrimal Tinciones Test de Schirmer Estudio de glándula de Meibomio y expresión de estas Pruebas de laboratorio; bioquímica, citología 64 ANEXO 13: Resumen de algunas de las pruebas individuales y baterías de pruebas expuestas. Tabla 11. Resumen de algunas de las pruebas individuales y baterías de pruebas expuestas. Prueba Criterio de corte Sensibilidad (%) Especificidad (%) Aspecto evaluado Cuestionario de Mc Monnies >9 puntos 98 97 Sintomatología OSDI >12 puntos 79 83 Sintomatología Meniscometria <0.25 mm 88,9 77,8 Volumen Lagrimal Hilo rojo de fenol <12 mm /15 s 56 69 Volumen Lagrimal Schirmer I <5 mm / 5 min 47,2 100 Producción Lagrimal Schirmer I modificado <5 mm / 5 min 37,5 83,6 Producción Lagrimal Fluorofotometría <12% / min 72 80 Eliminación Lagrimal Aclaramiento lagrimal 1/16 - 1/32 83 40 Flujo Lagrimal IFL 74 mm min/% 74 63 Flujo Lagrimal BUT <10 s 77,8 38,9 Estabilidad Lagrimal NIBUT <10 s 82 86 Estabilidad Lagrimal <5 s 95,9 90,8 Estabilidad Lagrimal Criterio Rolando 82,2 92,5 Composición lagrimal Test de Ferning 65 Osmolaridad lagrimal Ver Tabla 3 (parte I) 85 Composición lagrimal Halo de lisis 24h (Lisozima) <21,5 mm 83 Concentración lactoferrina <1,5 mg/ mL Tinción Rosa de Bengala >3,5 puntos 25 90 Schirmer + RB (paralelo) ≤1 mm / min o tinción 77 49 Schirmer + BUT (paralelo) ≤1 mm / min o ≤10 seg 77 58 Schirmer + Osmo. (serie) ≤1 mm / min o >312 25 100 Composición lagrimal Composición lagrimal Estado de la superficie ocular ANEXO 14: Procedimientos ● Meibografía: Para realizar la meibografía se utiliza un lente 4x, el cual permitirá cubrir toda el área de las glándulas. El procedimiento para la toma del examen es el siguiente: Inicie la adquisición en vivo y prepare al paciente exponiendo las glándulas meibomianas del párpado superior y el inferior, en cualquier orden. Centrar las glándulas en la pantalla y enfocar la imagen moviendo el equipo hacia delante o hacia atrás con la ayuda del joystick. Tomar la foto con el botón joystick. La imagen adquirida se mostrará en la pantalla como una miniatura. Adquirir al menos una imagen para la tapa superior y una para la tapa inferior. Cuando se haya adquirido una cantidad satisfactoria de imágenes, salga de la adquisición de Live. 66 Una vez realizada las tomas se ingresa a la galería y se hace doble clic en la imagen deseada para iniciar la evaluación de las glándulas. El procedimiento es asistido por computadora, pero requiere un rastreo manual de los puntos de las glándulas. Una vez completada la evaluación, se guardará un porcentaje de pérdida de las glándulas de meibomio y se entregará el grado de alteración en la cual se encuentra el paciente. ● NIBUT: Para comenzar el examen se debe posicionar al paciente con mentón y frente apoyados correctamente, luego se debe centrar la proyección de los anillos de plácido en la córnea del paciente. Para realizar la medición se presiona el botón del joystick y se pide al paciente que parpadee dos veces y aguante el mayor tiempo que logre con los ojos abiertos, el sistema comienza a tomar medidas automáticamente luego del segundo parpadeo. Las mediciones y la filmación se detienen automáticamente cuando el paciente vuelve a cerrar los párpados o se acaban 17 segundos que es el tiempo máximo de medición. Una vez realizada la toma se ingresa a la galería y se hace doble clic en la imagen deseada para revisar resultados. 67 ANEXO 15: Certificado de Aprobación comité de Ética 68 69 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Craig J., Nichols K., Akpek E., Caffery B., Dua H., Joo C., et al. TFOS DWES II Definition and Classification Report. Ocul Surf. 2017; 15(3): 276-283. 2. Academia Americana de Oftalmología. Órbita y anexos oculares. En: Fundamentos y principios de oftalmología. Barcelona: Elsevier; 2008. p.21-34. 3. Reza M., Sullivan J., Corrêa Z., Augsburger J. Párpados y aparato lagrimal. En: Riordan P., Cunningham E., editor. Vaughan & Ausbury Oftalmología general. México, D.F.: McGraw-Hill; 2012. p.69-85. 4. Academia Americana de Oftalmología. Bioquímica y Metabolismo. En: Fundamentos y principios de oftalmología. 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