Química Hormonal y Eje Neuroendocrino

Composición Química de las Hormonas
Las hormonas son derivados de macromoléculas. Se originan a partir de proteínas
(glicoproteínas, péptidos, derivados peptídicos, análogos de aminoácidos) o lípidos.
Catecolaminas y hormona tiroideas son derivados de aminoácidos. Esteroides y
vitamina D son derivados del colesterol. Los retinoides son derivados de carotenoides
de la dieta. Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos. Recientemente se siguen
descubriendo hormonas y el campo de la endocrinología es cambiante. Con el
advenimiento de la biología molecular es posible secuenciar receptores basados en
secuencias homologas antes de descubrir la hormona.
El Eje Neuro-Endocrino
La hipófisis es la glándula encargada de regular la actividad de diferentes glándulas
endocrinas. El hipotálamo controla la actividad de la hipófisis, el sistema nervioso
central regula la actividad del hipotálamo y las hormonas producidas por las glándulas
endocrinas ejercen una retroalimentación sobre el hipotálamo y la hipófisis (figura 2).
Figura 2. Eje Sistema nervioso-hipotálamo-hipófisis-tiroides.
El hipotálamo es la parte del cerebro localizada debajo del tálamo y sobre el piso del
tercer ventrículo. Presenta una serie de núcleos grises que se encargan de elaborar los
mediadores que controlan la actividad de la adeno y la neurohipófisis. Existen
compuestos de naturaleza peptídica modificadores de la función de distintos grupos
celulares de la hipófisis denominados factores liberadores o inhibidores de acuerdo a su
acción.
Los mediadores que controlan la actividad de la adenohipófisis son liberados por las
fibras nerviosas que terminan a nivel del piso del cuarto ventrículo en la llamada
eminencia media. Dichas fibras vienen de pericariones localizados en los núcleos dorso
medial, ventromedial e infundibular del hipotálamo. Por su parte la neurohipófisis se
forma por las fibras nerviosas que parten de pericariones localizados en los núcleos
supraóptico y paraventricular del hipotálamo (figura 3)
El Sistema Porta-Hipofisiario
En el piso del cuarto ventrículo a nivel de la eminencia media se forma un plejo de
capilares drenado por vasos sanguíneos que descienden a la adenohipófisis y en ella de
nuevo se capilarizan (ver figura 3). Estos capilares de la eminencia media recogen los
factores liberadores o inhibidores y los transportan hasta la adenohipófisis donde se
encuentran las células blanco con receptores específicos para estos.
Adenohipófisis
La adenohipófisis está formada por un tejido glandular derivado de la pared superior de
la faringe. El epitelio de la faringe se invagina en dirección cefálica y se ponen en
contacto con una protrusión del hipotálamo que se invagina en dirección caudal dando
lugar a la eminencia media. Al fusionarse la pared de la faringe durante la invaginación
se forma una bolsa (de Rathke) la cual tiende a desaparecer con el desarrollo
embrionario dejando pequeños rastros de su existencia en forma de quistes localizados
en la parte intermedia de la adenohipófisis (figura 4).
Figura 3. Formación de la hipófisis.
La adenohipófisis presenta 3 regiones: la parte tuberal que rodea al tallo de la
hipófisis, la parte distal que ocupa forma el lóbulo posterior de la hipófisis y la parte
intermedia que separa la parte distal de la adenohipófisis de la neurohipófisis.
La adenohipófisis está formada por un tejido epitelial glandular endocrino muy celular y
ricamente vascularizado a tal punto que la mayoría de sus células hace vecindad con
capilares fenestrados (figura 4). Sus células tienden a agruparse en cordones y han sido
clasificadas de múltiples maneras acorde con sus características tintoriales. No se
desgaste estudiando estas características ya que hoy en día su identificación se hace al
revelar mediante anticuerpos (inmunohistoquímica) el producto almacenado en sus
gránulos citoplasmáticos (figura 4). Las células de la adenohipófisis se denominan de
acuerdo con el producto secretado por ellas.
Figura 4. Células de la adenohipófisis. A la derecha se observan células
somatotropas reconocidas por anticuerpos contra la hormona de crecimiento.
Las principales células de la adenohipófisis son:
• Somatotropas (hormona del crecimiento)
• Lactotropas (prolactina)
• Tirotropas (hormona estimulante del tiroides, TSH)
• Corticotropas (corticotropina, ACTH)
• Gonadotropas (LH y TSH)
Estas células liberan sus productos mediante un proceso controlado por los factores
liberadores o inhibidores secretados por el hipotálamo.
Hormonas Hipotalámicas
•
•
•
•
•
Tiene vida media corta en circulación, una vez liberadas de la eminencia media
actúan en forma exclusiva sobre las células blanco (específicas del lóbulo
anterior de la hipófisis) estimulando la secreción de hormonas hipofisiarias
aumentando su liberación en forma rápida.
Son péptidos que actúan a través de receptores con 7 dominios transmembrana
localizados en las células hipofisiarias y sus acciones son mediadas por proteína
G y un sistema transductor de señales hacia el interior de la célula blanco que
puede realizarse mediante mecanismo de fosfolípidos o activación de
adenilciclasa.
El aumento de calcio intracelular es prerrequisito para que ocurra la liberación
de trofinas hipofisiarias.
Las hormonas inhibitorias para su mecanismo de acción involucra la
participación de una proteína G inhibidora (Gi) con la consecuente inhibición de
la movilización de calcio intracelular.
La modificación del número o de la afinidad de receptores hipotalámicos es un
mecanismo de regulación importante de los ejes.
Péptidos Hipotalámicos-Hipofisiarios
TRH: precursor preproTRH y por clivaje da origen a la TRH. Es la responsable de
secreción de tirotrofina (TSH) y en menor grado de prolactina. El receptor de TRH es
una proteína asociada con proteína G que activa vía Gq la fosfolipasa C con segundos
mensajeros:IP3 y DAG. También se ha descrito aumento de cAMP tras la unión de TRH
a membranas de células tumorales de adenohipófisis. Las vías extrahipotalámicas donde
actúa la TRH intervienen en el control de diversas funciones coordinadas por el sistema
autónomo, como son la presión arterial, respiración, regulación de la temperatura, etc.
CRH: Es el principal sin ser exclusivo, regulador de ACTH, responsable por lo tanto
del control, hipotálamo-hipófisis glándula suprarrenal. Numerosas regiones del SNC
sintetizan este neuropéptido que participa en procesos diversos relacionados con
memoria, control de la ingestión e integración de la respuesta a situaciones de alarma
por lo que se cataloga como mediador importante en emociones y conductas. También
se ha descrito liberación de CRH por células inmunes. Al actuar sobre hipófisis,
mediante activación vía cAMP aumenta la concentración intracelular de calcio,
aumentando liberación de ACTH (evento potenciado por vasopresina que se libera
simultáneamente por la eminencia media junto con la CRH), secreción de β-endorfina y
la síntesis de la POMC. Se describen a la fecha 2 tipos de receptores: CHR-R1 y CHRR2 los primeros exclusivamente localizados en hipófisis. También se ha descrito una
proteína transportadora CRH-BP.
LHRH: Es un dacapéptido también llamado GnRH (hormona liberadora de
gonadotropinas) siendo su principal función estimular la liberación de la dos
gonadotropinas hipofisiarias FSH, LH, aunque no se considera exclusiva la acción en el
caso de la FSH y acompañada por otros factores como inhibina, activita y en ocasiones
por progesterona. A lo largo del ciclo menstrual se observan cambios independientes en
la secreción de gonadotrofinas confirmando la existencia de más de un factor para ese
ciclo. Se ha descrito un receptor de células gonadotróficas asociado a proteína
G/adenilciclasa. Se libera por estímulo cíclico de receptores y sus niveles se controlan
por “up regulation”. La “down regulation” se usa para fines terapéuticos.
GHRH: hormona liberadora de hormona de crecimiento. El precursor es elaborado en
hipotálamo y no se conocen otros sitios de síntesis diferentes en el SNC. Las
membranas de las células somatotropas presenta receptores para GHRH y la unión da
como resultado aumento de los niveles intracelulares de cAMP y calcio. Existe algo de
acción del sistema fosfolípidos-PKC que participa en incremento en la transcripción de
GH. La función de la GHRH es junto con la somatostatina controlar la secreción de GH
que es pulsátil. Distintos péptidos potencian su acción.
GHIH: posee precursor preprosomatostatina y origina dos formas de somatostatina una
con 14 y otra con 28 aminoácidos. La mayor parte de hormonas somatoninérgicas se
encuentran en el núcleo arcuato del hipotálamo. A lo largo del tubo digestivo
(estómago, duodeno, páncreas exocrino y endocrino) células del sistema APUD,
denominadas células D, sintetizan y liberan somatostatina. A concentraciones
fisiológicas al actuar sobre adenohipófisis la GHIH disminuye la secreción de GH y de
TSH y sus niveles elevados inhiben la secreción de PRL y ACTH (no se conoce la
relevancia de este hecho). Actúa a través de cAMP y análogos de este. Se encuentran
receptores asociados a neuronas GHRH. A nivel gastrointestinal y pancreático la
somatostatina disminuye la secreción de hormonas como gastrina, secretina, VIP,
insulina y glucagon; inhibe procesos de secreción ácida gástrica, secreción pancreática,
movilidad gástrica y absorción de nutrientes.
La liberación de las hormonas hipotálamicas es pulsátil y la vida media es muy corta. La
acción de las hormonas hipotálamicas estimulantes es contrarrestada por mecanismos de
retroalimentación negativa. Por ejemplo la TRH estimula la secreción de TSH a partir
de células tirotropas de la hipófisis. Pero esta liberación está sujeta a “feed back”
negativo ejercido por las hormonas tiroideas; además a nivel del hipotálamo disminuyen
la liberación de TRH y a nivel de hipófisis inhiben la síntesis de receptor para TRH; un
esquema general se presenta en la figura5.
Figura 5. Control de la secreción hipofisiaria por Hormonas hipotálamicas y por
factores periféricos
Recientemente se acepta que la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal tiene
papel inhibidor sobre otros ejes neuroendocrinos esto es cuando hay situación de alarma
se activa la respuesta al estrés inhibiéndose los ejes somatotrópico y gonadotrópico para
postergar funciones no esenciales para la supervivencia.
Hormonas de la Hipófisis
A continuación expresaremos algunos conceptos en relación a las hormonas que son
reguladas por el eje Hipotálamo-Hipófisis (ver Fig. 6).
Figura 6. Secreción de Hormonas hipotálamicas y acción sobre hipófisis y factores
periféricos
Adenohipófisis
En esta región son sintetizadas algunas hormonas con papeles relevantes en el sistema
endocrino; este grupo comprende la adrenocorticotrofina (ACTH) conforma con la
hormona melanoestimulante, endorfinas y otros péptidos el grupo de compuestos
derivados de la proopiomelanocortina. Otro grupo que vale la pena mencionar son las
gonadotropinas (hormona luteinizante, LH, folículo estimulante FSH y hormona
tiroestimulante, TSH) que comparten una cadena alfa idéntica estructuralmente; su
identidad inmunológica que la dan sus especificidades estructurales dependen de la
cadena beta de cada una. Igualmente se originan de la adenohipófisis la hormona de
crecimiento (GH) y la prolactina (PRL) que forman junto al lactógeno placentario (LP)
una familia de hormonas polipeptídicas con una secuencia homologa conservada. A
continuación se presentarán algunos aspectos relevantes de esas trofinas hipofisiarias.
Adrenocoricotrofina (ACTH, melanocortina (MC)
Las células corticotrópicas (basófilas) sintetizan un precursor la pro-opiomelamocortina
figura 7 (POMC) que dará origen entre otras sustancias (melanocitoestimulantes (MSH
comparte 14 aa de secuencia idéntica con ACTH figura 7, beta endorfinas) a la ACTH
controlado neurológicamente. Tanto la síntesis como la secreción de ACTH son
estimuladas por la CRH e inhibidas por glucocorticoides. La vasopresina en ciertas
circunstancias como hemorragias también puede incrementar la acción de la ACTH. La
ACTH se libera por ritmo circadiano. El total de su acción ocurre casi exclusivamente
sobre la corteza suprarrenal. La ACTH reconoce receptores (MC-2) que actúan
asociados a proteína Gs y el consecuente aumento del cAMP se traduce en efectos
agudos que incluyen:
Figura 7. Glucoproteína POMC que dan origen la ACTH y otros péptidos.
•
•
•
Aumento de la captación de colesterol LDL.
Aumento de la hidrólisis de esteres de colesterol.
Aumento de transporte de colesterol a la mitocondria (proteína STAR).
Y efectos crónicos a través de PKA como son:
• Aumento de síntesis y secreción de cortisol, andrógenos
(dehidroepiandrosterona y su sulfato) y aldosterona.
• Efectos proliferativos: El estímulo persistente de ACTH hipertrofia la glándula
suprarrenal por aumento de su vascularización).
Figura 8. Sititos de clivaje y secuencias compartidas de los péptidos derivados de la
POMC.
Hormona de Crecimiento (GH, Somatotrofina)
La síntesis y secreción de la GH tiene lugar en las células somatotropas de la
adenohipófisis, cuyo control se realiza a través del hipotálamo por varios factores
hormonales: por lo menos una hormona liberadora: GHRH y una inhibidora GHIH
conocida como Somatostatina. En circulación se encuentra en forma monomérica libre o
unida (casi un 50%) a un proteína transportadora GHBP y de las 2 formas se une a
receptores titulares específicos (tipo tirosincinasa JAK-2) para el inicio de la activación
de trascripción de proteínas entre las cuales se destaca la Somatomedina C o factor de
crecimiento similar a la insulina (IGF-1), sintetizado por los hepatocitos y localmente en
cartílagos. Este factor de crecimiento muy estudiado en la actualidad, dependiente de la
GH, también actúa por mecanismos paracrinos y autocrinos en numerosos tejidos a fin
de regular el crecimiento y la replicación celular.
Estructura
La hormona de crecimiento o GH pertenece junto con la prolactina y el lactógeno
placentario al conjunto de hormonas denominadas somatotropinas. Es un polipéptido
constituido por una sola cadena que en humanos se conforma por 191 aminoácidos con
un peso molecular de 22kDa y una secuencia definida para la especie humana, por lo
que en la actualidad se sintetiza por ingeniería genética (hGH) para el tratamiento en su
déficit, (en reemplazo de la hormona que debía ser extraída de cadáveres y que se uso
previo a este avance científico) con 2 puentes disulfuro intracatenarios que le da una
estructura secundaria en 4 alfa hélices que comparte con las demás somatotrofinas entre
otras hormonas (Figura 1).
Figura 1. Estructura Tetrahelicoidal de la Hormona de Crecimiento
Se originan variantes (por modificaciones postransduccionales, o por splicing) de
diferente peso molecular (20kDa, 44 kDa) con desigual actividad biológica siendo la
forma predominante la de 22 kDa. Se almacenan en las células somatotropas en
gránulos, dándoles su aspecto característico.
Regulación
La HG no tiene una glándula blanco, diferente a lo que sucede con otras hormonas
sintetizadas en la hipófisis (la TSH sobre tiroides, o la ACTH sobre suprarrenales),
ejerciendo sus acciones en numerosos tejidos, la mayoría no endocrinos. Sin embargo
entre el hipotálamo, la hipófisis y el hígado podría considerarse un eje para la GH por
los vínculos hormonales y los mecanismos de retroalimentación para la secreción y
acción de la GH.
Regulación en Hipotálamo
El hipotálamo sintetiza la GHRH que estimula tanto la síntesis como la secreción de GH
mientras que la GHIH (conocida como Somatostatina) tiene potente acción supresora
sobre la secreción de GH incluso frente a GHRH (ver figura 2), por lo que se usa como
tratamiento en paciente acromegálicos, cuando el adenoma (masa hiperproductora de la
hormona) no puede curarse mediante procedimientos quirúrgicos. Los 2 péptidos tanto
la estimulante como la inhibitoria de la liberación actúan a través de receptores
asociados a la proteína G localizada en la membrana de la célula somatotropa, pero la
GHRH eleva los niveles de cAMP mientras que GHIH los disminuye.
Otros péptidos sintetizados en el hipotálamo estimulan o inhiben la GH:
Estimulan
Galaxina
Ghrelina (Hexapéptido liberador de GH)
Inhiben
Neuropéptido Y
β- endorfina
IL-1
CRH
Figura 2. Esquema de Control Regulatorio de la GH de Estímulo por la GHRH y
de Inhibición por la SRIHE (GHIH)
Regulación Extrahipotalámica
Existen zonas extra hipotalámicas involucradas con la secreción de GH (como el
cerebro y el tronco encefálico).
En la adenohipófisis, en las células somatotropas la síntesis de GH es controlada por un
factor regulador de la trascripción llamado Pit-1 que es estimulado por las hormonas
tiroideas y es imprescindible para la secreción normal de la GH.
Los esteroides sexuales (estrógenos y andrógenos) aumentan los niveles de GH durante
la pubertad.
Los glucocorticoides a concentraciones bajas aumentan la secreción de GH mientras
que a concentraciones altas la disminuyen.
El IGF-1 es un potente inhibidor sobre la hipófisis para síntesis y secreción de GH.
Pulso de secreción de GH
La secreción de GH es pulsátil cada 2 – 3 horas se libera por la combinación de picos de
GHRH y valles (disminución) de la GHIH. En presencia de GHIH no ocurren pulsos
pero no se bloquea la síntesis de la hormona. Los pulsos se alternan con niveles basales
muy bajos de GH prácticamente indetectables. La liberación puede ser inducida por
estímulos fisiológicos como la ingestión de proteínas, el ejercicio físico sobre todo el
sueño lento. El patrón de secreción se modifica a lo largo de la vida con los máximos
niveles en el desarrollo puberal y adulto joven. Disminuyen a partir de los 25 años
siendo mínimos a partir de los 55-60 años disminución que tiene papel sobre la
disminución de la masa ósea y en los cambios relativos de la composición corporal con
aumento de la masa grasa y disminución de la masa muscular.
Transporte de la GH y de los Factores de Crecimiento
La GHBP o (GH binding protein) es sintetizada por varios tejidos, tiene alta afinidad
por la GH pero baja capacidad de transporte. Esta proteína es en realidad una parte del
receptor de GH (GHR) por lo que se sintetizan simultáneamente lo que permite un
adecuado control. Existe otra proteína trasportadora encargada del 5-10% circulante une
con baja afinidad pero altísima capacidad de trasporte. La vida media del GH es de
alrededor de 18 minutos.
En la actualidad se han descrito 10 tipos diferentes de proteínas transportadoras de
factores de crecimiento (similares a insulina) IGFBP. De ellas existen 6 que son más
afines y comparten similitud estructural. Las proteínas maduras pueden glucosilarse,
fosforilarse o sufrir proteólisis. Estos cambios postransduccionales modifican su
afinidad y por lo tato su acción biológica, tienen variaciones circadianas y disminuyen
al aumentar la edad. Las IGFBP son esenciales para el transporte y regulación biológica
de los IGF siendo sus principales funciones:
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Transporte de IGF en circulación y control de su paso del espacio vascular al
extravascular.
Regular (potenciar o inhibir) las acciones biológicas de los IGF.
Prolongar la vida media de los IGF en circulación.
Limita el acceso a los receptores.
Receptores de GH y factores de crecimiento
Figura 3 Complejo Hormona de Crecimiento/Receptor
La GH como otras hormonas tetrahelicoidales, actúan sobre receptores de membrana
(ver figura 3) asociados a la membrana vía JAK-2, STAT (transducción de señales y
activadores de la trascripción) y de las MAPK (Ver figura 4). Las somatomedinas o
factores de crecimiento insulínicos son polipéptidos que participan en la regulación del
crecimiento durante la etapa fetal y adulta de la vida, como también en metabolismo y
diferenciación celular.
Los receptores de IGF-1 son homólogos a los de la insulina, lo que permite existan
reacciones cruzadas entre ambos ligandos. La insulina se une con una afinidad 1000
veces menor al receptor de IGF-1 que la del ligando natural, mientras que este se une al
receptor de insulina con una afinidad 50 veces menor. El receptor de IGF-2 es más
parecido al de la GH y ni la insulina ni el IGF-1 se unen en forma significativa a él.
Funciones de la GH
ƒ La GH es uno de los principales factores que intervienen en la regulación del
crecimiento después del nacimiento, junto con la insulina, los glucocorticoides y
las hormonas tiroideas sobre crecimiento somático y desarrollo tisular. La GH
tiene un papel decisivo durante las 2 primeras décadas de la vida. Estimula el
crecimiento de huesos largos y de algunos tejidos blandos (crecimiento lineal
mediado por IGF-1).
ƒ Tiene efectos metabólicos destinados a aportar energía a los tejidos durante el
ayuno, ejercicio evitando la utilización de glucosa y facilitando utilización de de
ácidos grasos libres. Estimula la síntesis proteica al aumentar la captación de
aminoácidos y la trascripción génica. Tiene acción mitogénica. Estas y las
acciones sobre hueso las comparte con el IGF-1.
ƒ Tiene acciones propias sobre el cartílago de conjunción donde estimula
replicación y reproducción de células precursoras fibroblásticas para originar
precondrocitos sobre las que actúan posteriormente la IGF-1.
ƒ La IGF-1 actúa sobre el cartílago, como fue descrito, es inhibidor potente de la
GH (retroalimentación hipotalámica). No solo el tejido óseo es blanco para la
IGF-1, ejerce acciones en otros tejidos. Ejerce acciones paracrinas liberando
factores de crecimiento de origen vascular. A diferencia de la GH los niveles de
IGF-1 son relativamente constantes a lo largo del día, a semejanza varían según
las etapas de la vida siendo mayor su presencia durante la pubertad y
decreciendo en la vejez; por esta razón su medición es una herramienta para
evaluar hipofunción. El IGF-2 parece tener papel importante durante el
desarrollo fetal.
Trascripción
de genes
Metabolismo
Crecimiento:
Proliferación
Diferenciación
Figura 4. Algunas Acciones y Vías de la Hormona de Crecimiento
Crecimiento y Desarrollo
Durante el primer año de vida un niño crece de 25 a 30 cm. En el segundo año crece de
12 a 15 cm. Durante el resto de la infancia el crecimiento promedio es de 5 a 6 con por
año hasta el inicio de la pubertad. La pubertad implica un incremento en el ritmo de
crecimiento como también cambios en la composición corporal, aparición de
maduración sexual, modificaciones para alcanzar la capacidad reproductiva. El
comienzo de la pubertad ocurre a una edad ósea de 11 años en la niña y 13 años en lo
varones. El fin del crecimiento óseo ocurre a los 15 años en la mujer y 17-18 años en el
varón. En el pico de crecimiento que acompaña a la pubertad intervienen lo niveles
aumentados de GH, las variaciones descritas de IGF-1 y de las IGFBP. Los esteroides
sexuales estimulan la secreción de GH en la pubertad. Acelerar la maduración ósea hace
que se cierren los cartílagos epifisiarios, luego de 2 a 3 años de su inicio.
Prolactina (PRL)
Pertenece a la familia de las somatotropinas (junto con la GH y el lactógeno
placentario). Por su similitud con la GH hasta hace pocos años pudo diferenciarse de
esta última a quien también se le adjudicaba la función lactogénica. Se produce en las
células lactotrofas que son aproximadamente el 25% de la población de la
adenohipófisis que se estimulan en presencia de estrógenos, lo que explica su
incremento de tamaño durante el embarazo y sus valores más elevados en las mujeres
con relación a los hombres.
Estructura
Está conformada por una cadena única de 199 aminoácidos y 3 puentes bisulfuro (Ver
figura 5).
Figura 5. Estructura de la Prolactina (PRL)
Pulso de secreción de GH
La prolactina es secretada en pulsos y presenta un ritmo de secreción con los máximos
niveles en las horas de la noche, sin encontrarse hasta la fecha una asociación específica
con una fase de sueño.
Receptor y regulación de la Prolactina
La prolactina ejerce su acción sobre receptores de membrana muy parecidos a los de la
GH y otras hormonas tetrahelicoidales. Estos receptores son glucoproteínas de una sola
cadena. Una vez se realiza la unión, para la transducción de señales el receptor se
dimeriza y se inicia el reclutamiento de tirosina a través de JAK 2 y la activación de
factores de trascripción como el STAT (Ver figura 6).
La secreción de la prolactina está bajo el control negativo por parte del hipotálamo,
ejercido por la dopamina (Ver figura 6).
Distintos neuropéptidos estimulan la secreción de prolactina entre los que están la TRH,
la oxitócica, el VIP, la angiotensina II, la sustancia P entre otros. Ninguno de ellos
estimula la secreción de forma específica. Recientemente se describió un péptido
denominado PRP (practin releasing peptide) que tiene receptores específicos en las
células lactotropas. El PRP se una con alta afinidad a los receptores de PRL y activa los
niveles de Adenil ciclasa; sin embargo para poder ser considerado como la" hormona
liberadora de PRL" todavía falta su caracterización inmunohistoquímica en el
hipotálamo y demostrar su presencia en la sangre del sistema porta hipotalámico.
Figura 6 Transducción de Señales y Control Negativo de la Dopamina sobre la
Secreción de Prolactina (PRL)
Función
Los niveles elevados de estrógenos disminuyen a la síntesis y liberación de dopamina
hacia la sangre portal con lo que se reduce el efecto inhibidor ejercido por el hipotálamo
sobre la secreción de PRL. Concentraciones elevadas de esta también regulan la
actividad del sistema dopaminérgico tuberoinfundibular y ejercen un feetback negativo:
cuando las concentraciones de PRL están elevadas, la secreción de dopamina se
incrementa a fin de que las concentraciones de PRL vuelvan a la normalidad.
Funciones de la prolactina
La principal función de la prolactina es inducir el crecimiento de la glándula mamaria y
la correspondiente secreción de leche después del parto. Previamente, la glándula
mamaria es preparada para su función por un grupo de hormonas que incluyen la
progesterona, estrógenos, glucocorticoides, insulina y hormona tiroidea. Cuando la
prolactina se une a su receptor en la membrana de las células alveolares conduce a
trascripción de genes que codifican para las proteínas de la leche materna. Los cambios
más notorios en la concentración perica de PRL tienen lugar durante el embarazo y la
lactancia. La concentración de PRL aumenta por estímulo de niveles de estradiol casi
hasta 10 veces por encima del valor inicial durante el embarazo (el gen de PRL posee un
elemento de respuesta a estrógenos aumentando sus síntesis y secreción), cae después
del parto, y se eleva posteriormente al inicio del amamantamiento en respuesta a la
succión del bebe ver figura 7 (este estímulo es mediado por la oxitocina que llega a la
adenohipófisis desde el lóbulo posterior a través de los vasos portales cortos).
PROLACTINA – PRODUCCION DE LECHE
La estimulación de la glándula
activa la prolactina para
producir leche para la siguiente
lactación
Acción central sobre la
producción de leche
La succión del bebé estimula la
glándula
Figura 7 Estímulo de la Succión sobre la Liberación de Prolactina
A nivel de ovarios la prolactina tiene un efecto deletéreo sobre la producción de
estrógenos. En los testículos, cuando está aumentada, inducen la disminución de la
síntesis de testosterona. La hiperprolactinemia es una causa relativamente frecuente en
el hombre de hipogonadismo o disfunción eréctil o las dos.
Una función muy importante de la prolactina corresponde a su capacidad para estimular
el sistema inmune; la prolactina actúa sobre los linfocitos T, aumenta la secreción de IL2 lo que produce como respuesta proliferación de estas mismas células T.
Otro importante estímulo de secreción de PRL son las situaciones de stress como un
infarto de miocardio, un trauma importante o una cirugía mayor e incluso la
venopunción cuando se extrae una muestra de sangre puede elevar los niveles
plasmáticos de PRL, lo que debe ser tenido en cuenta cuando se evalúan los resultados.
Bioquímica de Hormonas de la Hipófisis posterior.
Hipófisis Posterior
Las terminaciones de las neuronas hipotalámicas conforman la neurohipófisis o
hipófisis posterior y aunque hacen parte del sistema nervioso funcionan como glándula
de secreción interna (Ver figura 22). La principal hormona elaborada allí es la
vasopresina (potente acción vasoconstrictora) conocida también como
antidiurética (HAD por su papel en reabsorción de agua y concentración de la
orina). La otra hormona sintetizada es la oxitocina, estimula las contracciones del útero
y tiene papel importante en el parto y la lactancia y en el inicio de varias de las
conductas maternas.
La Neurohipófisis a diferencia de la adenohipófisis no presenta una estructura glandular
sino fibrilar debido a la presencia de fibras nerviosas y células neurogliales (glia
hipofisiaria).
Figura 22 a. Izquierda: Neurohipófisis. Derecha: Lóbulo Posterior (PP) y Lóbulo
Anterior (AP) de la Hipófisis.
Estructura química
Las hormonas de la neurohipófisis son peptídicas, las 2 difieren entre sí por 2
aminoácidos, y son sintetizadas como parte de prohormonas de elevado peso molecular
en células específicas de los núcleos supraóptico y paravetricular. El precursor se
empaqueta en gránulos de secreción que viaja por flujo axoplásmico desde los núcleos
hasta la neurohipófisis. La prohormona en los gránulos por lisis enzimática genera
hormona activa y una proteína llamada neurofisina. La despolarización de la membrana
favorece exocitosis y se libera el contenido de los gránulos; las hormonas circulan como
polipéptidos sin unirse a proteínas de transporte por lo que sus vidas medias son muy
cortas (inferior a 8 minutos).
Hormona Antidiurética
Osmorregulación
La osmolaridad del plasma aumenta por las pérdidas de agua (incremento de diuresis,
sudoración, vómitos o diarrea) estimula secreción de HAD a través de receptores
localizados en hipotálamo. La mayor osmolaridad del plasma lleva a disminución de
agua en las osmorreceptoras estimulando la liberación de HAD por estímulos
colinérgicos con respuesta muy fina, por debajo de 280mOsm/kg no se produce
liberación, pero con pequeños cambios del orden de 1-2% de osmolaridad, ocurre
secreción aumentada de HAD. La sensibilidad de los osmorreceptores aumenta con la
presencia de angiotensina II de la que se conoce síntesis local en el hipotálamo. Las
variaciones osmóticas no son suficientes para estimular la sed salvo en cambios de gran
magnitud en donde se activa el llamado centro de la sed.
Figura 23. Componentes Estructurales de la Hipófisis Posterior
La secreción de HAD puede estar regulada por modificaciones de volumen plasmático y
por cambios de presión arterial. Son receptores de estiramiento:
Arco aórtico, seno carotídeo (presión elevada) aurícula izquierda (presión baja)
comunicados por nervio vago y glosofaríngeo. Disminuciones del volumen sanguíneo
mayor al 5% o disminución de presión arterial media mayor al 5%, liberan HAD. La
hipovolemia conduce a la liberación de angiotensina II que estimula liberación de ADH
dando como resultado incremento de la presión arterial y de la retención de agua. La
vasopresina estimula liberación de ACTH con consecuente liberación de cortisol que
contribuye a aumentar el efecto presor de las catecolaminas.
Ante la ausencia de cambios significativos del volumen plasmático (condiciones
normales), el sistema osmorregulador es el encargado de la liberación de HAD.
Efectos de la HAD
El principal efecto de la ADH es inducir la absorción de agua en el túbulo contorneado
distal y en el túbulo colecto en la neurona lo que se traduce en una orina concentrada
por disminución de la pérdida de agua por la orina. De esa forma disminuye la
osmolaridad plasmática que propició la liberación de ADH. En concentraciones más
elevadas, la ADH puede originar vasoconstricción que llevan a aumento de la presión
arterial. (Ver figura 24)
Figura 24. Comparación de los Efectos ante Presencia o Restricción de HAD
Los efectos de la ADH son mediados al menos por 2 tipos de receptores: el efecto
vasoconstrictor es mediado por receptor V1 localizados en células musculares lisas de
los vasos, actúan por transducción a través de fosfolipasa C. El aumento resultante de
calcio intracelular resulta en incremento de IP3 propiciando la contracción de células
musculares lisas (ver figura 25)
Figura 25. Acción de Vasopresina sobre Receptores V1 y V2
Los efectos renales de la ADH son mediados por receptores V2, situados en superficies
tubulares de contorneado distal y colector. La unión de la ADH lleva a activación de
adenil ciclasa y de proteincinasa A. Una cascada de fosforilaciones lleva a translocación
de proteínas transportadoras llamadas acuaporinas hacia membrana luminar de las
células tubulares renales (Ver Figura 26).
Figura 26. Relación de la ADH con Sistema Renina -Angiotensina
Figura 27. Órganos y sus Productos de Secreción Involucrados para Regulación de
la Presión Arterial
El gradiente osmótico corticomedular que se origina por contracorriente da como
resultado una orina con concentración elevada (hasta 1200 mOsm de ser necesario). En
ausencia de HAD en cambio no hay reabsorción de agua, ya que a pesar de existir el
gradiente osmótico, las paredes del túbulo se tornan prácticamente impermeables al
agua. Se han descrito acciones centrales de la ADH como conformación de la memoria
y búsqueda de información, regulación de temperatura corporal y a nivel de células
corticotrópicas aumenta secreción de ACTH inducida por CRH.
Alteraciones
Hiposecreción de HAD:
Tiene como resultado formación exagerada de grandes cantidades de orina diluida
conocida como Diabetes insípida. La deficiencia total (traumas, tumores de hipófisis)
puede dar lugar a excreción de hasta 30L de orina al día. También puede originarse por
falta de respuesta tubular dada por daño tubular (diabetes insípida nefrogénica) o por
déficit marcado de potasio o de calcio.
Hipersecreción o síndrome inadecuado de HAD:
Puede venir por presencia de tumores Hipotalámicos productores de ADH o por
metástasis de otros primarios.
Oxitocina
Hormona de la neurohipófisis relacionada con función reproductiva.
Acciones:
ƒ Responsable de contracción uterina durante el parto.
ƒ Estimula contracción de células mioepiteliales de alvéolos y conductos de
glándula mamaria para salida de la leche materna.
ƒ Aumento de secreción de ACTH y PRL
ƒ Estímulo de conductas maternas.
Liberación:
Los principales estímulos para su liberación ocurren por estimulación táctil del cuello
uterino y de los pezones.
Hemorragia intensa, el estrés y aumento rápido de niveles de estrógenos.
Administración intrahipotalámica de acetil colina y dopamina aumenta su liberación.