INTRODUCCIÓN: La ovogénesis es el proceso ... femeninos, el cual, comienza durante ...

INTRODUCCIÓN:
La ovogénesis es el proceso de diferenciación y formación de gametos
femeninos, el cual, comienza durante los primeros estadios de la gestación,
donde las células germinales primordiales del ovario del embrión se diferencian
por sucesivas divisiones mitóticas, en ovogonias que a su vez se transforman
en ovocitos primarios mediante la primera división meiótica, por la que
reducirán su número de cromosomas a estado haploide (Romar, 2001). Sin
embargo, la meiosis se detiene al alcanzar el estadio de diploteno de la profase
I (estado de dictiaeno), en lo que se conoce arresto meiótico. En este estadio
los ovocitos están rodeados por una capa de células foliculares lisas no
proliferativas
(folículo
primario),
que
reciben
el
nombre
de
células
pregranulosas y que ejercen un efecto inhibidor sobre la meiosis y el
crecimiento del folículo. La meiosis iniciada por el ovocito primario no se
reanudará hasta que el folículo se desarrolle totalmente y se produzca la
ovulación, cuando el animal llegue a la pubertad por lo que, dependiendo de la
especie, el ovocito puede permanecer en esta situación semanas o años
(Romar,2001).
Gracias a la meiosis, que ocurre durante la ovogénesis, se formarán cuatro
células, tres de las cuales se transformarán en polocitos y una en ovocito (con
un genotipo recombinado y haploide). Aparte de la meiosis, ocurre durante la
ovogénesis la maduración del ovocito, que incluye una etapa de crecimiento y
otra de maduración nuclear y citoplasmática, ambas necesarias para la
posterior fecundación y desarrollo embrionario normales (Romar,2001).
La foliculogénesis es el proceso durante el cual el folículo, unidad estructural y
funcional de los ovarios, se forma, crece y se diferencia. Los folículos contienen
los ovocitos. Las primeras modificaciones morfológicas en los folículos
primarios son un aumento del volumen del ovocito, en completa ausencia de
división celular del mismo, acompañado de una hiperplasia e hipertrofia de las
células granulosas. Cuando estas células alcanzan un número elevado, y como
respuesta a la FSH, se forma una cavidad en el espacio extracelular, el antro,
repleta de fluido folicular, el cual dividirá a las células foliculares en dos grupos:
células del cumulo ooforo que son las que se encuentran rodeando al ovocito, y
células de la pared. El ovocito continúa creciendo una vez que tiene la
capacidad de reanudar la meiosis, para de esta manera llegar hasta la segunda
metafase y se genere la ovulación con la respectiva alza de gonadotrofinas.
(PAPER)
Hoy se sabe que todos estos procesos ocurren debido a comunicaciones entre
las células que componen el folículo, dadas por la expresión y represión de
distintas proteínas, que por ejemplo hacen que ovocitos completamente
maduros al ser removidos del folículo terciario sufran una reanudación de la
meiosis independientemente de las gonadotrofinas, lo que indicaría que son las
células foliculares las que mantienen al ovocito en lo que se llama arresto
mitótico, es decir que impedían la reanudación de la meiosis (PAPER).
Parte de estas señales, mediadas por proteínas producidas, ya sea por el
ovocito o por las demás células que lo acompañan desde un comienzo,
generan una maduración armónica que llevará a esta estructura a cumplir su
objetivo de ser fecundada y de continuar el desarrollo de la vida.
A continuación se presenta una revisión bibliográfica sobre las funciones de
algunas proteínas de gran importancia para la maduración del ovocito y/o la
detección de la ovulación.
rol del ovocito en el desarrollo folicular:
Proteína GDF-9: (Factor de diferenciación de crecimiento)
Forma parte de la familia de las TGF β, producido por ovocitos de vaca, oveja,
rata y del humano. Seguramente es una regulación parocrina producida por los
oocitos de mamíferos. Esta proteína es expresada por los ovocitos durante
toda la ovulación. En las ratas la expresión comienza en los folículos primarios,
mientras que en otras especies esta se inicia en la etapa de ovocitos
primordiales. Estudios sobre esta proteína tratando de buscar u importancia en
la maduración de los ovocitos han indicado que una mutación del gen GDF-9
no impide el reclutamiento de folículos primordiales a primarios, sin embargo,
en etapas más avanzadas que las de folículos primarios el desarrollo falla en
aquellos animales, en este caso ratas, con el gen GDF-9 omitido. En el caso de
que no haya expresión del dicho gen los ovocitos continúan creciendo a un
ritmo acelerado lo que lleva finalmente a una morfología normal de este. Por
otra parte, las células de la granulosa expresan un gen denominado Kitl, el que
a su vez codifica el segmento de ARNm KL. Este último parece promover el
crecimiento y/o desarrollo de los ovocitos. Se ha observado que al estar GDF-9
omitido, el gen Kilt se ve aparentemente incrementado. Estos descubrimientos
indican que el gen GDF-9 suprime la expresión del Kitl en las células de la
granulosa. Esta supresión se produce en las células de la granulosa tanto de
folículos que no han desarrollado la cavidad antral como en los que sí. A pesar
de lo dicho sobre que la proteína GDF-9 suprime la expresión del gen Kitl,
cuando un grupo de células de la granulosa fue co-cultivada con ovocitos
inmaduros y maduros, se observó que solo los ovocitos maduros eran capaces
de suprimir la expresión del kitl. Todo esto se complica aún más debido a que
la FSH promueve por sí sola la expresión de Kilt por las células de la granulosa
en folículos sin desarrollo de la cavidad antral, pero no en aquellos con la
cavidad antral desarrollada. Tomando en cuenta todo lo ya mencionado se ha
concluido bajo estos supuestos, que KL van a promover el crecimiento folículos
hasta que se alcance un tamaño especie especifico. En este punto GDF-9 va a
suprimir la expresión del kitl por las células del cúmulo ooforo, por lo tanto el
crecimiento
del
ovocito
llegará
hata
este
punto.
Aún no se sabe por qué el gen GDF-9 de los ovocitos inmaduros no suprimen
la expresión del Kitl. Para esto se han desarrollado hipótesis: una indica que la
secreción de GDF-9 por los oocitos inmaduros no es constitutiva; otra
promueve que el GDF-9 es secretado en una forma inactiva, o bien que ciertos
factores de los ovocitos inmaduros inhiban su acción.
La FSH estimula claramente la expresión de kitl en folículos sin desarrollo de la
cavidad antral, sin embargo los ovositos igual crecen en ausencia de FSH.
Además, los avocitos también parecen crecer en animales tratados con
anticuerpor contra KL. Sin embargo la evidencia indica que KL juega algún rol
en el crecimiento del ovocito. Esta observación, junto con la clara habilidad de
los oocitos para regular la expresión de kitl probablemente por vía GDF-9,
revela una compleja relación entre las células de la granulosa y el ovocito.
Proteína CEEF (Factor de expansión del cúmulo oóforo):
Dentro de la Ovulación y Fase Lútea, las gonadotropinas promueven la
producción de ácido hialurónico por parte de las células del cúmulo, lo que
permite su expansión. Si se inhibe la síntesis de ácido hialurónico o la unión a
las células del cúmulo in vivo, disminuye la tasa de ovulación. Es por ello la
importancia del factor que permite la expansión del cúmulo (CEEF), secretado
por los ovocitos cuando adquieren la competencia meiótica (estadio antral).
Este factor posibilita la respuesta de las células de la granulosa a FSH para
producir ácido hialurónico (DIAZ M., LOPEZ E.). Además se ha observado que
ovocitos inmaduros no secretan este factor de manera activa (Eppig, J).
Estudios experimentales, comprobaron que la ovocitectomía en complejos
ovocito-células del cúmulo de folículos antrales, evita la expansión del cúmulo
en ratón, por el contrario, no lo evita en rata, cerdo y vaca. Estas especies
producen CEEF pero parece ser innecesario para promover la expansión del
cúmulo. Presumiblemente, dicho factor se necesita para promover alguna otra
función distinta de la producción de ácido hialurónico en las células de la
granulosa. (DIAZ M., LOPEZ E.)
Por otra parte, se ha visto que el GDF9 recombinante, estimula la expansión en
complejos ovocitoectomizados e induce la expresión de la sintasa 2 de
hialuronica (Has2) en células de la granulosa no estimuladas por FSH. Tanto el
CEEF como el GDF9, podrían ser la misma molécula, aunque de ser así, no
esta claro porque el GDF9 que se expresa desde estadios anteriores, no
induce antes la expresión de Has2. En todo este proceso, puede que haya
otros factores que medien la respuesta de GDF9 antes o después del pico de
gonadotropinas. (DIAZ M., LOPEZ E.)
Por otra parte, se ha visto que en células de la granulosa no estimuladas por
FSH,
el
GDF9
recombinante,
estimula
la
expansión
de
complejos
ovocitoectomizados e induce la expresión de la enzima sintetasa hialuronica 2
(Has2). Tanto el CEEF como el GDF9, podrían ser la misma molécula, aunque
de ser así, no esta claro porque el GDF9 que se expresa desde estadios
anteriores, no induce antes la expresión de Has2. En todo este proceso, puede
que haya otros factores que medien la respuesta de GDF9 antes o después del
pico de gonadotropinas. (DIAZ M., LOPEZ E.)

accion de factor CEEF
Factor secretado por ovocitos maduros y que les permite a las células de la granulosa
responder a la FSH. La respuesta a esta hormona se ve en el alza de la producción de ácido
hialurónico. se ha observado que folículos inmaduros, aún sin desarrollo de la cavidad antral,
no producen este factor de manera activa. En animales como la rata, cerda y oveja, se ha visto
que no necesitan expresar el factor CEEF para producir la expansión del cúmulo ooforo, pero
de todas formas lo expresa Se piensa que esto ocurrecon funión de promover otros factores de
la granulosa, además de la síntesis de ácido hialurónico. de hecho, los ovocitos de cerda
secretan un factor que promueve la unión de los ácidos hialurónico, aunque la producción en
esta
especie
sea
independiente
del
ovocito.
por otro lado, se ha observado que en complejos de ovocitoectomías que se encuentran sin
estimulación de FSH, el factor GDF-9 promueve la expansión del cúmulo e induce la expresión
de la enzima sintasa hialurónica 2 (Has 2) por células de la granulosa.Parece probable que el
factor GDF-9 y CEEF sean idénticos. sin embargo, hay que estar abiertos a la posibilidad de
una paradoja, es decir, si GDF-9 es el factor que suprime Kitl ( y Lherg) en las células del
cúmulo antes del alza de LH, por què no podría promover la expreón de Has 2 y con ello la
expansión del cúmulo antes del alza. Quizás otros fatores median la respuesta de las células
de la granulosa a GDF-9 antes o después del alza . También es probable que la cantidad de
GDF-9 liberada por los ovocitos dependa de las células tecales in vivo. Por lo tanto, bajas
concentraciones de GDF-9 podrían suprimir la expresión de Kitl ( y Lherg) antes del alza,
mientras que altas concentraciones del mismo factor podrían promover la expresión de Has 2 y
la expansión del cúmulo después del alza. Antes del alza de LH las células de la granulosa
podrían hacer que el ovocito liberara bajas cantidades de GDF-9. Sin embargo, en respuesta al
estímulo ovulatorio las células somáticas podría hacer que el ovocito liberara cantidades de
GDF-9 en bolo, lo que comenzaría con la cascada preovulatoria. En este complejo regulatorio
ovocito- célula somática, en donde la dirección de desarrollo estaría dado por una imposición
de
una
señal
promotora
de
gonadotrofinas
mediado
por
las
células
somáticas.
Bibliografía
DIAZ M., LOPEZ E. Foliculogénesis y ovogénesis. En: DIAZ A., HILARIO E.
(Eds). Revisiones en biología celular y molecular. España, Servicio Editorial de
la Universidad del País Vasco Euskal Herriko Unibertsitateko Argitalpen
Zerbitzua, 2010. pp. Capítulo 2 21-27.