NEOPLASIAS ¿QUÉ SON LAS NEOPLASIAS? Neoplasia significa, literalmente, «crecimiento nuevo». Una neoplasia, según la definición de Willis, es «una masa anormal de tejido cuyo crecimiento es excesivo e incoordinado respecto al de los tejidos normales y continúa aún después de interrumpir el estímulo que indujo el cambio». Para el origen de todas las neoplasias son básicos los cambios hereditarios (genéticos) que permiten la proliferación excesiva y no regulada, que depende de estímulos reguladores del crecimiento fisiológico. Se dice que las células neoplásicas se transforman porque siguen replicándose, aparentemente ajenas a las influencias reguladoras que controlan el crecimiento celular normal. Por lo tanto, las neoplasias disfrutan de cierto grado de autonomía y un aumento más o menos constante del tamaño independientemente del entorno y del estado nutricional local del huésped. Sin embargo, su autonomía no es, en modo alguno, completa. Algunas neoplasias necesitan un apoyo endocrino y estas dependencias a veces pueden estar en contra de la neoplasia. La nutrición y el aporte sanguíneo de todas las neoplasias dependen del huésped. En el lenguaje médico habitual, una neoplasia con frecuencia se denomina tumor y el estudio de los tumores se denomina oncología (de oncos, «tumor» y logos «estudio de»). En oncología, la división de las neoplasias en benignas y malignas es importante. Esta clasificación se basa en el criterio de la potencial conducta clínica de una neoplasia. Se dice que un tumor es benigno cuando se considera que sus características microscópicas y macroscópicas son relativamente inocentes, que se mantendrá localizado, no puede diseminarse a otros lugares y puede extirparse con cirugía local; el paciente generalmente sobrevive. Sin embargo, debe observarse que los tumores benignos pueden producir masas no tan bien localizadas y, a veces, pueden causar una enfermedad grave. Los tumores malignos se conocen en conjunto como cánceres, la palabra derivada del latín cáncer (cangrejo), es decir, se adhieren a cualquier parte donde crecen de forma pertinaz, de forma parecida al comportamiento de un cangrejo. Maligno, aplicado a una neoplasia, es una lesión que puede invadir y destruir estructuras adyacentes y extenderse a zonas alejadas (metastatizar) para causar la muerte. No todos los cánceres siguen una evolución tan mortífera. Algunos son menos agresivos y se tratan satisfactoriamente, pero el nombre maligno es una señal de alerta. Todos los tumores, benignos y malignos, tienen dos componentes básicos: 1) la parénquima, formado por células transformadas o neoplásicas, y 2) la estroma de soporte, derivado del huésped y no neoplásico, formado por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y células inflamatorias derivadas del huésped. El parénquima de la neoplasia determina, en gran medida, su comportamiento biológico y es este componente del que deriva el nombre del tumor. La estroma es fundamental para el crecimiento de la neoplasia, dado que proporciona el aporte sanguíneo y la base para el crecimiento de las células parenquimatosas. Tumores benignos. En general, los tumores benignos se denominan añadiendo el sufijo -oma al tipo celular del que se origina el tumor. Tumores malignos. La nomenclatura de los tumores malignos sigue, básicamente, la de los tumores benignos, con ciertas adiciones y excepciones. Las neoplasias malignas que se originan en el tejido mesenquimatoso o sus derivados se denominan sarcomas. Los sarcomas se denominan según su histogenia (es decir, el tipo celular del que están formados). A veces, el tumor muestra poca o ninguna diferenciación y debe denominarse carcinoma mal diferenciado o indiferenciado. Las células parenquimatosas de una neoplasia, sea benigna o maligna, se parecen entre sí, dado que todas derivan de una única célula progenitora. En efecto, las neoplasias son de origen monoclonal. Sin embargo, en algunos casos, las células tumorales pueden sufrir una diferenciación divergente, creando los denominados tumores mixtos. El mejor ejemplo es un tumor mixto de la glándula salival. Estos tumores tienen claros componentes epiteliales dispersados por una estroma fibromixoide, alojando a veces islas de cartílago o hueso. Se piensa que los diversos elementos derivan de células epiteliales y/o células mioepiteliales en las glándulas salivales y la mejor denominación para estas neoplasias es adenoma pleomórfico. El fibroadenoma de la mama femenina es otro tumor mixto común. Este tumor benigno contiene una mezcla de elementos ductales proliferados (adenoma) incrustados en tejido fibroso laxo (fibroma). Los tumores mixtos multifacéticos no deben confundirse con un teratoma, que contiene células maduras o inmaduras o tejidos representativos de más de una capa de células germinales y, a veces, de las tres. Los teratomas se originan de células madre totipotenciales, como las que se encuentran normalmente en el ovario y los testículos y, a veces, de forma anormal en restos embrionarios de la línea media secuestrados. Estas células tienen la capacidad de diferenciarse en alguno de los tipos celulares hallados en el cuerpo adulto y, por lo tanto y de forma no sorprendente, pueden dar lugar a neoplasias que recuerdan, de forma caótica, trozos de hueso, epitelio, músculo, grasa, nervio y otros tejidos. Un hamartoma es una malformación que se manifiesta como una masa desorganizada de tejidos autóctonos del lugar concreto. Puede verse como una masa de células hepáticas maduras pero desorganizadas, vasos sanguíneos y, quizá, vías biliares en el hígado, o puede ser un nódulo hamartomatoso en el pulmón que contiene islas de cartílago, bronquios y vasos sanguíneos. Otro nombre poco apropiado es el término coristoma. Esta anomalía congénita se describe mejor como un resto heterotópico de células. Por ejemplo, en la submucosa de estómago, duodeno o intestino delgado puede encontrarse un pequeño nódulo de tejido pancreático bien desarrollado y organizado. Este resto heterotópico puede estar lleno de islotes de Langerhans y glándulas exocrinas. El término coristoma, que connota una neoplasia, otorga al resto heterotópico una gravedad más allá de su importancia normal trivial. CARACTERISTICAS DE N EOPLASIAS MALIGNAS Y BENIGNAS Diferenciación y anaplasia. Diferenciación y anaplasia se refieren sólo a las células parenquimatosas que forman los elementos transformados de las neoplasias. La diferenciación de células parenquimatosas hace referencia al grado en el que se asemejan a sus antepasados normales, morfológica y funcionalmente. La estroma que proporciona el aporte sanguíneo es fundamental para el crecimiento de los tumores, pero no ayuda a separar entre benignos y malignos. Sin embargo, el volumen de tejido conjuntivo de la estroma determina la consistencia de una neoplasia. Algunos cánceres tienen una estroma fibrosa densa y abundante (desmoplasia), haciendo que sean duros, los denominados tumores escirros. Las neoplasias benignas están formadas por células bien diferenciadas que se asemejan a sus células homólogas normales. Un lipoma está formado por células maduras adiposas cargadas de vacuolas lipídicas citoplásmicas, y un condroma está formado por células cartilaginosas maduras que sintetizan la matriz cartilaginosa habitual, prueba de una diferenciación morfológica y funcional. En tumores benignos bien diferenciados, las mitosis son escasas y de configuración normal. Las neoplasias malignas se caracterizan por un amplio rango de diferenciación de células parenquimatosas, desde sorprendentemente bien diferenciadas hasta totalmente indiferenciadas. Por ejemplo, los adenocarcinomas bien diferenciados de tiroides pueden tener folículos de aspecto normal; a veces, es difícil diferenciarlos de proliferaciones benignas. Entre los dos extremos se encuentran los denominados tumores moderadamente bien diferenciados. Cuanto más diferenciada esté la célula, de forma más completa mantendrá las capacidades funcionales que se encuentran en sus homólogas normales. Las neoplasias benignas e incluso los cánceres bien diferenciados de las glándulas endocrinas con frecuencia elaboran las hormonas características de su origen. Los carcinomas espinocelulares bien diferenciados forman queratina igual que los carcinomas hepatocelulares bien diferenciados forman bilis. En otros casos aparecen funciones no previstas. Algunos cánceres pueden elaborar proteínas fetales no producidas por células comparables en el adulto. Los cánceres de origen no endocrino pueden producir las denominadas hormonas ectópicas. Por ejemplo, ciertos carcinomas pulmonares pueden producir corticotropina (ACTH), hormona tipo paratirina, insulina, glucagón, etc. A pesar de estas excepciones, cuanto más rápidamente crezca y más anaplásico sea un tumor, menor es la probabilidad de que tenga una actividad funcional especializada. De las neoplasias formadas por células indiferenciadas se dice que son anaplásicas. La ausencia de diferenciación o anaplasia está considerada un rasgo fundamental de las neoplasias malignas. Literalmente, el término anaplasia significa «formarse hacia atrás». Implica una desdiferenciación o ausencia de la normal diferenciación estructural y funcional de las células sanas. Sin embargo, actualmente se sabe que al menos algunos tumores se originan en células madre presentes ya en los tejidos; estos tumores indiferenciados se explican más por una falta de diferenciación que por una desdiferenciación de células especializadas. Asimismo, estudios recientes indican que, en algunos casos, durante la carcinogénesis también puede observarse una desdiferenciación de células aparentemente maduras. Las células anaplásicas muestran un acusado pleomorfismo (acusada variación de forma y tamaño). Típicamente, los núcleos de estas células son muy hipercromáticos (se tiñen de oscuro) y tienen un gran tamaño. La relación 2 núcleo:citoplasma es a veces de hasta 1:1 (en lugar de lo normal, que es 1:4 o 1:6). En ocasiones se forman células gigantes, considerablemente más grandes que las células vecinas y compuestas por un núcleo enorme o incluso por varios núcleos. Los núcleos anaplásicos tienen una forma y tamaño variables y extraños. Su cromatina es de aspecto grueso y forma grumos; asimismo, los nucléolos pueden alcanzar un tamaño sorprendente. Una característica importante es que en estas células las mitosis son, con frecuencia, numerosas y manifiestamente atípicas. Además, por regla general, las células anaplásicas dejan de presentar unos patrones identificables de orientación mutua (es decir, pierden la polaridad normal). A veces crecen formando láminas, con pérdida total de estructuras comunes (formaciones glandulares o arquitectura escamosa estratificada). La anaplasia es el peor trastorno del crecimiento celular que puede observarse en los distintos grados de proliferación celular. La displasia se encuentra principalmente en los epitelios. Es una pérdida de la uniformidad de las células individuales y de su orientación arquitectural. Las células displásicas muestran bastante pleomorfismo y con frecuencia núcleos hipercromáticos anormalmente grandes respecto al tamaño de la célula. Las figuras mitóticas son más abundantes de lo habitual, y con frecuencia aparecen mitosis en localizaciones anormales del epitelio. En epitelio escamoso estratificado displásico, las mitosis no están confinadas a las capas basales, donde se producen habitualmente, sino que pueden aparecer en todas las capas e incluso en las células superficiales. Puede existir una considerable anarquía de la arquitectura. Por ejemplo, puede perderse la maduración habitual progresiva de las células altas de la capa basal a las escamas aplanadas de la superficie y ser sustituida por un desorden de células oscuras de aspecto basal. Cuando los cambios displásicos son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio, la lesión se conoce como carcinoma in situ, una fase preinvasiva del cáncer. Aunque con frecuencia se encuentran cambios displásicos adyacentes a los focos de transformación maligna, y estudios a largo plazo en fumadores han demostrado que la displasia epitelial casi siempre precede a la aparición del cáncer, el término displasia sin otros condicionantes no indica cáncer y las displasias moderadas no necesariamente evolucionan hacia un cáncer. Los cambios de leves a moderados que no afectan a todo el espesor del epitelio pueden ser reversibles y con la eliminación de las supuestas causas, el epitelio puede normalizarse. Velocidad de crecimiento. La mayoría de tumores benignos crecen lentamente y la mayoría de tumores malignos crecen mucho más rápido, se extienden a nivel local y a distancia (metástasis) y provocan la muerte. Sin embargo, existen varias excepciones a esta generalización y algunos tumores benignos crecen más rápidamente que algunos cánceres. Por ejemplo, la velocidad de crecimiento de los leiomiomas (tumores benignos del músculo liso) de útero está influido por los niveles circulantes de estrógenos. Pueden aumentar rápidamente de tamaño durante el embarazo y luego dejar de crecer, volviéndose fibrocálcicos después de la menopausia. La velocidad de crecimiento de los tumores benignos puede estar sujeta a otras influencias como la adecuación del aporte sanguíneo o limitaciones de presión. Se ha observado una reducción súbita de adenomas hipofisarios encerrados en la silla turca. Probablemente sufren una ola de necrosis cuando el crecimiento progresivo comprime su aporte sanguíneo. A pesar de estas salvedades y la variación de la velocidad de crecimiento de una neoplasia a otra, es generalmente cierto que la mayoría de tumores benignos aumentan lentamente de tamaño durante meses a años. La velocidad de crecimiento de los tumores malignos se correlaciona, en general, con su grado de diferenciación. Es decir, los tumores de rápido crecimiento tienden a estar mal diferenciados. Sin embargo, existe una amplia variación en la velocidad de crecimiento. Algunos crecen lentamente durante años, luego entran en una fase de crecimiento rápido, que indica la aparición de un subclón agresivo de células transformadas. Otros crecen de forma relativamente lenta y constante y existen casos excepcionales en los que el crecimiento está prácticamente paralizado. Aún más raramente, algunos cánceres (en concreto, coriocarcinomas) han desaparecido espontáneamente al estar totalmente necróticos, dejando sólo implantes metastásicos secundarios. A pesar de estas rarezas, muchos cánceres crecen progresivamente, algunos lentamente, otros rápidamente, pero el concepto de que «nacen cuando menos se espera» no es cierto. Muchas líneas de pruebas experimentales y clínicas muestran que muchos cánceres, si no todos, tardan años y, a veces, décadas en evolucionar a lesiones clínicamente manifiestas. Los tumores malignos de rápido crecimiento con frecuencia contienen áreas centrales de necrosis isquémica porque el aporte sanguíneo tumoral, derivado del huésped, no consigue seguir el ritmo de las demandas de oxígeno de la masa celular en expansión. Células madre y líneas de células cancerosas. Un tumor clínicamente detectable contiene una población de células heterogénea y originada a partir del crecimiento clonal de una sola célula primitiva. Se ha emitido la hipótesis de que esta población celular contiene unas células madre cancerosas que, análogamente a lo que ocurre con las células madre de los tejidos, presentan la capacidad de dar inicio y sostener el crecimiento del tumor. Recientemente se han identificado células madre cancerosas (denominadas también a veces «células iniciadoras de tumores») en el cáncer de mama, el glioblastoma multiforme (un tumor cerebral) y la leucemia mieloide aguda. Así, unas terapias que aniquilasen de forma eficiente sólo a la progenie de las células madre cancerosas dejarían intactas células capaces de regenerar el tumor. Invasión local. Una neoplasia benigna se mantiene localizada en su lugar de origen. No tiene la capacidad de infiltrar, invadir ni metastatizar a distancia, como la neoplasia maligna. Por ejemplo, dado que fibromas y adenomas se expanden lentamente, la mayoría se desarrollan en una cápsula fibrosa cerrada que los separa del tejido del huésped. Esta cápsula probablemente deriva de la estroma del tejido del huésped a medida que las células parenquimatosas se atrofian por la presión del tumor en expansión. La estroma del propio tumor también puede contribuir a la cápsula. Sin embargo, debe resaltarse que no todas las neoplasias benignas están encapsuladas. Por ejemplo, el leiomioma de útero está finamente delimitado del músculo liso circundante por una zona de miometrio normal comprimido y atenuado, pero no existe ninguna cápsula bien desarrollada. No obstante, existe un plano de escisión bien definido alrededor de estas lesiones. Algunos 3 tumores benignos no están encapsulados ni bien definidos; esto es especialmente cierto para algunas neoplasias benignas vasculares de la dermis. Estas excepciones se señalan sólo para destacar que aunque la encapsulación es la regla en los tumores benignos, la ausencia de cápsula no implica que un tumor sea maligno. Los cánceres crecen progresivamente por infiltración, invasión, destrucción y penetración del tejido circundante. No desarrollan cápsulas bien definidas. Sin embargo y ocasionalmente, un tumor maligno de crecimiento lento aparentemente está recubierto por la estroma del tejido circundante del huésped, aunque el examen microscópico normalmente muestra unas patas finas tipo cangrejo que penetran en el borde e infiltran las estructuras adyacentes. El modo de crecimiento infiltrante hace que sea necesario extirpar un amplio margen de tejido normal circundante cuando se intenta la extirpación quirúrgica de un tumor maligno. Los anatomopatólogos quirúrgicos examinan cuidadosamente los bordes de los tumores resecados para garantizar que no tienen células cancerosas (bordes limpios). Después del desarrollo de metástasis, la invasión local es la característica más fiable que diferencia entre tumores benignos y malignos. Metástasis. El término metástasis connota el desarrollo de implantes secundarios discontinuos con el tumor primario, en tejidos alejados. Las propiedades de invasión y, aún más, de metástasis, identifican de forma inequívoca una neoplasia como maligna, como ninguno de los demás atributos de un tumor. Sin embargo, no todos los cánceres tienen la misma capacidad para metastatizar. En un extremo se encuentran los carcinomas basocelulares de la piel y la mayoría de tumores primarios del sistema nervioso central que son muy invasivos en el foco primario de origen, pero que raramente metastatizan, y en el otro extremo, los sarcomas osteógenos (hueso) que normalmente ya han metastatizado a los pulmones cuando se descubren por primera vez. Aproximadamente, un 30% de los pacientes recién diagnosticados con tumores sólidos (excluidos cánceres de piel distintos a los melanomas) presentan metástasis clínicamente manifiestas, otro 20% tiene metástasis ocultas en el momento del diagnóstico. En general, cuanto más anaplásica y grande es la neoplasia primaria, mayor es la probabilidad de que se produzcan metástasis; sin embargo, abundan las excepciones. Se sabe que cánceres extremadamente pequeños metastatizan y, por el contrario, algunas lesiones grandes y de mal pronóstico pueden no diseminar. La diseminación perjudica claramente, si no excluye, la posibilidad de curación de la enfermedad, de forma que es evidente que, a falta de prevención del cáncer, no hay nada que beneficie más a los pacientes que los métodos para prevenir las metástasis. Las neoplasias malignas diseminan por una de tres vías: 1. 2. 3. Siembra en cavidades corporales: se produce cuando las neoplasias invaden una cavidad corporal natural. Esta forma de diseminación es característica de los cánceres de ovario, que con frecuencia afectan extensamente las superficies peritoneales. Los implantes literalmente pueden anidar en todas las superficies peritoneales, aunque sin invadir el parénquima subyacente de los órganos abdominales. Éste es un ejemplo de la capacidad de reimplantarse en otra parte que parece distinta de la capacidad de invadir. Las neoplasias del sistema nervioso central, como un meduloblastoma o un ependimoma, pueden penetrar en los ventrículos cerebrales y ser transportados por el líquido cefalorraquídeo para reimplantarse en las meninges, del cerebro o la médula espinal. Diseminación linfática: más típica de los carcinomas. Sin embargo, existen numerosas interconexiones entre los sistemas linfático y vascular, de manera que todas las formas de cáncer pueden diseminarse por uno o los dos sistemas. El patrón de afectación de los ganglios linfáticos depende, principalmente, del origen de la neoplasia primaria y de las vías naturales de drenaje linfático de la zona. Los carcinomas pulmonares que se originan en las vías respiratorias metastatizan primero a los ganglios linfáticos bronquiales regionales, luego a los ganglios traqueobronquiales y perihiliares. El carcinoma de mama normalmente se origina en el cuadrante superior externo y primero se disemina a los ganglios axilares. Sin embargo, las lesiones de la mama interna pueden drenar a través de la pared torácica a los ganglios a lo largo de la arteria mamaria interna. En ambos casos, después pueden extenderse a los ganglios supraclaviculares e infraclaviculares. En algunos casos, las células cancerosas parecen atravesar las cadenas linfáticas en los ganglios más próximos para quedarse atrapadas en ganglios linfáticos posteriores, las denominadas metástasis en salto. Estas células pueden atravesar todos los ganglios linfáticos para alcanzar el compartimento vascular a través del conducto torácico. Se denomina «ganglio linfático centinela» al primer ganglio linfático afectado, entre una agrupación regional de ganglios que drenan la linfa procedente de un tumor primario. La biopsia de los ganglios linfáticos centinela permite determinar el grado de extensión del tumor y también se utiliza para planificar el tratamiento. Diseminación hematógena: de los sarcomas. Es la consecuencia más temida del cáncer, y la vía preferida por los sarcomas, aunque también se observa en los carcinomas. Como podría esperarse, la penetración en las arterias es más difícil que en las venas. Con la invasión venosa, las células transmitidas por sangre siguen el flujo venoso que drena el lugar de la neoplasia, y con frecuencia las células tumorales se detienen en el primer lecho capilar que encuentran. Dado que todo el drenaje del área porta fluye hacia el hígado y todo el flujo sanguíneo de la cava fluye hacia los pulmones, el hígado y los pulmones son los focos secundarios afectados con mayor frecuencia en la diseminación hematógena. Los cánceres que se originan cerca de la columna vertebral embolizan con frecuencia a través del plexo paravertebral; esta vía se afecta probablemente en las frecuentes metástasis vertebrales de los carcinomas de tiroides y próstata. Muchas observaciones sugieren que la simple localización anatómica de la neoplasia y las vías naturales de drenaje venoso no explican totalmente la distribución sistémica de las metástasis. Por el contrario, los músculos esqueléticos, aunque con abundantes capilares, raramente son el foco de depósitos secundarios. 4 EPIDEMIOLOGÍA La epidemiología del cáncer puede contribuir en gran medida a los conocimientos sobre el origen del cáncer. Pueden obtenerse importantes conocimientos de las causas del cáncer de estudios epidemiológicos que relacionen influencias concretas ambientales, raciales (posiblemente hereditarias) y culturales con la aparición de neoplasias concretas. Ciertas enfermedades asociadas a un riesgo aumentado de desarrollar cáncer (trastornos preneoplásicos) también aportan claves a la patogenia del cáncer. Variables geográficas y ambientales. Aunque se han realizado muchos e impresionantes adelantos en el conocimiento de la patogenia molecular del cáncer con el análisis de cánceres hereditarios, es justo mencionar que los factores ambientales que dan lugar a mutaciones somáticas son la causa principal de los cánceres esporádicos más comunes. Este concepto se confirma con las diferencias geográficas en las tasas de mortalidad de formas específicas de cáncer. No son pocos los carcinógenos ambientales. Acechan en el medioambiente, en el lugar de trabajo, en la comida y en los hábitos personales. Pueden ser tan universales como la luz del sol, pueden encontrarse especialmente en ámbitos urbanos (p. ej., asbesto) o limitarse a ciertas profesiones. Ciertas características de la dieta se han visto implicadas como posibles influencias predisponentes. Entre las posibles influencias ambientales, las más estresantes son las relacionadas con los hábitos personales, especialmente el tabaquismo y el consumo crónico de alcohol. El riesgo de cáncer de cuello de útero está relacionado con la edad de las primeras relaciones sexuales y el número de parejas sexuales (que señalan hacia un papel causal de la transmisión venérea de un virus oncogénico). Edad. En general, la frecuencia de cáncer aumenta con la edad. La mortalidad por cáncer se produce con mayor frecuencia entre los 55 y 75 años de edad; la tasa disminuye, junto con la base de la población, después de los 75 años. El aumento de la incidencia con la edad puede explicarse por la acumulación de mutaciones somáticas asociadas con la aparición de neoplasias malignas (descrito más adelante). El descenso de la inmunidad que acompaña al envejecimiento también podría ser un factor. El cáncer causa un poco más del 10% de todas las muertes en niños menores de 15 años. Los principales cánceres mortales en niños son la leucemia, los tumores del sistema nervioso central, los linfomas, los sarcomas de tejidos blandos y los sarcomas óseos. Herencia. Las pruebas ahora indican que existen no sólo influencias ambientales, sino también una predisposición hereditaria para muchos tipos de cáncer, incluidas las formas más comunes. Las formas hereditarias de cáncer pueden dividirse en tres grupos: 5 Síndromes hereditarios de cáncer. incluyen varios cánceres bien definidos en los que la herencia de un único gen mutante aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar un tumor. Los tumores de este grupo con frecuencia se asocian a un fenotipo de marcador específico. Pueden existir múltiples tumores benignos en el tejido afectado Cánceres familiares. Prácticamente todos los tipos comunes de cánceres que se producen esporádicamente tienen lugar en formas familiares. Los ejemplos incluyen carcinomas de colon, mama, ovario y cerebro. Las manifestaciones que caracterizan los cánceres familiares incluyen edad de inicio temprana, tumores que se originan en dos o más familiares del caso y, a veces, tumores múltiples o bilaterales. Síndromes autosómicos recesivos de reparación defectuosa del ADN. Además de los trastornos precancerosos heredados de forma dominante, un pequeño grupo de trastornos autosómicos recesivos se caracteriza globalmente por una inestabilidad cromosómica o del ADN. Síndromes paraneoplásicos adquiridos. Además de las influencias genéticas descritas anteriormente, ciertos procesos clínicos son claros predisponentes del desarrollo de neoplasias malignas y se conocen como síndromes paraneoplásicos. Replicación celular regenerativa persistente (p. ej., carcinoma espinocelular en los bordes de una fístula cutánea crónica o en una herida cutánea no curada y crónica; carcinoma hepatocelular en la cirrosis hepática). Proliferaciones hiperplásicas y displásicas (p. ej., carcinoma endometrial en la hiperplasia endometrial atípica; carcinoma broncógeno en la mucosa bronquial displásica de fumadores habituales). Gastritis atrófica crónica (p. ej., carcinoma gástrico en la anemia perniciosa o después de una infección crónica por Helicobacter pylori). Colitis ulcerosa crónica (p. ej., incidencia aumentada de carcinoma colorrectal en la enfermedad crónica). Leucoplasia de la cavidad bucal, vulva o pene (p. ej., riesgo aumentado de carcinoma espinocelular). Adenomas vellosos del colon (p. ej., riesgo aumentado de transformación en un cáncer colorrectal). La vascularización de los tumores es esencial para su crecimiento y se halla controlada por el equilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos producidos por las células tumorales y de la estroma. Capacidad para invadir y metastatizar. La diseminación de los tumores es un proceso complejo que comporta una serie de pasos secuenciales. De manera previsible, esta secuencia de pasos puede ser interrumpida en cualquier etapa por factores relacionados con el huésped o con el tumor. Para el objetivo de la discusión, la cascada metastásica puede dividirse en dos fases: invasión de la MEC y diseminación vascular, y alojamiento de células tumorales. 6 Invasión de la matriz extracelular. Un carcinoma, primero, debe romper la membrana basal subyacente, luego atravesar el tejido conjuntivo intersticial y, por último, acceder a la circulación por penetración en la membrana basal vascular. Este ciclo se repite cuando embolias de células tumorales se extravasan en un foco a distancia. Por lo tanto, para metastatizar, una célula tumoral debe pasar por diferentes membranas basales celulares, además de sortear al menos dos matrices intersticiales. La invasión de la MEC es un proceso activo que requiere cuatro pasos: o Separación de células tumorales entre sí por la cadherina-E o Degradación de la MEC o Unión a nuevos componentes de la MEC. o Migración de células tumorales. Diseminación vascular y alojamiento de células tumorales. En el torrente circulatorio, algunas células tumorales forman embolias al agregarse y adherirse a los leucocitos circulantes, especialmente plaquetas; por lo tanto, las células tumorales agregadas adquieren cierta protección frente a las células efectoras antitumorales del huésped. La extravasación de células libres de tumor o embolias tumorales comporta la adhesión al endotelio vascular, seguido de la salida a través de la membrana basal hacia el parénquima orgánico por mecanismos similares a los incluidos en la invasión. ASPECTOS CLINICOS DE LAS NEOPLASIAS Aunque los tumores malignos son, desde luego, más amenazadores que los benignos, cualquier tumor, incluso benigno, puede causar morbimortalidad. En efecto, unos y otros, pueden causar problemas por: 1) localización y compresión de estructuras adyacentes; 2) actividad funcional como síntesis de hormonas o desarrollo de síndromes paraneoplásicos; 3) hemorragia e infecciones cuando el tumor ulcera a través de estructuras adyacentes; 4) síntomas por rotura o infarto, y 5) caquexia o deterioro progresivo. Efectos del tumor sobre el huésped. La localización es fundamental en los tumores benignos y malignos. Se observa producción de hormonas en neoplasias benignas y malignas que se originan en las glándulas endocrinas. Un tumor puede ulcerarse a través de la superficie, con la hemorragia consiguiente o una infección secundaria. 1. 2. 7 Caquexia del cáncer. Muchos pacientes con cáncer sufren una pérdida progresiva de grasa corporal y masa magra, además de debilidad profunda, anorexia y anemia, conocido como caquexia. Existe cierta correlación entre el tamaño y el grado de diseminación del cáncer y la gravedad de la caquexia. Sin embargo, ésta no está causada por las demandas nutricionales del tumor. Aunque los pacientes con cáncer con frecuencia están anoréxicos, las pruebas actuales indican que la caquexia es consecuencia de la acción de factores solubles, como las citocinas producidas por el tumor y el huésped más que de una reducción de la ingesta alimentaria. En pacientes con cáncer, el gasto calórico sigue siendo alto y el ritmo metabólico basal aumenta, a pesar de una menor ingesta de alimentos. Síndromes paraneoplásicos. Los complejos de síntomas que se producen en pacientes con cáncer y que no pueden explicarse fácilmente por la diseminación local o a distancia del tumor o por la elaboración de hormonas naturales al tejido de origen del tumor se conocen como síndromes paraneoplásicos. Aparecen en el 10-15% de los pacientes con cáncer y es importante identificarlos por varias razones: a. Pueden ser la primera manifestación de una neoplasia oculta. b. En pacientes afectados, pueden ser un problema clínico significativo e incluso pueden ser mortales. c. Pueden parecer una enfermedad metastásica y confundir el tratamiento. Los síndromes más comunes son hipercalcemia, síndrome de Cushing y endocarditis trombótica no bacteriana; las neoplasias asociadas con mayor frecuencia a estos y otros síndromes son los cánceres de pulmón y mama y las neoplasias hematológicas. La hipercalcemia en los pacientes con cáncer es multifactorial, pero el mecanismo más importante es la síntesis de proteína relacionada con la paratirina (PTHrP) por las células tumorales. También intervienen otros factores derivados de los tumores, como TGF-_, un factor polipeptídico que activa osteoclastos, y la forma activa de la vitamina D. Otro posible mecanismo de la hipercalcemia es una enfermedad ósea metastásica osteolítica, pero debe observarse que la hipercalcemia debida a metástasis óseas no es un síndrome paraneoplásico. El síndrome de Cushing como fenómeno paraneoplásico suele relacionarse con la producción ectópica de ACTH o polipéptidos similares a ACTH por las células cancerosas, como sucede en los cánceres de células pequeñas de pulmón. A veces, un tumor induce varios síndromes a la vez. Por ejemplo, los carcinomas broncógenos pueden elaborar productos idénticos o que tienen los efectos de la ACTH, vasopresina, paratirina, serotonina, gonadotropina coriónica humana y otras sustancias bioactivas. Los síndromes paraneoplásicos también pueden manifestarse como una hipercoagulabilidad que produce trombosis venosa y endocarditis trombótica no bacteriana. Otras manifestaciones son acropaquia y osteoartropatía hipertrófica en pacientes con carcinoma de pulmón. Otras se describen al considerar los cánceres de varios órganos del cuerpo. Gradación y estadificación del cáncer. La gradación de un cáncer intenta establecer cierto cálculo de su agresividad o nivel de malignidad según la diferenciación citológica de las células tumorales y el número de mitosis en el tumor. El cáncer puede clasificarse como de grado I, II, III o IV, según el grado creciente de anaplasia. Los criterios de los grados individuales varían con cada tipo de neoplasia, por lo que no se detallan aquí. Los problemas para establecer criterios claros han dado lugar en algunos casos a caracterizaciones descriptivas (p. ej., «adenocarcinoma bien diferenciado sin signos de invasión vascular o linfática» o «sarcoma muy anaplásico con invasión vascular extensa»). La estadificación de los cánceres se basa en el tamaño de la lesión primaria, su grado de diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis. Esta evaluación normalmente se basa en el examen clínico y radiológico (tomografía computarizada y resonancia magnética) y, en algunos casos, la exploración quirúrgica. Actualmente se utilizan dos métodos de estadificación: el sistema TNM (T, tumor primario; N, afectación de ganglios linfáticos regionales; M, metástasis) y el sistema AJC (American Joint Committee). En el sistema TNM, T1, T2, T3 y T4 describen el tamaño creciente de la lesión primaria; N0, N1, N2 y N3 indican la afectación ganglionar progresiva; y M0 y M1, ausencia o presencia de metástasis a distancia. En el método AJC, los cánceres se dividen en estadios 0 a IV, que incorporan el tamaño de las lesiones primarias y la presencia de diseminación ganglionar y de metástasis a distancia. En capítulos posteriores se citan ejemplos de la aplicación de estos dos sistemas de estadificación. Merece la pena mencionar que en comparación con la clasificación, se ha demostrado que la estadificación tiene un valor clínico mayor. 8