Antidiabéticos subcutáneos No insulinicos y Diabetes Mellitus

Antidiabéticos subcutáneos no insulinicos y Diabetes Mellitus: Agonistas del
receptor GLP-1
Diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por un insuficiente efecto insolitico de naturaleza
progresiva debido al deterioro paulatino de la función de la célula ß pancreática. Es una
enfermedad crónica con creciente prevalencia a nivel mundial; ha llegado a ser uno de
los principales problemas de salud debido a su contribución al desarrollo de patologías
vasculares crónicas y a su elevada mortalidad (1). Se estima que en el 2015 DM2 fue
la causa directa de 1,6 millones de muertes y según proyecciones de la OMS será
la séptima causa de mortalidad en 2030 (2).
La piedra angular del manejo de la DM2 es el control glicémico, siendo esta la
herramienta más eficaz para reducir el riesgo de desarrollo y/o progresión de la
enfermedad microvascular (1). Por más de 60 años solamente se dispuso de 3 grupos
farmacológicos para el tratamiento de la DM: insulinas, metformina y las sulfonilureas.
En 1995 se agregan los inhibidores de la glucosidasa, que enlentece la absorción de
glucosa a nivel intestinal. Después se introdujo las tiazolidinedionas con su efecto
insulinosensibilizador y las meglitinidas con su acción secretora (3)
En la década del 2000 De Fronozo describe al “octeto ominoso” para referirse a los
múltiples mecanismos patogénicos de la DM2, a la resistencia a la insulina y falla de
secreción por parte de la célula ß pancreática se le suma la disminución del efecto de
las incretinas intestinales, el aumento de la producción de glucagón por las células alfa,
la disfunción de neurotranmisores a nivel cerebral y el aumento de la reabsorción de la
glucosa renal. Esto llevo a que en los últimos años se incorporaran al tratamiento otros
Aylwin Carmen. Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus. Rev. Med. Clin. Condes ;2017 ;27 : 235-256
2.Organización Mundial de la Salud [Internet].Estados Unidos: OMS. c2018. [citado 29 agost 2019]. Dibetes. Disponible en:
https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/diabetes
3.J. Ampudia-Blasco* y E. Perell. Camacho. Tratamiento de la diabetes mellitus (II). Hipoglucemiantes no insulínicos. Medicine.
2017; 12(18): 1013-1025
grupos farmacológicos. Se desarrollaron fármacos con novedosos mecanismos de
acción y con diferentes perfiles de seguridad, entre ellos los compuestos con efectos
incretina y los glucosúricos. Dentro del grupo de las incretinas se encuentran los
agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR-GLP-1) de administración
subcutánea (sc) y los inhibidores de la dipeptididil peptidasa 4 (ID-PP4)
Las hormonas incretinas son péptidos liberados en el intestino en respuesta a la
presencia de nutrientes en el lumen intestinal. El efecto incretina forma parte del eje
enteroinsular de la homeostasis de la glucosa y se estima que es responsable del 50%
al 70% de la secreción de insulina. El GLP-1 es producido por las células
enteroendocrinas del íleon distal y colon y el péptido insulinotrópico dependiente de
glucosa (GIP) es elaborado por las células K de duodeno y el yeyuno. Tanto el GLP-1
como el GIP son liberadas tras la ingesta al parecer bajo control neural y estimulan la
producción de insulina en las células ß pancreáticas de una forma dependiente de
glucosa. GLP-1 además disminuye la secreción de glucagón desde las células alfa
pancreáticas y es posible que tenga un efecto supresor directo sobre los centros del
apetito(1).
Se ha encontrado una amplia distribución de los receptores para GLP-1 los cuales
además de estar en páncreas (células alfa y ß ), se encuentran también en otros
órganos periféricos tales como corazón, estómago, nervio vago y en varias regiones del
SNC, incluyendo el hipotálamo y el tronco cerebral. Tal parece que la activación de
dichos receptores conlleva a una serie de efectos positivos en vías involucradas en la
aterogénesis vascular, función endotelial y protección ventricular, de esta manera se le
ha atribuido al GLP-1 probables efectos protectores a nivel ß insular, neural y CV.
Aylwin Carmen. Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus. Rev. Med. Clin. Condes ;2017 ;27 : 235-256
3.J. Ampudia-Blasco* y E. Perell. Camacho. Tratamiento de la diabetes mellitus (II). Hipoglucemiantes no insulínicos. Medicine.
2017; 12(18): 1013-1025
2
La forma biológicamente activa de GLP-1 tiene una VM corta < 2 min, al ser inactivada
rápidamente por la acción de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) esto llevó al
desarrollo de fármacos agonistas del R- GLP-1 resistentes a DPP-4 con VM más larga
y la creación de inhibidores de DPP-4 que prolongan la VM de las incretinas nativas (1)
Actualmente se encuentran disponibles los agonistas del R-GLP-1 de administración
diaria: exenatida, lixisenatida y liraglutida y de administración semanal exenatida–LAR
(long acting release), albiglutida y dulaglutida (3)
Exenatida es homologa en un 53% a la molécula de GLP-1 y es resistente a la acción
de la DPP-4. Reduce la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial, así como
disminuye la ingesta calórica. De administración SC, a una dosis recomendada de 10
μg, 2 veces al día. Se puede usar en monoterapia o en asociación con otros agentes
orales. El efecto secundario más frecuente son las náuseas de intensidad leve –
moderado sin embargo también se han reportado otros efectos grastrointesinales como
vómitos y diarreas. También se encuentra la presentación de Exenatida- LAR de
liberación prolongada debido a la unión a polímeros autobiodegradables lo que le
permite una administración semanal a una dosis recomendada de 2 mg. Está indicada
en el tratamiento de adultos obesos con DM2, en combinación con metformina,
sulfonilureas o pioglitazona. Tiene una excelente tolerancia gastrointestinal y la
frecuencia de náuseas es menor que con exenatida convencional. Se han reportado la
aparición de nódulos en el lugar de inyección hasta en el 16% de los usuarios. Sin
embargo estos nódulos son transitorios y desaparecen con el tiempo. (3)
Por otra parte liraglutida de larga duración y estructuralmente muy parecido a GLP-1
(97%) tiene una cadena lateral de ácido palmítico dándole la capacidad para unirse a la
Aylwin Carmen. Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus. Rev. Med. Clin. Condes ;2017 ;27 : 235-256
3
3
.J. Ampudia-Blasco* y E. Perell. Camacho. Tratamiento de la diabetes mellitus (II). Hipoglucemiantes no insulínicos. Medicine.
2017; 12(18): 1013-1025
albúmina con alta afinidad. Esta característica le permite ser resistente a la acción de la
enzima DPP-4 y, además, al reducir su aclaramiento renal lo que le permite una VM de
aprox.13 horas; esta ventaja permite al paciente la administración única diaria por vía
SC; posee un bajo potencial de inducir hipoglucemia y puede preservar potencialmente
la función de las células beta. Además tiene otros efectos positivos como la
disminución sostenida del peso corporal, reducción de la PAS y otros marcadores de
riesgo CV. Una dosis entre 0,6 – 1,8 mg es eficaz para el descenso de HbA1c entre
1,1-1,4%, puede ser usada en monoterapia o en combinación con 1 o 2 agentes orales.
Al igual que la exenatida, los principales efectos adversos se asocian con síntomas
grastrointesinales que aparecen de forma dosis-dependiente, la ventaja es que estos
tienden a disminuir con el tiempo, en la mayoría de los casos desaparece en las
primeras 12 semanas del tratamiento.
Lixisenatida es similar a exenatida, se administra de manera SC una vez al día antes
del desayuno o de la cena, se puede iniciar con 10 mcg, y a las 2 semanas aumentar a
20 mcg al día. Es de mejor tolerancia G.I que exenatida. Tiene una eficacia similar a
exenatida para reducir la HbA1c, pero si es inferior respecto a liraglutida y produce una
menor reducción de peso comparado a exenatida y liraglutida. Tiene mayor acción
sobre la glucemia postprandial y menor sobre la glucemia basal. Puede usarse en
combinación con otros agentes orales y también en combinación con insulina basal (1)
Finalmente tenemos dos agonistas del receptor de GLP-1 de administración semanal,
la Albiglutida, que es una molécula de gran tamaño, compuesta por un dímero de
GLP-1 nativo unido a una molécula de albúmina lo que le confiere un gran tamaño; por
tanto no atraviesa la BHE (1) Tiene una VM de 5 días. Una característica importante es
Aylwin Carmen. Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus. Rev. Med. Clin. Condes ;2017 ;27 : 235-256
4
3
.J. Ampudia-Blasco* y E. Perell. Camacho. Tratamiento de la diabetes mellitus (II). Hipoglucemiantes no insulínicos. Medicine.
2017; 12(18): 1013-1025
que tiene mejor tolerancia gastrointestinal que otros agonistas del receptor de GLP-1.
La dosis inicial es de 30 mg a la semana y puede aumentarse a 50 mg semanal. Puede
utilizarse en monoterapia, en caso de intolerancia o contraindicación a metformina, o en
terapia combinada con agentes orales o insulina. Puede usarse libremente en
pacientes con insuficiencia renal. La Dulaglutida, la cual resulta de la fusión de dos
moléculas de GLP-1 unidas a un fragmento Fc de IgG4, que las hace resistentes a la
degradación por DPP-4 aumentando su VM. La dosis inicial es de 0,75 mg a la
semana, pudiendo aumentar a 1,5 mg por semana. (3) Puede utilizarse en
monoterapia, incluso se demostró que es superior a la monoterapia con metformina o
en terapia combinada con agentes orales o insulina. Una de las mayores ventajas de
dulaglutida es el dispositivo, fácil de usar y con liberación automática de la dosis.
Debemos tener en cuenta que la DM2 es una enfermedad progresiva que
habitualmente requiere de dos o más fármacos para lograr un adecuado control. En las
recomendaciones de tratamiento farmacológico de la DM2 hay consenso en que la
terapia inicial es metformina a menos que esté contraindicada y si con esta no se logra
control, está indicada la terapia dual. Con la introducción de los AR-GLP1 estos pueden
ser una buena opción como alternativa a la MF o para asociarla a esta cuando el
control glicémico no sea logrado con la monoterapia (1,3)
Aylwin Carmen. Nuevos fármacos en Diabetes Mellitus. Rev. Med. Clin. Condes ;2017 ;27 : 235-256
3.J. Ampudia-Blasco* y E. Perell. Camacho. Tratamiento de la diabetes mellitus (II). Hipoglucemiantes no insulínicos. Medicine.
2017; 12(18): 1013-1025
5