Desarrollo embrionario del sistema endocrino Dra. Ana Lilia Rodríguez Ventura Pediatra Endocrinóloga Profra. Titular de Embriología Humana, Facultad de Medicina, UNAM. Investigadora en Ciencias Médicas "C", Sistema Nacional de Investigadores 1 Instituto Nacional de Perinatología, Depto. de Nutrición y Bioprogramación Contenido Desarrollo embrionario del sistema endocrino Introducción 3 Hipotálamo 3 Hipófisis 4 Tiroides 6 Paratiroides 9 Páncreas 9 Suprarrenales 10 Gónadas 10 Referencias 12 Desarrollo embrionario del sistema endocrino n INTRODUCCIÓN El sistema endocrino constituye un sistema de regulación que coordina tanto las funciones de diferentes órganos y sistemas como las respuestas a las variaciones del medio externo. El sistema efector para la respuesta endocrina está constituido fundamentalmente por el eje hipotálamo-hipofisario. La secreción hipotalámica ocurre en forma de descargas o pulsos. n HIPOTÁLAMO El hipotálamo es la región cerebral con función esencial para la homeostasis y energía del metabolismo, regula el apetito, la sed, la conducta repro- ductiva y el ritmo sueño-vigilia. Las alteraciones en su desarrollo contribuyen a condiciones patológicas del adulto, como hipertensión, diabetes u obesidad. Debido a la complejidad anatómica del hipotálamo, no se comprende bien su desarrollo. Sonic hedgehog (Shh) es un gen regulador clave en las células progenitoras hipotalámicas.1 El desarrollo del hipotálamo se divide en tres procesos: a) nuevas neuronas, b) migración de neuronas a su destino final y c) formación de circuitos funcionales que incluye crecimiento de axones y sinaptogénesis.2 Embriológicamente, el hipotálamo deriva de las paredes laterales del diencéfalo que están formadas por dos placas alares, el surco hipotalámico divide estas placas en una región ventral y una dorsal, la región dorsal da origen al tálamo y la porción ventral Lóbulo occipital Hemisferio cerebral Epífisis Bulbo olfatorio Tálamo Bulbo olfatorio Cuerpo mamilar Lámina terminal Hipotálamo A Quiasma óptico Neopalio Infundíbulo Ventrículo lateral Cuerpo estriado Hipocampo Plexo coroideo Cuerpo estriado B Tálamo Paleopalio Hipotálamo C FIGURA 1 El hipotálamo deriva de las paredes laterales del diencéfalo. A. Superficie media de la mitad derecha del telencéfalo y del diencéfalo en un embrión de 8 semanas. B,C. Secciones transversales de la mitad derecha de ambas estructuras en el nivel de las líneas punteadas en (A). Reproducida de: Sadler, TW. Langman. Embriología Médica. 13a Ed. Barcelona, España. Wolters Kluwer, 2016. 3 4 Embriología médica al hipotálamo (Fig. 1). Esta porción ventral se diferencia en varias áreas nucleares que controlan las funciones viscerales y la conducta emocional. El hipotálamo se divide en tres zonas: rostral o supraóptica, medial o tuberal y caudal o mamilar. Contiene seis núcleos en total, los núcleos supraóptico y paraventricular se ubican en la parte rostral y sus axones se proyectan a la neurohipófisis formando el tracto hipotalámico-hipofisario; los núcleos ventromedial, dorsomedial y arcuato constituyen la zona medial y sus axones se dirigen a los capilares de la eminencia media y, por último, los núcleos mamilares se ubican en la zona caudal o mamilar y su función endocrina es poco conocida.1 Al estimularse las porciones anteriores del hipotálamo, se generan respuestas reguladas por el sistema nervioso parasimpático: bradicardia, reducción del volumen respiratorio, hipotensión arterial, aumento del peristaltismo. La estimulación de la región posterior induce respuestas simpáticas: taquicardia, aumento del volumen respiratorio, hipertensión arterial y reducción del peristaltismo. Estas respuestas ayudan a mantener la temperatura en forma constante, de tal manera que en condiciones climatológicas de temperatura baja el sistema nervioso simpático se estimula, mientras que en temperatura elevada el estímulo lo recibe el parasimpático.2 Los núcleos supraópticos están relacionados en el equilibrio hidroelectrolítico ya que producen la hormona antidiurética, la cual se almacena en el lóbulo posterior de la hipófisis, la deficiencia de esta hormona se manifiesta como diabetes insípida (poliuria y polidipsia). Los núcleos paraventriculares elaboran oxitocina, que también se almacena en la neurohipófisis y provoca la contracción del músculo uterino y de las células mioepiteliales que rodean a los alveolos de las glándulas mamarias. El hipotálamo mantiene y regula las hormonas que produce la adenohipófisis (Tabla 1) por medio del sistema vascular portal hipotálamo hipofisario, al producir los factores liberadores e inhibidores de las TABLA 1 Consideraciones clínicas Enfermedades hipotalámicas Las enfermedades hipotalámicas en general son las siguientes:4 a) Diabetes insípida, obesidad, delgadez, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipogonadismo, trastornos del crecimiento, galactorrea. Éstas también pueden presentarse por daño exclusivo de la hipófisis. b) Trastornos de la termorregulación: hipertermia, hipotermia y distermia. c) Trastornos circulatorios: hipertensión, hipotensión, colapso. d)Trastornos del sueño: insomnio, hipersomnia, trastornos del ritmo y profundidad del sueño. e) Trastornos de las secreciones externas: dishidrosis, hipersecreción sebácea, sialorrea, lagrimeo. f) Aumento de la apertura palpebral y de la pupila. g)Trastornos psíquicos: manifestaciones maníacas, depresivas y letárgicas. h) Trastornos de la libido. hormonas gonadotróficas, adrenocorticotrófica (ACTH), tirotrófica (TSH) y del crecimiento. Los núcleos relacionados con el control de la ingesta de alimentos son los laterales (centros del hambre) y ventromediales (centro de la saciedad).3 n HIPÓFISIS La hipófisis o glándula pituitaria pesa alrededor de 0.5 g, se ubica en la silla turca del esfenoides y se conecta con el hipotálamo a través del tallo hipofisario, su sitio de unión se conoce como eminencia media. Embriológicamente, la hipófisis tiene un doble origen: un crecimiento dorsal desde el techo ectodérmico del estomodeo, el divertículo hipofisario, y un crecimiento ventral del neuroectodermo del Funciones o productos de los núcleos hipotalámicos Núcleo Función o producto Arqueado Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), dopamina (DA), somatostatina (SRIF), hormona liberadora de tirotropina (TRH), beta endorfina, neuropéptido Y (NP-Y) Preóptico GnRH, SRIF, NP-Y Paraventricular Hormona antidiurética (ADH), hormona liberadora de corticotropina (CRH), TRH y SRIF Ventromedial Control sobre la saciedad, GnRH, GHRH, TRH, NP-Y Supraóptico ADH, oxitocina Ectodermo bucal Bolsa de Rathke Divertículo hipofisario Divertículo neurohipofisario Sexta semana Infundíbulo Pérdida de conexión con ectodermo bucal B Contacto estrecho infundíbulo y bolsa de Rathke Final del segundo mes Undécima semana Pared posterior de bolsa de Rathke Parte intermedia Lóbulo posterior Lóbulo anterior Quiasma óptico Parte intermedia Lóbulo posterior Parte tuberal Decimosexta semana Aumento de células en pared anterior de bolsa de Rathke Lóbulo anterior Parte tuberal Extensión de bolsa de Rathke C FIGURA 2 Desarrollo embriológico de la hipófisis (corte sagital). A. Representación esquemática de los divertículos hipofisario y neurohipofisario durante la tercera semana de vida embrionaria, en la imagen se ilustra el doble origen ectodérmico (ectodermo bucal y neuroectodermo) de la glándula hipófisis que a la postre darán origen a la bolsa de Rathke y al infundíbulo, respectivamente. B. Al final del segundo mes el contacto entre el infundíbulo y la bolsa de Rathke se vuelve estrecho y esta última pierde conexión con el ectodermo bucal. C. Durante las semanas 11 a 16 la hipófisis adquiere su conformación definitiva con lóbulos anterior, posterior y sus partes intermedia y tuberal. Neuroectodermo A Tercera semana Desarrollo embrionario del sistema endocrino 5 6 Embriología médica diencéfalo, el divertículo neurohipofisiario, de modo que genera un doble origen derivado del neuroectodermo y del ectodermo oral (Figura 2A): n n Consideraciones clínicas Enfermedades hipotalámicas Bolsa de Rathke Infundíbulo El hipopituitarismo es la pérdida de la función hormonal hipofisaria. Si se alteran dos o más ejes, se conoce como panhipopituitarismo. La mayor importancia clínica del hipopituitarismo radica en el aumento de morbimortalidad que conlleva respecto a la población general sana. En los pacientes con hipopituitarismo, se han descrito cambios en la composición corporal, alteraciones en el perfil lipídico, hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa y aumento del estado proinflamatorio implicados en el proceso de la aterosclerosis. Además, la tasa de mortalidad en estos pacientes dobla a la de la población general de igual edad y sexo. Dentro de su principal causa congénita, está el craneofaringioma, que se origina a partir de la bolsa de Rathke y se ubica en la silla turca o a lo largo del tallo de la hipófisis, siendo más común en la silla turca. Tal tumor puede causar hidrocefalia, diabetes insípida y retraso del crecimiento, aunque también puede haber alteraciones en consecuencia de producción limitada de otras hormonas hipofisarias, tales como hipogonadismo, hipotiroidismo, hipocortisolismo.7 La bolsa de Rathke (prominencia ectodérmica del estomodeo, cavidad oral) aparece en la tercera semana como un divertículo hipofisario, crece dorsalmente hacia el infundíbulo y hacia finales del segundo mes pierde conexión con la cavidad oral, para conectarse de manera estrecha con el infundíbulo (Figura 2B). La bolsa de Rathke crece con rapidez y origina el lóbulo anterior de la hipófisis o adenohipófisis (Tabla 2); una pequeña parte conocida como tuberal crece junto con el tallo del infundíbulo y lo rodea; la pared posterior se convierte en la parte intermedia. El infundíbulo origina el tallo y la parte nerviosa o lóbulo posterior de la hipófisis o neurohipófisis (Figura 2C).5 Las principales causas de enfermedades hipotalámicas y/o hipofisarias son adquiridas, por traumatismos craneoencefálicos o tumores; las genéticas o congénitas son menos frecuentes.6 n TIROIDES La glándula tiroides produce tiroxina y tirocalcitonina, que son esenciales para el metabolismo y el crecimiento. La tiroides capta yodo de los alimentos para producir hormonas tiroideas y está controlada por la hormona estimulante de tiroides (producida por la glándula hipófisis). El desarrollo embrionario de la glándula tiroides comienza con señales inductivas mesodérmicas locales que actúan sobre el endodermo ventral del intestino anterior, los factores de transcripción HHEX, NKX2-1, PAX8 y FOXE-1 son necesarios para el desarrollo del tiroides.8 Su formación inicia durante la cuarta semana con un engrosamiento endodérmico, el divertículo tiroideo, en el curso de su migración caudal, el extremo distal del divertículo se expande y se bifurca, lo que da lugar a la glándula tiroides propiamente dicha, TABLA 2 que consiste en dos lóbulos principales conectados por un istmo. El lugar de origen del primordio tiroideo también persiste como el foramen ciego, una pequeña fosa ciega situada en la base de la lengua (Figura 3). Durante la décima semana de gestación, es posible observar folículos con un material coloide; unas pocas semanas después la glándula comienza a sintetizar tiroglobulina no yodada, al final del tercer mes aparecen los primeros folículos con coloide producidos por las células foliculares, que sirven como fuente de tiroxina y triyodotironina. Las células parafoliculares o C derivan del cuerpo ultimobranquial (parte ventral del cuarto par de bolsas faríngeas) y producen calcitonina9 (Figura 4). Distribución de las células de la adenohipófisis y las hormonas que producen Células adenohipofisarias Distribución Producción hormonal Somatotrópicas 40-50% Hormona del crecimiento (GH) Lactotrópicas 15-20% Prolactina (PRL) Corticotrópicas 15-20% Adrenocorticotropina (ACTH) Tirotrópicas 5% Tirotropina (TSH) Gonadotrópicas 5% Gonadotrópicas (LH y FSH) Desarrollo embrionario del sistema endocrino 3a semana 7 Engrosamiento endodérmico medial Tubérculo impar Hendiduras faríngeas Cópula Corte a nivel del divertículo tiroideo Arcos faríngeos A 4a semana Foramen ciego Conducto tirogloso Tráquea B Esófago Prominencias linguales laterales Divertículo bilobulado Prominencia lingual medial Descenso por delante del intestino faríngeo Invaginación 5a semana Foramen ciego Cuerpo de la lengua El istmo comunica ambos lóbulos tiroideos Base de la lengua Hueso hioides Descenso por delante del huesp hioides Región ventral de la cuarta bolsa faríngea (cuerpo ultimobranquial) C 7a semana Foramen ciego Conducto tirogloso* Hueso hioides Lóbulo piramidal Lengua Lóbulo derecho Lóbulo piramidal Lóbulo izquierdo Istmo D FIGURA 3 Desarrollo embriológico de la glándula tiroides. En la columna de la izquierda se representa la progresión en las semanas 3, 4, 5 y 7 de vida embrionaria de la sección sagital de un embrión, la columna central muestra una sección transversal a nivel de los arcos faríngeos progresando en el mismo periodo, y la columna de la derecha lo hace con una sección coronal a nivel de la glándula tiroides. A. Durante la tercera semana el primordio de la glándula tiroidea aparece como un divertículo epitelial en la línea media de la faringe, en posición inmediatamente caudal al tubérculo impar y superior a la cópula, punto que más adelante identificará el foramen ciego. B. El primordio se invagina y desciende por delante del intestino faríngeo como un divertículo bilobulado, conectado con la lengua a través del conducto tirogloso. C. La región ventral de la cuarta bolsa faríngea (cuerpo ultimobranquial) se adosa a la glándula tiroidea y el descenso y crecimiento lateral de los lóbulos tiroideos se vuelve más significativo. D. Durante la séptima semana ocupa su posición definitiva y adquiere un istmo medio, dos lóbulos laterales y un lóbulo piramidal. La parte cefálica del conducto tirogloso se oblitera, mientras que por debajo del hueso hioides el conducto tirogloso origina el lóbulo piramidal y el elevador de la glándula tiroides. 8 Embriología médica Coloide Capilares Células C o parafoliculares Células foliculares FIGURA 4. Organización del parénquima tiroideo embrionario. Representación esquemática del parénquima tiroideo durante el tercer mes de vida embrionaria; se han representado los tipos celulares característicos: células foliculares y parafoliculares, las primeras se agrupan en folículos y concentran coloide en su interior, son de origen endodérmico a partir del conducto tirogloso y su función es la producción de la hormona tiroxina (T4) y su precursor la triyodotironina (T3); las parafoliculares o células C se derivan de la parte ventral del cuarto par de bolsas faríngeas (cuerpo últimobranquial), su función es la producción de calcitonina. Consideraciones clínicas Alteraciones tiroideas Hipotiroidismo congénito El hipotiroidismo congénito (HC) tiene una incidencia de 1:2 000 a 1:4 000 recién nacidos vivos y es más frecuente en las niñas (2:1); la mayoría se trata de casos esporádicos. Puede ser consecuencia de la ausencia o la falta de desarrollo de la glándula tiroides, la destrucción de esta glándula, la falta de estimulación de la tiroides por la pituitaria y/o de la síntesis defectuosa o anormal de las hormonas tiroideas. Los casos parciales se deben a localización anormal (ectopia tiroidea) y falta de yodo en la alimentación materna. Los casos transitorios pueden deberse a que la madre recibió antitiroideos durante la gestación.10 Las manifestaciones clínicas son sutiles o ausentes al nacimiento por el paso trasplacentario de hormonas tiroideas maternas. Los síntomas comunes consisten en: adinamia, aumento del sueño, dificultad para alimentarse, constipación e ictericia prolongada. Los signos físicos son: facies mixedematosa, fontanela amplia, macroglosia, abdomen distendido, hernia umbilical e hipotonía. Hay dos formas de HC, permanente y transitorio. De acuerdo con su etiología, se dividen en: primario, secundario y periférico. La disgenesia tiroidea es causa primaria y permanente, explica 85% de los casos y 10-15% se explican por dishormonogénesis (errores metabólicos en la síntesis de hormonas tiroideas). El de causa secundaria o central ocurre por deficiencia de TSH, la cual puede estar aislada o acompañada de otras deficiencias de hormonas hipofisarias. El HC transitorio ocurre en RN prematuros en áreas endémicas con deficiencia de yodo. Se debe hacer un tamizaje en el RN y confirmarse los resultados con un perfil tiroideo en el cual se encuentra elevación de TSH (excepto en FIGURA 5 Recién nacido (RN) con hipotiroidismo congénito. casos secundarios o centrales) y bajos niveles de T4 libre y/o total. Otras pruebas complementarias son gammagrafía, ultrasonido tiroideo. El pronóstico neurocognitivo es bueno si se inicia tempranamente la sustitución terapéutica, antes de los 30 días.11 Quiste tirogloso El quiste tirogloso puede formarse en cualquier punto del trayecto del divertículo tiroideo (que se convierte en el conducto tirogloso durante su descenso), siempre se encuentra en la línea media del cuello o cerca de ésta. Consiste en un resto quístico del conducto tirogloso, 50% del cual está cerca del hioides o por debajo de éste, en la base de la lengua o cerca del cartílago tiroides. El quiste puede conectarse al exterior para formar una fístula del tirogloso. También puede persistir tejido tiroideo aberrante en cualquier punto de la vía de descenso de la glándula tiroides. Si las células no emigran y persisten en la base de la lengua, al crecer pueden Desarrollo embrionario del sistema endocrino constituir un tiroides lingual. Si las células emigran parcialmente puede presentarse el tiroides sublingual, que por lo general está en la parte superior del cuello por encima de su localización habitual. Cuando el tiroides está fuera de su sitio se le llama tiroides ectópico. El tiroides ectópico no tiene ningún problema en su funcionamiento, es un tiroides funcionalmente normal, pero puede ser de tamaño pequeño. Por este motivo las pruebas de screening neonatal pueden ser normales y el tiroides funciona sin problemas durante algún tiempo, sin embargo al ser de tamaño pequeño resulta insuficiente. Es importante desde el punto de vista clínico diferenciar entre una glándula tiroides ectópica de un quiste del conducto tirogloso y una glándula tiroides accesoria con el fin de evitar la extirpación quirúrgica inadvertida de la glándula tiroides.11 Hipertiroidismo fetal y neonatal La causa más frecuente de hipertiroidismo fetal y neonatal es la derivada de la enfermedad tiroidea autoinmune materna. Se observa en 1-2% de los hijos de embarazadas con enfermedad de Basedow-Graves activa. En ocasiones, puede ocurrir en hijos de madres eutiroideas con antecedentes de Basedow Graves tratado con radioyodo o cirugía. n PARATIROIDES Las glándulas paratiroides tienen un papel vital en la regulación del metabolismo del calcio y fósforo, al producir paratohormona, que se regula por las concentraciones de calcio. Las glándulas paratiroides se originan del tercer y cuarto pares de bolsas faríngeas, éstas se caracterizan por poseer un ala dorsal y un ala ventral. Durante la quinta semana, el ala dorsal del tercer par origina las paratiroides inferiores y del cuarto par de bolsas faríngeas se forman las paratiroides superiores. Ambos pares se colocan en la superficie dorsal de la glándula tiroides. Las paratiroides inferiores migran con el timo y son llevadas en dirección más caudal a las paratiroides superiores antes de separarse del timo. La malformación observada es la presencia de tejido ectópico a lo largo de la ruta. En el síndrome de Di George no se diferencian las bolsas faríngeas III y IV en glándulas paratiroides y timo.5 n PÁNCREAS El páncreas es una glándula que tiene doble función: exocrina para producir enzimas que desembocan en el duodeno para la digestión de nutrimentos 9 FIGURA 6 Lactante con hipotiroidismo. De manera excepcional se ha descrito en hijos de madres con tiroiditis crónica autoinmune. La prevalencia estimada fluctúa entre 6 y 24 por 10 000 recién nacidos. El cuadro se genera por el paso transplacentario de inmunoglobulinas (TRAb), las que se unen y estimulan el receptor de TSH fetal. Cuando los niveles de TRAb materno, entre las 28 y 30 semanas de gestación, superan 5 veces el límite superior normal, indican fuerte riesgo de hipertiroidismo fetal.11 y endocrina para producir hormonas importantes en la regulación del metabolismo, tales como insulina, glucagón, somatostatina. El páncreas deriva del endodermo, a partir de dos yemas, una ventral y una dorsal, que surgen del intestino anterior. La yema pancreática dorsal es una evaginación que surge de manera directa del endodermo duodenal y recibe inducción de la notocorda, se encuentra en el mesenterio dorsal; la yema ventral surge del endodermo del divertículo hepático que la induce y se encuentra cerca del conducto colédoco. Cuando el duodeno rota, la yema pancreática ventral se desplaza hacia la parte dorsal, colocándose por debajo y detrás de la yema dorsal. El homeodominio de transcripción del Pdx-1 se expresa en la formación inicial y su inhibición detiene el desarrollo de la yema pancreática. Islet-1 es otro gen del homeodominio LIM que junto con Pax-6 son necesarios para el desarrollo de la yema dorsal y de los islotes. La yema ventral forma el proceso o apófisis unciforme y la parte inferior de la cabeza del páncreas y el resto deriva de la yema dorsal. Durante el tercer mes de vida fetal, en el parénquima pancreático se forman los acinos (función exocrina digestiva) y los islotes pancreáticos de Langerhans (cerca de un millón dispersos entre los acinos); el tejido conjuntivo deriva 10 Embriología médica Consideraciones clínicas Anomalías congénitas del páncreas13 Quistes colédocos Los quistes colédocos son raros, ocurren en las vías biliares, manifiestan dilatación intra o extrabiliar y se observan sobre todo en la cabeza; son más comunes en mujeres y ocurren en 1:100 000-150 000 nacidos vivos en el Occidente, pero en Asia y específicamente en Japón hay 1 caso por 1 000 habitantes. El tipo I consiste en una dilatación fusiforme de las vías extrahepáticas y representa 78% de los casos. El tipo II es un divertículo del conducto biliar común (CBC). El tipo III consiste en quistes llamados coledoceles que se dilatan en la porción intraduodenal del CBC. El tipo IV-A muestra múltiples quistes intra y extrahepáticos y el IVb sólo tiene dilataciones extrahepáticas. El tipo V se conoce como la enfermedad De Caroli y es la dilatación quística del sistema intrahepático biliar. Unión anómala pancreatobiliar Es cuando se unen los conductos biliar y pancreático fuera de la pared duodenal y forman un canal común largo anormal; 90% de los quistes presenta esta anomalía. Páncreas anular Cuando rodea la segunda porción del duodeno, existen dos teorías de su origen: una es que la yema izquierda persiste mientras la yema derecha no rota alrededor del duodeno y la otra teoría es que la yema derecha rodea al duodeno. Se manifiesta por vómito en el primer año de vida. La incidencia es de 0.005-0.015%. Se asocia con otras malformaciones como atresia esofágica, ano imperforado, malformaciones cardiacas y síndrome de Down. Páncreas divisum Es frecuente y ocurre cuando las yemas ventral y dorsal se fusionan de forma incompleta. Y el páncreas dorsal sólo drena a través de la papila accesoria, obstaculizando parcialmente el flujo. del mesénquima visceral. Los acinos tienen tres fases de diferenciación: estado prediferenciado, cuando apenas se están formando los acinos y su actividad enzimática es mínima; estado protodiferenciado, cuando el epitelio muestra una transición al tener un incremento de las enzimas hidrolíticas, y estado diferenciado, en el cual se observan ya los gránulos de zimógeno que contienen las enzimas digestivas polipeptídicas estimuladas por los glucocorticoides que producen las suprarrenales. Los islotes se forman durante la segunda etapa protodiferenciada, los primeros en formarse son las células alfa (Pax-6), que producen glucagón; los segundos son las células beta (genes Pax-4 y 6), que producen insulina, seguidos por las células delta productoras de somatostatina y, por último, las células PP que producen el polipéptido pancreático. La insulina y el glucagón están presentes al final del quinto mes de gestación.4,14 n SUPRARRENALES Las glándulas suprarrenales constan de una corteza y una médula. Embriológicamente, sus primordios aparecen en la sexta semana, la corteza se origina de mesodermo y la médula de neuroectodermo de las crestas neurales formando las células de la cromafina. Alrededor de la semana 30, se diferencian dos capas más de la corteza, la zona glomerular y la fascicular. La zona reticular de la corteza aparece al final de los 3 años de vida. Las células de las tres zonas de la corteza responden al estímulo de ACTH producida por la adenohipófisis, mediante un mecanismo de retroalimentación negativo. A mayor producción de cortisol, menor liberación de ACTH y a menor producción del mismo, aumenta la secreción de ACTH. La médula adrenal produce noradrenalina, epinefrina, adrenalina y norepinefrina.5 n GÓNADAS Las gónadas derivan del mesodermo intermedio urogenital, pero para lograr una diferenciación correcta, se necesita contar con la información genética puntual de los cromosomas sexuales X o Y. El sexo cromosómico se define en el momento de la fecundación, cuando penetra un cromosoma X, la gónada se diferenciará en ovario y cuando lo hace un Y, se formará un testículo. En la tercera semana aparecen las células sexuales primordiales (CSP) en la parte más posterior y caudal del saco vitelino (origen endodérmico); estas células migrarán a través del mesenterio dorsal en la cuarta semana, con movimientos ameboideos, hacia las crestas genitales, y llegarán alrededor de la quinta o semana. Las CSP actúan como inductores secundarios y organizan la diferenciación de las gónadas con los elementos ahí presentes (tejido mesenquimatoso y células del epitelio celómico) y hasta la séptima semana parecen iguales. Testículos El gen SRY del brazo corto del cromosoma Y (Yp11) produce la proteína SRY que es el factor que determina la formación de los testículos. Su ausencia determina una diferenciación hacia el sexo feme- Desarrollo embrionario del sistema endocrino nino. Las células del epitelio celómico se introducen en la cresta genital para formar los cordones sexuales primitivos y se introducen en la médula para formar el testículo, las CSP formarán las espermatogonias, mientras que las células epiteliales darán origen a las células de Sertoli o sustentaculares. En medio de los cordones se diferencian las células de Leydig o intersticiales, derivadas del mesénquima. Los cordones sexuales son sólidos hasta la pubertad y adquieren luz, estableciéndose así los túbulos seminíferos. Las células de Sertoli tienen receptores para la hormona gonadotrópica FSH y las de Leydig poseen receptores para la LH para producir testosterona y determinar el desarrollo de caracteres sexuales internos y externos. También existe un mecanismo de retroalimentación negativo en el control del eje hipotálamo-hipófisis- testículos. Los testículos están unidos en su polo inferior al gubernáculo, un ligamento formado a partir del mesonefros, para descenderlos a los escrotos por el canal inguinal, al cual llegan hacia la semana 28 y a los escrotos hacia la semana 32. Ovarios Las CSP organizan la formación de los ovarios en la ausencia del gen SRY y, aunque al principio forman cordones sexuales medulares, degeneran para formar cordones a nivel cortical. De las células del epitelio celómico se formarán las células foliculares y las del mesénquima darán origen a las células de las tecas. La producción de estrógenos determinará la diferenciación de los genitales internos y externos. Hay un mecanismo de retroalimentación negativo, a mayor producción de estrógenos, se inhibe la liberación de FSH, y a menor producción de los mismos, aumenta FSH. Las células sexuales primordiales se diferencian en ovogonias y se dividen por mitosis; hacia el tercer mes dejan de dividirse y se transforman en ovocitos que inician la primera división meiótica y, junto con una capa de células foliculares, se forma el folículo primordial. Al quinto mes, los ovocitos primarios se detienen en profase I, subfase diploteno (dictioteno) que continuará hasta la pubertad al recibir la influencia de las hormonas sexuales hipofisarias. Hacia el quinto mes de gestación hay 10 millones de folículos, al nacer hay 1.5-2 millones, a la pubertad llegan 400 000 y sólo madurarán entre 350 y 400. Los genitales internos y externos se diferenciarán en ambos géneros a partir de las mismas estructuras pero de acuerdo con la influencia hormonal que exista en función de la gónada diferenciada (Tabla 3). Las malformaciones gonadales son básicamente las disgenesias (formaciones anómalas) y las agenesias (ausencia de la gónada), por alteraciones cromosómicas estructurales o numéricas. 11 Consideraciones clínicas Alteraciones suprarrenales Hiperplasia suprarrenal congénita La hiperplasia suprarrenal congénita es la pincipal alteración genética de las suprarrenales. Es autosómica recesiva y se debe a la deficiencia de alguna de las enzimas implicadas en la formación de cortisol, principalmente la 21 alfa hidroxilasa, enfermedad en la cual, al no poder formarse cortisol, incrementa de forma importante la liberación de ACTH, lo que, a su vez, ocasiona hiperestimulación de manera paralela a la producción de hormonas sexuales. Esto hace que la mujer se virilice y el varón experimente pubertad precoz, con algunas variaciones clínicas dependiendo de la deficiencia enzimática. La deficiencia origina: producción excesiva de esteroides, que se convierten en hormonas virilizantes, sobre todo testosterona; producción aminorada de aldosterona, de la cual depende el equilibrio Na+/K+ en riñones; y, con menos frecuencia, hormonas que retienen la sal, con la hipertensión arterial subsiguiente. Puede originar presencia de genitales ambiguos al nacer y virilización.3 Hipoplasia suprarrenal La hipoplasia suprarrenal lateral es de ocurrencia esporádica y la hipoplasia suprarrenal bilateral se presenta de tres formas genéticas:14 1. Mutación en Xp21 y afecta sólo a varones. 2. Recesiva y presenta un adecuado desarrollo de la zona glomerular. 3. Recesiva y se encuentra en las tres zonas bien definidas pero en miniatura. Los síntomas son hiporexia, vómito, no aumento de peso, hipoglucemia, cianosis e hipotensión.3 FIGURA 7 Genitales externos ambiguos en una niña con hiperplasia suprarrenal congénita. 12 TABLA 3 Embriología médica Origen embrionario de las estructuras internas y externas en ambos géneros Estructura embrionaria Genitales femeninos Genitales masculinos Características principales Cresta genital Ovarios Testículos Ovario: WNT4-DAX1 Testículos: SRY, SOX9, SF1 CSP Ovogonias Espermatogonias Inductores secundarios que organizan la formación de la gónada Epitelio celómico Células foliculares Células sustentaculares Servirán para nutrir y sostener a los ovocitos y espermatocitos. Tienen receptores para HFE Mesénquima de crestas genitales Células de la teca y estroma Células de Leydig o intersticiales Producen estrógenos y testosterona, respectivamente Receptores para HL Paramesonéfricos o Muller Tubas, útero y 1/3 superior de vagina Apéndice del testículo Se desarrollan ante la presencia de estrógenos y ausencia de andrógenos y sustancia inhibidora de Muller (SIM) Mesonéfricos o de Wolff Quiste de Gartner Conductillos eferentes, epidídimo, deferentes y vesículas seminales (VS) Presencia de testosterona (producida por Leydig) y de SIM (producido por Sertoli) Tubérculo genital Clítoris Glande Dihidrotestosterona en el hombre Pliegues genitales Labios menores Cuerpo del pene Dihidrotestosterona en el hombre Prominencia genital Labios mayores Escrotos Dihidrotestosterona en el hombre REFERENCIAS 1. Alvarez-Bolado G, Paul FA, Blaess S. Sonic hedgehog lineage in the mouse hypothalamus: from progenitor domains to hypothalamic regions. Neural Dev. 2012:7:4-18. 2. Ishii Y, Bouret SG. Embryonic Birthdate of Hypothalamic Leptin-Activated Neurons in Mice. Endocrinology. 2012:153:3657-3667. 3. Sadler TW. Langman. Embriología médica. 12a. ed. Barcelona: Wolters Kluwer Lippincot Williams and Wilkins; 2012. 4. Carlson, BM. Embriología humana y biología del desarrollo. 4a. ed. Barcelona: Elsevier; 2009. 5. Wellington H. Endocrinología pediátrica. España: Mosby; 1993. 6. Afifi AK, Bergman RA. Neuroanatomía funcional. Atlas y texto. 2a. ed. México: McGraw-Hill; 2006. 7. Matsumura G., England M. Embriología. Representaciones gráficas. Madrid: MosbyDoyma Libros; 1996. 8. Severino M, Tortora D, Pistorio A, Ramenghi LA, Napoli F, Mancardi MM, et al. Expanding the spectrum of congenital anomalies of the diencephalic-mesencephalic junction. Neuroradiology. Oct 2015;7. 9. Fernandez-Rodriguez E, Bernabeu I, Casanueva F. Hipopituitarismo, panhipopituitarismo. Medicine. 2012;11:773-81. 10. Fernandez LP, Lopez-Marquez A, Santisteban P. Thyroid transcription factors in development, differentiation and disease. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(1):29-42. 11. Moore. Embriología clínica. 7a. ed. España: Elsevier; 2005. 12. Rastogi M, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. Jun 2010;10;5:17. 13. Guyton AC, Hall JE. Guyton & Hall. Tratado de fisiología médica. 12a. ed. España: Elsevier; 2011. 14. Lammert E, Cleaver O, Melton D. Induction of pancreatic differentiation by signals from blood vessels. Science. 2001;294(5542):564-7. 15. Tadokoro H, Takase M, Nobukawa B. Development and Congenital Anomalies of the Pancreas. Anatomy Research Int. 2011;1-7. 16. Phillips K, Arroyo MR, Duckworth LV. IMAGe association: report of two cases in siblings with adrenal hypoplasia and review of the literature. Pediatr Dev Pathol. 2014;17(3):204-8.
