UNIDAD N º 4: FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO Clasificación de los fármacos más importantes: 1. 2. 3. 4. 5. Fármacos usados en patologías obstructivas de la vía aérea: 1) Broncodilatadores 2) Modificadores de la liberación de mediadores inflamatorios. 3) Glucocorticoides Antitusígenos. Mucolíticos y expectorantes. Descongestivos nasales Estimulantes del centro respiratorio. I) Principios generales: el asma 1. El asma como enfermedad inflamatoria El asma bronquial es un síndrome caracterizado por la obstrucción generalizada reversible de las vías respiratorias, que se instaura de forma recurrente, provocada por estímulos que por sí mismos no son nocivos y que no afectan a individuos que no son asmáticos. Como factor subyacente existe una alteración inflamatoria crónica de las vías respiratorias en la que participan varios tipos de células, especialmente mastocitos, eosinófilos y linfocitos T. Este proceso inflamatorio tiene como consecuencia el remodelado de la vía respiratoria, que se caracteriza por la metaplasia epitelial con hiperplasia de las glándulas mucosas e hiperproducción de mucosidad, fibrosis y deposición de proteínas de matriz extracelular subepitelial y submucosa, hiperplasia de la musculatura lisa bronquial, proliferación de miofibroblastos y angiogénesis. Durante el proceso de remodelado se producen importantes alteraciones fenotípicas en todos los tipos celulares. Las células epiteliales se diferencian en células glandulares mucosas, las células musculares lisas reducen la expresión de proteínas contráctiles y los fibroblastos adquieren características de miofibroblastos contráctiles y productores de colágeno. Resultado de estos cambios son el engrosamiento de la pared de la vía respiratoria, la mayor rigidez y menor distensibilidad, y la disminución de la luz aérea. Se produce, además, un a hiperreactividad de las vías respiratorias frente a una amplia variedad de estímulos (alérgenos, frío, ejercicio físico, infecciones, estados emocionales, estrés, etc.) que se traduce en crisis o ataques. En general, cuanto más grave sea el asma, más frecuentes e intensos serán los ataques. Existen varios mecanismos inmunológicos que contribuyen a la obstrucción de la vía respiratoria en el asma, dependientes de linfocitos T-cooperadores (Th) y de las células cooperadoras innatas (CHI) y de sus correspondientes citocinas 2. Clasificación de los antiasmáticos Dada la importancia del componente inflamatorio en la patogenia del asma, el actual criterio de tratamiento acentúa más el recurso a la acción antiinflamatoria que a la estrictamente broncodilatadora. Y, dentro de esta última, se prefiere utilizar fármacos de acceso directo a la pared bronquial y de acción rápida, como los β2-adrenérgicos, que otros de acción más lenta e insegura, como la teofilina. Además, continúa el esfuerzo Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 por encontrar antagonistas de mediadores específicos que sirvan para situaciones en las que estos mediadores constituyan u n factor especial de mantenimiento del asma. De acuerdo con ello, la clasificación es la siguiente: a) Broncodilatadores: 1) estimulantes de β2-adrenoceptores. 2) inhibidores de la actividad parasimpática (bromuro de ipratropio, tiotropio) 3) relajantes directos de la fibra muscular lisa (teofilina). b) Modificadores de la respuesta inflamatoria: 1) Antiinflamatorios: corticoides. 2) Inhibidores de la liberación de mediadores inflamatorios: cromoglicato y nedocromilo. 3) Moduladores de leucotrienos: Antileucotrienos (zafirlukast, montelukast). 4) Antagonistas de mediadores inflamatorios: inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (roflumilast) 5) Agentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica: anticuerpos monoclonales (omalizumab) y receptores solubles. a) BRONCODILATADORES 1) Fármacos adrenérgicos 1. Concepto y mecanismos fundamentales Aunque el sistema nervioso simpático no tiene un papel preponderante en el mantenimiento fisiológico del tono bronquial, existen abundantes β2-adrenoceptores distribuidos por el músculo liso de las vías respiratorias de grueso y pequeño calibre (desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales), así como en el epitelio traqueobronquial, las glándulas submucosas, el músculo liso vascular y las paredes alveolares. Su activación origina un aumento del AMPc (una sustancia broncodilatadora), y consecuentemente broncodilatación, vasodilatación, inhibición de la liberación de mediadores, aumento del aclaramiento mucociliar, etc. En el árbol traqueobronquial también existen receptores α, aunque en mucha menor proporción, de forma que en preparaciones aisladas la acción broncoconstrictora de los agonistas adrenérgicos solo se pone de manifiesto si existe β-bloqueo. El bloqueo β-adrenérgico no modifica el tono bronquial en el individuo sano, pero provoca broncoconstricción en el asmático, lo que indica que en estos pacientes existe una activación tónica de los βadrenoreceptores, necesaria para mantener un bajo nivel de resistencia al flujo de aire. En la actualidad, los estimulantes β2-adrenérgicos desempeñan un papel esencial en el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 2. Acciones farmacológicas en relación con la acción antiasmática. Los fármacos β-adrenérgicos son los broncodilatadores más rápidos y eficaces de que se dispone. Los principales efectos beneficiosos en el asma se derivan de la acción β2adrenérgica; los agonistas inespecíficos β (adrenalina e isoprenalina) se utilizaron durante mucho tiempo, pero actualmente se dispone de derivados que muestran gran selectividad por los β2-adrenoceptores y, además, son resistentes a la degradación enzimática, lo que repercute en mayor selectividad, mejor biodisponibilidad y prolongación de los efectos. Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 Los agentes β-adrenérgicos originan relajación de todas las vías respiratorias, desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales, independientemente del espasmógeno implicado, protegiendo frente a cualquier estímulo broncoconstrictor. La acción broncodilatadora aumenta con la dosis, pero, por encima de una dosis máxima, que varía en función del cuadro clínico y de su gravedad, no aumenta la intensidad, sino la duración del efecto. Cuando se utilizan exclusivamente β2-adrenérgicos en el tratamiento profiláctico del asma, su potente acción broncodilatadora puede ocultar el comienzo o la exacerbación de la inflamación bronquial subyacente y provocar fenómenos de rebote al suspender la medicación. Asimismo, permiten una mayor exposición a los agentes desencadenantes ambientales, con el consiguiente agravamiento de la inflamación bronquial y, por lo tanto, de la propia enfermedad. A la luz de estos conocimientos, se percibe claramente la necesidad de asociarlos a medicación antiinflamatoria. Este problema es particularmente relevante con los nuevos agentes de acción ultralarga, que, en pacientes asmáticos, deben asociarse a corticoides inhalados, evitándose su uso en monoterapia. Cuanto mayor es la selectividad por los β2-adrenoceptores, menor es el efecto taquicardizante y arritmógeno β1, para un determinado efecto broncodilatador. Pero los β2-adrenérgicos también producen taquicardia por varios mecanismos: a) como mecanismo reflejo a la vasodilatación y la hipotensión; b) porque la selectividad β2, es solo relativa y dosis suficientemente elevadas pueden producir efectos β1 y c) porque en el corazón existe una pequeña población de receptores β2. La selectividad de los efectos β2 sobre los β1 y, por lo tanto, el índice terapéutico, aumenta considerablemente al utilizar la vía inhalatoria, ya que se consiguen concentraciones en la pared de las vías respiratorias tan elevadas como las que se obtienen por la vía intravenosa u oral, pero con concentraciones plasmáticas mucho más bajas. De ahí que la broncodilatación obtenida por vía inhalatoria llegue a ser tan rápida e intensa como por vía intravenosa, pero con menos reacción es adversas o de menor intensidad. El inconveniente de la técnica inhalatoria reside en la dificultad para utilizarla con el máximo rendimiento, con lo que se puede perder buena parte de la dosis administrada y no alcanzar el objetivo deseable; en estos casos será preciso completar con vías alternativas. 3. Características de los principales adrenérgicos broncodilatadores Las características farmacocinéticas de los β2-adrenérgicos son similares. Por vía inhalatoria se ha conseguido aumentar la duración del efecto; se han desarrollado β2agonistas de larga duración, cuya eficacia se prolonga durante más de 10 h y de duración ultra larga, que pueden administrarse una vez al día. Por vía oral sufren un primer paso muy importante, absorbiéndose solo el 10 % de la dosis administrada; el Tmax, es de 2-4 h, y la T1/2 plasmática varía entre 3 y 8 h. Los principales inconvenientes de la vía oral son la elevada incidencia de efectos secundarios y la necesidad de administrar tres o cuatro tomas diarias. La introducción de profármacos inactivos, que se transforman en el producto activo en el pulmón, y las nuevas formulaciones de liberación controlada han aumentado la selectividad y permiten incrementar los intervalos de administración. Los agonistas β2-adrenérgicos selectivos inhalados salbutamol (o albuterol), fenoterol y terbutalina tienen una duración de acción corta (4 -8 h), siendo su principal utilidad el tratamiento de los ataques agudos de asma. Los β2-agonistas selectivos de larga duración, salmeterol y formoterol, administrados por vía inhalatoria, son eficaces durante más de 12 h, y son particularmente útiles en el tratamiento del asma nocturno y el broncoespasmo en pacientes con EPOC. Recientemente, se han desarrollado Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 agonistas β2-adrenérgicos altamente selectivos de duración ultra larga, como indacaterol, carmoterol, milveterol, vilanterol y olodaterol, cuyo efecto dura más de 24 h y pueden administrarse una sola vez al día. Los agonistas de duración ultralarga en monoterapia están totalmente contraindicados en pacientes asmáticos y deben administrarse siempre en asociación con corticoides inhalados. Por vía oral, el salbutamol de liberación controlada permite su administración cada 12 h. 4. Reacciones adversas e interacciones La mayoría de las reacciones adversas son consecuencia de su acción adrenérgica y guardan relación con la dosis y la vía de administración. Los efectos secundarios son mayores cuando se administran por vía oral o parenteral y mínimos por vía inhalatoria. Por vía oral producen, con frecuencia, temblor fino de las extremidades (efecto β2), taquicardia y palpitaciones (por acción directa β1, y por vasodilatación), intranquilidad y nerviosismo. Por vía subcutánea son más frecuentes los efectos cardiovasculares. Las arritmias se observan más a menudo por vía intravenosa cuando hay alteraciones cardíacas previas o en asociación con teofilina. En algunos casos puede aparecer una disminución de la PO2, a pesar del efecto broncodilatador, debido a una modificación en la distribución del flujo sanguíneo pulmonar y un cambio en la relación entre ventilación y perfusión; esto puede ocurrir, sobre todo, en el asma aguda grave, en la que existe intensa hipoxemia, y debe corregirse mediante la administración de oxígeno. 5. Vías y formas de administración La indudable eficacia de estos fármacos depende en alto grado del modo en que se administren, por lo que deben tenerse en cuenta algunas consideraciones de carácter práctico. - Vía inhalatoria. Por sus ventajas para la administración de fármacos en las vías respiratorias es la forma principal de tratamiento del asma. Existen métodos simples y de bajo coste para la generación de aerosoles del tamaño apropiado, que permiten alcanzar en las vías respiratorias distales altas concentraciones de fármacos. De esta manera se consiguen efectos locales que por vía sistémica solo se obtendrían administrando dosis muy elevadas, y se emplean dosis más altas de fármacos con menores efectos secundarios. Existen diversos sistemas de administración: a) Inhaladores presurizados. Los inhaladores en cartuchos presurizados de dosis controlada son los más populares por su facilidad de manejo, pero son los que entrañan mayor dificultad para inhalar correctamente el fármaco. El medicamento es dispensado cuando se activa el dispositivo que lo contiene, abriendo una válvula que libera una dosis conocida de fármaco en aerosol. La eficiencia del inhalador presurizado depende del tamaño de las partículas que componen el aerosol, ya que determina el depósito del fármaco en las distintas zonas de la vía respiratoria. Con estos dispositivos, aproximadamente un 15% de las partículas del aerosol liberado alcanzan la vía respiratoria distal. Aunque esta forma de administración es potencialmente muy eficaz, alrededor de la mitad de los pacientes no usa una técnica correcta de inhalación, siendo frecuente que falle la coordinación entre la activación del inhalador y la inspiración, lo que impide la completa inhalación del aerosol. Con el propósito de mejorar la eficiencia de los inhaladores por fallos en la coordinación y disminuir el depósito de partículas grandes de aerosol en la orofaringe de los pacientes, se han diseñado cámaras espadadoras, con válvulas o sin ellas, que se interponen entre la boca y el inhalador. El sistema valvular permite que solo circule aire en la dirección de la inhalación, Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 cerrándose cuando el individuo espira y desviando así el aire espirado fuera de la cámara. Mediante estos espaciadores, el fármaco no se pierde hacia el ambiente, disminuye la velocidad de las partículas y la mayoría de las partículas grandes quedan depositadas en sus paredes, reduciendo el depósito en la faringe. Sin embargo, el uso de estas cámaras disminuye la aceptación del tratamiento por algunos pacientes, especialmente cuando necesitan recibir el tratamiento fuera de sus casas. Existen inhaladores en cartuchos presurizados que incorporan un mecanismo que se activa de forma sincronizada con la inspiración del individuo, liberando de forma automática una dosis del producto. b) Polvos inhalables. Los inhaladores de polvo seco se caracterizan porque el fármaco, en polvo, viene en cápsulas unidosis que deben colocarse en un dispositivo y perforarse antes de su utilización. Se han desarrollado diversos sistemas de dosis múltiples que necesitan menor manipulación. Se activan por la inspiración del paciente, que crea una turbulencia y hace que las partículas del fármaco generen un aerosol. No necesitan coordinación entre la liberación de la dosis y la inhalación, pero, para que el mecanismo sea eficaz, se requiere una fuerza de inspiración algo superior a la de los aerosoles. Con esta forma de terapia inhalatoria se logra un efecto terapéutico similar al de los inhaladores presurizados y, en algunos casos, con menos efectos secundarios. Los inhaladores de polvo seco tienen buena aceptación entre los pacientes, ya que su uso implica menos coordinación y no requieren espaciador. c) Nebulizadores. Los nebulizadores son recipientes de plástico dentro de los cuales se coloca una dosis de broncodilatador diluido en NaCI al 0,9%. Un flujo de oxígeno o de aire comprimido transforma la solución líquida en aerosol, el cual es inhalado por el paciente mientras respira desde una mascarilla o boquilla conectada al nebulizador. La eficacia de un nebulizador dependerá del tamaño de las partículas que genere. En principio, cuanto más pequeñas sean estas, mayores serán las probabilidades de penetración y depósito en las vías respiratorias periféricas. La principal ventaja de la nebulización es que puede realizarse durante una respiración normal y relajada, ya que no requiere la coordinación del paciente. La nebulización es el dispositivo ideal para la administración de fármacos a pacientes con compromiso respiratorio grave independientemente de la edad o de su estado de conciencia. Este sistema de administración tiene una especial importancia en el medio hospitalario y de urgencias. - Vía oral. Menos selectiva que la vía inhalatoria, su principal indicación es el tratamiento crónico de pacientes que no pueden utilizar un inhalador y no tienen acceso a un nebulizador. El efecto se inicia más lentamente que por vía inhalatoria y su duración es similar. Hay tabletas de salbutamol de liberación retardada que pueden administrarse en dos o tres tomas al día en lugar de las tres o cuatro tomas habituales. - Vía parenteral. El riesgo de posibles efectos secundarios, en especial de tipo cardiovascular, limita su utilización al tratamiento hospitalario, ámbito en el que se puede realizarse un control estricto. 6. Aplicaciones terapéuticas Los β2-adrenérgicos de acción corta por vía inhalatoria, utilizados a demanda de los síntomas, constituyen el tratamiento de elección de las crisis y exacerbaciones agudas del asma. En el asma intermitente leve constituyen el único tratamiento necesario. El comienzo de la acción es muy rápido, los efectos secundarios escasos y la eficacia superior a la vía sistémica. También son útiles en la prevención del asma inducida por el ejercicio y otros estímulos. No parece que su administración de forma pautada regularmente ofrezca ninguna ventaja respecto al uso a demanda. Más aún, el incremento de las necesidades de β-adrenérgicos es un indicador para el médico del Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 inadecuado control de la enfermedad y de la necesidad de intensificar la terapia antinflamatoria. Los β2-adrenérgicos de acción prolongada no están indicados para el tratamiento de las crisis de asma. Se utilizan como terapia adyuvante de los corticoides inhalados para prevenir síntomas a largo plazo, especialmente para prevenir el asma nocturna y el asma inducida por el ejercicio. 2) Fármacos anticolinérgicos 1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción Durante siglos se utilizó la atropina en forma de cigarrillos elaborados con estramonio o con belladona para el tratamiento de las afecciones respiratorias. En la actualidad, el conocimiento de los mecanismos colinérgicos que controlan el calibre de las vías respiratorias y el desarrollo de derivados sintéticos de la atropina que atraviesan mal las barreras biológicas han reavivado el interés por los broncodilatadores anticolinérgicos. Los fármacos anticolinérgicos de tipo atropínico bloquean competitivamente la acción de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. Su eficacia terapéutica, por lo tanto, dependerá de hasta qué punto el reflejo colinérgico broncoconstrictor contribuya al broncoespasmo total presente en el cuadro clínico concreto. El tono colinérgico es mayor en la EPOC que en el asma; además, en el asma, un componente broncoconstrictor fundamental es la liberación de mediadores como histamina o leucotrienos, frente a los cuales los fármacos anticolinérgicos son ineficaces. Todo ello determina que estos agentes sean más útiles en la EPOC que en el asma. El desarrollo de moléculas derivadas de la atropina que incorporan en su estructura un átomo de nitrógeno cuaternario ha dado lugar a fármacos anticolinérgicos que no atraviesan las barreras biológicas. Su administración por vía inhalatoria hizo posible aumentar la concentración localmente, produciendo broncodilatación, minimizando los efectos secundarios propios del bloqueo muscarínico en otros órganos. Los anticolinérgicos inhalados constituyen la primera línea de tratamiento para el EPOC, junto con los broncodilatadores β2-adrenérgicos con los que muestran una acción sinérgica cuando se administran en asociación. 2. Bromuro de ipratropio Es un derivado cuaternario isopropílico de la atropina. Por esta razón atraviesa muy mal las barreras biológicas, pudiéndose describir como una forma tópica de atropina. Bloquea de forma no selectiva todos los receptores muscarínicos. Cuando se administra por vía inhalatoria, menos del 1 % atraviesa el epitelio bronquial y los niveles sanguíneos alcanzados son inapreciables. Al igual que con otros fármacos, solo alcanza los bronquios el 0 % del total inhalado; el resto se deglute; pero su escasa absorción determina que la mayor parte se elimine por heces. La escasa fracción que pasa a la sangre no atraviesa la barrera hematoencefálica y se elimina con un T1/2 de 3,5 h. La dosis inhalatoria es de 40 -80 μg, que producen una broncodilatación comparable a la de 0,15 mg por vía iv. o 15 mg p.o., pero con una concentración plasmática 1.000 veces menor El efecto broncodilatador máximo se obtiene al cabo de 1-2 h de la inhalación, pero el 80 % se observa ya a los 30 m in. La duración total es de unas 6 h, por lo que se administra tres o cuatro veces al día. A diferencia de la atropina, el ipratropio por vía inhalatoria no modifica el volumen y las propiedades viscoelásticas de las secreciones bronquiales ni deprime el aclaramiento mucociliar; tampoco origina efectos anticolinérgicos sistémicos, como sequedad de Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 boca, visión borrosa, retención urinaria, etc. Los efectos secundarios son muy infrecuentes. En el asma, el bromuro de ipratropio es menos eficaz como broncodilatador que los agentes adrenérgicos, pero puede ser útil como coadyuvante de estos, en particular durante las exacerbaciones del asma en ancianos y en el status asmático. En pacientes con bronquitis crónica y enfisema, el grado de broncodilatación y la duración de la acción del ipratropio son similares a los de los β2-agonistas; algunos pacientes responden mejor a los β2-adrenérgicos y otros lo hacen al ipratropio. 3. Bromuro de tiotropio Es un derivado cuaternario de la atropina con un perfil de selectividad funcional predominante por los receptores M1 y M3. Puesto que el receptor incrementa la liberación de acetilcolina, la ausencia de efecto bloqueante sobre dicho receptor supone un incremento de la eficacia del tiotropio respecto a los antagonistas no selectivos, como el ipratropio. Además, en tejido pulmonar humano, el tiotropio muestra una afinidad por los receptores muscarínicos muy superior a la del ipratropio. Una ventaja adicional es la mayor duración del efecto, que puede prolongarse durante más de 24 h. Los ensayos clínicos han puesto de manifiesto que el uso de tiotropio mediante inhaladores de polvo seco reduce la mortalidad o no la modifica en comparación con placebo, por lo que puede considerarse un tratamiento seguro. La seguridad del tiotropio cuando es dispensado con otro tipo de inhaladores ha sido recientemente cuestionada y está siendo objeto de estudio. Los anticolinérgicos inhalados deben ser administrados con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Por su eficacia clínica, facilidad de administración y excelente perfil de seguridad, el tiotropio constituye la primera línea de tratamiento sintomático de la EPOC en cualquier nivel de gravedad. 3) Teofilina y derivados 1. Origen y características químicas La teofilina, la cafeína y la teobromina son un conjunto de alcaloides que pertenecen al grupo de las metilxantinas. Su popularidad proviene del amplio consumo de infusiones o bebidas que las contienen. El café y el té contienen principalmente cafeína y en menor grado, teofilina; el cacao y el chocolate contienen sobre todo teobromina. El uso de la teofilina y sus derivados, como la aminofilina, ha ido decayendo progresivamente desde el reconocimiento del asma como una enfermedad inflamatoria. Como agentes broncodilatadores han sido relegadas por los β2-adrenérgicos inhalados, que han mostrado ser más eficaces y menos tóxicos. Las xantinas desarrolladas en los últimos años (bamifílina, acebrofilina y doxofilina) podrían tener un perfil de eficacia y seguridad superiores a la teofilina. La doxofilina carece de afinidad por receptores purinérgicos, lo que le confiere menor toxicidad cardiovascular, digestiva y del sistema nervioso central. 2. Acciones farmacológicas Las xantinas producen un espectro de acciones similar, pero difieren en su actividad. La teofilina es muy activa para relajar la fibra muscular lisa, en particular de los bronquios y vasos, estimular la actividad cardíaca, activar el sistema SNC y aumentar la diuresis. La cafeína es la más activa para incrementar la respuesta contráctil del músculo esquelético. Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 2.1. Efectos bronquiales La teofilina actúa directamente sobre el músculo liso bronquial, sin necesidad de activar o bloquear receptores de transmisores o mediadores. Su acción es más patente cuando previamente hay constricción. La acción broncodilatadora es proporcional a la concentración plasmática: se inicia con 5 μg/mL y aumenta de forma prácticamente lineal hasta 20 μg/mL. Por encima de esta concentración, los efectos secundarios son inaceptables. La dosis de teofilina necesaria para alcanzar concentraciones dentro del rango terapéutico varía enormemente entre pacientes debido a sus complejas propiedades farmacocinéticas. Esto, unido a la abundancia y potencial gravedad de sus efectos secundarios, ha relegado a la teofilina a un segundo plano en el tratamiento de asma y EPOC, a pesar de su potente acción broncodilatadora. Con independencia de la acción broncodilatadora directa, la teofilina ejerce otros efectos que pueden repercutir directa o indirectamente en la mejoría objetiva o subjetiva del paciente asmático o con EPOC: a) protege frente al asma provocada por ejercicio a concentraciones plasmáticas por encima de 10 μg/mL b) inhibe la liberación de mediadores broncoconstrictores. c) aumenta el aclaramiento mucociliar, aunque esta acción está muy reducida en bronquíticos crónicos y asmáticos graves, en los que el aclaramiento mucociliar está deteriorado. d) estimula el centro respiratorio. e) aumenta la contractilidad del diafragma, lo que puede ser útil en pacientes enfisematosos con escaso movimiento torácico en los que la ventilación depende en gran medida de este músculof) tiene acción diurética que puede contribuir a reducir el edema pulmonar. Además, la propia acción broncodilatadora favorece la eficacia de la tos en la eliminación de secreciones. 2.2. Efectos cardiovasculares La teofilina estimula la contractilidad cardíaca de forma más rápida que la digital y más prolongada que los β-adrenérgicos. Aunque durante años se utilizó como agente inotrópico para ciertos casos de insuficiencia cardíaca, en la actualidad se halla superada por otros agentes inotrópicos y vasodilatadores, aunque su acción puede ser útil en pacientes cardiopulmonares. Además de aumentar el volumen sistólico y el gasto cardíaco, y de disminuir la presión telediastólica, puede aumentar ligeramente la frecuencia cardíaca por estímulo directo y por acción refleja secundaria a la vasodilatación. A concentraciones elevadas produce taquicardia franca y arritmias que pueden ser facilitadas por la hipoxia, por un tono simpático elevado o la administración simultánea de β-adrenérgicos. A dosis altas, convulsivantes, también puede observarse bradicardia y paro cardiorrespiratorio por estimulación vagal central. Cuando la teofilina se administra en inyección intravenosa rápida, esta acción vagal puede observarse antes que las convulsiones. En los vasos, las xantinas producen dilatación del territorio muscular y esplácnico, y vasoconstricción de la circulación cerebral. Cuando la teofilina se administra en inyección intravenosa, puede producirse una intensa hipotensión. 2.3. Efectos en el sistema nervioso central Las xantinas producen una activación generalizada del SNC. En contra de lo que se creyó durante mucho tiempo, la estimulación central de la teofilina es tan intensa o más que la de la cafeína, y las aparentes diferencias pueden deberse a que la cafeína Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 atraviesa con mayor rapidez que la teofilina la barrera hematoencefálica. Esta estimulación es dependiente de la dosis: a dosis bajas, las xantinas reducen la sensación de cansancio, aumentan la capacidad de mantener un esfuerzo intelectual - causa de la popularidad de las bebidas xántica - y tienden a producir insomnio; con dosis altas aparecen nerviosismo, temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones maníacas y convulsiones. En pacientes epilépticos pueden producirse convulsiones incluso con dosis terapéuticas; en pacientes no epilépticos, estas se observan con niveles por encima de 30 μg/mL. A nivel bulbar estimulan el centro respiratorio, acción que puede utilizarse en el tratamiento del nistagmo de Cheyne-Stokes y de la apnea del prematuro, en la que las xantinas reducen el umbral de los quimiorreceptores al CO. Otros efectos bulbares son la estimulación del centro del vómito y la estimulación vagal. Las náuseas y los vómitos aparecen con valores por encima de 20 μg/mL y, en tratamientos crónicos, constituyen un buen aviso de toxicidad. En intoxicaciones agudas, las arritmias o las convulsiones pueden preceder a los vómitos hasta en el 50% de los casos. 2.4. Otros efectos farmacológicos En el aparato digestivo, relaja la musculatura lisa de las vías biliares y estimula la secreción gástrica de ácido y pepsina, lo que con frecuencia origina en los pacientes intolerancia gástrica; esta acción es bloqueable con antihistamínicos H2. También la cafeína (e incluso el café descafeinado) estimula la secreción ácida. En el músculo esquelético, la cafeína (y, en menor grado, la teofilina) aumenta la respuesta contráctil al estímulo nervioso y a cualquier otro estímulo contráctil. La concentración ha de ser elevada, si bien se ha propuesto que una pequeña fracción de la mejoría de la dinámica respiratoria provocada por las xantinas en la EPOC puede deberse a un aumento de la contractilidad del diafragma. La cafeína sensibiliza el músculo esquelético para incrementar la respuesta contráctil a sustancias capaces de producir contractura. 3. Mecanismo de acción El mecanismo celular por el que la teofilina ejerce sus acciones es impreciso. Las xantinas inhiben la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, aumentando los niveles de dichos nucleótidos, y alteran la movilización de Ca2+ intracelular, pero estas acciones se producen con concentraciones de teofilina que superan las terapéuticas. La capacidad de las xantinas para bloquear receptores adenosínicos A1 y A2, parece estar relacionada con sus reacciones adversas, pero no con las terapéuticas. 4. Características farmacocinéticas Por vía oral, la teofilina y la diprofilina se absorben de forma completa. La teofilina se une en el 70% a las proteínas del plasma. El volumen de distribución está aumentado en el prematuro, en la cirrosis y en la acidosis, y reducido en la obesidad. La distribución de la teofilina es bicompartimental, y el máximo efecto bronquial se alcanza a los 30-45 min de su administración, incluso cuando se administra en inyección intravenosa rápida. La teofilina se metaboliza en el 90% en el hígado, y el 10% restante se excreta por vía renal en forma inalterada. Intervienen las isoenzimas CYPlA2 y CYP2E1 con una gran variabilidad individual. La velocidad de eliminación de la teofilina está aumentada en el niño de 1 a 4 años, en los pacientes que toman dietas pobres en hidratos de carbono y rica en proteínas, y en la acidosis. La velocidad de eliminación está reducida en el anciano, el obeso, los pacientes que consumen una dieta rica en metilxantinas, la cirrosis Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 descompensada y, en menor proporción, en la hepatitis, la insuficiencia cardíaca, patología cardiopulmonar y el edema agudo de pulmón. 5. Reacciones adversas e interacciones Algunos efectos secundarios, como la irritación gastrointestinal, la agitación y el insomnio, pueden observarse al comienzo del tratamiento, cuando este se instaura de forma brusca con dosis estándar. Estos efectos secundarios disminuyen notablemente cuando se inicia el tratamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma gradual. Los efectos tóxicos pueden aparecer en ocasiones con valores de entre 15 y 20 μg/mL. 6. Aplicaciones terapéuticas La teofilina se utilizó durante muchos años como terapia de primera línea en el tratamiento del asma y de la EPOC. Sin embargo, su escaso margen terapéutico, la necesidad de controlar las concentraciones plasmáticas y las dudas respecto al beneficio adicional que aportan sobre los broncodilatadores β-adrenérgicos han relegado a las xantinas a terapia de tercera línea. b) MODIFICADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA 1) Antiinflamatorios: Glucocorticoides Considerar el asma como enfermedad inflamatoria bronquial ha representado un importante cambio en el enfoque terapéutico que acentúa el tratamiento antiinflamatorio sobre el broncodilatador La introducción de esteroides inhalatorios ha sido uno de los avances más importantes de los últimos años en la terapia del asma, siendo hoy en día el tratamiento crónico de elección. Su eficacia en la bronquitis crónica y en el enfisema es mucho menor 1. Características químicas Por vía sistémica se emplean la prednisona y derivados, hidrocortisona, triamcinolona, etc.; la substitución de los grupos hidroxilo en el C18 o el C19 de la molécula de hidrocortisona por grupos éster o cetónico permitió incrementar la acción tópica por vía inhalatoria y reducir el paso a la circulación general, evitándose así efectos secundarios: los halogenados dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, y el no halogenado budesonida. La relación entre actividad tópica y actividad sistémica es 1 para la budesonida y 0,11 para la beclometasona. 2. Efecto antiasmático y mecanismo de acción Los corticoides actúan sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. En dosis única no bloquean la respuesta inmediata a alérgenos (broncoconstricción, hipersecreción mucosa y edema), pero, en cambio, bloquean la respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad bronquial. Además, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias (macrófagos, eosinófilos, linfocitos T, etc.) que ocurre tras la exposición a un alérgeno. Esto implica que la acción antiasmática aguda, tras dosis única, de los corticoides no es inmediata, sino que transcurren 4-6 h hasta que se manifiesta la reabsorción de exudados, la desaparición de la secreción y la reducción de la contracción muscular. Asimismo, la reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual y puede requerir meses. La administración continuada de corticoides también reduce la respuesta inmediata a alérgenos y previene el asma provocada por el ejercicio. Los corticoides no inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos en el pulmón, aunque sí lo hacen sobre macrófagos y eosinófilos. A la larga, reducen la cantidad de Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 mastocitos en las vías respiratorias, posiblemente por disminuir la producción de diversas citocinas, como la interleuquina 3 (linfoquina trófica de mastocitos). Los esteroides también reducen la extravasación microvascular causada por los mediadores inflamatorios, posiblemente por una acción directa sobre las células epiteliales. Por último, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias que ocurre tras la exposición a un alérgeno. Esto explica el hecho de que los corticoides sean particularmente útiles en la fase tardía de la reacción asmática de origen alérgico, en la que, con tratamiento continuado, llegan a producir reparación del epitelio y disminución de la hiperreactividad bronquial. Su eficacia también se aprecia en el asma no alérgica. A nivel molecular, el efecto de los glucocorticoides se lleva a cabo sobre la transcripción de genes, modulándola bien de forma directa o a través de la interacción con otros factores de transcripción y coactivadores 3. Características farmacocinéticas A pesar de utilizar la vía inhalatoria, pasan a la circulación en variada proporción. La metabolización hepática es bastante rápida para la budesonida y la flunisolida, cuyas semividas plasmáticas son de 150 y 100 min, respectivamente, mientras que la de la bedometasona es de 15 h. La duración del efecto a nivel pulmonar es de 6-8 h para todos los preparados. La ciclesonida es un profármaco que es activado por esterasas pulmonares, lo que reduce sus efectos en la orofaringe. Su retención pulmonar es elevada y tiene muy escasos efectos sistémicos. 4. Reacciones adversas e interacciones Con los corticoides inhalados son leves e infrecuentes cuando se utilizan a dosis bajas (< 400 μg/día). Los más frecuentes tienen que ver con su depósito en la orofaringe. Es frecuente la afonía reversible, que puede deberse a miositis de las cuerdas vocales. La candidiasis orofaríngea tiene una incidencia menor que incrementa con la dosis. Estos efectos secundarios locales pueden reducirse enjuagando la boca después de la inhalación y utilizando dispositivos espaciadores, que se intercalan entre la boquilla del inhalador y la boca, disminuyendo el depósito orofaríngeo y aumentando el pulmonar. Los corticoides inhalados en raras ocasiones dan lugar a broncoespasmo paradójico, que requiere la administración de un broncodilatador β2-adrenérgico de acción rápida inhalado. Los corticoides por vía oral pueden producir todos sus característicos efectos secundarios. Por lo tanto, si hay que recurrir a la vía oral, se utilizarán preparados de acción corta, a la dosis mínima necesaria y, si es posible, mediante la modalidad de terapéutica alternante. La asociación de otros fármacos, como β2-adrenérgicos o teofilina, aumenta la eficacia de los corticoides sistémicos y permite reducir la dosis. 5. Aplicaciones terapéuticas Los corticoides inhalados constituyen el tratamiento de elección para el asma persistente del adulto leve, moderada o grave, que necesite tratamiento broncodilatador con agonistas adrenérgicos más de dos veces a la semana. Esteroides como el dipropionato de bedometasona, la budesonida, la ciclesonida y el propionato de fluticasona son activos tópicamente y capaces de controlar la enfermedad sin efectos sistémicos ni supresión adrenal, con muy pocas diferencias entre ellos. La respuesta clínica a los corticoides es dependiente de la dosis. La dosis necesaria puede variar para un mismo paciente dependiendo de factores como el alérgeno desencadenante, infecciones víricas, temperatura ambiente, etc. Se recomienda ajustar la Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 dosis al mínimo necesario para mantener la función respiratoria lo más parecida posible a la normal. Hoy en día se considera que el tratamiento, en la mayoría de los casos, es igual de eficaz tanto si se divide en dos tomas diarias como en cuatro, con las consiguientes ventajas para el paciente. Sin embargo, en ocasiones el asma se inestabiliza, por lo que es preferible el régimen de cuatro dosis diarias. Los corticoides por vía oral (prednisona, prednisolona, metilprednisolona) son una parte segura y esencial del tratamiento de las exacerbaciones del asma graves o rápidamente deteriorante. Tratamientos cortos (menos de 2 semanas) con dosis bajas (30 mg) suelen ser suficientes, y, si se interrumpe antes de 5 días, no es necesario hacerlo de forma gradual. Como medicación de mantenimiento, los glucocorticoides orales son en ocasiones necesarios, a pesar de sus inconvenientes, cuando el asma se torna grave persistente y no responde a una terapia correcta con broncodilatadores y dosis elevadas de corticoides inhalados. Esta asma dependiente de corticoides afecta a un número escaso de pacientes, en los que la gravedad de la enfermedad supera los riesgos de un tratamiento prolongado con efectos secundarios muy importantes. Debe utilizarse la dosis mínima para mantener la función pulmonar casi normal, teniendo en cuenta que dosis superiores a 10 mg de los derivados de la prednisona producen efectos secundarios, que, aunque pueden minimizarse, si se administran en días alternos, en ocasiones disminuye la eficacia. En estos pacientes pueden ser necesarias dosis elevadas de corticoides (más de 60 mg de prednisolona diarios) durante las exacerbaciones. La hidrocortisona por vía intravenosa se ha asociado a reacciones anafilácticas y miopatía aguda, y debería reservarse para los casos en que la terapia oral es inadecuada. 2) Inhiben la liberación de mediadores inflamatorios Cromoglicato disódico y nedocromilo El mecanismo de acción de estos fármacos todavía no es completamente conocido. Puesto que inhiben la respuesta broncoconstrictora inmediata desencadenada por alérgenos y frio, se propuso su capacidad para inhibir la liberación de mediadores por parte de los mastocitos. Además, al contrario que otros fármacos estabilizadores de los mastocitos, también inhiben la respuesta inflamatoria tardía y la consiguiente hiperreactividad bronquial, lo que implica una acción adicional sobre otras células inflamatorias, como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, monocitos y plaquetas. Asimismo, inhiben la liberación de histamina, leucotrieno y prostaglandina factores quimiotácticos, etc. Además, ambos fármacos son capaces de inhibir la broncoconstricción provocada por bradicinina, la cual está mediada por reflejos neurales desencadenados tras la activación de fibras sensitivas C bronquiales. Estos fármacos no ejercen efectos broncodilatadores y su acción antiasmática es eminentemente preventiva, protegiendo a los pacientes susceptibles frente a diversos estímulos provocadores de asma: asma estacional debida a alérgenos ambientales, asmas exógenas o endógenas recurrentes de causas conocidas o desconocidas y broncoconstricción provocada por el ejercicio físico. Estos fármacos no son eficaces en todos los pacientes y no es posible establecer parámetros predictivos de la respuesta. En general, se considera que su mayor eficacia se presenta en niños con asma alérgica. No se absorben en el tubo digestivo, por lo que su administración ha de hacerse por vía inhalatoria. El cromoglicato puede utilizarse en forma de polvo seco administrado con un dispositivo especial en dosis de 20 mg o disuelto en forma de aerosol en dosis de 2 mg, 2-4 veces al día. Los nebulizadores pueden ser especialmente útiles en niños de 2 a Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 5 años que tienen dificultad para usar el inhalador. El nedocromilo es más potente (4 mg de polvo, 2-4 veces al día) y no ofrece otras ventajas clínicas sobre el cromoglicato. El efecto máximo suele alcanzarse tras 2 o 3 semanas de tratamiento y, en ocasiones, pueden ser necesarios varios meses antes de que se pueda determinar el grado de beneficio que producen. Las reacciones adversas son mínimas por su escasa absorción. En ocasiones, el cromoglicato puede provocar irritación local, responsable de sequedad, espasmo bronquial y tos irritativa. En algunos pacientes puede originar eritema. En el caso del nedocromilo, los efectos secundarios más frecuentes son alteraciones del gusto, cefaleas, náuseas, vómitos y mareos. 3) Moduladores de leucotrienos: Antileucotrienos Los leucotrienos participan muy activamente en los fenómenos de broncoconstricción, hiperreactividad bronquial, infiltración inflamatoria e hipersecreción bronquial. Los cisteinil leucotrienos derivan de los fosfolípidos de la membrana. El primer paso lo constituye la liberación de ácido araquidónico por la acción de la enzima citoplásmica fosfolipasa A2. La transformación del ácido araquidónico en los leucotrienos LTA4, LTD4 y LTE4 se produce por la acción de esta enzima. Estos compuestos ejercen sus acciones biológicas al activar el receptor de cisteinil leucotrienos tipo 1 (CysLT1). Los antileucotrienos se pueden dividir en: • Los antagonistas competitivos de los receptores de leucotrienos en los linfocitos (LTD4): Zafirlukast, Montelukast • Inhibidores específicos de la 5-lipooxigenasa: Zileuton. El zafirlukast y el montelukast son antagonistas específicos de los receptores CysLT. Estos fármacos reducen la hiperreactividad bronquial y mejoran las manifestaciones clínicas del asma. El asma desencadenada por ácido acetilsalicílico parece ser particularmente sensible a este grupo de fármacos. El zafirlukast es eficaz para el tratamiento profiláctico del asma administrado por vía oral, a dosis de 20 m g dos veces al día en adultos y en niños mayores de 1 2 años. El montelukast se utiliza para el tratamiento profiláctico del asma administrado a dosis de 10 m g en adultos y niños mayores de 15 años, 4 mg en niños de 6 meses a 6 años, y 5 mg en niños de 6 a 1 5 años, una vez al día a la hora de acostarse. Los antileucotrienos tienen los siguientes efectos: o Ayudan al control clínico del asma crónico, en cuanto a síntomas y función pulmonar. Para lo cual se emplean como profilaxis del asma. Son ineficaces en el asma aguda. o Bloquean la broncoconstricción inducida por el ejercicio. o Disminuyen el empleo de otros fármacos. Los fármacos antileucotrienos están indicados en el asma crónico grave no controlable con dosis altas de esteroides inhalatorios, en el asma por aire frío y seco y por ejercicio y en el asma inducida por aspirina. La gran ventaja de los fármacos antileucotrienos es que el paciente muestra una mejor adherencia al tratamiento. En general, su toxicidad es escasa. Los principales efectos secundarios son alteraciones digestivas, cefalea, mareo, nerviosismo, insomnio, pesadillas, agresividad, alucinaciones y malestar general. Rara vez producen alteraciones de la coagulación y Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 sangrado, reacciones de hipersensibilidad, hiperbilirrubinemia y trombocitopenia. artralgia, mialgia, hepatitis, 4) Antagonistas de los mediadores inflamatorios: Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 Las fosfodiesterasas (FDE) son las enzimas que hidrolizan los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) a sus correspondientes nucleósidos monofosfatos. La fosfodiesterasa 4 es la principal isoforma en células inflamatorias, como macrófagos y neutrófilos, que están implicadas en la patogénesis del asma bronquial y de la EPOC. Su inhibición tiene como consecuencia una disminución de la liberación de mediadores inflamatorios, como el TNFα y los leucotrienos. El ROFLUMILAST es un antiinflamatorio oral que actúa mediante la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa 4. Administrado una vez al día a dosis de 500 μg por vía oral, mejora la función pulmonar y reduce el número de exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada y grave que reciben tratamiento convencional con broncodilatadores de larga duración, sean anticolinérgicos o β2-adrenérgicos. Además, consigue un incremento significativo del FEV, sobre el conseguido con salmeterol o tiotropio. 5) Agentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica 1. Anticuerpos monoclonales y receptores solubles Un hito importante en el tratamiento del asma bronquial desarrollado en los últimos años es el desarrollo de anticuerpos monoclonales (AcMo) humanizados que reconocen de forma específica mediadores de la respuesta inmunológica. Además, se han diseñado las denominadas proteínas de fusión, que están constituidas por la forma soluble de un receptor de membrana a la que se le incorpora la región constante de una inmunoglobulina; esta combinación adquiere funciones propias de los anticuerpos. En la actualidad se encuentran en diversas fases clínicas de desarrollo para el tratamiento del asma varios AcMo y moléculas de fusión dirigidos contra elementos implicados en las reacciones inflamatoria e inmune; algunos de ellos ya han sido aprobados para su uso en enfermedades autoinmunes. Entre ellos destaca el omalizumab (AcMo contra IgE), ya que es el primer agente biológico inmunoterapéutico aprobado para el tratamiento del asma. El omalizumab es un AcMo humanizado dirigido contra las IgE, a las que se fija de forma selectiva y neutraliza cuando todavía se encuentran libres. Al bloquear su capacidad de fijación a mastocitos y basófilos, se reduce la posibilidad de activación de dichas células y la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios durante la reacción alérgica. Desde la primera inyección de omalizumab se produce una reducción de la concentración sérica de IgE libre y una disminución de la expresión de receptores de alta afinidad para IgE. Como consecuencia, se atenúan tanto la respuesta inmediata como la tardía en la reacción alérgica a la inhalación de alérgenos. Varios estudios avalan su eficacia en pacientes con asma grave, que se refleja en una reducción de las exacerbaciones, mejora de la función pulmonar y disminución de las necesidades de corticoide para controlar la enfermedad. Está indicado exclusivamente en el asma alérgica grave persistente, como tratamiento adicional para mejorar el control de pacientes mayores de 12 años, resistentes a dosis altas de corticoides sistémicos asociados a un β2-agonista de larga duración inhalado. No está indicado para estados asmáticos de carácter agudo. Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 TERAPIA DEL ASMA 1. Tratamiento agudo de las crisis o exacerbaciones del asma a) β2-adrenérgicos de acción corta inhalados (salbutamol, terbutalina, fenoterol). Constituyen la terapia de elección para el tratamiento de las crisis asmáticas agudas y para la prevención del asma inducida por el ejercicio. Constituyen la única medicación necesaria para el asma leve intermitente. b) Anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio). Pueden incrementar el beneficio terapéutico de los β2 – adrenérgicos inhalados en las exacerbaciones graves. Constituyen una alternativa para los pacientes que no toleran los β2-adrenérgicos inhalados. c) Corticoides sistémicos (metilprednisolona, prednisolona, prednisona). Se pueden utilizar en tratamientos cortos (3 -10 días) para el control rápido de exacerbaciones graves y del asma persistente incontrolada. 2. Tratamiento de mantenimiento del asma a largo plazo a) Corticoides inhalados. Son la terapia antiinflamatoria más efectiva de que se dispone para el tratamiento del asma persistente leve, moderada y grave. b) β2-adrenérgicos de larga duración inhalados. Se utilizan asociados con corticoides inhalados para el control a largo plazo del asma. Son útiles para la prevención de la sintomatología nocturna del asma. c) Modificadores de leucotrienos (zafirlukast, montelukast). Podrían considerarse como una alternativa a los corticoides inhalados para el control y la prevención de la sintomatología en el asma leve persistente. d) Metilxantinas. La teofilina se utiliza en el asma grave, asociada con corticoides inhalados y agonistas (β2-adrenérgicos de larga duración inhalados. e) Corticoides sistémicos (metilprednisolona, prednisolona, prednisona). Solo debe recurrirse a la vía sistémica para la administración de corticoides en tratamiento prolongado cuando la sintomatología sea grave, persistente e incontrolable con otros tratamientos. Siempre se administrarán a la dosis mínima posible, asociados a corticoides y β2-adrenérgicos inhalados. II. FÁRMACOS ANTITUSÍGENOS Y MUCOACTIVOS 1. Fármacos antitusígenos La tos es una respuesta refleja cuyo sentido fisiológico es expulsar las secreciones o cuerpos extraños que se localizan sobre la mucosa de las vías respiratorias. Pero, en la clínica, la tos aparece con frecuencia en situaciones en las que no hay nada que expulsar. Se convierte en un síntoma molesto cuando no perjudicial, y adquiere su máximo predicamento en la tos crónica idiopática, es decir, debida a causas no identificadas. En tales casos, las posibilidades de terapia farmacológica son extraordinariamente limitadas y constituyen todo un desafío a la moderna investigación farmacológica. La tos es un fenómeno caracterizado por la contracción sinérgica y convulsiva de los músculos espiratorios torácicos y abdominales. Como acto reflejo, está provocada por estímulos que actúan dentro o fuera de las vías respiratorias. Desde un punto de vista terapéutico, la tos productiva debe ser conservada, salvo situaciones excepcionales; si la tos no es productiva, o se completa con medidas que la hagan productiva, si la secreción es m uy viscosa o está muy encajada en la porción más baja del árbol respiratorio, o se suprime. Por ello, la disminución de la viscosidad Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 mediante expectorantes y mucolíticos, el incremento del aclaramiento mucociliar y la broncodilatación son medidas complementarias que facilitan la eficacia de la tos. Cuando la secreción es copiosa o el movimiento mucociliar está alterado, como ocurre en la bronquitis crónica, y no puede ser aclarada con la velocidad adecuada, la tos consigue un aclaramiento instantáneo, pero la eficacia de la tos no es idéntica en todas las vías respiratorias: es máxima en las vías centrales y disminuye conforme se avanza hacia las vías más periféricas; por lo tanto, la tos no basta para acelerar el aclaramiento de las secreciones en las zonas pulmonares periféricas, que exigirá otras medidas complementarias. La tos debe evitarse cuando no es productiva, cuando es tan intensa que interfiere gravemente en el descanso de la persona o cuando llega a producir otras complicaciones (dehiscencias, colapsos vasculares, etc.). La reducción de la tos puede consistir en: a) disminución del número de golpes de tos por acceso; b) reducción de la presión máxima intratorácica alcanzada en un golpe de tos, y c) supresión total del acceso. Las dos primeras acciones pueden ser suficientes como para aliviar la sensación subjetiva molesta del golpe de tos. 2. Clasificación de los antitusígenos a) Actúan sobre el centro de la tos. Los más utilizados son derivados opioides, que poseen, en mayor o menor grado, actividad opioide (codeína, dihidrocodeína, morfina y metadona), o que no la poseen (dextrometorfano y dimemorfano). Son también eficaces la noscapina, algunos antihistamínicos H1 de primera generación que poseen propiedades anticolinérgica y sedante (clorfenamina, doxilamina, triprolidina). En casos de tos muy resistente, se ha recurrido a benzodiazepinas con actividad anticonvulsivante (clonazepam, baclofeno, gabapentina). b) Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. Pueden alterar la sensibilidad de los receptores periféricos los anestésicos locales administrados por vía tópica (p. ej., para broncoscopias) o intravenosa (lidocaína en postanestesia). Parece tener acción periférica la levodropropizina. En la tos causada por inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (lECA) se ha probado el nifedipino y algunos antiinflamatorios no esteroideos (sulindaco y naproxeno). c) Modifican los factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente del reflejo de la tos. El anticolinérgico bromuro de ipratropio por vía inhalatoria. 3. Fármacos derivados de opioides Prácticamente todos los opioides tienen capacidad antitusígena, lo que debe tenerse en cuenta cuando se administran con fines analgésicos en el postoperatorio, ya que pueden interferir en la expulsión de secreciones respiratorias. En la tos “benigna” propia de procesos respiratorios agudos se recurre a los opiáceos de menor actividad analgésica; pero la tos crónica muy irritativa y peligrosa solo cede a opioides mayores y plantea graves problemas de mantenimiento. La codeína (metilmorfina) es el prototipo de los antitusígenos y el más utilizado, porque es el que tiene mayor eficacia. Ejerce su acción sobre los centros bulbares. También tiene acción analgésica central y se utiliza como analgésico menor, y acción antidiarreica. Puede producir depresión respiratoria, agravando la situación de pacientes enfisematosos; en ocasiones produce cierta broncoconstricción y reducción de la Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 secreción bronquial. A diferencia de la morfina, no ocasiona farmacodependencia ni depresión profunda o coma. Es metabolizada parcialmente por CYP2D6, excretada por el riñón y su semivida es de 3-4 h. Sus principales reacciones adversas son náuseas, sedación o atontamiento; es frecuente el estreñimiento, y puede aparecer depresión respiratoria con dosis altas. Interactúa con los inhibidores de la MAO e inhibidores de CYP2D6 (amiodarona, haloperidol, propafenona, quinidina, ISRS). Su acción sedante puede ser potenciada por otros fármacos que frecuentemente la acompañan en fórmulas anticatarrales (antihistaínicos, analgésicos, anticolinérgicos, ansiolíticos); la acción intestinal puede ser agravada por anticolinérgicos, y ha de ser tenida en cuenta en pacientes con colitis ulcerosa. El dextrometorfano es un dextroisómero del éter metilo del opioide levorfanol. No posee acción analgésica, a diferencia de su isómero levo. Su acción antitusígena es comparable a la de la codeína y no produce depresión respiratoria. Puede reducir ligeramente la secreción bronquial. Es metabolizado parcialmente por CYP2D6 y eliminado por el riñón parcialmente en forma activa. Puede producir mareo, vértigo y molestias digestivas. Sus interacciones son similares a la de la codeína. Su capacidad adictógena es mínima, aunque algunos abusan con dosis elevadas porque obtienen efectos similares en parte a los producidos por cannabis. 4. Otros antitusígenos La noscapina es un derivado bencilisoquinolínico que se encuentra en el jugo del opio, pero carece de acciones opioides a todos los efectos. Su eficacia antitusígena es comparable a la de la codeína, aunque algo menos potente. No deprime la respiración. A dosis elevadas produce náuseas, vómitos y mareo. La difenhidramina y la clorfeniramina (clorfenamina) deben sus propiedades antitusígenas, probablemente, a su acción anticolinérgica y sedante. De hecho, los antihistamínicos H1 más modernos que no poseen estas acciones carecen de actividad antitusígena. El anticolinérgico bromuro de ipratropio por vía inhalatoria muestra eficacia antitusígena tanto en las bronquitis crónicas como en las infecciones de las vías respiratorias superiores. 5. Tos crónica Se denomina así a una tos de más de 8 semanas de duración. Es el gran desafío de la terapia antitusígena al que todavía no se ha dado cumplida respuesta. Muy posiblemente, en la patogenia de este tipo de tos aparecen mecanismos similares a los que aparecen en el dolor crónico neuropático, en forma de hipersensibilización originada por la expresión de un mayor número de receptores moleculares activables por estímulos físicos y químicos, o incluso por la expresión de nuevos receptores. De ahí la importancia de encontrar nuevas moléculas que bloqueen la respuesta en estos receptores (opioides ORLl, TRPV, NK, canales, etc). 6. Fórmulas anticatarrales y antigripales Existe una gran variedad de combinaciones de fármacos: antitusígenos (dextrometorfano o codeína), adrenérgicos (fenilpropanolamina, fenilefrina, efedrina, seudoefedrina), expectorantes, analgésicos (paracetamol), antihistamínicos con acción sedante y anticolinérgica (clorfenamina, triprolidina), cafeína, etc. La medicación es estrictamente sintomática y va dirigida a aliviar con mayor o menor eficacia los múltiples síntomas de estos procesos patológicos. La popularidad y comodidad de su uso puede justificar su eficacia, pero no se debe olvidar que son fármacos de autoprescripción, que el ritmo de administración es Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 idéntico para todos los componentes del producto, que en el intento de controlar mejor el alivio de algunos de los síntomas (p. ej., cefalea, fiebre, mucosidad o tos), se ingieren a veces innecesaria y peligrosamente otros componentes que pueden originar problemas de sedación o de arritmias cardíacas, etc. III. Farmacología de la secreción Traqueobronquial 1. Objetivos fundamentales El objetivo fundamental del empleo de fármacos mucoactivos es alterar las propiedades viscoelásticas de la secreción bronquial con el fin de facilitar su expulsión. Este objetivo está justificado cuando los procesos de secreción y transporte están alterados, de manera que resulta difícil “arrancar” el esputo; es el caso de las bronquitis crónicas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la mucoviscidosis, el asma bronquial y las bronquiectasias. Pero no está justificado de ningún modo en las infecciones agudas bacterianas o víricas o en las bronquitis reactivas a sustancias irritantes en que el paciente tiene una buena capacidad de vaciar de forma espontánea su secreción traqueobronquial. En estos casos, los expectorantes no tienen mayor valor que un placebo. Se entiende por mucolítico el fármaco que modifica las características fisicoquímicas de la secreción traqueobronquial de manera que la expectoración resulta más eficaz y cómoda. El expectorante activa la expulsión del esputo, bien porque aumenta su volumen hídrico o porque estimula el reflejo de la tos. 2. Secreción traqueobronquial normal y patológica La secreción de las vías respiratorias tiene la finalidad de proteger la mucosa frente a la presencia de agentes infecciosos (bacterias o virus), las partículas en suspensión en el aire inspirado (polvo, gases irritantes o alérgenos) y las variaciones extremas de humedad y temperatura. La mucosidad atrapa las partículas y las depura mediante un proceso coordinado entre los cilios, que se baten rítmicamente, y la capa de mucosidad, que asciende a la velocidad de 5-20 mm/min. De esta manera, la secreción fluye de modo constante y, en condiciones normales, se deglute con carraspeo o sin él. La secreción se debe, principalmente, a las glándulas mucosas y serosas de la submucosa, y a las células caliciformes de la mucosa. La secreción de las glándulas submucosas está influida por estímulos nerviosos (sistema autónomo), químicos y mecánicos, mientras que la de las células caliciformes no responde a los estímulos nerviosos. Para que la mucosidad pueda atrapar las partículas y ascender contra la gravedad, debe tener las propiedades físicas de viscosidad (resistencia al deslizamiento) y elasticidad (deformación con acumulación de energía liberable). La resultante de ambas, o viscoelasticidad, condiciona la eficacia del transporte por tracción ciliar, existiendo valores óptimos de viscoelasticidad que dependen de su composición química, cuya desviación hacia arriba o abajo, por cambios en la composición, redundará en la alteración del transporte, como ocurre en una serie de enfermedades de las vías respiratorias. La viscoelasticidad de la secreción normal depende principalmente del contenido de agua y de las glucoproteínas o mucinas de alto peso molecular. La secreción se dispone sobre la mucosa en dos capas: a) la más superficial es la capa de gel, que contiene la mayor parte de las glucoproteínas, y vibra y es transportada por el movimiento ciliar, y b) la más profunda es la capa de sol, más rica en agua, que está en contacto con el polo apical de las células epiteliales. Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 En la secreción patológica cambian la cantidad y la composición y, por lo tanto, sus propiedades viscoelásticas. Si la secreción aumenta mucho su viscosidad, puede ofrecer intensa resistencia al desplazamiento. Si la elasticidad disminuye demasiado, se pierde la energía que hace que la mucosidad se retraiga, una vez estirada, y ascienda. Cuando hay infecciones y muerte celular (esputo purulento), aparece en el moco el ácido desoxirribonucleico y filamentos de actina, que incrementan notablemente la viscosidad de la secreción bronquial. En ausencia de infección (bronquitis crónica, asma y mucoviscidosis), la secreción es abundante y rica en sulfomucinas y en IgA, que incrementan también de forma notable la viscoelasticidad y reducen la velocidad de depuración mucociliar. En las alteraciones patológicas se suma, además, la exudación de proteínas séricas, que también contribuye a modificar las propiedades físicas y a reducir el transporte. Finalmente, en muchas de estas condiciones existe una disfunción del movimiento ciliar, por alteración primaria de las células ciliares o por entorpecimiento del batido ciliar. La tos incrementa la depuración, pero para que el flujo de aire propio del golpe de tos consiga desprender y expulsar la mucosidad de la secreción, es necesario, igualmente, que esta tenga una consistencia y una elasticidad determinadas. Recuérdese que la tos es útil en el vaciamiento de las vías respiratorias centrales, no periféricas. FÁRMACOS MUCOACTIVOS 1. Criterios de aplicación y clasificación Para abordar correctamente la terapia farmacológica de la secreción traqueobronquial, deben tenerse en cuenta las siguientes premisas: a) Los fármacos no son más que uno de los métodos recomendables para el vaciamiento de la secreción broncopulmonar. b) Un fármaco que reduzca la viscosidad in vitro puede no ser útil in vivo si esta reducción no se acompaña de un aclaramiento más rápido, o más fácil, o no alcanza a los bronquiolos que pueden estar taponados. c) Si la patología de la secreción es la que altera la función pulmonar, el criterio para valorar la eficacia de la terapéutica mucolítico-expectorante será la mejoría de dicha función, no la cantidad de expectoración eliminada. d) En las bronquitis crónicas y la EPOC, la eficacia mucolítica debe traducirse en una reducción de las exacerbaciones y de los días de discapacidad. e) Si a la acción mucolítico-expectorante del fármaco no acompaña una mejoría en la función ciliar, o esta resulta insuficiente, la terapia farmacológica sola no basta. f) La tos es un mecanismo que aclara la expulsión, y la reducción de la viscosidad puede ayudar a que el vaciamiento sea más fácil y el paciente note una mejoría subjetiva, pero la tos no vacía la secreción acumulada en las vías respiratorias más periféricas, que es la que más interfiere en la función pulmonar. Es ahí, por lo tanto, donde la interacción “naturaleza del esputo-función ciliar” resulta crítica, g) La terapia es innecesaria e inútil en las bronconeumopatías agudas y autolimitantes. Puede ser útil, pero tiene grandes limitaciones y exige su comprobación en cada individuo, en las broncopatías crónicas (bronquitis crónica, EPOC, asma crónica, mucoviscidosis, bronquiectasias e infecciones de carácter crónico). El tratamiento farmacológico de los trastornos de la secreción bronquial comprende, según los casos, la administración de: Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 a) Antibióticos; para suprimir el componente infeccioso. La consiguiente disminución de la producción de ácido desoxirribonucleico (ADN) reducirá una parte del componente viscoso. b) Broncodilatadores: cuando haya u n componente espástico. Además, tanto los βadrenérgicos como la teofilina estimulan el movimiento ciliar y favorecen el vaciamiento. La dilatación bronquial facilita la vehiculación más profunda de un aerosol. c) Esteroides para reducir la actividad inflamatoria. d) Hidratación adecuada: la deshidratación repercute en una mayor reabsorción de agua por el epitelio bronquial. Además de aportar suficiente agua al organismo, es conveniente la vehiculación de vapor por métodos inhalatorios. A menudo, estas medidas son más eficaces que cualquier medicamento. e) Fármacos reductores de la viscosidad o mucolíticos: enzimas (domasa, tripsina, quimotripsina); productos azufrados (N -acetilcisteína y S-carboximetilcisteína); otros (bromhexina y ambroxol, guaifenesina). Pese a su popularidad y amplia utilización, su eficacia ha sido puesta en entredicho por el informe Cochrane 2012 . f) Estimulantes de la hidratación de la secreción: sueros hipertónicos y yoduros. 2. Productos farmacológicos Enzimas. La desoxirribonucleasa o dornasa α se emplea exclusivamente en el tratamiento de la fibrosis quística. La tripsina hidroliza los enlaces peptídicos de las mucoproteínas; por sus propiedades fibrinolíticas, sirve también para fluidificar la secreción fibrinosa o hemorrágica. Pueden producir broncoespasmo y reacciones de hipersensibilidad de gravedad diversa; su eficacia es muy variable y el rendimiento, escaso. Productos azufrados. Son derivados de la cisteína; el grupo tiol puede estar libre, como en la N -acetilcisteína, o bloqueado, como en la S-carboximetilcisteína. N-acetilcisteína. Reduce los puentes disulfuro, por lo que fragmenta las cadenas de mucinas, IgA y seroalbúmina de la secreción. In vitro es muy clara la acción mucolítica y la reducción de la viscosidad del esputo. In vivo, la aplicación por aerosol produce mucólisis de las secreciones mucosas muy espesas y adherentes, y su eficacia mucolítica es mayor en medio alcalino (pH entre 7 ,5 y 9), pero los estudios clínico s son contradictorios, probablemente porque su eficacia no es generalizada: es más útil en los estados de hiperviscosidad, con atelectasia o sin ella, que puede llegar a taponar por completo los pequeños bronquios. Muestra también actividad antiinflamatoria y antioxidante. Por acción directa en la mucosa deprime la actividad ciliar. S-carboximetilcisteína (carbocisteína). No actúa directamente sobre la estructura del moco, a diferencia de la N-acetilcisteína, sino que promueve la producción de sialomucinas, restaurando su equilibrio frente a las fucomucinas, con lo que mejoran las propiedades viscoelásticas. Ejerce acciones antiinflamatorias reduciendo la infiltración de neutrófilos y reduciendo los niveles de IL-8, I H 6 y citoquinas. Posee cierta actividad antioxidante. Bromhexina y ambroxol. La bromhexina deriva de un alcaloide de la nuez de Malabar (Adhatoda vasica). El ambroxol, uno de sus metabolitos activos, tiene mayor potencia que la bromhexina. Pese a su popularidad, su eficacia es muy dudosa. A dosis altas pueden ejercer cierta acción estimulante de la secreción de las glándulas mucosas bronquiales. In vitro ejercen acción mucolítica por despolimerización de las Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 sialomucinas, con reducción de la viscosidad. Los efectos in vivo son muy inconstantes, lo que origina incertidumbre sobre su aplicación y escaso convencimiento sobre su utilidad real. La acción mucolítica y expectorante puede ser útil en casos moderados de bronquitis crónicas y asma bronquial, pero debe ser claramente comprobada en cada individuo. Yoduros. Se utilizan principalmente el yoduro potásico y el yoduro sódico. Aumentan la secreción acuosa de las glándulas submucosas, al igual que la de las glándulas salivales y de la mucosa nasal. La acción puede ser directa o por estimulación de un reflejo vagal gastropulmonar. Se eliminan en parte por la mucosa de las vías respiratorias, donde también pueden ejercer cierta acción mucolítica. Tampoco es constante su eficacia en la clínica humana. El mayor beneficio se ha apreciado en el asma bronquial, sobre todo infantil, con secreción hiperviscosa; la fluidificación del tapón bronquial puede mejorar al paciente, al menos de forma subjetiva. Debe administrarse con zumos o jugos. Tarda alrededor de 1 semana en mostrar su eficacia, cuando la hay. Puede producir molestias gastrointestinales, tialismo, rinorrea, reacciones de yodismo y alteraciones tiroideas en la administración crónica. Guayacolato de glicerilo (guaifenesina). Es el éter glicerilo del guayacol. Administrado por vía oral se encuentra a las pocas horas en la secreción bronquial, donde reduce la mucosidad del esputo. Su acción en la bronquitis crónica es muy inconstante y dudosa, con efectos variables sobre el aclaramiento mucociliar. En las broncopatías agudas, su administración es innecesaria, aunque, por desgracia, frecuente. 3. Enfoque terapéutico general Los mucolíticos y expectorantes son inútiles en las afecciones broncopulmonares infecciosas agudas, bacterianas o víricas. En otras perturbaciones de la secreción bronquial, habitualmente crónicas, deben evitarse tanto la confianza ilimitada y permanente en estos productos como su rechazo absoluto. El último informe Cochrane 2012 es particularmente crítico. Es preciso asegurarse, en primer lugar, de utilizar las medidas primarias esenciales: hidratación abundante del enfermo, supresión del tabaco, tratamiento de la infección, ejercicios respiratorios y posturales. En cuanto a la medicación específica, esta dependerá de cada caso y de las características de su secreción. En las fases iniciales de la bronquitis crónica, en las que la mucosa se mantiene conservada, puede estar justificado ensayar curas alternantes de S-carboximetilcisteína y bromhexina o ambroxol durante el período inicial. Solo la observación correcta y cuidadosa permitirá juzgar su eficacia sin apriorismos. En etapas más avanzadas, en las que la mucosa ha perdido su posibilidad de regeneración y la hipersecreción es principalmente serosa y muy fluida, los mucolíticos son inútiles e incluso contraproducentes. En atelectasias (p. ej., postoperatorias) por tapón mucoso puede ser útil la Nacetilcisteína; si el obstáculo es fibrinohemorrágico (p. ej., embolia pulmonar), suele preferirse la tripsina. En las broncopatías con abundante supuración puede estar indicada la dornasa pancreática y, si no se tolera, la N -acetilcisteína, y en el asma bronquial con secreción muy compacta y adherente, los yoduros con o sin Nacetilcisteína. Debe tenerse en cuenta que tanto los β-adrenérgicos como la teofilina estimulan la actividad mucociliar. Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 IV. FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA RESPIRACIÓN La estimulación de la actividad del centro respiratorio es necesaria cuando el volumen minuto respiratorio no responde a las exigencias metabólicas del organismo, originándose una situación de hipercapnia, con hipoxia o sin ella. La hipoventilación puede deberse a una reducción primaria de la actividad del centro respiratorio bulboprotuberancial o a la incapacidad del aparato torácico para intercambiar adecuadamente oxígeno y anhídrido carbónico. El fallo primario del centro respiratorio con frecuencia está originado por una causa tóxica, generalmente farmacológica, pero existen cuadros clínicos en que el centro respiratorio muestra una perturbación funcional de causa desconocida, en general asociada a estados de sueño. La insuficiencia del aparato torácico (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], obesidad extrema y otros cuadros de insuficiencia pulmonar o torácica) puede provocar un estado de agotamiento de la musculatura respiratoria que podría beneficiarse también del apoyo de una mayor actividad central. La acción farmacológica estimulante está dirigida a activar el funcionamiento de las neuronas que forman el centro respiratorio. La almitrina bismesilato es un derivado piperazínico que posee una alta capacidad para estimular los quimiorreceptores periféricos carotídeos y aórticos que activan selectivamente la función de las neuronas respiratorias. En personas sanas, la administración oral o intravenosa estimula la ventilación de forma rápida, pero el aumento de oxígeno y la disminución de CO2 restablecen la función respiratoria, volviendo pronto las presiones de gases a sus valores normales. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la almitrina parece que actúa en una doble dirección: estimulando la ventilación por activación de quimiorreceptores y redistribuyendo la circulación pulmonar de manera que mejora la relación ventilación/perfusión; así se explica que disminuya la (consecuencia de la estimulación del centro respiratorio) y que aumente la PO2 en un grado mayor que el que correspondería a la mera estimulación respiratoria. La acción circulatoria consiste en un incremento de la circulación pulmonar en áreas que estaban hipoperfundidas, como consecuencia de incrementos selectivos de la resistencia vascular. Las metilxantinas, dentro de su acción generalizada sobre el SNC, estimulan los centros bulbares y, entre ellos, el centro respiratorio. La teofilina y la cafeína reducen el número de episodios de apnea en recién nacidos, especialmente los prematuros, y contrarrestan la depresión provocada por dosis moderadas de opioides. La cafeína administrada en las apneas asociadas a la prematuridad reduce la tasa de displasia broncopulmonar a corto plazo; y, a largo plazo, incrementa significativamente el número de niños que a los 18-21 meses no muestran signos de discapacidad del desarrollo, si bien no influyó sobre la tasa global de muerte, ceguera bilateral o pérdida grave de la audición, consecuencias todas ellas de la prematuridad. También puede reducir la fatiga muscular del diafragma en pacientes con EPOC, aunque la contribución de este efecto a la acción general de la teofilina en dichos pacientes debe ser pequeña. En las apneas del recién nacido se emplea la cafeína en dosis de carga de 20 mg/kg, seguida de dosis de mantenimiento de 5 mg/kg/día. La teofilina se usa en dosis de 5 mg/kg/día, de forma que las concentraciones plasmáticas alcancen los 5-15 μg/mL. La acetazolamida es un diurético inhibidor de la anhidrasa carbónica que, al incrementar la pérdida urinaria de bicarbonato, produce acidosis. La reducción del pH puede explicar su acción estimuladora sobre la respiración; sin embargo, esta acción Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 metabólica sistémica no explica la estimulación respiratoria que produce a los pocos minutos de su inyección. Es posible que se deba a una acción local circunscrita a los sistemas de transporte iónico en las cercanías de las neuronas respiratorias, originando una disminución local del pH con activación respiratoria. La acetazolamida es útil en la hipoventilación que acompaña a cuadros de alcalosis hipoclorémica, por ejemplo, los producidos por diuréticos inhibidores de asa. Se emplea también para prevenir el mal agudo de montaña, que se caracteriza por la aparición de debilidad, sensación de falta de aire, vértigos y náuseas, y que, si no se controla, puede progresar hacia el edema pulmonar y cerebral. Puede ser útil en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica que, por haber estado sometidos a ventilación mecánica, tienen riesgo de desarrollar alcalosis por hiperventilación, lo que agravaría su hipofunción respiratoria. Los fármacos analépticos inicialmente fueron considerados fármacos restauradores de las constantes vitales circulatorias y respiratorias. En la actualidad, el concepto tiende a referirse a los fármacos capaces de estimular la función respiratoria por actuar sobre los centros nerviosos, con independencia de que puedan reactivar un estado de conciencia previamente deprimido o no. Sin embargo, los fármacos analépticos no estimulan de forma exclusiva y selectiva el centro respiratorio, sino que su acción se generaliza a otras estructuras del SNC, por lo que pueden originar manifestaciones de diverso tipo cuyo máximo exponente es la sacudida muscular y la convulsión. La eficacia de un analéptico será tanto mayor cuanto mayor sea su selectividad por el centro respiratorio, es decir, cuanto mayor sea la relación entre la dosis convulsivante y la dosis estimulante de la respiración. No obstante, esta dosis es variable, ya que, en caso de que se trate de restaurar la función de un centro respiratorio previamente deprimido por fármacos, la dosis analéptica dependerá de la intensidad de la intoxicación depresora. Cuando la acción tóxica es intensa, la eficacia analéptica es muy escasa. La utilización de analépticos se ha acompañado a menudo de fracasos, por insuficiencia en sus logros terapéuticos o por la instauración de manifestaciones tóxicas. Paralelamente, se han perfeccionado las técnicas de respiración artificial, respiración asistida, hemodiálisis para eliminar tóxicos, unidades de vigilancia intensiva, etc. Por ello, el recurso a los analépticos en las intoxicaciones es mínimo o nulo. Sin embargo, la insuficiencia respiratoria crónica y los síndromes apneicos antes mencionados continúan esperando un tratamiento de cómodo empleo y sin dependencia permanente de un equipo de apoyo respiratorio. Tienen interés casi exclusivamente histórico el doxapram, la dimeflina, la niquetamida y el pentilenetetrazol o cardiazol. V. DESCONGESTIVOS NASALES La congestión nasal es causada por la dilatación y congestión de los capilares nasales. Los fármacos que contraen estos capilares son eficaces descongestivos nasales. Clasificación farmacológica principal de esta categoría es funcional: a) AGONISTAS ALFA 1 ADRENERGICOS Los agonistas alfa 1 pueden administrarse tanto por vía tópica o por vía oral Ejemplos: fenilefrina, pseudoefedrina y fenilpropanolamina, (administrada en forma de gotas o aerosol). b) ANTIHISTAMINICOS Actúan anulando los efectos de la histamina al bloquear sus receptores. Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 La histamina es una sustancia endógena que afecta a una amplia variedad de sistemas de órganos y tiene un rol fundamental en la reacción alérgica. El síntoma típico de la reacción alérgica es la rinitis. La histamina se une con los receptores H1 lo cual se traduce en vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar de los vasos y en los pulmones, la activación de los receptores H1 causa broncoconstricción. Existen antagonistas Histamina H1 y H2. Los antihistamínicos más antiguos eran los antagonistas del receptor H1, los nuevos antihistamínicos son antagonistas de los receptores H2. El efecto adverso principal es la sedación (efecto de los receptores H1), y las nuevas generaciones de antihistamínicos no causan este efecto sedante (antagonistas H2). Medicamentos de primera generación: • alquilaminas (clorfeniramina) • etanolamina (difenhidramina, Benadryl) • clemastina • fenotiazinas (prometazina Algunos antihistamínicos también tienen importantes propiedades anticolinérgicas: prometazina y dimenhidrinato (Dramamine), utilizados para el mareo. Los antihistamínicos de segunda generación son: • terfenadina (Seldane) • loratadina (Claritine) • cetirizina (Zyrtec, y fexofenadina (Allegra). Estos fármacos no atraviesan la barrera hematoencefálica y por lo tanto no causan sedación. Con el uso continuado, puede producir rinitis medicamentosa (congestión de rebote), que puede derivar en rinitis atrófica o sinusitis. Para reducir el riesgo de rebote (congestión nasal) no debe administrase durante más de 5 días seguidos. Consideraciones especiales en el uso de estos fármacos: Limpiar la nariz antes de la aplicación. No compartir el envase con otro paciente, para evitar posible contagio de infecciones. Lavar el aplicador con agua caliente y limpiar después de cada aplicación. Algunos ejemplos de medicamentos: • BISOLVON COMPOSITUM NF: Bromhexina+codeína+difenhidramina+efedrina (Mucolitico + antitusigeno + antihistaminicos + agonistas 2 adrenérgicos ) • PECTOBRON (VL) jbe: (expectorante, antiséptico bronquial) balsamo de Tolú + extracto de polígola + guayacolato + tiocol+benzoato de sódio + clorfeniramina • BRONQUISEDAN: Jarabe: ambroxol + clobutinol + teofilina ▪ BRONQUISEDAN MUCOLÍTICO: ambroxol + clobutinol • GRANPENIL BRONQUIAL NF:Ampicilina+clorfeniramina+guayacolato(inyectable) Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018 Dr Carlos Laino – Farmacología II - 2018
