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Unidad Nro 4 Respiratorio (1)

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UNIDAD N º 4: FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO
Clasificación de los fármacos más importantes:
1.
2.
3.
4.
5.
Fármacos usados en patologías obstructivas de la vía aérea:
1) Broncodilatadores
2) Modificadores de la liberación de mediadores inflamatorios.
3) Glucocorticoides
Antitusígenos.
Mucolíticos y expectorantes.
Descongestivos nasales
Estimulantes del centro respiratorio.
I) Principios generales: el asma
1. El asma como enfermedad inflamatoria
El asma bronquial es un síndrome caracterizado por la obstrucción generalizada
reversible de las vías respiratorias, que se instaura de forma recurrente, provocada por
estímulos que por sí mismos no son nocivos y que no afectan a individuos que no son
asmáticos.
Como factor subyacente existe una alteración inflamatoria crónica de las vías
respiratorias en la que participan varios tipos de células, especialmente mastocitos,
eosinófilos y linfocitos T. Este proceso inflamatorio tiene como consecuencia el
remodelado de la vía respiratoria, que se caracteriza por la metaplasia epitelial con
hiperplasia de las glándulas mucosas e hiperproducción de mucosidad, fibrosis y
deposición de proteínas de matriz extracelular subepitelial y submucosa, hiperplasia de
la musculatura lisa bronquial, proliferación de miofibroblastos y angiogénesis. Durante
el proceso de remodelado se producen importantes alteraciones fenotípicas en todos los
tipos celulares. Las células epiteliales se diferencian en células glandulares mucosas, las
células musculares lisas reducen la expresión de proteínas contráctiles y los fibroblastos
adquieren características de miofibroblastos contráctiles y productores de colágeno.
Resultado de estos cambios son el engrosamiento de la pared de la vía respiratoria, la
mayor rigidez y menor distensibilidad, y la disminución de la luz aérea. Se produce,
además, un a hiperreactividad de las vías respiratorias frente a una amplia variedad de
estímulos (alérgenos, frío, ejercicio físico, infecciones, estados emocionales, estrés, etc.)
que se traduce en crisis o ataques. En general, cuanto más grave sea el asma, más
frecuentes e intensos serán los ataques.
Existen varios mecanismos inmunológicos que contribuyen a la obstrucción de la vía
respiratoria en el asma, dependientes de linfocitos T-cooperadores (Th) y de las células
cooperadoras innatas (CHI) y de sus correspondientes citocinas
2. Clasificación de los antiasmáticos
Dada la importancia del componente inflamatorio en la patogenia del asma, el actual
criterio de tratamiento acentúa más el recurso a la acción antiinflamatoria que a la
estrictamente broncodilatadora. Y, dentro de esta última, se prefiere utilizar fármacos de
acceso directo a la pared bronquial y de acción rápida, como los β2-adrenérgicos, que
otros de acción más lenta e insegura, como la teofilina. Además, continúa el esfuerzo
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por encontrar antagonistas de mediadores específicos que sirvan para situaciones en las
que estos mediadores constituyan u n factor especial de mantenimiento del asma.
De acuerdo con ello, la clasificación es la siguiente:
a) Broncodilatadores:
1) estimulantes de β2-adrenoceptores.
2) inhibidores de la actividad parasimpática (bromuro de ipratropio, tiotropio)
3) relajantes directos de la fibra muscular lisa (teofilina).
b) Modificadores de la respuesta inflamatoria:
1) Antiinflamatorios: corticoides.
2) Inhibidores de la liberación de mediadores inflamatorios: cromoglicato y
nedocromilo.
3) Moduladores de leucotrienos: Antileucotrienos (zafirlukast, montelukast).
4) Antagonistas de mediadores inflamatorios: inhibidores de la fosfodiesterasa 4
(roflumilast)
5) Agentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica: anticuerpos
monoclonales (omalizumab) y receptores solubles.
a) BRONCODILATADORES
1) Fármacos adrenérgicos
1. Concepto y mecanismos fundamentales
Aunque el sistema nervioso simpático no tiene un papel preponderante en el
mantenimiento fisiológico del tono bronquial, existen abundantes β2-adrenoceptores
distribuidos por el músculo liso de las vías respiratorias de grueso y pequeño calibre
(desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales), así como en el epitelio
traqueobronquial, las glándulas submucosas, el músculo liso vascular y las paredes
alveolares. Su activación origina un aumento del AMPc (una sustancia
broncodilatadora), y consecuentemente broncodilatación, vasodilatación, inhibición de
la liberación de mediadores, aumento del aclaramiento mucociliar, etc. En el árbol
traqueobronquial también existen receptores α, aunque en mucha menor proporción, de
forma que en preparaciones aisladas la acción broncoconstrictora de los agonistas
adrenérgicos solo se pone de manifiesto si existe β-bloqueo. El bloqueo β-adrenérgico
no modifica el tono bronquial en el individuo sano, pero provoca broncoconstricción en
el asmático, lo que indica que en estos pacientes existe una activación tónica de los βadrenoreceptores, necesaria para mantener un bajo nivel de resistencia al flujo de aire.
En la actualidad, los estimulantes β2-adrenérgicos desempeñan un papel esencial en el
tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
2. Acciones farmacológicas en relación con la acción antiasmática.
Los fármacos β-adrenérgicos son los broncodilatadores más rápidos y eficaces de que se
dispone. Los principales efectos beneficiosos en el asma se derivan de la acción β2adrenérgica; los agonistas inespecíficos β (adrenalina e isoprenalina) se utilizaron
durante mucho tiempo, pero actualmente se dispone de derivados que muestran gran
selectividad por los β2-adrenoceptores y, además, son resistentes a la degradación
enzimática, lo que repercute en mayor selectividad, mejor biodisponibilidad y
prolongación de los efectos.
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Los agentes β-adrenérgicos originan relajación de todas las vías respiratorias, desde la
tráquea hasta los bronquiolos terminales, independientemente del espasmógeno
implicado, protegiendo frente a cualquier estímulo broncoconstrictor. La acción
broncodilatadora aumenta con la dosis, pero, por encima de una dosis máxima, que
varía en función del cuadro clínico y de su gravedad, no aumenta la intensidad, sino la
duración del efecto.
Cuando se utilizan exclusivamente β2-adrenérgicos en el tratamiento profiláctico del
asma, su potente acción broncodilatadora puede ocultar el comienzo o la exacerbación
de la inflamación bronquial subyacente y provocar fenómenos de rebote al suspender la
medicación. Asimismo, permiten una mayor exposición a los agentes desencadenantes
ambientales, con el consiguiente agravamiento de la inflamación bronquial y, por lo
tanto, de la propia enfermedad. A la luz de estos conocimientos, se percibe claramente
la necesidad de asociarlos a medicación antiinflamatoria. Este problema es
particularmente relevante con los nuevos agentes de acción ultralarga, que, en pacientes
asmáticos, deben asociarse a corticoides inhalados, evitándose su uso en monoterapia.
Cuanto mayor es la selectividad por los β2-adrenoceptores, menor es el efecto
taquicardizante y arritmógeno β1, para un determinado efecto broncodilatador. Pero los
β2-adrenérgicos también producen taquicardia por varios mecanismos: a) como
mecanismo reflejo a la vasodilatación y la hipotensión; b) porque la selectividad β2, es
solo relativa y dosis suficientemente elevadas pueden producir efectos β1 y c) porque en
el corazón existe una pequeña población de receptores β2.
La selectividad de los efectos β2 sobre los β1 y, por lo tanto, el índice terapéutico,
aumenta considerablemente al utilizar la vía inhalatoria, ya que se consiguen
concentraciones en la pared de las vías respiratorias tan elevadas como las que se
obtienen por la vía intravenosa u oral, pero con concentraciones plasmáticas mucho más
bajas. De ahí que la broncodilatación obtenida por vía inhalatoria llegue a ser tan rápida
e intensa como por vía intravenosa, pero con menos reacción es adversas o de menor
intensidad. El inconveniente de la técnica inhalatoria reside en la dificultad para
utilizarla con el máximo rendimiento, con lo que se puede perder buena parte de la dosis
administrada y no alcanzar el objetivo deseable; en estos casos será preciso completar
con vías alternativas.
3. Características de los principales adrenérgicos broncodilatadores
Las características farmacocinéticas de los β2-adrenérgicos son similares. Por vía
inhalatoria se ha conseguido aumentar la duración del efecto; se han desarrollado β2agonistas de larga duración, cuya eficacia se prolonga durante más de 10 h y de
duración ultra larga, que pueden administrarse una vez al día.
Por vía oral sufren un primer paso muy importante, absorbiéndose solo el 10 % de la
dosis administrada; el Tmax, es de 2-4 h, y la T1/2 plasmática varía entre 3 y 8 h. Los
principales inconvenientes de la vía oral son la elevada incidencia de efectos
secundarios y la necesidad de administrar tres o cuatro tomas diarias.
La introducción de profármacos inactivos, que se transforman en el producto activo en
el pulmón, y las nuevas formulaciones de liberación controlada han aumentado la
selectividad y permiten incrementar los intervalos de administración.
Los agonistas β2-adrenérgicos selectivos inhalados salbutamol (o albuterol), fenoterol y
terbutalina tienen una duración de acción corta (4 -8 h), siendo su principal utilidad el
tratamiento de los ataques agudos de asma. Los β2-agonistas selectivos de larga
duración, salmeterol y formoterol, administrados por vía inhalatoria, son eficaces
durante más de 12 h, y son particularmente útiles en el tratamiento del asma nocturno y
el broncoespasmo en pacientes con EPOC. Recientemente, se han desarrollado
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agonistas β2-adrenérgicos altamente selectivos de duración ultra larga, como
indacaterol, carmoterol, milveterol, vilanterol y olodaterol, cuyo efecto dura más de 24
h y pueden administrarse una sola vez al día. Los agonistas de duración ultralarga en
monoterapia están totalmente contraindicados en pacientes asmáticos y deben
administrarse siempre en asociación con corticoides inhalados.
Por vía oral, el salbutamol de liberación controlada permite su administración cada 12 h.
4. Reacciones adversas e interacciones
La mayoría de las reacciones adversas son consecuencia de su acción adrenérgica y
guardan relación con la dosis y la vía de administración. Los efectos secundarios son
mayores cuando se administran por vía oral o parenteral y mínimos por vía inhalatoria.
Por vía oral producen, con frecuencia, temblor fino de las extremidades (efecto β2),
taquicardia y palpitaciones (por acción directa β1, y por vasodilatación), intranquilidad y
nerviosismo.
Por vía subcutánea son más frecuentes los efectos cardiovasculares. Las arritmias se
observan más a menudo por vía intravenosa cuando hay alteraciones cardíacas previas o
en asociación con teofilina.
En algunos casos puede aparecer una disminución de la PO2, a pesar del efecto
broncodilatador, debido a una modificación en la distribución del flujo sanguíneo
pulmonar y un cambio en la relación entre ventilación y perfusión; esto puede ocurrir,
sobre todo, en el asma aguda grave, en la que existe intensa hipoxemia, y debe
corregirse mediante la administración de oxígeno.
5. Vías y formas de administración
La indudable eficacia de estos fármacos depende en alto grado del modo en que se
administren, por lo que deben tenerse en cuenta algunas consideraciones de carácter
práctico.
- Vía inhalatoria. Por sus ventajas para la administración de fármacos en las vías
respiratorias es la forma principal de tratamiento del asma. Existen métodos simples y
de bajo coste para la generación de aerosoles del tamaño apropiado, que permiten
alcanzar en las vías respiratorias distales altas concentraciones de fármacos. De esta
manera se consiguen efectos locales que por vía sistémica solo se obtendrían
administrando dosis muy elevadas, y se emplean dosis más altas de fármacos con
menores efectos secundarios. Existen diversos sistemas de administración:
a) Inhaladores presurizados. Los inhaladores en cartuchos presurizados de dosis
controlada son los más populares por su facilidad de manejo, pero son los que entrañan
mayor dificultad para inhalar correctamente el fármaco. El medicamento es dispensado
cuando se activa el dispositivo que lo contiene, abriendo una válvula que libera una
dosis conocida de fármaco en aerosol. La eficiencia del inhalador presurizado depende
del tamaño de las partículas que componen el aerosol, ya que determina el depósito del
fármaco en las distintas zonas de la vía respiratoria. Con estos dispositivos,
aproximadamente un 15% de las partículas del aerosol liberado alcanzan la vía
respiratoria distal. Aunque esta forma de administración es potencialmente muy eficaz,
alrededor de la mitad de los pacientes no usa una técnica correcta de inhalación, siendo
frecuente que falle la coordinación entre la activación del inhalador y la inspiración, lo
que impide la completa inhalación del aerosol. Con el propósito de mejorar la eficiencia
de los inhaladores por fallos en la coordinación y disminuir el depósito de partículas
grandes de aerosol en la orofaringe de los pacientes, se han diseñado cámaras
espadadoras, con válvulas o sin ellas, que se interponen entre la boca y el inhalador. El
sistema valvular permite que solo circule aire en la dirección de la inhalación,
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cerrándose cuando el individuo espira y desviando así el aire espirado fuera de la
cámara. Mediante estos espaciadores, el fármaco no se pierde hacia el ambiente,
disminuye la velocidad de las partículas y la mayoría de las partículas grandes quedan
depositadas en sus paredes, reduciendo el depósito en la faringe. Sin embargo, el uso de
estas cámaras disminuye la aceptación del tratamiento por algunos pacientes,
especialmente cuando necesitan recibir el tratamiento fuera de sus casas. Existen
inhaladores en cartuchos presurizados que incorporan un mecanismo que se activa de
forma sincronizada con la inspiración del individuo, liberando de forma automática una
dosis del producto.
b) Polvos inhalables. Los inhaladores de polvo seco se caracterizan porque el fármaco,
en polvo, viene en cápsulas unidosis que deben colocarse en un dispositivo y perforarse
antes de su utilización. Se han desarrollado diversos sistemas de dosis múltiples que
necesitan menor manipulación. Se activan por la inspiración del paciente, que crea una
turbulencia y hace que las partículas del fármaco generen un aerosol. No necesitan
coordinación entre la liberación de la dosis y la inhalación, pero, para que el mecanismo
sea eficaz, se requiere una fuerza de inspiración algo superior a la de los aerosoles. Con
esta forma de terapia inhalatoria se logra un efecto terapéutico similar al de los
inhaladores presurizados y, en algunos casos, con menos efectos secundarios. Los
inhaladores de polvo seco tienen buena aceptación entre los pacientes, ya que su uso
implica menos coordinación y no requieren espaciador.
c) Nebulizadores. Los nebulizadores son recipientes de plástico dentro de los cuales se
coloca una dosis de broncodilatador diluido en NaCI al 0,9%. Un flujo de oxígeno o de
aire comprimido transforma la solución líquida en aerosol, el cual es inhalado por el
paciente mientras respira desde una mascarilla o boquilla conectada al nebulizador. La
eficacia de un nebulizador dependerá del tamaño de las partículas que genere. En
principio, cuanto más pequeñas sean estas, mayores serán las probabilidades de
penetración y depósito en las vías respiratorias periféricas. La principal ventaja de la
nebulización es que puede realizarse durante una respiración normal y relajada, ya que
no requiere la coordinación del paciente. La nebulización es el dispositivo ideal para la
administración de fármacos a pacientes con compromiso respiratorio grave
independientemente de la edad o de su estado de conciencia. Este sistema de
administración tiene una especial importancia en el medio hospitalario y de urgencias.
- Vía oral. Menos selectiva que la vía inhalatoria, su principal indicación es el
tratamiento crónico de pacientes que no pueden utilizar un inhalador y no tienen acceso
a un nebulizador. El efecto se inicia más lentamente que por vía inhalatoria y su
duración es similar. Hay tabletas de salbutamol de liberación retardada que pueden
administrarse en dos o tres tomas al día en lugar de las tres o cuatro tomas habituales.
- Vía parenteral. El riesgo de posibles efectos secundarios, en especial de tipo
cardiovascular, limita su utilización al tratamiento hospitalario, ámbito en el que se
puede realizarse un control estricto.
6. Aplicaciones terapéuticas
Los β2-adrenérgicos de acción corta por vía inhalatoria, utilizados a demanda de los
síntomas, constituyen el tratamiento de elección de las crisis y exacerbaciones agudas
del asma. En el asma intermitente leve constituyen el único tratamiento necesario. El
comienzo de la acción es muy rápido, los efectos secundarios escasos y la eficacia
superior a la vía sistémica. También son útiles en la prevención del asma inducida por el
ejercicio y otros estímulos. No parece que su administración de forma pautada
regularmente ofrezca ninguna ventaja respecto al uso a demanda. Más aún, el
incremento de las necesidades de β-adrenérgicos es un indicador para el médico del
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inadecuado control de la enfermedad y de la necesidad de intensificar la terapia
antinflamatoria.
Los β2-adrenérgicos de acción prolongada no están indicados para el tratamiento de las
crisis de asma. Se utilizan como terapia adyuvante de los corticoides inhalados para
prevenir síntomas a largo plazo, especialmente para prevenir el asma nocturna y el asma
inducida por el ejercicio.
2) Fármacos anticolinérgicos
1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción
Durante siglos se utilizó la atropina en forma de cigarrillos elaborados con estramonio o
con belladona para el tratamiento de las afecciones respiratorias. En la actualidad, el
conocimiento de los mecanismos colinérgicos que controlan el calibre de las vías
respiratorias y el desarrollo de derivados sintéticos de la atropina que atraviesan mal las
barreras biológicas han reavivado el interés por los broncodilatadores anticolinérgicos.
Los fármacos anticolinérgicos de tipo atropínico bloquean competitivamente la acción
de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa
bronquial. Su eficacia terapéutica, por lo tanto, dependerá de hasta qué punto el reflejo
colinérgico broncoconstrictor contribuya al broncoespasmo total presente en el cuadro
clínico concreto. El tono colinérgico es mayor en la EPOC que en el asma; además, en
el asma, un componente broncoconstrictor fundamental es la liberación de mediadores
como histamina o leucotrienos, frente a los cuales los fármacos anticolinérgicos son
ineficaces. Todo ello determina que estos agentes sean más útiles en la EPOC que en el
asma.
El desarrollo de moléculas derivadas de la atropina que incorporan en su estructura un
átomo de nitrógeno cuaternario ha dado lugar a fármacos anticolinérgicos que no
atraviesan las barreras biológicas. Su administración por vía inhalatoria hizo posible
aumentar la concentración localmente, produciendo broncodilatación, minimizando los
efectos secundarios propios del bloqueo muscarínico en otros órganos. Los
anticolinérgicos inhalados constituyen la primera línea de tratamiento para el EPOC,
junto con los broncodilatadores β2-adrenérgicos con los que muestran una acción
sinérgica cuando se administran en asociación.
2. Bromuro de ipratropio
Es un derivado cuaternario isopropílico de la atropina. Por esta razón atraviesa muy mal
las barreras biológicas, pudiéndose describir como una forma tópica de atropina.
Bloquea de forma no selectiva todos los receptores muscarínicos.
Cuando se administra por vía inhalatoria, menos del 1 % atraviesa el epitelio bronquial
y los niveles sanguíneos alcanzados son inapreciables. Al igual que con otros fármacos,
solo alcanza los bronquios el 0 % del total inhalado; el resto se deglute; pero su escasa
absorción determina que la mayor parte se elimine por heces. La escasa fracción que
pasa a la sangre no atraviesa la barrera hematoencefálica y se elimina con un T1/2 de 3,5
h. La dosis inhalatoria es de 40 -80 μg, que producen una broncodilatación comparable
a la de 0,15 mg por vía iv. o 15 mg p.o., pero con una concentración plasmática 1.000
veces menor El efecto broncodilatador máximo se obtiene al cabo de 1-2 h de la
inhalación, pero el 80 % se observa ya a los 30 m in. La duración total es de unas 6 h,
por lo que se administra tres o cuatro veces al día.
A diferencia de la atropina, el ipratropio por vía inhalatoria no modifica el volumen y
las propiedades viscoelásticas de las secreciones bronquiales ni deprime el aclaramiento
mucociliar; tampoco origina efectos anticolinérgicos sistémicos, como sequedad de
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boca, visión borrosa, retención urinaria, etc. Los efectos secundarios son muy
infrecuentes.
En el asma, el bromuro de ipratropio es menos eficaz como broncodilatador que los
agentes adrenérgicos, pero puede ser útil como coadyuvante de estos, en particular
durante las exacerbaciones del asma en ancianos y en el status asmático. En pacientes
con bronquitis crónica y enfisema, el grado de broncodilatación y la duración de la
acción del ipratropio son similares a los de los β2-agonistas; algunos pacientes
responden mejor a los β2-adrenérgicos y otros lo hacen al ipratropio.
3. Bromuro de tiotropio
Es un derivado cuaternario de la atropina con un perfil de selectividad funcional
predominante por los receptores M1 y M3. Puesto que el receptor incrementa la
liberación de acetilcolina, la ausencia de efecto bloqueante sobre dicho receptor supone
un incremento de la eficacia del tiotropio respecto a los antagonistas no selectivos,
como el ipratropio. Además, en tejido pulmonar humano, el tiotropio muestra una
afinidad por los receptores muscarínicos muy superior a la del ipratropio. Una ventaja
adicional es la mayor duración del efecto, que puede prolongarse durante más de 24 h.
Los ensayos clínicos han puesto de manifiesto que el uso de tiotropio mediante
inhaladores de polvo seco reduce la mortalidad o no la modifica en comparación con
placebo, por lo que puede considerarse un tratamiento seguro. La seguridad del tiotropio
cuando es dispensado con otro tipo de inhaladores ha sido recientemente cuestionada y
está siendo objeto de estudio. Los anticolinérgicos inhalados deben ser administrados
con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.
Por su eficacia clínica, facilidad de administración y excelente perfil de seguridad, el
tiotropio constituye la primera línea de tratamiento sintomático de la EPOC en cualquier
nivel de gravedad.
3) Teofilina y derivados
1. Origen y características químicas
La teofilina, la cafeína y la teobromina son un conjunto de alcaloides que pertenecen al
grupo de las metilxantinas. Su popularidad proviene del amplio consumo de infusiones
o bebidas que las contienen. El café y el té contienen principalmente cafeína y en menor
grado, teofilina; el cacao y el chocolate contienen sobre todo teobromina. El uso de la
teofilina y sus derivados, como la aminofilina, ha ido decayendo progresivamente desde
el reconocimiento del asma como una enfermedad inflamatoria. Como agentes
broncodilatadores han sido relegadas por los β2-adrenérgicos inhalados, que han
mostrado ser más eficaces y menos tóxicos. Las xantinas desarrolladas en los últimos
años (bamifílina, acebrofilina y doxofilina) podrían tener un perfil de eficacia y
seguridad superiores a la teofilina. La doxofilina carece de afinidad por receptores
purinérgicos, lo que le confiere menor toxicidad cardiovascular, digestiva y del sistema
nervioso central.
2. Acciones farmacológicas
Las xantinas producen un espectro de acciones similar, pero difieren en su actividad. La
teofilina es muy activa para relajar la fibra muscular lisa, en particular de los bronquios
y vasos, estimular la actividad cardíaca, activar el sistema SNC y aumentar la diuresis.
La cafeína es la más activa para incrementar la respuesta contráctil del músculo
esquelético.
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2.1. Efectos bronquiales
La teofilina actúa directamente sobre el músculo liso bronquial, sin necesidad de activar
o bloquear receptores de transmisores o mediadores. Su acción es más patente cuando
previamente hay constricción. La acción broncodilatadora es proporcional a la
concentración plasmática: se inicia con 5 μg/mL y aumenta de forma prácticamente
lineal hasta 20 μg/mL. Por encima de esta concentración, los efectos secundarios son
inaceptables. La dosis de teofilina necesaria para alcanzar concentraciones dentro del
rango terapéutico varía enormemente entre pacientes debido a sus complejas
propiedades farmacocinéticas. Esto, unido a la abundancia y potencial gravedad de sus
efectos secundarios, ha relegado a la teofilina a un segundo plano en el tratamiento de
asma y EPOC, a pesar de su potente acción broncodilatadora.
Con independencia de la acción broncodilatadora directa, la teofilina ejerce otros
efectos que pueden repercutir directa o indirectamente en la mejoría objetiva o subjetiva
del paciente asmático o con EPOC:
a) protege frente al asma provocada por ejercicio a concentraciones plasmáticas por
encima de 10 μg/mL
b) inhibe la liberación de mediadores broncoconstrictores.
c) aumenta el aclaramiento mucociliar, aunque esta acción está muy reducida en
bronquíticos crónicos y asmáticos graves, en los que el aclaramiento mucociliar está
deteriorado.
d) estimula el centro respiratorio.
e) aumenta la contractilidad del diafragma, lo que puede ser útil en pacientes
enfisematosos con escaso movimiento torácico en los que la ventilación depende en
gran medida de este músculof) tiene acción diurética que puede contribuir a reducir el edema pulmonar.
Además, la propia acción broncodilatadora favorece la eficacia de la tos en la
eliminación de secreciones.
2.2. Efectos cardiovasculares
La teofilina estimula la contractilidad cardíaca de forma más rápida que la digital y más
prolongada que los β-adrenérgicos. Aunque durante años se utilizó como agente
inotrópico para ciertos casos de insuficiencia cardíaca, en la actualidad se halla superada
por otros agentes inotrópicos y vasodilatadores, aunque su acción puede ser útil en
pacientes cardiopulmonares. Además de aumentar el volumen sistólico y el gasto
cardíaco, y de disminuir la presión telediastólica, puede aumentar ligeramente la
frecuencia cardíaca por estímulo directo y por acción refleja secundaria a la
vasodilatación. A concentraciones elevadas produce taquicardia franca y arritmias que
pueden ser facilitadas por la hipoxia, por un tono simpático elevado o la administración
simultánea de β-adrenérgicos. A dosis altas, convulsivantes, también puede observarse
bradicardia y paro cardiorrespiratorio por estimulación vagal central. Cuando la
teofilina se administra en inyección intravenosa rápida, esta acción vagal puede
observarse antes que las convulsiones.
En los vasos, las xantinas producen dilatación del territorio muscular y esplácnico, y
vasoconstricción de la circulación cerebral. Cuando la teofilina se administra en
inyección intravenosa, puede producirse una intensa hipotensión.
2.3. Efectos en el sistema nervioso central
Las xantinas producen una activación generalizada del SNC. En contra de lo que se
creyó durante mucho tiempo, la estimulación central de la teofilina es tan intensa o más
que la de la cafeína, y las aparentes diferencias pueden deberse a que la cafeína
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atraviesa con mayor rapidez que la teofilina la barrera hematoencefálica. Esta
estimulación es dependiente de la dosis: a dosis bajas, las xantinas reducen la sensación
de cansancio, aumentan la capacidad de mantener un esfuerzo intelectual - causa de la
popularidad de las bebidas xántica - y tienden a producir insomnio; con dosis altas
aparecen nerviosismo, temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones maníacas y
convulsiones. En pacientes epilépticos pueden producirse convulsiones incluso con
dosis terapéuticas; en pacientes no epilépticos, estas se observan con niveles por encima
de 30 μg/mL.
A nivel bulbar estimulan el centro respiratorio, acción que puede utilizarse en el
tratamiento del nistagmo de Cheyne-Stokes y de la apnea del prematuro, en la que las
xantinas reducen el umbral de los quimiorreceptores al CO. Otros efectos bulbares son
la estimulación del centro del vómito y la estimulación vagal. Las náuseas y los vómitos
aparecen con valores por encima de 20 μg/mL y, en tratamientos crónicos, constituyen
un buen aviso de toxicidad. En intoxicaciones agudas, las arritmias o las convulsiones
pueden preceder a los vómitos hasta en el 50% de los casos.
2.4. Otros efectos farmacológicos
En el aparato digestivo, relaja la musculatura lisa de las vías biliares y estimula la
secreción gástrica de ácido y pepsina, lo que con frecuencia origina en los pacientes
intolerancia gástrica; esta acción es bloqueable con antihistamínicos H2. También la
cafeína (e incluso el café descafeinado) estimula la secreción ácida.
En el músculo esquelético, la cafeína (y, en menor grado, la teofilina) aumenta la
respuesta contráctil al estímulo nervioso y a cualquier otro estímulo contráctil. La
concentración ha de ser elevada, si bien se ha propuesto que una pequeña fracción de la
mejoría de la dinámica respiratoria provocada por las xantinas en la EPOC puede
deberse a un aumento de la contractilidad del diafragma. La cafeína sensibiliza el
músculo esquelético para incrementar la respuesta contráctil a sustancias capaces de
producir contractura.
3. Mecanismo de acción
El mecanismo celular por el que la teofilina ejerce sus acciones es impreciso. Las
xantinas inhiben la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, aumentando los niveles de
dichos nucleótidos, y alteran la movilización de Ca2+ intracelular, pero estas acciones se
producen con concentraciones de teofilina que superan las terapéuticas. La capacidad de
las xantinas para bloquear receptores adenosínicos A1 y A2, parece estar relacionada con
sus reacciones adversas, pero no con las terapéuticas.
4. Características farmacocinéticas
Por vía oral, la teofilina y la diprofilina se absorben de forma completa. La teofilina se
une en el 70% a las proteínas del plasma. El volumen de distribución está aumentado en
el prematuro, en la cirrosis y en la acidosis, y reducido en la obesidad. La distribución
de la teofilina es bicompartimental, y el máximo efecto bronquial se alcanza a los 30-45
min de su administración, incluso cuando se administra en inyección intravenosa rápida.
La teofilina se metaboliza en el 90% en el hígado, y el 10% restante se excreta por vía
renal en forma inalterada. Intervienen las isoenzimas CYPlA2 y CYP2E1 con una gran
variabilidad individual. La velocidad de eliminación de la teofilina está aumentada en el
niño de 1 a 4 años, en los pacientes que toman dietas pobres en hidratos de carbono y
rica en proteínas, y en la acidosis. La velocidad de eliminación está reducida en el
anciano, el obeso, los pacientes que consumen una dieta rica en metilxantinas, la cirrosis
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descompensada y, en menor proporción, en la hepatitis, la insuficiencia cardíaca,
patología cardiopulmonar y el edema agudo de pulmón.
5. Reacciones adversas e interacciones
Algunos efectos secundarios, como la irritación gastrointestinal, la agitación y el
insomnio, pueden observarse al comienzo del tratamiento, cuando este se instaura de
forma brusca con dosis estándar. Estos efectos secundarios disminuyen notablemente
cuando se inicia el tratamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma gradual.
Los efectos tóxicos pueden aparecer en ocasiones con valores de entre 15 y 20 μg/mL.
6. Aplicaciones terapéuticas
La teofilina se utilizó durante muchos años como terapia de primera línea en el
tratamiento del asma y de la EPOC. Sin embargo, su escaso margen terapéutico, la
necesidad de controlar las concentraciones plasmáticas y las dudas respecto al beneficio
adicional que aportan sobre los broncodilatadores β-adrenérgicos han relegado a las
xantinas a terapia de tercera línea.
b) MODIFICADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
1) Antiinflamatorios: Glucocorticoides
Considerar el asma como enfermedad inflamatoria bronquial ha representado un
importante cambio en el enfoque terapéutico que acentúa el tratamiento antiinflamatorio
sobre el broncodilatador La introducción de esteroides inhalatorios ha sido uno de los
avances más importantes de los últimos años en la terapia del asma, siendo hoy en día el
tratamiento crónico de elección. Su eficacia en la bronquitis crónica y en el enfisema es
mucho menor
1. Características químicas
Por vía sistémica se emplean la prednisona y derivados, hidrocortisona, triamcinolona,
etc.; la substitución de los grupos hidroxilo en el C18 o el C19 de la molécula de
hidrocortisona por grupos éster o cetónico permitió incrementar la acción tópica por vía
inhalatoria y reducir el paso a la circulación general, evitándose así efectos secundarios:
los halogenados dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida,
y el no halogenado budesonida. La relación entre actividad tópica y actividad sistémica
es 1 para la budesonida y 0,11 para la beclometasona.
2. Efecto antiasmático y mecanismo de acción
Los corticoides actúan sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria en el
asma. En dosis única no bloquean la respuesta inmediata a alérgenos
(broncoconstricción, hipersecreción mucosa y edema), pero, en cambio, bloquean la
respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad bronquial. Además,
inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias (macrófagos,
eosinófilos, linfocitos T, etc.) que ocurre tras la exposición a un alérgeno. Esto implica
que la acción antiasmática aguda, tras dosis única, de los corticoides no es inmediata,
sino que transcurren 4-6 h hasta que se manifiesta la reabsorción de exudados, la
desaparición de la secreción y la reducción de la contracción muscular. Asimismo, la
reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual y puede requerir meses. La
administración continuada de corticoides también reduce la respuesta inmediata a
alérgenos y previene el asma provocada por el ejercicio.
Los corticoides no inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos en el pulmón,
aunque sí lo hacen sobre macrófagos y eosinófilos. A la larga, reducen la cantidad de
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mastocitos en las vías respiratorias, posiblemente por disminuir la producción de
diversas citocinas, como la interleuquina 3 (linfoquina trófica de mastocitos).
Los esteroides también reducen la extravasación microvascular causada por los
mediadores inflamatorios, posiblemente por una acción directa sobre las células
epiteliales. Por último, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias
que ocurre tras la exposición a un alérgeno. Esto explica el hecho de que los corticoides
sean particularmente útiles en la fase tardía de la reacción asmática de origen alérgico,
en la que, con tratamiento continuado, llegan a producir reparación del epitelio y
disminución de la hiperreactividad bronquial. Su eficacia también se aprecia en el asma
no alérgica.
A nivel molecular, el efecto de los glucocorticoides se lleva a cabo sobre la
transcripción de genes, modulándola bien de forma directa o a través de la interacción
con otros factores de transcripción y coactivadores
3. Características farmacocinéticas
A pesar de utilizar la vía inhalatoria, pasan a la circulación en variada proporción. La
metabolización hepática es bastante rápida para la budesonida y la flunisolida, cuyas
semividas plasmáticas son de 150 y 100 min, respectivamente, mientras que la de la
bedometasona es de 15 h. La duración del efecto a nivel pulmonar es de 6-8 h para
todos los preparados. La ciclesonida es un profármaco que es activado por esterasas
pulmonares, lo que reduce sus efectos en la orofaringe. Su retención pulmonar es
elevada y tiene muy escasos efectos sistémicos.
4. Reacciones adversas e interacciones
Con los corticoides inhalados son leves e infrecuentes cuando se utilizan a dosis bajas
(< 400 μg/día). Los más frecuentes tienen que ver con su depósito en la orofaringe. Es
frecuente la afonía reversible, que puede deberse a miositis de las cuerdas vocales. La
candidiasis orofaríngea tiene una incidencia menor que incrementa con la dosis. Estos
efectos secundarios locales pueden reducirse enjuagando la boca después de la
inhalación y utilizando dispositivos espaciadores, que se intercalan entre la boquilla del
inhalador y la boca, disminuyendo el depósito orofaríngeo y aumentando el pulmonar.
Los corticoides inhalados en raras ocasiones dan lugar a broncoespasmo paradójico, que
requiere la administración de un broncodilatador β2-adrenérgico de acción rápida
inhalado.
Los corticoides por vía oral pueden producir todos sus característicos efectos
secundarios. Por lo tanto, si hay que recurrir a la vía oral, se utilizarán preparados de
acción corta, a la dosis mínima necesaria y, si es posible, mediante la modalidad de
terapéutica alternante. La asociación de otros fármacos, como β2-adrenérgicos o
teofilina, aumenta la eficacia de los corticoides sistémicos y permite reducir la dosis.
5. Aplicaciones terapéuticas
Los corticoides inhalados constituyen el tratamiento de elección para el asma persistente
del adulto leve, moderada o grave, que necesite tratamiento broncodilatador con
agonistas adrenérgicos más de dos veces a la semana. Esteroides como el dipropionato
de bedometasona, la budesonida, la ciclesonida y el propionato de fluticasona son
activos tópicamente y capaces de controlar la enfermedad sin efectos sistémicos ni
supresión adrenal, con muy pocas diferencias entre ellos.
La respuesta clínica a los corticoides es dependiente de la dosis. La dosis necesaria
puede variar para un mismo paciente dependiendo de factores como el alérgeno
desencadenante, infecciones víricas, temperatura ambiente, etc. Se recomienda ajustar la
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dosis al mínimo necesario para mantener la función respiratoria lo más parecida posible
a la normal.
Hoy en día se considera que el tratamiento, en la mayoría de los casos, es igual de eficaz
tanto si se divide en dos tomas diarias como en cuatro, con las consiguientes ventajas
para el paciente. Sin embargo, en ocasiones el asma se inestabiliza, por lo que es
preferible el régimen de cuatro dosis diarias. Los corticoides por vía oral (prednisona,
prednisolona, metilprednisolona) son una parte segura y esencial del tratamiento de las
exacerbaciones del asma graves o rápidamente deteriorante.
Tratamientos cortos (menos de 2 semanas) con dosis bajas (30 mg) suelen ser
suficientes, y, si se interrumpe antes de 5 días, no es necesario hacerlo de forma gradual.
Como medicación de mantenimiento, los glucocorticoides orales son en ocasiones
necesarios, a pesar de sus inconvenientes, cuando el asma se torna grave persistente y
no responde a una terapia correcta con broncodilatadores y dosis elevadas de corticoides
inhalados. Esta asma dependiente de corticoides afecta a un número escaso de pacientes,
en los que la gravedad de la enfermedad supera los riesgos de un tratamiento
prolongado con efectos secundarios muy importantes. Debe utilizarse la dosis mínima
para mantener la función pulmonar casi normal, teniendo en cuenta que dosis superiores
a 10 mg de los derivados de la prednisona producen efectos secundarios, que, aunque
pueden minimizarse, si se administran en días alternos, en ocasiones disminuye la
eficacia. En estos pacientes pueden ser necesarias dosis elevadas de corticoides (más de
60 mg de prednisolona diarios) durante las exacerbaciones.
La hidrocortisona por vía intravenosa se ha asociado a reacciones anafilácticas y
miopatía aguda, y debería reservarse para los casos en que la terapia oral es inadecuada.
2) Inhiben la liberación de mediadores inflamatorios
Cromoglicato disódico y nedocromilo
El mecanismo de acción de estos fármacos todavía no es completamente conocido.
Puesto que inhiben la respuesta broncoconstrictora inmediata desencadenada por
alérgenos y frio, se propuso su capacidad para inhibir la liberación de mediadores por
parte de los mastocitos. Además, al contrario que otros fármacos estabilizadores de los
mastocitos, también inhiben la respuesta inflamatoria tardía y la consiguiente
hiperreactividad bronquial, lo que implica una acción adicional sobre otras células
inflamatorias, como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, monocitos y plaquetas.
Asimismo, inhiben la liberación de histamina, leucotrieno y prostaglandina factores
quimiotácticos, etc. Además, ambos fármacos son capaces de inhibir la
broncoconstricción provocada por bradicinina, la cual está mediada por reflejos neurales
desencadenados tras la activación de fibras sensitivas C bronquiales.
Estos fármacos no ejercen efectos broncodilatadores y su acción antiasmática es
eminentemente preventiva, protegiendo a los pacientes susceptibles frente a diversos
estímulos provocadores de asma: asma estacional debida a alérgenos ambientales,
asmas exógenas o endógenas recurrentes de causas conocidas o desconocidas y
broncoconstricción provocada por el ejercicio físico. Estos fármacos no son eficaces en
todos los pacientes y no es posible establecer parámetros predictivos de la respuesta. En
general, se considera que su mayor eficacia se presenta en niños con asma alérgica. No
se absorben en el tubo digestivo, por lo que su administración ha de hacerse por vía
inhalatoria. El cromoglicato puede utilizarse en forma de polvo seco administrado con
un dispositivo especial en dosis de 20 mg o disuelto en forma de aerosol en dosis de 2
mg, 2-4 veces al día. Los nebulizadores pueden ser especialmente útiles en niños de 2 a
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5 años que tienen dificultad para usar el inhalador. El nedocromilo es más potente (4 mg
de polvo, 2-4 veces al día) y no ofrece otras ventajas clínicas sobre el cromoglicato.
El efecto máximo suele alcanzarse tras 2 o 3 semanas de tratamiento y, en ocasiones,
pueden ser necesarios varios meses antes de que se pueda determinar el grado de
beneficio que producen.
Las reacciones adversas son mínimas por su escasa absorción. En ocasiones, el
cromoglicato puede provocar irritación local, responsable de sequedad, espasmo
bronquial y tos irritativa. En algunos pacientes puede originar eritema. En el caso del
nedocromilo, los efectos secundarios más frecuentes son alteraciones del gusto,
cefaleas, náuseas, vómitos y mareos.
3) Moduladores de leucotrienos: Antileucotrienos
Los leucotrienos participan muy activamente en los fenómenos de broncoconstricción,
hiperreactividad bronquial, infiltración inflamatoria e hipersecreción bronquial. Los
cisteinil leucotrienos derivan de los fosfolípidos de la membrana.
El primer paso lo constituye la liberación de ácido araquidónico por la acción de la
enzima citoplásmica fosfolipasa A2. La transformación del ácido araquidónico en los
leucotrienos LTA4, LTD4 y LTE4 se produce por la acción de esta enzima. Estos
compuestos ejercen sus acciones biológicas al activar el receptor de cisteinil
leucotrienos tipo 1 (CysLT1).
Los antileucotrienos se pueden dividir en:
• Los antagonistas competitivos de los receptores de leucotrienos en los linfocitos
(LTD4): Zafirlukast, Montelukast
• Inhibidores específicos de la 5-lipooxigenasa: Zileuton.
El zafirlukast y el montelukast son antagonistas específicos de los receptores CysLT.
Estos fármacos reducen la hiperreactividad bronquial y mejoran las manifestaciones
clínicas del asma. El asma desencadenada por ácido acetilsalicílico parece ser
particularmente sensible a este grupo de fármacos. El zafirlukast es eficaz para el
tratamiento profiláctico del asma administrado por vía oral, a dosis de 20 m g dos veces
al día en adultos y en niños mayores de 1 2 años. El montelukast se utiliza para el
tratamiento profiláctico del asma administrado a dosis de 10 m g en adultos y niños
mayores de 15 años, 4 mg en niños de 6 meses a 6 años, y 5 mg en niños de 6 a 1 5
años, una vez al día a la hora de acostarse.
Los antileucotrienos tienen los siguientes efectos:
o Ayudan al control clínico del asma crónico, en cuanto a síntomas y función
pulmonar. Para lo cual se emplean como profilaxis del asma. Son ineficaces en el
asma aguda.
o Bloquean la broncoconstricción inducida por el ejercicio.
o Disminuyen el empleo de otros fármacos.
Los fármacos antileucotrienos están indicados en el asma crónico grave no controlable
con dosis altas de esteroides inhalatorios, en el asma por aire frío y seco y por ejercicio
y en el asma inducida por aspirina.
La gran ventaja de los fármacos antileucotrienos es que el paciente muestra una mejor
adherencia al tratamiento.
En general, su toxicidad es escasa. Los principales efectos secundarios son alteraciones
digestivas, cefalea, mareo, nerviosismo, insomnio, pesadillas, agresividad,
alucinaciones y malestar general. Rara vez producen alteraciones de la coagulación y
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sangrado, reacciones de hipersensibilidad,
hiperbilirrubinemia y trombocitopenia.
artralgia,
mialgia,
hepatitis,
4) Antagonistas de los mediadores inflamatorios: Inhibidores de la fosfodiesterasa
4
Las fosfodiesterasas (FDE) son las enzimas que hidrolizan los nucleótidos cíclicos
(AMPc y GMPc) a sus correspondientes nucleósidos monofosfatos. La fosfodiesterasa 4
es la principal isoforma en células inflamatorias, como macrófagos y neutrófilos, que
están implicadas en la patogénesis del asma bronquial y de la EPOC. Su inhibición tiene
como consecuencia una disminución de la liberación de mediadores inflamatorios,
como el TNFα y los leucotrienos.
El ROFLUMILAST es un antiinflamatorio oral que actúa mediante la inhibición
selectiva de la fosfodiesterasa 4. Administrado una vez al día a dosis de 500 μg por vía
oral, mejora la función pulmonar y reduce el número de exacerbaciones en pacientes
con EPOC moderada y grave que reciben tratamiento convencional con
broncodilatadores de larga duración, sean anticolinérgicos o β2-adrenérgicos. Además,
consigue un incremento significativo del FEV, sobre el conseguido con salmeterol o
tiotropio.
5) Agentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica
1. Anticuerpos monoclonales y receptores solubles
Un hito importante en el tratamiento del asma bronquial desarrollado en los últimos
años es el desarrollo de anticuerpos monoclonales (AcMo) humanizados que reconocen
de forma específica mediadores de la respuesta inmunológica. Además, se han diseñado
las denominadas proteínas de fusión, que están constituidas por la forma soluble de un
receptor de membrana a la que se le incorpora la región constante de una
inmunoglobulina; esta combinación adquiere funciones propias de los anticuerpos. En la
actualidad se encuentran en diversas fases clínicas de desarrollo para el tratamiento del
asma varios AcMo y moléculas de fusión dirigidos contra elementos implicados en las
reacciones inflamatoria e inmune; algunos de ellos ya han sido aprobados para su uso en
enfermedades autoinmunes. Entre ellos destaca el omalizumab (AcMo contra IgE), ya
que es el primer agente biológico inmunoterapéutico aprobado para el tratamiento del
asma.
El omalizumab es un AcMo humanizado dirigido contra las IgE, a las que se fija de
forma selectiva y neutraliza cuando todavía se encuentran libres. Al bloquear su
capacidad de fijación a mastocitos y basófilos, se reduce la posibilidad de activación de
dichas células y la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios durante la
reacción alérgica. Desde la primera inyección de omalizumab se produce una reducción
de la concentración sérica de IgE libre y una disminución de la expresión de receptores
de alta afinidad para IgE. Como consecuencia, se atenúan tanto la respuesta inmediata
como la tardía en la reacción alérgica a la inhalación de alérgenos.
Varios estudios avalan su eficacia en pacientes con asma grave, que se refleja en una
reducción de las exacerbaciones, mejora de la función pulmonar y disminución de las
necesidades de corticoide para controlar la enfermedad. Está indicado exclusivamente
en el asma alérgica grave persistente, como tratamiento adicional para mejorar el
control de pacientes mayores de 12 años, resistentes a dosis altas de corticoides
sistémicos asociados a un β2-agonista de larga duración inhalado. No está indicado para
estados asmáticos de carácter agudo.
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TERAPIA DEL ASMA
1. Tratamiento agudo de las crisis o exacerbaciones del asma
a) β2-adrenérgicos de acción corta inhalados (salbutamol, terbutalina, fenoterol).
Constituyen la terapia de elección para el tratamiento de las crisis asmáticas agudas y
para la prevención del asma inducida por el ejercicio. Constituyen la única medicación
necesaria para el asma leve intermitente.
b) Anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio). Pueden incrementar el beneficio
terapéutico de los β2 – adrenérgicos inhalados en las exacerbaciones graves. Constituyen
una alternativa para los pacientes que no toleran los β2-adrenérgicos inhalados.
c) Corticoides sistémicos (metilprednisolona, prednisolona, prednisona). Se pueden
utilizar en tratamientos cortos (3 -10 días) para el control rápido de exacerbaciones
graves y del asma persistente incontrolada.
2. Tratamiento de mantenimiento del asma a largo plazo
a) Corticoides inhalados. Son la terapia antiinflamatoria más efectiva de que se dispone
para el tratamiento del asma persistente leve, moderada y grave.
b) β2-adrenérgicos de larga duración inhalados. Se utilizan asociados con corticoides
inhalados para el control a largo plazo del asma. Son útiles para la prevención de la
sintomatología nocturna del asma.
c) Modificadores de leucotrienos (zafirlukast, montelukast). Podrían considerarse como
una alternativa a los corticoides inhalados para el control y la prevención de la
sintomatología en el asma leve persistente.
d) Metilxantinas. La teofilina se utiliza en el asma grave, asociada con corticoides
inhalados y agonistas (β2-adrenérgicos de larga duración inhalados.
e) Corticoides sistémicos (metilprednisolona, prednisolona, prednisona). Solo debe
recurrirse a la vía sistémica para la administración de corticoides en tratamiento
prolongado cuando la sintomatología sea grave, persistente e incontrolable con otros
tratamientos. Siempre se administrarán a la dosis mínima posible, asociados a
corticoides y β2-adrenérgicos inhalados.
II. FÁRMACOS ANTITUSÍGENOS Y MUCOACTIVOS
1. Fármacos antitusígenos
La tos es una respuesta refleja cuyo sentido fisiológico es expulsar las secreciones o
cuerpos extraños que se localizan sobre la mucosa de las vías respiratorias. Pero, en la
clínica, la tos aparece con frecuencia en situaciones en las que no hay nada que
expulsar. Se convierte en un síntoma molesto cuando no perjudicial, y adquiere su
máximo predicamento en la tos crónica idiopática, es decir, debida a causas no
identificadas. En tales casos, las posibilidades de terapia farmacológica son
extraordinariamente limitadas y constituyen todo un desafío a la moderna investigación
farmacológica.
La tos es un fenómeno caracterizado por la contracción sinérgica y convulsiva de los
músculos espiratorios torácicos y abdominales.
Como acto reflejo, está provocada por estímulos que actúan dentro o fuera de las vías
respiratorias.
Desde un punto de vista terapéutico, la tos productiva debe ser conservada, salvo
situaciones excepcionales; si la tos no es productiva, o se completa con medidas que la
hagan productiva, si la secreción es m uy viscosa o está muy encajada en la porción más
baja del árbol respiratorio, o se suprime. Por ello, la disminución de la viscosidad
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mediante expectorantes y mucolíticos, el incremento del aclaramiento mucociliar y la
broncodilatación son medidas complementarias que facilitan la eficacia de la tos.
Cuando la secreción es copiosa o el movimiento mucociliar está alterado, como ocurre
en la bronquitis crónica, y no puede ser aclarada con la velocidad adecuada, la tos
consigue un aclaramiento instantáneo, pero la eficacia de la tos no es idéntica en todas
las vías respiratorias: es máxima en las vías centrales y disminuye conforme se avanza
hacia las vías más periféricas; por lo tanto, la tos no basta para acelerar el aclaramiento
de las secreciones en las zonas pulmonares periféricas, que exigirá otras medidas
complementarias.
La tos debe evitarse cuando no es productiva, cuando es tan intensa que interfiere
gravemente en el descanso de la persona o cuando llega a producir otras complicaciones
(dehiscencias, colapsos vasculares, etc.). La reducción de la tos puede consistir en: a)
disminución del número de golpes de tos por acceso; b) reducción de la presión máxima
intratorácica alcanzada en un golpe de tos, y c) supresión total del acceso. Las dos
primeras acciones pueden ser suficientes como para aliviar la sensación subjetiva
molesta del golpe de tos.
2. Clasificación de los antitusígenos
a) Actúan sobre el centro de la tos.
Los más utilizados son derivados opioides, que poseen, en mayor o menor grado,
actividad opioide (codeína, dihidrocodeína, morfina y metadona), o que no la poseen
(dextrometorfano y dimemorfano). Son también eficaces la noscapina, algunos
antihistamínicos H1 de primera generación que poseen propiedades anticolinérgica y
sedante (clorfenamina, doxilamina, triprolidina). En casos de tos muy resistente, se
ha recurrido a benzodiazepinas con actividad anticonvulsivante (clonazepam,
baclofeno, gabapentina).
b) Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. Pueden alterar la sensibilidad
de los receptores periféricos los anestésicos locales administrados por vía tópica (p.
ej., para broncoscopias) o intravenosa (lidocaína en postanestesia). Parece tener
acción periférica la levodropropizina. En la tos causada por inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina (lECA) se ha probado el nifedipino y algunos
antiinflamatorios no esteroideos (sulindaco y naproxeno).
c) Modifican los factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente del reflejo
de la tos.
El anticolinérgico bromuro de ipratropio por vía inhalatoria.
3. Fármacos derivados de opioides
Prácticamente todos los opioides tienen capacidad antitusígena, lo que debe tenerse en
cuenta cuando se administran con fines analgésicos en el postoperatorio, ya que pueden
interferir en la expulsión de secreciones respiratorias. En la tos “benigna” propia de
procesos respiratorios agudos se recurre a los opiáceos de menor actividad analgésica;
pero la tos crónica muy irritativa y peligrosa solo cede a opioides mayores y plantea
graves problemas de mantenimiento.
La codeína (metilmorfina) es el prototipo de los antitusígenos y el más utilizado, porque
es el que tiene mayor eficacia. Ejerce su acción sobre los centros bulbares. También
tiene acción analgésica central y se utiliza como analgésico menor, y acción
antidiarreica. Puede producir depresión respiratoria, agravando la situación de pacientes
enfisematosos; en ocasiones produce cierta broncoconstricción y reducción de la
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secreción bronquial. A diferencia de la morfina, no ocasiona farmacodependencia ni
depresión profunda o coma. Es metabolizada parcialmente por CYP2D6, excretada por
el riñón y su semivida es de 3-4 h.
Sus principales reacciones adversas son náuseas, sedación o atontamiento; es frecuente
el estreñimiento, y puede aparecer depresión respiratoria con dosis altas. Interactúa con
los inhibidores de la MAO e inhibidores de CYP2D6 (amiodarona, haloperidol,
propafenona, quinidina, ISRS). Su acción sedante puede ser potenciada por otros
fármacos que frecuentemente la acompañan en fórmulas anticatarrales (antihistaínicos,
analgésicos, anticolinérgicos, ansiolíticos); la acción intestinal puede ser agravada por
anticolinérgicos, y ha de ser tenida en cuenta en pacientes con colitis ulcerosa.
El dextrometorfano es un dextroisómero del éter metilo del opioide levorfanol. No
posee acción analgésica, a diferencia de su isómero levo. Su acción antitusígena es
comparable a la de la codeína y no produce depresión respiratoria. Puede reducir
ligeramente la secreción bronquial. Es metabolizado parcialmente por CYP2D6 y
eliminado por el riñón parcialmente en forma activa. Puede producir mareo, vértigo y
molestias digestivas. Sus interacciones son similares a la de la codeína. Su capacidad
adictógena es mínima, aunque algunos abusan con dosis elevadas porque obtienen
efectos similares en parte a los producidos por cannabis.
4. Otros antitusígenos
La noscapina es un derivado bencilisoquinolínico que se encuentra en el jugo del opio,
pero carece de acciones opioides a todos los efectos. Su eficacia antitusígena es
comparable a la de la codeína, aunque algo menos potente. No deprime la respiración. A
dosis elevadas produce náuseas, vómitos y mareo.
La difenhidramina y la clorfeniramina (clorfenamina) deben sus propiedades
antitusígenas, probablemente, a su acción anticolinérgica y sedante. De hecho, los
antihistamínicos H1 más modernos que no poseen estas acciones carecen de actividad
antitusígena. El anticolinérgico bromuro de ipratropio por vía inhalatoria muestra
eficacia antitusígena tanto en las bronquitis crónicas como en las infecciones de las vías
respiratorias superiores.
5. Tos crónica
Se denomina así a una tos de más de 8 semanas de duración. Es el gran desafío de la
terapia antitusígena al que todavía no se ha dado cumplida respuesta. Muy
posiblemente, en la patogenia de este tipo de tos aparecen mecanismos similares a los
que aparecen en el dolor crónico neuropático, en forma de hipersensibilización
originada por la expresión de un mayor número de receptores moleculares activables
por estímulos físicos y químicos, o incluso por la expresión de nuevos receptores. De
ahí la importancia de encontrar nuevas moléculas que bloqueen la respuesta en estos
receptores (opioides ORLl, TRPV, NK, canales, etc).
6. Fórmulas anticatarrales y antigripales
Existe una gran variedad de combinaciones de fármacos: antitusígenos
(dextrometorfano o codeína), adrenérgicos (fenilpropanolamina, fenilefrina, efedrina,
seudoefedrina), expectorantes, analgésicos (paracetamol), antihistamínicos con acción
sedante y anticolinérgica (clorfenamina, triprolidina), cafeína, etc. La medicación es
estrictamente sintomática y va dirigida a aliviar con mayor o menor eficacia los
múltiples síntomas de estos procesos patológicos.
La popularidad y comodidad de su uso puede justificar su eficacia, pero no se debe
olvidar que son fármacos de autoprescripción, que el ritmo de administración es
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idéntico para todos los componentes del producto, que en el intento de controlar mejor
el alivio de algunos de los síntomas (p. ej., cefalea, fiebre, mucosidad o tos), se ingieren
a veces innecesaria y peligrosamente otros componentes que pueden originar problemas
de sedación o de arritmias cardíacas, etc.
III. Farmacología de la secreción Traqueobronquial
1. Objetivos fundamentales
El objetivo fundamental del empleo de fármacos mucoactivos es alterar las propiedades
viscoelásticas de la secreción bronquial con el fin de facilitar su expulsión. Este objetivo
está justificado cuando los procesos de secreción y transporte están alterados, de manera
que resulta difícil “arrancar” el esputo; es el caso de las bronquitis crónicas, la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la mucoviscidosis, el asma bronquial
y las bronquiectasias. Pero no está justificado de ningún modo en las infecciones agudas
bacterianas o víricas o en las bronquitis reactivas a sustancias irritantes en que el
paciente tiene una buena capacidad de vaciar de forma espontánea su secreción
traqueobronquial. En estos casos, los expectorantes no tienen mayor valor que un
placebo.
Se entiende por mucolítico el fármaco que modifica las características fisicoquímicas de
la secreción traqueobronquial de manera que la expectoración resulta más eficaz y
cómoda. El expectorante activa la expulsión del esputo, bien porque aumenta su
volumen hídrico o porque estimula el reflejo de la tos.
2. Secreción traqueobronquial normal y patológica
La secreción de las vías respiratorias tiene la finalidad de proteger la mucosa frente a la
presencia de agentes infecciosos (bacterias o virus), las partículas en suspensión en el
aire inspirado (polvo, gases irritantes o alérgenos) y las variaciones extremas de
humedad y temperatura. La mucosidad atrapa las partículas y las depura mediante un
proceso coordinado entre los cilios, que se baten rítmicamente, y la capa de mucosidad,
que asciende a la velocidad de 5-20 mm/min. De esta manera, la secreción fluye de
modo constante y, en condiciones normales, se deglute con carraspeo o sin él. La
secreción se debe, principalmente, a las glándulas mucosas y serosas de la submucosa, y
a las células caliciformes de la mucosa. La secreción de las glándulas submucosas está
influida por estímulos nerviosos (sistema autónomo), químicos y mecánicos, mientras
que la de las células caliciformes no responde a los estímulos nerviosos.
Para que la mucosidad pueda atrapar las partículas y ascender contra la gravedad, debe
tener las propiedades físicas de viscosidad (resistencia al deslizamiento) y elasticidad
(deformación con acumulación de energía liberable).
La resultante de ambas, o viscoelasticidad, condiciona la eficacia del transporte por
tracción ciliar, existiendo valores óptimos de viscoelasticidad que dependen de su
composición química, cuya desviación hacia arriba o abajo, por cambios en la
composición, redundará en la alteración del transporte, como ocurre en una serie de
enfermedades de las vías respiratorias.
La viscoelasticidad de la secreción normal depende principalmente del contenido de
agua y de las glucoproteínas o mucinas de alto peso molecular. La secreción se dispone
sobre la mucosa en dos capas: a) la más superficial es la capa de gel, que contiene la
mayor parte de las glucoproteínas, y vibra y es transportada por el movimiento ciliar, y
b) la más profunda es la capa de sol, más rica en agua, que está en contacto con el polo
apical de las células epiteliales.
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En la secreción patológica cambian la cantidad y la composición y, por lo tanto, sus
propiedades viscoelásticas. Si la secreción aumenta mucho su viscosidad, puede ofrecer
intensa resistencia al desplazamiento. Si la elasticidad disminuye demasiado, se pierde
la energía que hace que la mucosidad se retraiga, una vez estirada, y ascienda. Cuando
hay infecciones y muerte celular (esputo purulento), aparece en el moco el ácido
desoxirribonucleico y filamentos de actina, que incrementan notablemente la viscosidad
de la secreción bronquial. En ausencia de infección (bronquitis crónica, asma y
mucoviscidosis), la secreción es abundante y rica en sulfomucinas y en IgA, que
incrementan también de forma notable la viscoelasticidad y reducen la velocidad de
depuración mucociliar. En las alteraciones patológicas se suma, además, la exudación
de proteínas séricas, que también contribuye a modificar las propiedades físicas y a
reducir el transporte. Finalmente, en muchas de estas condiciones existe una disfunción
del movimiento ciliar, por alteración primaria de las células ciliares o por
entorpecimiento del batido ciliar.
La tos incrementa la depuración, pero para que el flujo de aire propio del golpe de tos
consiga desprender y expulsar la mucosidad de la secreción, es necesario, igualmente,
que esta tenga una consistencia y una elasticidad determinadas. Recuérdese que la tos es
útil en el vaciamiento de las vías respiratorias centrales, no periféricas.
FÁRMACOS MUCOACTIVOS
1. Criterios de aplicación y clasificación
Para abordar correctamente la terapia farmacológica de la secreción traqueobronquial,
deben tenerse en cuenta las siguientes premisas:
a) Los fármacos no son más que uno de los métodos recomendables para el vaciamiento
de la secreción broncopulmonar.
b) Un fármaco que reduzca la viscosidad in vitro puede no ser útil in vivo si esta
reducción no se acompaña de un aclaramiento más rápido, o más fácil, o no alcanza a
los bronquiolos que pueden estar taponados.
c) Si la patología de la secreción es la que altera la función pulmonar, el criterio para
valorar la eficacia de la terapéutica mucolítico-expectorante será la mejoría de dicha
función, no la cantidad de expectoración eliminada.
d) En las bronquitis crónicas y la EPOC, la eficacia mucolítica debe traducirse en una
reducción de las exacerbaciones y de los días de discapacidad.
e) Si a la acción mucolítico-expectorante del fármaco no acompaña una mejoría en la
función ciliar, o esta resulta insuficiente, la terapia farmacológica sola no basta.
f) La tos es un mecanismo que aclara la expulsión, y la reducción de la viscosidad puede
ayudar a que el vaciamiento sea más fácil y el paciente note una mejoría subjetiva, pero
la tos no vacía la secreción acumulada en las vías respiratorias más periféricas, que es la
que más interfiere en la función pulmonar. Es ahí, por lo tanto, donde la interacción
“naturaleza del esputo-función ciliar” resulta crítica,
g) La terapia es innecesaria e inútil en las bronconeumopatías agudas y autolimitantes.
Puede ser útil, pero tiene grandes limitaciones y exige su comprobación en cada
individuo, en las broncopatías crónicas (bronquitis crónica, EPOC, asma crónica,
mucoviscidosis, bronquiectasias e infecciones de carácter crónico).
El tratamiento farmacológico de los trastornos de la secreción bronquial comprende,
según los casos, la administración de:
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a) Antibióticos; para suprimir el componente infeccioso. La consiguiente
disminución de la producción de ácido desoxirribonucleico (ADN) reducirá una parte
del componente viscoso.
b) Broncodilatadores: cuando haya u n componente espástico. Además, tanto los βadrenérgicos como la teofilina estimulan el movimiento ciliar y favorecen el
vaciamiento. La dilatación bronquial facilita la vehiculación más profunda de un
aerosol.
c) Esteroides para reducir la actividad inflamatoria.
d) Hidratación adecuada: la deshidratación repercute en una mayor reabsorción de
agua por el epitelio bronquial. Además de aportar suficiente agua al organismo, es
conveniente la vehiculación de vapor por métodos inhalatorios. A menudo, estas
medidas son más eficaces que cualquier medicamento.
e) Fármacos reductores de la viscosidad o mucolíticos: enzimas (domasa, tripsina,
quimotripsina); productos azufrados (N -acetilcisteína y S-carboximetilcisteína);
otros (bromhexina y ambroxol, guaifenesina). Pese a su popularidad y amplia
utilización, su eficacia ha sido puesta en entredicho por el informe Cochrane 2012 .
f) Estimulantes de la hidratación de la secreción: sueros hipertónicos y yoduros.
2. Productos farmacológicos
Enzimas. La desoxirribonucleasa o dornasa α se emplea exclusivamente en el
tratamiento de la fibrosis quística.
La tripsina hidroliza los enlaces peptídicos de las mucoproteínas; por sus propiedades
fibrinolíticas, sirve también para fluidificar la secreción fibrinosa o hemorrágica.
Pueden producir broncoespasmo y reacciones de hipersensibilidad de gravedad diversa;
su eficacia es muy variable y el rendimiento, escaso.
Productos azufrados. Son derivados de la cisteína; el grupo tiol puede estar libre, como
en la N -acetilcisteína, o bloqueado, como en la S-carboximetilcisteína.
N-acetilcisteína. Reduce los puentes disulfuro, por lo que fragmenta las cadenas de
mucinas, IgA y seroalbúmina de la secreción.
In vitro es muy clara la acción mucolítica y la reducción de la viscosidad del esputo. In
vivo, la aplicación por aerosol produce mucólisis de las secreciones mucosas muy
espesas y adherentes, y su eficacia mucolítica es mayor en medio alcalino (pH entre 7 ,5
y 9), pero los estudios clínico s son contradictorios, probablemente porque su eficacia
no es generalizada: es más útil en los estados de hiperviscosidad, con atelectasia o sin
ella, que puede llegar a taponar por completo los pequeños bronquios. Muestra también
actividad antiinflamatoria y antioxidante. Por acción directa en la mucosa deprime la
actividad ciliar.
S-carboximetilcisteína (carbocisteína). No actúa directamente sobre la estructura del
moco, a diferencia de la N-acetilcisteína, sino que promueve la producción de
sialomucinas, restaurando su equilibrio frente a las fucomucinas, con lo que mejoran las
propiedades viscoelásticas. Ejerce acciones antiinflamatorias reduciendo la infiltración
de neutrófilos y reduciendo los niveles de IL-8, I H 6 y citoquinas. Posee cierta
actividad antioxidante.
Bromhexina y ambroxol. La bromhexina deriva de un alcaloide de la nuez de Malabar
(Adhatoda vasica). El ambroxol, uno de sus metabolitos activos, tiene mayor potencia
que la bromhexina. Pese a su popularidad, su eficacia es muy dudosa. A dosis altas
pueden ejercer cierta acción estimulante de la secreción de las glándulas mucosas
bronquiales. In vitro ejercen acción mucolítica por despolimerización de las
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sialomucinas, con reducción de la viscosidad. Los efectos in vivo son muy inconstantes,
lo que origina incertidumbre sobre su aplicación y escaso convencimiento sobre su
utilidad real. La acción mucolítica y expectorante puede ser útil en casos moderados de
bronquitis crónicas y asma bronquial, pero debe ser claramente comprobada en cada
individuo.
Yoduros. Se utilizan principalmente el yoduro potásico y el yoduro sódico. Aumentan la
secreción acuosa de las glándulas submucosas, al igual que la de las glándulas salivales
y de la mucosa nasal. La acción puede ser directa o por estimulación de un reflejo vagal
gastropulmonar. Se eliminan en parte por la mucosa de las vías respiratorias, donde
también pueden ejercer cierta acción mucolítica. Tampoco es constante su eficacia en la
clínica humana. El mayor beneficio se ha apreciado en el asma bronquial, sobre todo
infantil, con secreción hiperviscosa; la fluidificación del tapón bronquial puede mejorar
al paciente, al menos de forma subjetiva.
Debe administrarse con zumos o jugos. Tarda alrededor de 1 semana en mostrar su
eficacia, cuando la hay. Puede producir molestias gastrointestinales, tialismo, rinorrea,
reacciones de yodismo y alteraciones tiroideas en la administración crónica.
Guayacolato de glicerilo (guaifenesina). Es el éter glicerilo del guayacol.
Administrado por vía oral se encuentra a las pocas horas en la secreción bronquial,
donde reduce la mucosidad del esputo. Su acción en la bronquitis crónica es muy
inconstante y dudosa, con efectos variables sobre el aclaramiento mucociliar. En las
broncopatías agudas, su administración es innecesaria, aunque, por desgracia, frecuente.
3. Enfoque terapéutico general
Los mucolíticos y expectorantes son inútiles en las afecciones broncopulmonares
infecciosas agudas, bacterianas o víricas. En otras perturbaciones de la secreción
bronquial, habitualmente crónicas, deben evitarse tanto la confianza ilimitada y
permanente en estos productos como su rechazo absoluto. El último informe Cochrane
2012 es particularmente crítico.
Es preciso asegurarse, en primer lugar, de utilizar las medidas primarias esenciales:
hidratación abundante del enfermo, supresión del tabaco, tratamiento de la infección,
ejercicios respiratorios y posturales. En cuanto a la medicación específica, esta
dependerá de cada caso y de las características de su secreción. En las fases iniciales de
la bronquitis crónica, en las que la mucosa se mantiene conservada, puede estar
justificado ensayar curas alternantes de S-carboximetilcisteína y bromhexina o
ambroxol durante el período inicial. Solo la observación correcta y cuidadosa permitirá
juzgar su eficacia sin apriorismos. En etapas más avanzadas, en las que la mucosa ha
perdido su posibilidad de regeneración y la hipersecreción es principalmente serosa y
muy fluida, los mucolíticos son inútiles e incluso contraproducentes.
En atelectasias (p. ej., postoperatorias) por tapón mucoso puede ser útil la Nacetilcisteína; si el obstáculo es fibrinohemorrágico (p. ej., embolia pulmonar), suele
preferirse la tripsina. En las broncopatías con abundante supuración puede estar
indicada la dornasa pancreática y, si no se tolera, la N -acetilcisteína, y en el asma
bronquial con secreción muy compacta y adherente, los yoduros con o sin Nacetilcisteína. Debe tenerse en cuenta que tanto los β-adrenérgicos como la teofilina
estimulan la actividad mucociliar.
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IV. FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA RESPIRACIÓN
La estimulación de la actividad del centro respiratorio es necesaria cuando el volumen
minuto respiratorio no responde a las exigencias metabólicas del organismo,
originándose una situación de hipercapnia, con hipoxia o sin ella.
La hipoventilación puede deberse a una reducción primaria de la actividad del centro
respiratorio bulboprotuberancial o a la incapacidad del aparato torácico para
intercambiar adecuadamente oxígeno y anhídrido carbónico. El fallo primario del centro
respiratorio con frecuencia está originado por una causa tóxica, generalmente
farmacológica, pero existen cuadros clínicos en que el centro respiratorio muestra una
perturbación funcional de causa desconocida, en general asociada a estados de sueño.
La insuficiencia del aparato torácico (enfermedad pulmonar obstructiva crónica
[EPOC], obesidad extrema y otros cuadros de insuficiencia pulmonar o torácica) puede
provocar un estado de agotamiento de la musculatura respiratoria que podría
beneficiarse también del apoyo de una mayor actividad central.
La acción farmacológica estimulante está dirigida a activar el funcionamiento de las
neuronas que forman el centro respiratorio.
La almitrina bismesilato es un derivado piperazínico que posee una alta capacidad para
estimular los quimiorreceptores periféricos carotídeos y aórticos que activan
selectivamente la función de las neuronas respiratorias. En personas sanas, la
administración oral o intravenosa estimula la ventilación de forma rápida, pero el
aumento de oxígeno y la disminución de CO2 restablecen la función respiratoria,
volviendo pronto las presiones de gases a sus valores normales. En pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la almitrina parece que actúa en una
doble dirección: estimulando la ventilación por activación de quimiorreceptores y
redistribuyendo la circulación pulmonar de manera que mejora la relación
ventilación/perfusión; así se explica que disminuya la (consecuencia de la estimulación
del centro respiratorio) y que aumente la PO2 en un grado mayor que el que
correspondería a la mera estimulación respiratoria. La acción circulatoria consiste en un
incremento de la circulación pulmonar en áreas que estaban hipoperfundidas, como
consecuencia de incrementos selectivos de la resistencia vascular.
Las metilxantinas, dentro de su acción generalizada sobre el SNC, estimulan los
centros bulbares y, entre ellos, el centro respiratorio. La teofilina y la cafeína reducen
el número de episodios de apnea en recién nacidos, especialmente los prematuros, y
contrarrestan la depresión provocada por dosis moderadas de opioides. La cafeína
administrada en las apneas asociadas a la prematuridad reduce la tasa de displasia
broncopulmonar a corto plazo; y, a largo plazo, incrementa significativamente el
número de niños que a los 18-21 meses no muestran signos de discapacidad del
desarrollo, si bien no influyó sobre la tasa global de muerte, ceguera bilateral o pérdida
grave de la audición, consecuencias todas ellas de la prematuridad. También puede
reducir la fatiga muscular del diafragma en pacientes con EPOC, aunque la contribución
de este efecto a la acción general de la teofilina en dichos pacientes debe ser pequeña.
En las apneas del recién nacido se emplea la cafeína en dosis de carga de 20 mg/kg,
seguida de dosis de mantenimiento de 5 mg/kg/día. La teofilina se usa en dosis de 5
mg/kg/día, de forma que las concentraciones plasmáticas alcancen los 5-15 μg/mL.
La acetazolamida es un diurético inhibidor de la anhidrasa carbónica que, al
incrementar la pérdida urinaria de bicarbonato, produce acidosis. La reducción del pH
puede explicar su acción estimuladora sobre la respiración; sin embargo, esta acción
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metabólica sistémica no explica la estimulación respiratoria que produce a los pocos
minutos de su inyección. Es posible que se deba a una acción local circunscrita a los
sistemas de transporte iónico en las cercanías de las neuronas respiratorias, originando
una disminución local del pH con activación respiratoria. La acetazolamida es útil en la
hipoventilación que acompaña a cuadros de alcalosis hipoclorémica, por ejemplo, los
producidos por diuréticos inhibidores de asa. Se emplea también para prevenir el mal
agudo de montaña, que se caracteriza por la aparición de debilidad, sensación de falta de
aire, vértigos y náuseas, y que, si no se controla, puede progresar hacia el edema
pulmonar y cerebral. Puede ser útil en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica
que, por haber estado sometidos a ventilación mecánica, tienen riesgo de desarrollar
alcalosis por hiperventilación, lo que agravaría su hipofunción respiratoria.
Los fármacos analépticos inicialmente fueron considerados fármacos restauradores de
las constantes vitales circulatorias y respiratorias. En la actualidad, el concepto tiende a
referirse a los fármacos capaces de estimular la función respiratoria por actuar sobre los
centros nerviosos, con independencia de que puedan reactivar un estado de conciencia
previamente deprimido o no. Sin embargo, los fármacos analépticos no estimulan de
forma exclusiva y selectiva el centro respiratorio, sino que su acción se generaliza a
otras estructuras del SNC, por lo que pueden originar manifestaciones de diverso tipo
cuyo máximo exponente es la sacudida muscular y la convulsión. La eficacia de un
analéptico será tanto mayor cuanto mayor sea su selectividad por el centro respiratorio,
es decir, cuanto mayor sea la relación entre la dosis convulsivante y la dosis estimulante
de la respiración. No obstante, esta dosis es variable, ya que, en caso de que se trate de
restaurar la función de un centro respiratorio previamente deprimido por fármacos, la
dosis analéptica dependerá de la intensidad de la intoxicación depresora. Cuando la
acción tóxica es intensa, la eficacia analéptica es muy escasa.
La utilización de analépticos se ha acompañado a menudo de fracasos, por insuficiencia
en sus logros terapéuticos o por la instauración de manifestaciones tóxicas.
Paralelamente, se han perfeccionado las técnicas de respiración artificial, respiración
asistida, hemodiálisis para eliminar tóxicos, unidades de vigilancia intensiva, etc. Por
ello, el recurso a los analépticos en las intoxicaciones es mínimo o nulo. Sin embargo, la
insuficiencia respiratoria crónica y los síndromes apneicos antes mencionados continúan
esperando un tratamiento de cómodo empleo y sin dependencia permanente de un
equipo de apoyo respiratorio. Tienen interés casi exclusivamente histórico el doxapram,
la dimeflina, la niquetamida y el pentilenetetrazol o cardiazol.
V. DESCONGESTIVOS NASALES
La congestión nasal es causada por la dilatación y congestión de los capilares nasales.
Los fármacos que contraen estos capilares son eficaces descongestivos nasales.
Clasificación farmacológica principal de esta categoría es funcional:
a) AGONISTAS ALFA 1 ADRENERGICOS
Los agonistas alfa 1 pueden administrarse tanto por vía tópica o por vía oral
Ejemplos: fenilefrina, pseudoefedrina y fenilpropanolamina, (administrada en forma de
gotas o aerosol).
b) ANTIHISTAMINICOS
Actúan anulando los efectos de la histamina al bloquear sus receptores.
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La histamina es una sustancia endógena que afecta a una amplia variedad de sistemas de
órganos y tiene un rol fundamental en la reacción alérgica. El síntoma típico de la
reacción alérgica es la rinitis.
La histamina se une con los receptores H1 lo cual se traduce en vasodilatación y
aumento de la permeabilidad capilar de los vasos y en los pulmones, la activación de los
receptores H1 causa broncoconstricción.
Existen antagonistas Histamina H1 y H2.
Los antihistamínicos más antiguos eran los antagonistas del receptor H1, los nuevos
antihistamínicos son antagonistas de los receptores H2.
El efecto adverso principal es la sedación (efecto de los receptores H1), y las nuevas
generaciones de antihistamínicos no causan este efecto sedante (antagonistas H2).
Medicamentos de primera generación:
• alquilaminas (clorfeniramina)
• etanolamina (difenhidramina, Benadryl)
• clemastina
• fenotiazinas (prometazina
Algunos antihistamínicos también tienen importantes propiedades anticolinérgicas:
prometazina y dimenhidrinato (Dramamine), utilizados para el mareo.
Los antihistamínicos de segunda generación son:
• terfenadina (Seldane)
• loratadina (Claritine)
• cetirizina (Zyrtec, y fexofenadina (Allegra).
Estos fármacos no atraviesan la barrera hematoencefálica y por lo tanto no causan
sedación.
Con el uso continuado, puede producir rinitis medicamentosa (congestión de rebote),
que puede derivar en rinitis atrófica o sinusitis. Para reducir el riesgo de rebote
(congestión nasal) no debe administrase durante más de 5 días seguidos.
Consideraciones especiales en el uso de estos fármacos:
Limpiar la nariz antes de la aplicación.
No compartir el envase con otro paciente, para evitar posible contagio de infecciones.
Lavar el aplicador con agua caliente y limpiar después de cada aplicación.
Algunos ejemplos de medicamentos:
• BISOLVON COMPOSITUM NF: Bromhexina+codeína+difenhidramina+efedrina
(Mucolitico + antitusigeno + antihistaminicos + agonistas 2 adrenérgicos )
• PECTOBRON (VL) jbe: (expectorante, antiséptico bronquial)
balsamo de Tolú + extracto de polígola + guayacolato + tiocol+benzoato de sódio +
clorfeniramina
• BRONQUISEDAN: Jarabe: ambroxol + clobutinol + teofilina
▪ BRONQUISEDAN MUCOLÍTICO: ambroxol + clobutinol
• GRANPENIL BRONQUIAL NF:Ampicilina+clorfeniramina+guayacolato(inyectable)
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