FORMULACION Y FABRICACION DE FARMACOS A NIVEL INDUSTRIAL OPERACIONES UNITARIAS EN LA FABRICACION DE FORMAS SOLIDAS 3 Polvos División de sólidos - Reducción de Tamaño de Partículas Es una operación consistente en la reducción del tamaño de una partícula (droga, sustancia medicamentosa o excipiente). También se denomina pulverización. Razones: • Aumentar la posibilidad de dispersion del solido en un liquido. • Aumentar la velocidad de disolucion de un solido en un liquido. • Facilitar la reacción quimica entre dos productos, aumentando además la velocidad de reacción. • Facilitar un proceso extractivo. • Mejorar la biodisponibilidad del producto. • Mejorar la capacidad de cobertura en el caso de emplear el sólido para hacer recubrimientos. • Para la obtencion de preparados galenicos, como son los polvos simples y los polvos compuestos. Armando Rivero 4 Polvos Características a considerar en el material a dividir •Características físicas – Punto de Fusión. – Estructura de la partícula. – Sistema cristalino. – Dureza y friabilidad o capacidad de erosión del producto. – Contenido acuoso del sólido • Características químicas – – – – – – Abrasividad. Corrosividad. Oxidabilidad. Higroscopicidad. Capacidad de explosión. Inflamabilidad. • Características toxicológicas Armando Rivero 5 Polvos Clasificacion de los equipos empleados en la pulverización • Division por compresion – Molino de rodillos • Division por percusion – Molino de martillos – Molino de puas – Micronizador • Division por percusion y friccion – Molino de bolas • Division por corte y friccion – Molino de Cuchillas – Molino coloidal Armando Rivero 6 Polvos Tamaño de particulas Tamizacion Operacion unitaria que tiene por objeto separar las distintas fracciones de una mezcla pulverulenta o granulado en funcion de su tamaño. Equipo •Tamizador •Tamices: Recipiente con base agujereada o malla, con aberturas de dimensiones determinadas y especificas. Armando Rivero 7 Polvos Tamaño de particulas Clasificacion de los tamices (USP 23 y ASTM E11-70) No. Tamiz Luz del tamiz (mm) 10 2,00 14 1,40 16 1,18 20 0,850 25 0,710 30 0,600 40 0,425 80 0,180 100 0,150 200 0,075 325 0,045 400 0,038 Armando Rivero 8 Polvos Analisis de Tamaño de particulas Análisis secuencial de un granulado 35,0 Clasificación de los Polvos según USP Cantidad retenida (%) 30,0 Clasificacion del Polvo 25,0 No. de Tamiz Farmacos de origen Sustancias vegetal quimicas 20,0 Muy grueso Grueso Moderadamente grueso Fino Muy fino 15,0 10,0 8 20 40 60 80 20 40 80 120 5,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 luz del tamiz (mm) Armando Rivero 9 Mezcla Es una operación unitaria que tiene por objeto conseguir que cualquier porción de una mezcla de materiales tenga idéntica composición que otra porción y que el total de la muestra. Características a considerar •Físicas •Estructura del sólido. •Forma cristalina. •Granulometría. •Friabilidad y dureza. •Volumen aparente y Volumen real. •Comportamiento reológico. •Electricidad estática. •Humedad. •Estabilidad de la mezcla •Estabilidad de la mezcla •Comportamiento del producto frente a la humedad •Punto eutéctico. •Punto de fusión muy bajo. •Capacidad de oxidación. •Capacidad de hidrólisis. •Capacidad de reacción química entre sólidos. •Dispersión granulométrica de la mezcla. Armando Rivero 10 Mezcla Equipos Comúnmente llamados bombos mezcladores. El volumen de llenado del contendor esta en función del tipo de mezclador y de las características del producto a mezclar. Normalmente, no debe ocuparse mas del 60% de la capacidad total del mezclador para obtener una buena mezcla. Armando Rivero 11 Mezcla Equipos Tipos Contenedor móvil: – Cilíndrico. – Doble cono. – V. Contenedor Fijo: – Horizontales. – Verticales. Armando Rivero 12 Mezcla Equipos Tipos Contenedor móvil: – Cilíndrico. – Doble cono. – V. Contenedor Fijo: – Horizontales. – Verticales. Armando Rivero 13 Secado Operación mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustancias volátiles de un cuerpo sólido. Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor. Aporte de calor: Mecanismos •Convexión – Dinámicos: Lecho fluido, atomizador. – Estáticos: Estufa, túnel de desecación. •Conducción – Dinámicos: Bombo mezclador con calefacción. – Estáticos: Rodillos calefactados, estufa de desecación por vacío. •Radiación – Infrarrojo. Especiales: Liofilizador. Armando Rivero 14 Secado Operación mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustancias volátiles de un cuerpo sólido. Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor. Aporte de calor: Mecanismos •Convexión – Dinámicos: Lecho fluido, atomizador. – Estáticos: Estufa, túnel de desecación. •Conducción – Dinámicos: Bombo mezclador con calefacción. – Estáticos: Rodillos calefactados, estufa de desecación por vacío. •Radiación – Infrarrojo. Especiales: Liofilizador. Armando Rivero 15 Secado Operación mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustancias volátiles de un cuerpo sólido. Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor. Aporte de calor: Mecanismos •Convexión – Dinámicos: Lecho fluido, atomizador. – Estáticos: Estufa, túnel de desecación. •Conducción – Dinámicos: Bombo mezclador con calefacción. – Estáticos: Rodillos calefactados, estufa de desecación por vacío. •Radiación – Infrarrojo. Especiales: Liofilizador. Armando Rivero 16 Secado Operación mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustancias volátiles de un cuerpo sólido. Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor. Aporte de calor: Mecanismos •Convexión – Dinámicos: Lecho fluido, atomizador. – Estáticos: Estufa, túnel de desecación. •Conducción – Dinámicos: Bombo mezclador con calefacción. – Estáticos: Rodillos calefactados, estufa de desecación por vacío. •Radiación – Infrarrojo. Especiales: Liofilizador. Armando Rivero 17 Aumento de Tamaño de Partículas Granulación Finalidad • Aumentar la precisión en la dosificación del principio activo, mejorando el grado de mezcla. • Mejorar la fluidez de las partículas. • Aumentar la capacidad de unión entre las partículas. • Aumentar la densidad aparente de la mezcla de polvos. Métodos • Granulación Húmeda. • Granulación Seca Armando Rivero 18 Aumento de Tamaño de Partículas Granulación Armando Rivero 19 Aumento de Tamaño de Particulas Granulación Húmeda Factores a tener en cuenta durante el proceso: •Tamaño de partícula inicial. •Tamaño de partícula final. •Humedad de la mezcla. •Tipo de aglutinante. •Tipo de solvente. •Velocidad de adición. •Tiempo de amasado. •Equipo de amasado. •Tipo de amasado. •Equipo de secado. •Temperatura de secado. •Tamices usados en la granulación y en la reducción del granulado seco. Armando Rivero FARMACIA INDUSTRIAL FLUJOGRAMA FORMAS FARMACEUTICAS RELACION ENTRE OPERACIONES UNITARIAS Y PROCESOS 22 FLUJOGRAMA - FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS POLVOS OPERACIONES UNITARIAS REDUCCION DE TAMAÑO DE PARTICULAS Insumo A Insumo B Insumo C Insumo D Pulverizar Tamizar Mezclar Producto Terminado MEZCLA SEPARACION POR TAMAÑO DE PARTICULAS PROCESO Armando Rivero 23 FLUJOGRAMA - FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS SOLUCIONES OPERACIONES UNITARIAS DISOLUCION Sustancia A Solvente 1 Solvente 2 Solvente 3 PROCESO Disolver Disolver Mezclar Producto Terminado DISOLUCION MEZCLA Armando Rivero 24 FLUJOGRAMA - FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS EMULSIONES OPERACIONES UNITARIAS DISOLUCION Sustancia A Solvente 1 Sustancia B Solvente 2 PROCESO Disolver Fundir CALENTAMIENTO Calentar Emulsionar Producto Terminado Disolver FUSION DISOLUCION Armando Rivero TECNOLOGIA DE FABRICACION DE FORMAS SOLIDAS 26 Comprimidos La formulación de un comprimido viene regida por tres factores: •La sustancia activa. •El proceso de elaboración. •El método por el cual el comprimido va a ser usado. Armando Rivero 2002 27 Comprimidos Métodos de elaboración Granulación Húmeda • Acuosa • Orgánica – Alcohólica – Hidroalcohólica – Otro solvente Granulación seca - Doble compresión Compresión Directa Armando Rivero 28 Granulación Húmeda Es el método clásico y tradicional para el aumento de tamaño de partículas. Se basa en aumentar la adhesión de las partículas mediante la adición de una sustancia aglutinante y de un solvente adecuado. Solución Aglutinante Sustancia Activa Reducción de tamaño Excipientes IMP. Curva de secado. Se busca 2-3% humedad Mezcla Amasado Secado Reducción de tamaño Excipientes Mezcla Compresión Armando Rivero 29 Granulación húmeda Métodos alternativos Granulación por atomización Armando Rivero 30 Granulación húmeda Métodos alternativos Granulación por atomización Lecho Fluido Armando Rivero 31 Granulación húmeda Métodos alternativos Granulación por atomización Lecho Fluido Granuladores progresivos • Diosna, Fielder Armando Rivero 32 Granulación por Vía Seca Sustancia Activa Reducción de tamaño Mezcla Granulación Excipientes Fractura Reducción de tamaño Excipientes Técnicas •Briqueteado (Slugging): Altas presiones, punzones planos, Ø 2,2-2,5 mm •Compactación por rodillos (Chilsonator). Inconvenientes •Se produce gran cantidad de polvos finos que deben ser reciclados. •Altas presiones pueden prolongar el tiempo de disolución. Mezcla Compresión Armando Rivero 33 Compresión Directa Sustancia Activa Excipientes Reducción de tamaño Mezcla Compresión Limitaciones La diferencia de densidades y tamaño de partículas entre la sustancia activa y los excipientes puede producir estratificación de la mezcla y a su vez producir problemas de uniformidad de contenido. Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que no poseen capacidad de compresión son difíciles de manejar por éste método. Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de polvo, pudiendo generar cargas electrostáticas y una distribución no uniforme de la sustancia activa en la mezcla y en el comprimido final. Armando Rivero 34 Grageas Motivos • • • • • • • • • Mejorar la estabilidad. Por estética. Enmascarar el mal sabor u olor desagradable. Mejorar la identificación del producto. Mejorar la integridad mecánica del producto. Mejorar la biodisponibilidad del fármaco. Prevenir incompatibilidades entre los principios activos. Facilitar la ingestión del producto por el paciente. Facilitar la manipulación del producto en líneas de envasado. Armando Rivero 35 Grageas Equipamiento Armando Rivero 36 Grageas Características de la forma farmacéutica a recubrir • • • • • Forma biconvexa. Dureza elevada. Libre de polvo. Seco. Friabilidad alta. Armando Rivero 37 Grageas Clasificación • • • • • • Barnizado. Gelatinizado. Cobertura con azúcar. Cobertura pelicular. Microencapsulación. Cobertura por compresión. Armando Rivero 38 Grageado Etapas • • • • • • Aislamiento o sellado. Engrosamiento o subcobertura. Afinado o alisado. Adición de color. Pulido. Impresión (opcional) Armando Rivero
