249056916-Apuntes-Lo-Que-Necesita-Saber-Un-Optico-optometrista-Sobre-Enfermedades-de-La-Retina
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Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez C Coolleeggiioo ddee Ó Óppttiiccooss--O Oppttoom meettrriissttaass ddee llaa C Coom muunniittaatt V Vaalleenncciiaannaa LLO OQ OP PTTO QU UE OM E TTIIE ME ETTR RIIS EN NE STTA EQ A QU UE ES SA AB BE ER RE ELL Ó ÓP PTTIIC CO O--O S SO RE OB ETTIIN BR RE EE NA A EN NFFE ER RM ME ED DA AD DE ES SD DE E LLA AR V Vaalleenncciiaa,, 77 yy 88 ddee jjuunniioo ddee 22001144 A Alliiccaannttee,, 77 yy 88 ddee ffeebbrreerroo ddee 22001155 M Maarrcc B Biiaarrnnééss IInnssttiittuutt ddee llaa m mààccuullaa ii ddee llaa rreettiinnaa 1 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS Declaro que no tengo ningún interés comercial, académico, personal o de cualquier otro tipo en relación a ninguna persona, instrumento o terapia mencionados en este curso. Por otro lado, he colaborado con las empresas Heidelberg Engineering, Novartis, Topcon y Trial Form Support en la realización de cursos de formación en los últimos 3 años. Finalmente, he recibido honorarios por parte de Novartis para la asistencia a un congreso internacional. 2 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez PRÓLOGO La retina es una estructura extraordinariamente organizada que se encarga de llevar a cabo el proceso de fototransducción, de conversión del estímulo luminoso en impulso nervioso. Por tanto, es crítica para el proceso de la visión, y cualquier anomalía en su funcionamiento, producto del envejecimiento fisiológico o de patología, tiene implicaciones funcionales que van desde alteraciones mínimas hasta la ceguera. De hecho, las enfermedades retinianas son las principales responsables de pérdida visual (severa o no) en países desarrollados, con las consiguientes implicaciones en la calidad de vida de los pacientes. Por estos motivos, es fundamental que el óptico-optometrista esté familiarizado con las principales enfermedades que afectan a esta estructura. Y ese es el objetivo de este curso. Se repasarán las patologías retinianas más comunes en nuestro entorno (degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, oclusiones venosas, desórdenes de la interfase vítreo-retiniana, etc.), con el objetivo no sólo de conocerlas, sinó de entender los mecanismos que las causan, su aspecto oftalmoscópico, el uso de las técnicas de imagen y exploraciones complementarias en su diagnóstico y seguimiento, las principales líneas de tratamiento y su pronóstico. En el contexto actual, es asimismo muy importante entender la evidencia que ofrecen los distintos tipos de estudio (que permiten determinar si los resultados son válidos de acuerdo con la pregunta de investigación), y el creciente papel que juega la genética en estas enfermedades. Una introducción para poder valorar esta información se incluye en los Anexos 1 (Tipos de estudio) y 2 (Genética aplicada al estudio de las enfermedades retinianas para el ópticooptometrista). 3 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez ÍNDICE DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS .............................................. 2 PRÓLOGO .......................................................................................................... 3 INTRODUCCIÓN Recordatorio anatómico y fisiológico.............................................................. 6 Envejecimiento fisiológico de la retina ......................................................... 11 Exploración y técnicas de imagen ................................................................ 13 ENFERMEDADES DEGENERATIVAS Degeneración macular asociada a la edad .................................................. 19 Miopía patológica ......................................................................................... 25 Estrías angioides .......................................................................................... 27 ENFERMEDADES VASCULARES Retinopatía diabética.................................................................................... 28 Oclusiones venosas ..................................................................................... 31 Oclusiones arteriales .................................................................................... 33 ENFERMEDADES VÍTREO-RETINIANAS Membranas epirretinianas ............................................................................ 35 Agujero macular ........................................................................................... 37 DISTROFIAS DE LA RETINA ........................................................................... 39 UVEÍTIS POSTERIORES ................................................................................. 42 4 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez DESPRENDIMIENTO DE RETINA DR regmatógeno .......................................................................................... 45 DR no regmatógeno: coriorretinopatía serosa central ................................. 48 TUMORES INTRAOCULARES ......................................................................... 50 TOXICIDAD FARMACOLÓGICA Y TRAUMATISMOS ..................................... 53 ANEXO 1: Tipos de estudio .............................................................................. 55 ANEXO 2: Genética aplicada al estudio de las enfermedades retinianas para el óptico-optometrista ............................................................................................ 61 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................. 67 5 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez INTRODUCCIÓN Recordatorio anatómico y fisiológico La retina es un tejido sensible a la luz en el que se convierte el estímulo lumínico en impulso nervioso. Este proceso se lleva a cabo en los fotorreceptores, que transmiten la información a través de las células bipolares hacia las células ganglionares, cuyos axones transmiten la información generada hacia el cuerpo geniculado lateral a través del nervio óptico, quiasma y tracto óptico. Una vez allí, una segunda neurona conduce la información hacia el córtex occipital cerebral, donde estos impulsos se convierten en el acto de la visión (Fig. 1). Fig. 1. Trayectoria de la vía visual desde la retina al córtex cerebral. Aunque son 3 los principales grupos celulares que intervienen en el acto de la visión en la retina (fotorreceptores, células bipolares y ganglionares), existen muchos subtipos celulares. La retina está formada por 10 capas con tareas muy distintas, pero todas ellas necesarias para su adecuado funcionamiento y 6 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina ! ! ! Marc Biarnés Pérez para el procesamiento de la información que llega a los ojos. A diferencia de lo que ocurre en la cornea, hay muy poco espacio extracelular en la retina, ya que está “llena” de células. Las capas de la retina, la coroides y la esclera se detallan en la Fig. 2. Fig. 2. Sección del segmento posterior del ojo. Se superpone un corte histológico. De: Johnson RN y cols: Fluorescein angiography. En: Ryan SJ. Retina vol. II (3rd ed.). Ed Mosby, 2001; y Eagle Jr RC. Eye pathology: an atlas and text (2nd ed.). Ed LWW, 2011. Desde la parte más interna (vítreo) a la más externa (esclera posterior), destacan las siguientes estructuras: Vítreo: no forma parte de la retina. Es una estructura gelatinosa formada por agua en un 99% y ácido hialurónico que ocupa las 4/5 partes del globo ocular. Aunque no se han caracterizado completamente sus funciones, el humor vítreo actúa como un captador de oxígeno intraocular (para minimizar la oxidación) y como tamponador en caso de herida penetrante. Está adherido a la retina en la ora serrata, el nervio óptico, la fóvea, los vasos y en lugares de cicatrización retiniana, aspectos que juegan un papel fundamental en el desarrollo de un desprendimiento de retina (DR) regmatógeno. ! (! Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Membrana limitante interna: la capa más interna de la retina. Está formada por las condensaciones de las terminaciones de las células de Müller, unas estructuras que proveen el andamiaje (la estructura) de la retina y regulan procesos homeostáticos fundamentales para su mantenimiento. Capa de fibras nerviosas y células ganglionares de la retina: axones y núcleos de las células ganglionares de la retina. Son las células afectadas por el glaucoma. Aquí transcurren los grandes vasos retinianos (venas y arterias). Capa plexiforme interna: sinapsis entre las células ganglionares y las bipolares. Capa nuclear interna: donde se alojan los núcleos de las células bipolares (y también los de las células horizontales, amacrinas y Müller). Aquí también encontramos los capilares retinianos. Capa plexiforme externa: sinapsis entre las células bipolares y los fotorreceptores. Marca la línea de demarcación entre la retina más interna (nutrida por los vasos retinianos) y la retina más externa (nutrida por la coroides). Eso hace que sea una capa con predisposición a la acumulación de fluido en casos de edema, visible in vivo mediante tomografía de coherencia óptica (OCT). Capa nuclear externa: donde se alojan los núcleos de los fotorreceptores, los conos (proporcionan altos niveles de agudeza visual y visión en color) y los bastones (visión en condiciones escotópicas, Fig. 3). Es una capa extremadamente delicada, puesto que es donde se lleva a cabo la fototransducción. El ser humano tiene, por ojo, unos 5 millones de conos (con un pico de concentración en la foveola, que disminuye progresivamente hacia la periferia) y unos 120 millones de bastones (cuyo máximo se encuentra a unos 15-20º de excentricidad). Los segmentos externos de conos y bastones contienen discos con el pigmento visual donde se lleva a cabo el ciclo visual. Una vez utilizados, los discos son fagocitados por el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Otros discos se forman y reemplazan a los anteriores. 8 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina ! ! ! Marc Biarnés Pérez EPR: monocapa de células pigmentadas hexagonales fundamental para el funcionamiento de la retina. Entre sus más de 10 funciones, destacan la de fagocitación de los segmentos externos de los fotorreceptores, regulación del intercambio de nutrientes entre retina y coroides, adherencia de la retina neurosensorial y formación de la barrera hematorretiniana externa, que limita el acceso de determinadas moléculas desde la coroides a la retina mediante fuertes uniones intercelulares. Con la edad, acumula en su interior productos de desecho que no puede eliminar en forma de lipofuscina, un compuesto potencialmente tóxico para la propia célula (Fig. 3). No se regenera. Fig. 3. Izquierda, conos y bastones vistos mediante microscopía electrónica y falsa tinción en color. Centro y derecha, EPR de un bebé de un año y de un adulto de 49, respectivamente. Nótese el aumento del contenido de lipofuscina (amarillo). De: Eagle Jr RC. Eye pathology: an atlas and text (2nd ed). Ed. LWW, 2011; y Hogan MJ. Role of RPE in macular disease. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1972; 76: 68-80. Membrana de Bruch: fina capa compuesta principalmente de colágeno y tejido elástico que separa retina de coroides. Sus alteraciones se asocian a DMAE. Coroides: la capa más densamente vascularizada de todo el cuerpo humano. Tiene un espesor parecido al de la retina (unas 200-300 !m). Su parte más interna, la coriocapilar, nutre la retina más externa y está fenestrada. La capa de grandes vasos coroideos (capas de Sattler y Haller) se puede visualizar ocasionalmente mediante oftamoscopía. Contiene melanocitos y es una vía de acceso a células inflamatorias. Está involucrada en enfermedades ! *! Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez degenerativas como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), las uveítis posteriores o determinados tumores. Esclera: cubierta del ojo formada principalmente por colágeno cuyo objetivo es el de proteger la integridad de los tejidos intraoculares. La parte más noble de la retina, la de mayor impacto funcional, es la mácula. En su centro encontramos la fóvea, caracterizada por una marcada depresión (la depresión foveal, Fig. 4) causada por el alejamiento del tejido retiniano más interno para permitir la estimulación directa y presumiblemente más eficiente de la luz sobre el fotorreceptor. La inclinación de los axones de los fotorreceptores en la fóvea origina la capa de fibras de Henle. Fig. 4. Esquema de una sección de la retina en la foveola y la depresión foveal. De: Kanski JJ. Oftalmología clínica (4ª ed.). Ed Harcourt, 2001. 10 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina ! ! ! Marc Biarnés Pérez Clínicamente, la observación de la retina se hace mediante oftalmoscopía. El aspecto de un ojo sano se muestra en la Fig. 5: Fig. 5. Imagen oftamoscópica de un fondo de ojo normal. Se aprecian el nervio óptico, el polo posterior (que queda delimitado de manera imprecisa entre las grandes arcadas vasculares temporales), la mácula (con un diámetro horizontal aproximado de 5.5 mm, círculo rojo), la fóvea (1.5 mm, anillo más claro central) y la foveola en su centro. Hay una zona de unas 500 !m desprovista de vasos, la zona avascular foveal, que favorece la transparencia total en el área foveal. La retina es un tejido transparente (por eso vemos los vasos que discurren por ella!); de otro modo, la luz no podría travesarla hasta llegar a los fotorreceptores. Es conveniente recordarlo al explorarla. Envejecimiento fisiológico de la retina Con la edad, el número de bastones decrece aproximadamente un 30%, mientras el número de conos se mantiene relativamente estable (Fig. 6) (1). ! ""! Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Eso explica que la gente de edad avanzada requiera más luz para llevar a cabo tareas cotidianas. Fig. 6. Relativa estabilidad del número de conos y pérdida fisiológica del número de bastones con la edad. No está claro que haya un cambio en el número de células del EPR, pero sí que acumula lipofuscina, un compuesto formado por bisretinoides tóxicos (el más caracterizado, el A2E) producto de la fagocitación incompleta de los segmentos externos de los fotorreceptores a lo largo de toda una vida. El A2E se ha mostrado en estudios de investigación básica (en laboratorios, en animales) que puede cambiar el pH celular, aumentar el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis celular (la muerte celular programada), procesos que se cree que intervienen en la patogenia de la DMAE seca. La membrana de Bruch se engrosa con la edad, dificultando el tránsito de materiales de desecho y nutrientes a través suyo (en sentido EPR-coroides y viceversa), lo que también se ha implicado en la DMAE. La coroides experimenta un adelgazamiento con la edad, pasando de poco más de 200 µm a unas 80 µm, con la consiguiente disminución del flujo sanguíneo, afectando de nuevo a las capas más externas de la retina, que dependen del aporte de esta estructura para su normal funcionamiento. Las consecuencias clínicas de estos cambios son la presencia del fondo de ojo atigrado y el halo de atrofia peripapilar (por la pérdida de tejido coroideo, Fig. 7), y la disminución de algunas funciones visuales como la agudeza visual, la 12 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina ! ! ! Marc Biarnés Pérez sensibilidad al contraste, la estereopsis o la sensibilidad lumínica periférica determinada mediante campimetría visual. Fig. 7. De izquierda a derecha: fondo de ojo normal en una mujer caucásica de 20 años, fondo de ojo atigrado en una mujer caucásica de 76 años y halo de atrofia peripapilar. Exploración y técnicas de imagen La exploración que se realiza a un paciente con un problema o una sospecha de problema retiniano es la convencional, a la que se le añaden algunas pruebas específicas para evaluar el estado de la retina. Anamnesis: si el paciente es sintomático, en la historia clínica hay que preguntar desde cuándo tiene los síntomas, cómo empezaron (de manera aguda o insidiosa) y si han empeorado o no desde entonces. El dolor, la hiperemia y la fotofobia no son habituales en enfermedades retinianas; en cambio, la metamorfopsia es muy sugerente de enfermedad macular. Aspectos particularmente importantes en este tipo de pacientes es preguntar por enfermedades sistémicas (muchas tienen repercusiones oculares), hábitos tóxicos (sobretodo el tabaquismo), los antecedentes familiares (hay una base genética en varias enfermedades retinianas) y medicaciones (por la potencial toxicidad). ! "$! Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Agudeza visual (AV): siempre se debe tomar la AV con la mejor corrección posible y permitiendo (y animando!) a hacer pequeños movimientos de cabeza para leer las letras, que proyectan el objeto de interés en la zona sana de la retina. Y paciencia! Estos pacientes requieren su tiempo. El test óptimo es el ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Fig. 8), que es móvil, tiene el mismo número de letras por fila, con espaciado constante, dificultad de legibilidad de las diferentes letras similar y progresión de la AV en escala logarítmica en pasos de 0.1. La progresión de la medida de la AV es igual para AV altas y bajas, mientras que en optotipos de pared es común que los saltos entre niveles de AV baja sean altos (paso de 0.05 a 0.1 y de 0.1 a 0.2, lo que representa doblar el nivel de AV entre una línea y otra: poco preciso). Test de visión del color: se utilizan sobretodo en pacientes con distrofias retinianas o sospecha de toxicidad medicamentosa, pero es un test poco específico. Examen pupilar: en general, la presencia de un defecto pupilar aferente es más sugerente de neuropatía que de enfermedad retiniana. Fig. 8. Test ETDRS, utilizado en clínicas especializadas y estudios de investigación. 14 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Rejilla de Amsler: recordar la regla 10-20-30: evalúa 10º a un lado, 20º en total, y se realiza a 30 cm (de manera monocular). Representa una manera subjetiva de evaluar la metamorfopsia, pero falsos positivos y negativos son comunes. Campo visual: más útil en enfermedades del nervio óptico por la dificultad en mantener la fijación que tienen normalmente los pacientes con problemas maculares. La microperimetría es un sistema de campo visual que permite la visualización simultánea del fondo de ojo mientras se realiza la prueba y la determinación del PRL (preferred retinal locus, el punto de fijación del paciente). Tiene un sistema de seguimiento (tracking) que corrige los movimientos del ojo, de manera que el estímulo se proyecta en la zona de la retina inicialmente prevista. Está pensada para la exploración macular. Aunque representa un paso adelante, es una técnica que necesita aún de desarrollos para ser plenamente útil: mayor rango de intensidad de los estímulos, estrategias de determinación del umbral más eficientes (para hacer los exámenes más cortos), escalas normativas y mapas de color de sensibilidad adecuados a la localización del estímulo, etc. Biomicroscopía: la exploración del segmento anterior es útil para orientar el diagnóstico diferencial: uveítis anteriores, células flotando detrás del cristalino (signo de Shafer) o bandas de silicona que protruyen a través de la conjuntiva son ejemplos de condiciones que pueden estar provocadas por problemas retinianos y que se pueden identificar con la lámpara de hendidura antes de la dilatación farmacológica, que es necesaria para explorar adecuadamente el fondo de ojo. Adicionalmente, antes de dilatar hay que verificar que el ángulo iridocorneal no es ocluible. Presión intraocular (PIO): normalmente no estará alterada, pero puede estar baja en un DR o alta en algunos tipos de uveítis. 15 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Dentro de las pruebas de imagen específicas del segmento posterior, destacaremos las siguientes: Retinografía: prueba que permite el registro de la imagen del fondo de ojo en el canal visible, normalmente con distintos campos (de 15º a 60º, aproximadamente). El uso de determinados filtros ayuda a destacar determinadas estructuras: el filtro azul para la capa de fibras nerviosas, el filtro verde para los vasos y el fluido retiniano y el filtro rojo para lesiones pigmentadas coroideas. Recientemente se están comercializando sistemas de campo amplio como la lente Ultra-Widefield ® (Heidelberg) o el Optomap® (Optos) que permiten la visualización de hasta cerca de 200º (según el sistema), de modo que se puede visualizar casi todo el fondo de ojo a la vez. Angiografía fluoresceínica (AGF): prueba en la que se inyecta un contraste no iodado, la fluoresceína sódica, y se estudia su tránsito cuando llega a la circulación ocular. Sirve para estudiar la circulación retiniana y está indicado en enfermedades vasculares (retinopatía diabética, oclusiones venosas), degenerativas (DMAE neovascular), determinados tipos de inflamación o tumores y pérdidas visuales no identificadas. Aunque los efectos adversos son posibles, las complicaciones graves son muy poco frecuentes. Angiografía con verde de indocianina (AVI): el segundo tipo de angiografía que se realiza en oftalmología. En este caso el contraste, el verde de indocianina, es iodado y se utiliza para visualizar mejor la circulación coroidea gracias a sus propiedades físico-químicas y espectrales. En la actualidad se utiliza con indicaciones muy concretas: vasculopatía coroidea polipoidea (un tipo de DMAE neovascular), coriorretinopatía serosa central (CSC), y determinados tipos de inflamaciones y tumores intraoculares. Requiere de un informe personalizado para su autorización por parte del Ministerio de Salud. Tomografía de coherencia óptica (OCT): prueba que permite la visualización de secciones de las estructuras oculares en tiempo real, in vivo y de manera no invasiva con el nivel de resolución más alto de las técnicas utilizadas en el 16 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez segmento posterior: 5 µm en sentido axial (antero-posterior) y unas 15-20 µm en sentido transversal (a lo largo de la superficie de la retina). Desde su introducción a finales de la década de los 90, el OCT se ha establecido como una herramienta indispensable en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con patología retiniana, sustituyendo a la AGF en muchos casos. DMAE, agujeros maculares o edemas maculares son algunos de los ejemplos en los que el OCT no sólo permite el diagnóstico, sinó que ha mejorado la comprensión de los mecanismos de la enfermedad. Recientemente, se ha desarrollado una técnica, el enhanced depth imaging (EDI OCT), que permite una mejor visualización de la coroides. Autofluorescencia del fondo de ojo (FAF): exploración que permite la visualización del metabolismo del EPR a partir de la fluorescencia (el brillo) de los compuestos que se encuentran en esta célula. Por ejemplo, la acumulación anormal de lipofuscina genera una señal hiperautofluorescente, mientras que la atrofia del EPR genera una señal hipofluorescente (oscura) por falta de fluoróforos. La facilidad y rapidez de su adquisición, su seguridad y la capacidad de proporcionar un tipo de información no disponible por otros medios ha facilitado el establecimiento de esta prueba en muchas consultas. Las imágenes se pueden captar a partir de un retinógrafo con los filtros adecuados o de un oftalmoscopio láser de barrido. Pruebas electrofisiológicas: pruebas que permiten evaluar el estado funcional de la retina de manera objetiva mediante la corriente que generan las células al ser estimuladas con luz. Se utilizan sobretodo en pacientes con distrofias retinianas. Existen 3 grandes tipos de pruebas: - Electrorretinograma (ERG): prueba que registra la actividad eléctrica generada por distintos tipos celulares en la retina (fotorreceptores, bipolares). Modificando la adaptación a la oscuridad, el estímulo (tamaño, color, etc.) y la extensión de la estimulación (retina completa, sólo el área macular) se puede adecuar la exploración a la 17 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez sospecha diagnóstica. Utilizado en distrofias retinianas (como la retinosis pigmentaria) y en toxicidades medicamentosas, entre otras. - Electrooculograma (EOG): registra la actividad del EPR en períodos sucesivos de adaptación a la luz y a la oscuridad. Los resultados se resumen en el índice de Arden, con un valor numérico anormal por debajo de 1.85. Se utiliza sobretodo en la enfermedad de Best. - Potenciales evocados visuales (PEV): analizan la respuesta eléctrica desde el ojo al cerebro. Se utilizan sobretodo en enfermedades del nervio óptico Otras: los test de velocidad lectora o los cuestionarios de calidad de vida normalmente se utilizan en el marco de la investigación, pero su uso clínico no está extendido. Raramente se requieren exploraciones complejas como resonancias magnéticas, tomografías computarizadas o análisis genéticos o de sangre, aunque pueden ser habituales si un porcentaje significativo de nuestros pacientes son pediátricos, tienen uveítis o distrofias retinianas Ejemplos de registros de las técnicas utilizadas en la evaluación de la retina: 18 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Fig. 9. Imagen superior izquierda, retinografía de un paciente con un agujero macular; imagen superior derecha, AGF de una paciente con neovascularización coroidea idiopática tratada; imagen del centro izquierda, AVI en una enfermedad de birdshot; imagen del centro derecha, FAF en un caso de distrofia macular de Stargardt; imagen inferior, OCT de una paciente con DMAE neovascular. ENFERMEDADES DEGENERATIVAS Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) La DMAE es una enfermedad en la que se producen cambios en la mácula como consecuencia de un proceso de envejecimiento anormal, y es la principal causa de ceguera legal en países desarrollados. Afecta a personas de más de 50 años, es bilateral, relativamente simétrica, indolora y crónica. La prevalencia de la enfermedad aumenta exponencialmente con la edad, de manera que alrededor de los 80 años un 30% de los pacientes tiene drusas o alteraciones de EPR, mientras que un 12% presenta alguna de las 2 formas avanzadas, la DMAE neovascular (húmeda, exudativa) o la atrofia geográfica (AG, también denominada DMAE seca avanzada). Su impacto socioeconómico es enorme (se estima que los costes directos e indirectos de la DMAE representaron más del 0.5% del producto interior bruto de los EEUU en 2010), y se estima que aumentará por el incremento de su prevalencia en los próximos años por la mayor longevidad. Los factores de riesgo establecidos son la edad, la raza caucásica, el tabaquismo (el único modificable, y que 19 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez multiplica el riesgo entre 2 y 3 veces) y los antecedentes familiares (ver más adelante en el apartado en el que se trata la genética de la enfermedad). La característica oftalmoscópica fundamental de la DMAE son las drusas, pequeños depósitos extracelulares amarillentos, de tamaño variable (20-250 µm aproximadamente), que se acumulan entre la membrana de Bruch y el EPR (Fig. 10). Están formadas por más de 100 moléculas, incluyendo proteínas proinflamatorias y lípidos. Su composición ha contribuido a entender los mecanismos que desencadenan la enfermedad, en los que el estrés oxidativo y la inflamación juegan un papel central. Las drusas pueden cambiar de número, localización y tamaño, pero lo habitual es que aumenten con el tiempo. Al desaparecer dejan una zona de atrofia en la retina. Las drusas se pueden ver acompañadas de alteraciones de la pigmentación del EPR. En España, un comité de expertos determinó que a esta fase de la enfermedad se la denominaría MAE (maculopatía asociada a la edad). Las drusas y las alteraciones del EPR, que afectan poco a la AV, son el factor de riesgo más importante para la progresión a las fases avanzadas de la enfermedad (2). Algunos pacientes progresarán a AG y/o DMAE neovascular, las variantes avanzadas de la enfermedad en las que la pérdida visual es invariable. La AG se caracteriza por la pérdida lenta y progresiva del EPR, a la que le sigue la pérdida de fotorreceptores y la coriocapilar; su inicio tiende a afectar la zona perifoveal, formando primero una forma de herradura (Fig. 10), para progresar después a un anillo completo. Eso hace que estos pacientes presenten una situación paradójica: buenos niveles de AV (la fóvea está preservada) y, por otro lado, incapacidad para poder leer, escribir, conducir o reconocer caras. En la DMAE neovascular (Fig. 10), la pérdida visual se produce como consecuencia de la proliferación de neovasos desde la coroides hacia la retina, donde la exudación, la sangre y el fluido generados por los vasos destruyen la arquitectura retiniana, provocando una pérdida de visión rápida y severa. Por 20 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez motivos desconocidos, los neovasos tienen tendencia a crecer hacia la fóvea, de modo que cualquier lesión neovascular coroidea en la mácula debe tratarse o vigilarse muy estrechamente. Fig. 10. Izquierda, drusas y alteraciones del EPR; centro, AG; derecha, DMAE neovascular. El diagnóstico es oftalmoscópico. En la AG se utiliza la FAF para medir el tamaño de la lesión e identificar áreas de hiperautofluorescencia que presumiblemente están asociadas con la expansión de la enfermedad. En la variante neovascular, la AGF se realiza para confirmar el diagnóstico y determinar el tamaño, localización y composición angiográfica de la lesión. La OCT se hace habitualmente y ha sustituido en muchas ocasiones a la AGF en el seguimiento del paciente por su rapidez, su seguridad (es una prueba no invasiva) y por la elevada sensibilidad en la detección del fluido retiniano, que se considera un marcador de la actividad de la lesión. Por otro lado, el uso del OCT y el de la AVI, junto con el estudio histológico de donantes post-mortem, ha permitido identificar dos subtipos de DMAE neovascular, el RAP (del inglés retinal angiomatous proliferation) y la vasculopatía coroidea polipoidea (PCV), entidades muy parecidas a la DMAE neovascular clásica, pero con una historia natural, indicación para el tipo de tratamiento y respuesta al tratamiento distintas, lo que subraya la necesidad de su diferenciación (Fig. 11). 21 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Fig. 11. Izquierda, lesión tipo RAP; derecha, lesiones polipoideas. En los últimos 10 años ha habido grandes avances en el conocimiento de los procesos que conducen a la DMAE. Estudios de investigación básica (3), clínicos (4), epidemiológicos (5), genéticos (ver Anexo 2) (6) y varios ensayos clínicos han mejorado nuestro conocimiento de esta patología. En 2005, se publicaron 3 artículos simultáneamente en la prestigiosa revista Science (7-9). Reportaban la asociación marcada entre una variación genética en el gen del Factor H del complemento (CFH) y el desarrollo de DMAE, ya fuera en sus fases incipientes o tardías. Este gen regula la activación de la vía del complemento, una respuesta inflamatoria del sistema inmune humano, implicando la inflamación en la DMAE. Junto con el gen ARMS2 descubierto un año más tarde (que codifica una proteína de acción desconocida), el CFH es el polimorfismo más importante en la DMAE. Hoy se conocen 17 genes asociados con la enfermedad, que explicarían alrededor del 70% de los casos. Por otro lado, existen test genéticos para valorar el riesgo de desarrollo de DMAE según el perfil genético y algunas características adicionales (fenotipo, tabaquismo): Macula Risk ® , RetnaGene AMD Test ® , etc. La Academia Americana de Oftalmología lanzó un artículo de consenso en 2012 en el que aún no recomendaba la realización generalizada de estos test (10). 22 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez La hipótesis actual sugiere que el estrés oxidativo producido en la mácula a lo largo de toda una vida provocaría cambios en determinadas moléculas que no serían reconocidas como propias por el sistema inmunitario, desencadenado una respuesta inflamatoria en la retina externa en pacientes susceptibles (aquellos con mucho estrés oxidativo -muchas horas de exposición al sol, tabaquismo, etc.- o susceptibilidad a la inflamación -polimorfismos afectando a proteínas del complemento-), y que se manifestaría como DMAE (11). Para el lector interesado en profundizar en estos aspectos, existen excelentes revisiones realizadas por Ambati (12) y Bhutto (13). ¿Y qué hay del tratamiento? En las fases incipientes (con drusas intermedias o bilaterales, o con DMAE avanzada en un ojo) está indicado el tratamiento con suplementos de antioxidantes (vitaminas C, E y zinc) para ralentizar la progresión a fases avanzadas en un 25% (14). El reciente AREDS2, una extensión del primer estudio, no ha demostrado que añadir luteína/zeaxantina o los famosos ácidos grasos ω3 (en forma de ácido docosahexaenoico -DHA- o el ácido eicosapentaenoico -EPA-) mejore significativamente la eficacia del tratamiento original (15). Dos observaciones: las dosis utilizadas excedieron en mucho las que están permitidas por ley en Europa, de modo que ningún antioxidante en uso en España contiene las concentraciones utilizadas en AREDS; y este tratamiento fue efectivo para ralentizar la progresión a DMAE neovascular, pero no a AG. El tratamiento de la DMAE húmeda ha pasado de tratamientos físicos, que buscaban destruir el complejo neovascular y que sólo conseguían ralentizar la pérdida visual (fotocoagulación con láser, terapia fotodinámica con verteporfina®), a terapias farmacológicas con antiangiogénicos que bloquean la acción proangiogénica y de hiperpermeabilidad de una proteína, el vascular endothelial growth factor (VEGF; Fig. 12). Este es un ejemplo excelente de la investigación translacional: la investigación básica permitió comprender la fisiopatología de la enfermedad, la industria desarrolló el fármaco y varios ensayos clínicos demostraron la efectividad del tratamiento (16,17), que desde entonces es el standard of care indiscutible en el manejo de la patología. 23 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Fig. 12. Cambio medio de AV en los ensayos clínicos MARINA y ANCHOR tras 12 meses de tratamiento mensual con ranibizumab. Se obtuvieron mejoras medias de entre 6 y 12 letras a los 24 meses. Todos los fármacos anti-VEGF se administran mediante inyección intravítrea. Hay 4 disponibles: Macugen Eylea ® (aflibercept) y Avastin ® (pegaptanib sódico), Lucentis ® ® (bevacizumab). El primero no se utiliza por una (ranibizumab), eficacia claramente inferior. El último no está aprobado para uso intraocular porque se desarrolló para el tratamiento del cáncer de cólon metastásico, pero grandes ensayos clínicos han demostrado recientemente un perfil de eficacia y seguridad similar al de ranibizumab (18), de modo que su uso está generalizado, sobretodo gracias a un precio unas 50 veces inferior. Sobre el papel, aflibercept es muy parecido en eficacia a ranibizumab y tiene un efecto más prolongado (uno de los problemas de los antiangiogénicos, su corta semivida), pero habrá que valorar cómo se comporta (y cómo se usa) en la práctica diaria. Se están investigando dispositivos de liberación sostenida, fármacos más eficaces y combinaciones de medicaciones (19) que permitan mejorar los beneficios o bien mantenerlos y disminuir la frecuencia de administración de las inyecciones. En los ensayos clínicos la administración del tratamiento fue mensual y en la práctica clínica oscila entre las 3 y las 8 inyecciones anuales 24 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez aproximadamente, una carga muy alta para el paciente, la familia y el sistema sanitario en términos de riesgos derivados del tratamiento y su vía de administración, su coste y la dedicación del personal sanitario. Desgraciadamente, no existe tratamiento para la AG. El relativo desconocimiento de los mecanismos de la enfermedad lastra la posibilidad de encontrar terapias racionales efectivas, aunque es un campo muy activo. Finalmente, hay que tener en cuenta que la DMAE es una enfermedad crónica y requiere visitas regulares para identificar el primer indicio de progresión, especialmente hacia la forma neovascular (que es la que tienen tratamiento hoy en día). Los pacientes con la variante húmeda ya tratados satisfactoriamente requieren igualmente monitorización por el elevado riesgo de recidiva, aunque está por definir la pauta de seguimiento más eficiente. Miopía patológica La miopía patológica, magna, degenerativa, maligna o, simplemente, alta miopía se refiere a aquella miopía suficientemente elevada como para provocar cambios estructurales en el ojo que van más allá del simple error refractivo. Se define a partir de una miopía mayor de -6D o longitudes axiales mayores a 26 mm, y tiene un componente hereditario importante (familia de genes MYP). En España, la miopía patológica afecta al 9.6% de la población general y es la primera causa de afiliación a la ONCE. En el este asiático la prevalencia llega al 10-20% de los escolares que completan la enseñanza secundaria. En EEUU es la 7ª causa de ceguera legal y en Japón, la 1ª. Más allá del aumento del error refractivo y los cambios retinianos (placas de atrofia, creciente peripapilar, mancha de Fuchs; ver Fig. 13), los pacientes con miopía patológica tienen mayor riesgo de padecer cataratas, glaucoma, DR y neovascularización coroidea (NVC; Fig. 13). En estos pacientes, la NVC es la principal causa de ceguera en <50 años, con una incidencia aproximada del 11% en 11 años. 25 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Fig. 13. Izquierda, atrofia retiniana, peripapilar y hemorragia macular en una miopía patológica. Centro, AGF en una NVC miópica (zona de hiperfluorescencia). Derecha, OCT de una maculopatía miópica traccional, con esquisis (separación) de las capas intraretinianas por estafiloma posterior. Del 10 al 20% de los pacientes con miopía patológica sufren cambios maculares caracterizados por esquisis de las capas intermedias de la retina, membranas epirretinianas, desprendimientos foveolares e incluso agujeros maculares que han pasado desapercibidos hasta el uso generalizado del OCT, y que reciben el nombre genérico de maculopatía miópica traccional (Fig. 13). Se han atribuido estos cambios a estafilomas, protusiones posteriores del globo producidas por el debilitamiento de la esclera, comunes en estos pacientes. La NVC del miope magno suele ser pequeña y subfoveal en el 90% de los casos, provocando metamorfopsia y disminución de la AV. A diferencia de la NVC de la DMAE neovascular, aparece en pacientes más jóvenes y no se acompaña de drusas. Afortunadamente, responde bien a los fármacos antiVEGF, de modo que estos pacientes pueden recuperar AV y requieren un menor número de inyecciones. El riesgo de DR es particularmente relevante en este grupo, dado que además de la propensión causada por el estiramiento de las estructuras intraoculares y los cambios vítreos, se superpone el teórico riesgo de iatrogenia originado por los múltiples procedimientos quirúrgicos a los que se pueden tener que someter estos pacientes a lo largo de su vida: implantes de lentes intraoculares 26 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez fáquicas, facoemulsificación, trabeculectomías, inyecciones intravítreas… Aunque el riesgo es teóricamente mayor, los estudios son conflictivos y arrojan incidencias parecidas en miopes altos operados y no operados (1.5-2.2% en 2 años). El tratamiento del DR pasa por tratamientos convencionales (cerclaje escleral o vitrectomía vía pars plana) o más “creativos” en casos complejos (traslocación macular, implantes epimaculares con indentación posterior). La miopía patológica se puede presentar aislada o junto con otras malformaciones oculares o sistémicas. El Sd de Marfan, Stickler o la atrofia gyrata son algunos ejemplos. Estrías angioides Es una entidad poco frecuente, bilateral, caracterizada por la formación de líneas (estrías) marrón-naranja que irradian desde la cabeza del nervio óptico hacia el resto de la retina. En la mitad de casos hay asociación con patologías sistémicas, como el pseudoxanthoma elasticum o la enfermedad de Paget. Histológicamente, las estrías representan pequeñas roturas en la membrana de Bruch, que está calcificada y es anormalmente frágil, y es proclive a roturas por traumatismos leves o al crecimiento de NVC, que se da en >70% de los casos. Fig. 14. Estrías angioides. Su identificación se hace más evidente al evaluar el nervio óptico o mediante FAF (derecha). 27 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez No se puede para la progresión de las estrías o controlar su evolución, pero sí tratar la NVC mediante anti-VEGF con resultados satisfactorios en series de casos, aunque, como es habitual, las recurrencias son comunes. Para el optometrista, esta entidad subraya la importancia de evaluar el nervio óptico, puesto que en ocasiones la clave del diagnóstico se encuentra ahí (Fig. 14). La foseta papilar, la neurorretinitis y el sd Irvine-Gass son otros ejemplos de enfermedades con afectación macular en las que la evaluación del nervio óptico es clave. ENFERMEDADES VASCULARES Las enfermedades vasculares son un grupo de patologías en las que la afectación de los vasos de la retina, por causas locales o sistémicas, origina cambios en la retina que afectan a la visión. Son una causa muy frecuente de pérdida visual en pacientes de mediana y avanzada edad. Retinopatía diabética La producción insuficiente de insulina, secretada normalmente por los islotes de Langerhans en el páncreas, impide la absorción de glucosa en los tejidos. Esto aumenta sus niveles en sangre, produciendo una hiperglucemia. La enfermedad metabólica crónica resultante, la diabetes mellitus (DM), se caracteriza por tanto por unos niveles anormalmente altos de glucosa (“azúcar”) en sangre (>125 mg/dl o 7 mmol/L en ayunas). Aunque existen varios tipos, los más comunes son la DM tipo I (insulinodependiente, de aparición en edad juvenil y en la que se secreta muy poca insulina) y la II (habitualmente no insulinodependiente o del adulto, en la que las células del cuerpo no responden adecuadamente a la insulina producida y que representa el 90% de los casos). La tríada de síntomas típica es la sed, el hambre y la necesidad de micción frecuente. Hace unos años se ha descubierto una importante base genética en esta patología. En España, su prevalencia está alrededor del 10%, y hay >200 millones de personas diabéticas en todo el mundo, representando uno de los mayores problemas de salud pública 28 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez La retinopatía diabética (RD) es la afectación de la retina como consecuencia de la DM. Genera gastos anuales de más de 600 millones de dólares en EEUU y es la primera causa de ceguera legal en personas de mediana edad. La prevalencia de RD depende del tipo de DM (I o II) y del tiempo de evolución de la enfermedad, de modo que casi todos los pacientes presentan algún grado de retinopatía tras 30 años de enfermedad (20,21). La RD es una microangiopatía, es decir, que afecta principalmente a los vasos de pequeño calibre (los capilares) por la pérdida de pericitos, unas pequeñas células en la pared de los vasos. Las manifestaciones oftalmoscópicas se dan como consecuencia de la incompetencia de los capilares de funcionar adecuadamente, provocando una elevada permeabilidad vascular y edema. La RD se clasifica en estadíos sucesivos, según el grado de afectación en los distintos cuadrantes por microaneurimas (pequeñas lesiones rojizas en la pared de los vasos, que representan las lesiones más incipientes de la RD), hemorragias (irregularidades microvasculares intrarretinianas, en el exudados, calibre de intrarretinianas) o las arrosaramientos venas), AMIR neovascularización venosos (anormalidades retiniana (NVR, proliferación de nuevos vasos en la retina secundarios a la isquemia; Fig. 15). 29 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina ! ! ! Marc Biarnés Pérez Fig. 15. Distintas manifestaciones de la RD: arriba izquierda, hemorragias, exudados lipídicos y edema macular en un fondo de ojo característico en un paciente diabético. Arriba derecha, NV del disco óptico. Abajo izquierda, OCT en un EM diabético. Abajo derecha, AGF que muestra una panretinofotocoagulación retiniana. La ausencia de NVR define la RD no proliferativa (RDnP), que tiene varios estadíos con un riesgo progresivamente mayor de progresión a la RD proliferativa (RDP). La RDP se caracteriza por NVR, hemorragias vítreas y/o DR, y en este estadío la pérdida visual puede ser muy grave. Además, los pacientes pueden presentar edema macular (fluido en la mácula) en cualquier estadío. Las causas más frecuentes de pérdida visual en el paciente diabético son el edema macular y la RDP. Dado que el paciente puede ser asintomático si las lesiones no afectan a la mácula, se debe hacer la oftalmoscopía a cualquier paciente con DM, ! $+! Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez especialmente si no tiene control oftalmológico. Tampoco es infrecuente que los hallazgos del fondo de ojo sugieran la presencia de una DM no diagnosticada. En cualquier caso, el paciente debe seguir controles oftalmológicos periódicos. El tratamiento requiere un adecuado control metabólico, que no sólo incluye el control de la glucemia, sinó también de la tensión arterial y el perfil lipídico (22,23). Por tanto, la colaboración con el endocrinólogo es imprescindible. Para el tratamiento del edema macular se utiliza antiangiogénicos (ranibizumab, bevacizumab o aflibercept) (24). También se están evaluando los dispositivos intravítreos de corticoides, como el Ozurdex Iluvien ® ® (dexametasona) o (acetónido de fluocinolona). La fotocoagulación láser según las pautas del estudio ETDRS parece haber pasado a un segundo plano tras la eficacia mostrada recientemente por los anti-VEGF. La panretinofotocoagulación se utiliza para prevenir el paso de RDnP severa a RDP y sus complicaciones. En 1 a 4 sesiones, se queman con láser la periferia de la retina con la intención de disminuir su demanda de oxígeno y su producción de VEGF mediante su destrucción (esta zona contribuye poco a la visión, pero algunos pacientes pueden referir pérdida periférica del campo visual o mala adaptación a la oscuridad). En casos de RDP está indicada la cirugía mediante vitrectomía vía pars plana, cuya técnica concreta dependerá de la complicación encontrada (DR, hemo vítreo, etc.). Oclusiones venosas Las oclusiones venosas representan la obstrucción del retorno sanguíneo por la circulación venosa retiniana, y puede afectar a la vena central de la retina (OVCR) o en cualquiera de sus ramas (OVR). La OVR es 3 veces más frecuente que la OVCR, y se estima que hay cerca de 16 millones de personas afectadas en todo el mundo (25,26). En conjunto, son la segunda causa de enfermedad vascular retiniana, tras la RD. 31 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez La hipertensión arterial y la diabetes representan factores de riesgo para su desarrollo. El glaucoma se asocia con las oclusiones venosas, tanto como causa como consecuencia, sobretodo en la OVCR. La compresión de la arteria sobre la vena (OVR) y la arteriosclerosis son los mecanismos fundamentales por los que se ocasionan las oclusiones venosas. Las hemorragias en llama en uno (OVR) o los 4 cuadrantes (OVCR) son características de esta condición (Fig. 16). Las hemorragias se pueden acompañar de tortuosidad vascular, exudados algodonosos (infartos en la capa de fibras nerviosas) y ocasionalmente exudados lipídicos. La pérdida visual se produce como consecuencia de la aparición de edema macular, una hemorragia macular o isquemia afectando la fóvea. Fig. 16. Izquierda, OVR. Centro, OVCR. Derecha, AGF donde se aprecia que la única zona no-isquémica es el haz papilo-macular. El paciente puede ser asintomático o referir una pérdida aguda e indolora de AV o del CV en un sector determinado, lo que puede hacer pensar en un DR. El perfil de algunos factores de riesgo se superpone (ambas entidades afectan a pacientes de edad media, son más comunes en varones), pero puede ser diferenciados en base a los síntomas (miodesopsias, fotopsias, traumatismos en DR), a la presencia de problemas vasculares sistémicos (en OVR) o de miopía (DR). 32 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez La AGF está indicada para identificar grandes áreas de isquemia, que pueden estimular la sobre-expresión de VEGF con la consecuente aparición de NVR por un mecanismo similar al que ocurre en la RD. En presencia de NVR, la hemorragia vítrea, el DR e incluso el glaucoma neovascular (la elevación de la PIO por el crecimiento de neovasos en el ángulo iridocorneal) son complicaciones potenciales. Las formas isquémicas y la NVR son más frecuentes en la OVCR y se pueden desarrollar hasta meses después del diagnóstico inicial, por lo que requieren un control regular tras el diagnóstico inicial. Sin tratamiento, la OVCR tiende a una estabilización de la pérdida de visión o una leve progresión meses después del episodio, mientras que el pronóstico en las OVR es mejor, con mejoras de la AV meses después, aunque raramente por encima de 0.5. Puesto que los mecanismos causales convergen en un mismo punto (la sobreexpresión de VEGF), el tratamiento del edema macular en las oclusiones venosas es similar al del edema macular en el diabético. En las OVR, el tratamiento actual consiste en anti-VEGF (27,28) o bien dispositivos intravítreos de corticoides; el láser puede ser útil, pero se utiliza poco. En las OVCR, el tratamiento es similar, aunque el láser no se usa nunca. Al igual que en otras enfermedades vasculares, el tratamiento tiene que repetirse con frecuencia debido al corto efecto de los antiangiogénicos por vía intravítrea y a la naturaleza crónica de la enfermedad, sobretodo en las OVCR. Oclusiones arteriales Son oclusiones que afectan a la circulación de entrada de sangre en el ojo, la arterial, y como ocurre en las oclusiones venosas, pueden afectar a la arteria central de la retina (OACR) o a una de sus ramas (ORAR). Afortunadamente son mucho menos frecuentes que otros tipos de oclusiones vasculares, aunque su repercusión funcional es mucho mayor, ya que pueden provocar una pérdida de AV hasta la no percepción luminosa. Además, se asocian frecuentemente a enfermedades sistémicas (vasculares) potencialmente graves. 33 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Aunque los mecanismos en distintos tipos de oclusión vascular son diferentes (29), el embolismo (el alojamiento de una placa de colesterol u otro compuesto que viaja por la circulación en una bifurcación del árbol vascular) es común. Es característica la mancha “rojo cereza” (Fig. 17), causada porque la circulación retiniana está obstruida y la retina está edematizada, mientras que el aporte coroideo, del que se nutre la foveola, se mantiene. Fig. 17. Mancha rojo cereza en un paciente de 87 años con OACR. La pérdida aguda, indolora y unilateral de AV es la forma de presentación habitual. El grado de pérdida visual (severo), las enfermedades asociadas (problemas vasculares sistémicos) y, sobretodo, los antecedentes de pérdidas visuales transitorias (amaurosis fugax) ayudan a orientar el diagnóstico. Puede haber cierto grado de mejora en la primera semana tras la oclusión, pero no está claro si esta mejora es real o se debe a una adaptación del paciente a su condición. Las OAR no tienen tratamiento; además, transcurridas 4 horas la retina está irremediablemente afectada según estudios en animales. Sin embargo, se debe remitir al paciente rápidamente al oftalmólogo (preferiblemente un hospital antes que una consulta privada o un Centro de Atención Primaria) para identificar causas subyacentes que puedan haber 34 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez provocado la oclusión y que pueden afectar la visión del ojo contralateral rápidamente (por ejemplo, una arteritis de Horton) o incluso la vida del paciente (una oclusión carotídea). ENFERMEDADES VÍTREO-RETINIANAS Las enfermedades vítreo-retinianas describen un grupo de desórdenes en los que la adherencia entre la hialoides posterior (la bolsa que recubre el vítreo en la parte posterior) y la retina es anormal o bien fundamental en el desarrollo de la patología. Las membranas epirretinianas (MER), el agujero macular, los agujeros lamelares, los pseudoagujeros y algunos tipos de edema macular se incluyen en esta categoría. Membranas epirretinianas Es una proliferación de tejido fibroso en la superficie de la retina formado por células gliales, de Müller y del EPR, entre otras. Es común en pacientes >70 años (12%) y puede ser bilateral, con una incidencia del 13% a los 5 años). La MER se denomina primaria cuando está causada presumiblemente por un desprendimiento de vítreo posterior (DVP), que crea pequeñas dehiscencias en la MLI por las que proliferarían estas células, que al llegar al espacio de la interfase se contraerían, provocando los cambios que vemos en el fondo de ojo. Las MER secundarias se deben a inflamación, traumatismos o enfermedades vasculares, entre otras. Se ha sugerido que las secundarias mostrarían adherencias focales, identificadas fácilmente por OCT, mientras que en las primarias la adherencia es más difusa en toda la superficie retiniana. El diagnóstico es clínico. Un brillo anormal en la superficie retiniana, la deformación y tortuosidad de los vasos o la directa visualización de una lesión fibrosa grisácea indican la presencia de MER (Fig. 18). Existen distintos términos según lo gruesa que sea (maculopatía en celofán, macular pucker, etc.), pero todos describen el mismo fenómeno en distintos grados y, presumiblemente, con un distinto impacto funcional. El OCT es muy útil en confirmar su presencia (sobretodo cuando se asocia con otras patologías en 35 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez las que la MER puede quedar más enmascarada, como la DMAE neovascular), cuantificar el espesor macular y poder hacer un seguimiento más preciso de su evolución. A diferencia de lo que ocurre en otras condiciones, existe una buena correlación entre el espesor macular y la pérdida de AV en las MER. Fig. 18. De izquierda a derecha, retinografía en color, red-free y capa de fibras (azul) en la que se aprecia progresivamente mejor la extensión de la MER. Imagen inferior, OCT del mismo paciente donde se identifica una estructura de reflectividad moderada-alta en la interfase que engrosa la retina: la MER. Más del 60% de las MER no progresan tras 5 años (30). En las que lo hacen y provocan una pérdida de AV o metamorfopsia marcada está indicada la extracción quirúrgica mediante vitrectomía vía pars plana. El pronóstico visual es bueno, con mejoras en 2 o más líneas de AV en 2 de cada 3 pacientes, aunque la recuperación funcional y anatómica puede requerir varios meses tras la cirugía. Agujero macular Un agujero macular (Fig. 19) es un defecto de espesor completo en la foveola. Afecta a personas de >60 años, tiene predilección por el sexo femenino en una 36 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez ratio de 3:1 y es bilateral en el 10-15% de los pacientes, aproximadamente. Su prevalencia es de un 0.5% y tiene una incidencia de 8/10.000 personas-año. Progresa en estadíos sucesivos. Se inicia con un DVP incompleto en el que el vítreo queda adherido a la foveola. Si la adherencia persiste, puede producirse un desprendimiento foveolar o una pequeña dehiscencia en la retina, visible oftalmoscópicamente como un punto amarillento (estadío 1). Si la tracción permanece, se puede llegar a producir un agujero de espesor completo con adherencia del vítreo a una lengüeta de la retina (estadío 2). En el estadío 3 se desprende el vítreo de la lengüeta y queda suspendido por encima del agujero, conteniendo material que puede incluir fotorreceptores según la histología. En el estadío 4 el diámetro del agujero se hace más grande (>400 µm) y se produce un DVP total (con separación del vítreo de la cabeza del nervio óptico). Estas observaciones fueron realizadas por Donald M. Gass utilizando el biomicroscopio y lentes del fondo de ojo (31), y fueron confirmadas prácticamente en su totalidad cuando el OCT se empezó a utilizar en clínica. Fig. 19. Imagen superior izquierda, estadío 3 de un agujero macular y OCT correspondiente (imagen inferior). Imagen superior derecha, aspecto postoperatorio de otro paciente; nótese la burbuja de gas en la parte superior. 37 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Un paciente con un agujero macular establecido puede tener una pérdida visual aguda, indolora y unilateral entorno a 0.05-0.3. Ocasionalmente refieren miodesopsias y, curiosamente, la queja de escotomas centrales es poco habitual. Como en el resto de enfermedades de la interfase retiniana, se acostumbra a presentar como una entidad aislada (sin afectación sistémica). Sin duda, el OCT es la técnica de elección en su diagnóstico, clasificación y en la diferenciación entre esta entidad y otras similares, como el agujero lamelar o el pseudoagujero macular en las que el curso natural y la indicación de tratamiento son distintas. Pruebas invasivas como la AGF son innecesarias. Dado que la mitad de casos en el estadío 1 no progresan, se aconseja la observación. Recientemente se ha aprobado el uso de Jetrea ® (ocriplasmina) como tratamiento intravítreo para liberar las adherencias de la interfase mediante la lisis enzimática de sus componentes, como la laminina y la vitronectina (32). El fármaco multiplicó por 2.5 la probabilidad de liberación de las adherencias, y puede representar una alternativa a la observación o a la cirugía en estos pacientes. Si el paciente evoluciona al estadío 2 o los sucesivos está indicada la cirugía, de nuevo mediante vitrectomía vía pars plana, para cerrar el agujero. Dado que el tejido retiniano no ha desaparecido sinó que se ha desplazado, el pronóstico visual es bueno, con visiones de >0.5 en más de la mitad de los casos y pacientes que pueden llegar a recuperar una visión de la unidad si el agujero es reciente y pequeño. El cierre del agujero se consigue en cerca del 90% de los casos, pero el desarrollo de cataratas es universal tras la vitrectomía. Probablemente la técnica quirúrgica del agujero macular es la más controvertida, y aspectos como la utilización de colorantes durante la cirugía para visualizar mejor las distintas capas, la necesidad del pelado de la MLI o del posicionamiento boca-abajo en el post-operatorio son motivo de viva discusión. El agujero macular en miopes se comporta de manera distinta y puede progresar con mayor facilidad a DR. 38 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez DISTROFIAS DE LA RETINA Las distrofias retinianas representan un gran grupo de enfermedades hereditarias, casi siempre bilaterales, que pueden provocar una afectación difusa (como la retinosis pigmentaria, RP) o más localizada (la mácula en la enfermedad de Best). Las distrofias son una causa importante de pérdida visual en la población joven pero, en contra de la creencia generalizada, la edad de inicio es variable, pudiéndose diagnosticar casos con distrofia de Stargardt más allá de los 50 años, por ejemplo. Normalmente, el pronóstico es mejor en aquellas con presentación más tardía. Hay más de 650 desórdenes genéticos con afectación retiniana listados en la Online Mendelian Inheritance of Man (OMIM; http://www.omim.org/). Las distrofias están causadas por un SNP (ver Anexo 2), una pequeña mutación en un gen que codifica para una proteína con una función determinada en la retina. Al estar alterada, la proteína no realiza su función y eso conlleva un déficit estructural y/o funcional. Por ejemplo, en la RP el gen RHO codifica una proteína, la rodopsina, fundamental en el ciclo visual; la rodopsina alterada no participa adecuadamente en la fototransducción, y por tanto el acto de la visión está profundamente alterado. Como la rodopsina se localiza en los bastones, que están por toda la retina, la afectación por RP no se localiza en una parte concreta de la misma sinó que su impacto es difuso (toda la retina se verá afectada con la progresión de la enfermedad). La clasificación de las distrofias se puede aproximar por la estructura retiniana afectada (vítreo, retina, mácula, EPR, fotorreceptores, coroides), pero dado que normalmente hay afectación colateral en las estructuras adyacentes, puede ser difícil diagnosticar las distrofias en base solamente al aspecto clínico (al fenotipo); además, existe cierta heterogeneidad en las manifestaciones oftalmoscópicas. También se puede tomar la historia clínica y realizar un árbol genealógico que permita identificar el modo de herencia (autosómica, recesiva, ligada a X, mitocondrial…), pero cerca del 40% de los casos tienen una historia familiar negativa. Finalmente, se puede hacer una evaluación clínica del 39 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez fenotipo y pruebas complementarias (CV, ERG, EOG, etc.) para estrechar el diferencial y guiar la selección de genes a analizar para confirmar el diagnóstico. Normalmente, una combinación de las 3 estrategias es la que ofrecerá mejores resultados. Es conveniente recordar que un gen puede provocar varias enfermedades, varios fenotipos (por ejemplo, el gen RDS/periferina puede provocar RP o distrofia de conos), y varios genes pueden causar una misma enfermedad (p.e., la RP está causada por SNPs en >30 genes). Este hecho sugeriría la existencia de interacciones gen-gen y gen-ambiente, y abriría la puerta a medidas preventivas. Una buena anamnesis es fundamental para valorar la edad de inicio, el patrón de herencia y los síntomas (visión nocturna, grado de autonomía, fotofobia…). A nivel de pruebas complementarias, la visión del color, el OCT y sobretodo la FAF y el CV son importantes. Sin embargo, la exploración básica en la evaluación de pacientes con distrofias retinianas es el ERG. Distintos tipos de estímulo (color, duración) y estado de adaptación a la oscuridad permiten seleccionar un grupo celular específico (p.e., para estimular los bastones y evitar la respuesta de los conos se adapta al paciente a la oscuridad durante 30 minutos y se utilizan estímulos muy tenues). A partir de estos resultados, se hacen los test genéticos correspondientes para confirmar si hay una alteración en el gen sospechoso: ABCA4 en Stargardt, VMD2 en la enfermedad de Best, varios genes (RDS/periferina, RHO, PRPF31…) en la RP, etc. La distrofia más común es la RP, que afecta a 1:4000 personas y se caracteriza por ceguera nocturna y pérdida en anillo del CV; la tríada formada por atenuación vascular, palidez del nervio óptico y espículas óseas en la periferia media es típica de la enfermedad (Fig. 20). La distrofia macular más común es la de Stargardt, que provoca zonas de atrofia en la mácula por acúmulo de lipofuscina en el EPR. En el adulto, las distrofias en patrón del EPR son frecuentes y tienen poca repercusión visual, a no ser que se desarrollen complicaciones como la NVC. Para el lector interesado, hay disponible una 40 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez excelente revisión sobre distrofias retinianas en castellano en la página web de la SERV (https://www.serv.es/html/documentos-serv.php), la Sociedad Española de Retina y Vítreo. Fig. 20. Arriba a la izquierda, RP típica. Arriba a la derecha, enfermedad de Best. Centro izquierda, retinografía en una distrofia macular de Stargardt. Centro derecha, FAF del mismo paciente; los cambios son mucho más evidentes. Imagen inferior, OCT foveal de un paciente con pérdida de fotorreceptores por una distrofia de conos. En la actualidad, la gran mayoría de distrofias retinianas no tienen tratamiento, aunque se están investigando terapias basadas en trasplantes o células madre y terapia génica para sustituir el tejido afectado o el gen defectuoso, respectivamente. Además, es especialmente importante diagnosticar correctamente la condición, puesto que en ocasiones algunas medidas pueden frenar o revertir el daño funcional, como en la atrofia gyrata, en la que una dieta baja en arginina puede normalizar los niveles de ornitina en sangre y frenar el 41 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez avance del desorden. También se pueden tratar algunas complicaciones asociadas con la enfermedad (p.e., las cataratas o el edema macular en la RP, la NVC en las distrofias en patrón), y por supuesto existen las medidas de rehabilitación y re-educación visual mediante Baja visión, particularmente efectivas en las distrofias maculares. UVEÍTIS POSTERIORES Bajo el nombre de uveítis se agrupan una serie de condiciones que se caracterizan por la presencia de inflamación intraocular. Las estructuras oculares que se afectan inicialmente en las uveítis son las de la túnica media del ojo: en las uveítis anteriores, el iris y/o el cuerpo ciliar; en las intermedias, la pars plana y/o el vítreo; en las posteriores, la coroides; cuando se afectan todas las capas, la denominación es panuveítis. La determinación de la/s capa/s afectada/s es fundamental para el diagnóstico (33). Dada la estrecha relación entre distintas estructuras oculares, es común que la inflamación no esté restringida a la túnica media y afecte o acabe afectando a estructuras adyacentes, como la retina, la esclera o el nervio óptico en las uveítis posteriores. Las uveítis se pueden presentar a cualquier edad, aunque el rango habitual se da entre los 20 y los 60 años. Son responsables de entre el 5-20% de los casos de ceguera registrada en Estados Unidos y Europa, y en el 20-25% de los casos se afecta el segmento posterior. Además de la localización anatómica, las uveítis se pueden clasificar según su duración (aguda o crónica) y etiología (causa). Esta última clasificación es particularmente útil, puesto que hay decenas de causas de uveítis y en determinadas circunstancias pueden ser agudas y volverse crónicas, con lo que una clasificación basada en el tiempo de duración puede ser confusa para el optometrista. En cambio, la clasificación basada en la etiología es invariable y ayuda a tener organizados los distintos tipos de uveítis. El inconveniente es que no sirve para orientar el diagnóstico de entrada. Según la etiología, las uveítis posteriores pueden ser infecciosas (causadas por un microorganismo) o no infecciosas. Las infecciosas pueden estar causadas por protozoos (como la toxoplasmosis, la causa más frecuente de uveítis en 42 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez nuestro entorno con un 30% de los casos de uveítis posterior), virus (necrosis retiniana externa), hongos (Candida), etc., mientras que las no infecciosas, también denominadas autoinmunes, están provocadas por una sobre-reacción del organismo contra determinadas moléculas del propio cuerpo que no son reconocidas como propias por el sistema inmune (como en la enfermedad de birdshot). Las uveítis autoinmunes representan cerca del 70% de las uveítis posteriores según las series; esta distribución varía según la región geográfica. La anamnesis y las pruebas complementarias son especialmente importantes en el diagnóstico (Fig. 21). La historia clínica ayuda a orientar causas potencialmente infecciosas (gatos en casa, viajes recientes a zonas tropicales) o sistémicas (alopecia y vitíligo en la enfermedad de Harada). 43 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Fig. 21. Arriba a la izquierda, retinografía de una cicatriz por toxoplasma en una niña de 8 años. Arriba a la derecha, FAF de una coroiditis serpiginosa; las zonas oscuras delimitan la retina atrófica. Centro izquierda, AGF en una paciente con vasculitis y EMQ. Centro derecha, AVI en una enfermedad de birdshot (áreas punteadas hipofluorescentes). Imagen inferior, EDI OCT donde se aprecian nódulos coroideos (lesiones que originan zonas de distinta reflectividad en la coroides) y adelgazamiento de la retina externa en una coroiditis punteada externa. El OCT, la FAF y, sobretodo, la AVI, son importantes para evaluar el estado de retina, EPR y coroides, respectivamente. En casos de afectación retiniana (p.e., vasculitis) o macular (EMQ, NVC), está indicada la AGF. La ecografía ocular e incluso la toma de muestras de tejido intraocular con una aguja de aspiración fina pueden ser necesarias para establecer el diagnóstico. La presencia de turbidez vítrea con mala visualización del fondo de ojo (vitritis) es un hallazgo común, pero no universal, en las uveítis posteriores. En algunos casos no se puede llegar a establecer un diagnóstico concreto, y es el seguimiento el que permite poner un nombre a la condición, cuando las manifestaciones más típicas de la enfermedad se hacen más evidentes. El término “síndrome de enmascaramiento” se refiere a enfermedades que simulan ser uveítis y que en realidad son otras condiciones, particularmente tumores, como linfomas. Son poco frecuentes, pero por su importancia conviene tenerlas en mente en presentaciones poco habituales o pacientes que no responden a la terapia convencional. El tratamiento puede ser el habitual en otras enfermedades del fondo de ojo (fotocoagulación con láser en condiciones isquémicas y potencialmente proliferativas, antiangiogénicos o corticoides intravítreos para la NVC o el EMQ,), pero también implica comúnmente corticoides sistémicos (prednisona), inmunosupresores (metotrexato, ciclosporina), y fármacos biológicos (antitumor necrosis factor, TNF: adalimubab, rituximab). Por tanto, el tratamiento puede tener que ser sistémico incluso cuando sólo hay afectación ocular. 44 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Este capítulo describe brevemente las uveítis posteriores como patologías complejas, algunas con afectación sistémica, que pueden requerir pruebas poco habituales en oftalmología (por ejemplo, analíticas concretas o radiografías de tórax) y cuyo tratamiento puede ser sistémico, requiriendo la colaboración con otros especialistas (reumatólogos, internistas). La naturaleza crónica de la enfermedad junto con los efectos secundarios del tratamiento son una causa importante de discapacidad en pacientes de mediana edad que va más allá de la pura disfunción visual (34) DESPRENDIMIENTO DE RETINA DR regmatógeno El DR se caracteriza por la separación del EPR del resto de la retina neurosensorial por la entrada de fluido, que puede proceder del humor vítreo, de la retina o de la coroides. Existen 3 tipos de DR: regmatógeno, exudativo y traccional. El DR regmatógeno (Fig. 22) está originado por un desgarro retiniano provocado por la tracción vítrea, y es el que se tratará en este apartado. Los desprendimientos exudativos (provocados por enfermedades que cursan con una permeabilidad retiniana o coroidea anormal, como la CSC) y los traccionales (causados por la tracción de membranas situadas en la interfase vítreo-retiniana, como en la RDP) se tratan en las enfermedades correspondientes. 45 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Fig. 22. Montaje de 2 retinografías en un paciente con un DR regmatógeno superior temporal en OI. El fluido subretiniano ha llegado a la fóvea. La incidencia del DR regmatógeno es de 1/10.000 personas-año, aunque es más elevada en miopes altos y, según algunos estudios, en pseudofáquicos. Otros factores de riesgo son los traumatismos, la ocurrencia de DR en el ojo contralateral, determinadas enfermedades (Marfan, Stickler…) y los antecedentes familiares. A nivel oftalmoscópico, algunas lesiones predisponen al riesgo de padecer DR, como el lattice o la baba de caracol, que básicamente representan zonas de gran adherencia entre el vítreo y la retina. El mecanismo que origina el DR es habitualmente un desprendimiento de vítreo posterior (DVP, Fig. 23). Con la edad, el vítreo se hace más líquido y se separa de la retina, donde está adherida en distintas localizaciones (de manera más fuerte en la ora serrata, la cabeza del nervio óptico y les lesiones periféricas tipo lattice). Si la adherencia entre vítreo y retina es normal o débil, se origina un DVP no complicado (separación de vítreo y retina sin desgarros, roturas, etc.). Si es muy fuerte, en el momento del desprendimiento, el vítreo tracciona y produce una rotura en la retina (Fig. 23), normalmente periférica (y, por tanto, 46 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez difícilmente identificable sin dilatación pupilar), que permitiría el paso del vítreo licuado por debajo de la retina y que iría diseccionando el espacio entre EPR y retina neurosensorial. Pasaríamos de un desgarro a un DR que puede progresar hasta afectar la zona macular, comprometiendo la AV. Fig. 23. Izquierda, anillo de Weiss indicativo de DVP. Derecha, gran desgarro retiniano que origina un DR. Uno de cada 10 pacientes con síntomas de miodesopsias presenta un desgarro, cuyo tratamiento disminuye el riesgo de progresión a DR. Sin embargo, en un porcentaje elevado de los casos el desgarro que origina un DR ocurre en zonas que son oftalmoscópicamente normales. Los síntomas son variados, pero van desde el paciente asintomático, en el que el DR es periférico y se encuentra en una revisión rutinaria, a pacientes con miodesopsias (moscas volantes), fotopsias (luces), pérdida del campo visual, metamorfopsia por fluido en la mácula o pérdida de AV por afectación foveal. El tratamiento del desgarro consiste en la fotocoagulación con láser: la rotura se rodea con 2 o más bandas concéntricas de impactos de láser para crear una adherencia firme que evite la progresión del fluido. Si el desgarro progresa a DR, el tratamiento consiste en la retinopexia neumática (inyección de gas en consulta para tamponar el desprendimiento) o 47 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez bien cirugía en quirófano. Esta puede ser una vitrectomía vía pars plana (VPP, que consiste en la eliminación del vítreo mediante un vítreotomo para eliminar las tracciones y la utilización de gases o silicona para comprimir la retina desprendida sobre el EPR) o cirugía de cerclaje escleral (en la que se implantan unas bandas de silicona rodeando el globo ocular para comprimirlo y disminuir la tracción). Estas 2 técnicas se pueden combinar en una misma cirugía. Un gran ensayo clínico (35) mostró un mejor resultado visual en pacientes fáquicos con cerclaje (probablemente por el desarrollo de cataratas en el grupo de VPP); en pacientes pseudofáquicos no hubo diferencias en términos de cambio en AV, pero se encontró una menor tasa de redesprendimientos con VPP. Similares resultados se han encontrado en un reciente meta-análisis (36). Es habitual que cada cirujano tenga sus preferencias a la hora de indicar un tipo de cirugía u otra en función de las características del DR. La proliferación vítreo-retiniana (PVR) es la principal causa de fracaso anatómico (re-desprendimientos). DR no regmatógeno: coriorretinopatía serosa central Muchas entidades provocan DR no regmatógenos. Aquí se tratará la coriorretinopatía serosa central (CSC), cuya elevada incidencia (10/100.000 al año en varones) la convierte en una enfermedad relativamente común. La CSC se caracteriza por la presencia de un desprendimiento neurosensorial de la retina en el área macular, causado por un defecto en el EPR que permite el paso de fluido en dirección coroides-retina (37). Las hipótesis actuales sugieren que la hiperpermeabilidad coroidea es la causa del paso de fluido a la retina. Se ha asociado la CSC con la infección gástrica por Helicobacter pylori, aunque se desconoce la importancia de este hallazgo. Los pacientes son típicamente varones jóvenes o de mediana edad (20-50 años) con metamorfopsia y una leve o moderada pérdida de AV (0.4-1.0) aguda y unilateral. Embarazadas y pacientes en tratamiento con corticoides son grupos susceptibles. En la exploración se puede encontrar una leve 48 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez hipermetropización de hasta +0.75D producida por la elevación de la retina, aunque este hallazgo se puede dar en cualquier condición en la que se separen los fotorreceptores del EPR. Tradicionalmente se ha asociado la CSC a elevados niveles de estrés, aunque esta teoría ha sido cuestionada. El fondo de ojo mostrará una zona más o menos bien delimitada de elevación de la retina (Fig. 24); dado que se requiere visión estereoscópica para detectar la elevación, al hacer la oftalmoscopía directa o ver una retinografía se deberá buscar una zona donde se pierden los detalles coroideos por la separación de la retina neurosensorial. El filtro verde (red-free) puede facilitar la detección de la extensión de la elevación. El OCT es el instrumento ideal para el seguimiento de la condición por su capacidad para medir el espesor retiniano con buena reproducibilidad, y mediante la utilización de la técnica EDI se puede cuantificar el espesor coroideo, que estará aumentado. La AGF se puede utilizar para detectar la localización del punto de fuga, y la AVI ha contribuido a entender la patogenia de la enfermedad y la importante contribución de la coroides. En un 30% de casos, la CSC se cronifica; estos pacientes pueden padecer una pérdida importante de AV por la atrofia originada. Por otro lado, la CSC puede simular otras enfermedades, especialmente la DMAE neovascular en pacientes de >50 años. Dado el distinto pronóstico y respuesta al tratamiento de estas entidades, su diferenciación es importante. Fig. 24. Izquierda, CSC aguda. Centro, el filtro verde muestra la extensión del desprendimiento. Derecha, CSC crónica con zonas de atrofia por fluido persistente que provocan alteraciones persistentes del campo visual y pérdida de AV. 49 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez En la mayoría de ocasiones, la CSC no requiere tratamiento, puesto que es una entidad con buen pronóstico, autolimitada y que se resuelve en pocos meses sin intervención alguna. Sin embargo, en aquellos casos en los que es necesaria una rápida recuperación visual (por ejemplo, pilotos), en casos persistentes o recidivantes (>3 meses), el tratamiento consiste en la fotocoagulación láser del defecto del EPR (si la localización es extrafoveal) o la terapia fotodinámica con verteporfina (Visudyne ® ) con modificación de los parámetros standard cuando el punto de fuga está cerca de la fóvea o casos crónicos. Los anti-VEGF no parecen tan efectivos como en otras condiciones, y se ha descrito la aplicación de un láser de diodo de baja intensidad (“micropulsos”), aunque no existen grandes ensayos clínicos que lo avalen. Es importante no administrar corticoides, puesto que la condición puede empeorar. TUMORES INTRAOCULARES Un tumor se define como “…cualquier masa o bulto que se deba a un aumento en el número de células que lo componen independientemente de que sean de carácter benigno o maligno […]. Cuando un tumor es maligno, tiene la capacidad de invasión o infiltración y de producir metástasis a lugares distantes del tumor primario, siendo un cáncer metastásico” (de: http://es.wikipedia.org/wiki/Tumor, accedido el 8 de agosto de 2013). Dado su carácter altamente vascular, el tracto uveal (coroides, cuerpo ciliar o iris) es la estructura donde se dan el 80% de los tumores intraoculares. La mayoría son benignos (no metastatizan), pero los que lo hacen (tumores malignos) son las únicas patologías originadas en el ojo capaces de comprometer la vida del paciente. Por tanto, y aunque son muy infrecuentes, su detección es muy importante. En este apartado nos centraremos en los tumores intraoculares (benignos o malignos) que afectan al segmento posterior del ojo. El tumor benigno más frecuente es el nevus (“peca”), una lesión pigmentada plana de la coroides, ocasionalmente con drusas en su superficie, inocua y de crecimiento lento (Fig. 25). Otros tumores benignos son la hipertrofia congénita del EPR, el hemangioma coroideo y algunos tumores vasculares. 50 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Los tumores intraoculares malignos más frecuentes son las metástasis coroideas (incidencia acumulada 1/1000, Fig. 25). Son, lesiones oculares que se producen como consecuencia del crecimiento celular estimulado por un cáncer en otra parte del cuerpo. El tumor primario más frecuente en mujeres se encuentra en la mama, y en varones, en el pulmón; no es infrecuente que en el momento de la exploración ocular no se tenga constancia del tumor primario. Pueden ser asintomáticos, uni o bilaterales, multifocales y no necesariamente dolorosos. La esperanza de vida es normalmente <1 año, aunque ello depende del tumor primario. El tumor intraocular primario más común es el melanoma coroideo, con una incidencia acumulada a lo largo de la vida de 1/2500 (Fig. 25). Aparece hacia los 50-60 años y ocurre esporádicamente (sin antecedentes familiares). Es normalmente unilateral, unifocal y pigmentado. Tiene predilección por metastatizar al hígado; las micrometástasis son casi universales en el momento del diagnóstico ocular. La supervivencia a los 5 años es del 70%, pero depende del tamaño del tumor, siendo inferior en lesiones grandes. 51 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Fig. 25. Imagen superior izquierda, nevus coroideo. Imagen superior derecha, metástasis coroidea; el tumor primario estaba en el pulmón. Imagen inferior izquierda, melanoma coroideo; nótese la sensación de volumen de la lesión y la presencia de pigmento naranja en su superficie, signos de malignidad, en comparación con el nevus (de: http://retinagallery.com/index.php). Imagen inferior derecha, ecografía B de un hemangioma de coroides (de: http://www.ophthalmicedge.org/ophthalmicresources). El Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) fue un gran ensayo clínico llevado a cabo durante varios años que incluyó a más de 2000 pacientes para estudiar la eficacia de varios tratamientos. Uno de los resultados más importantes fue que la enucleación no mejoró la supervivencia comparada con la braquiterapia (radioterapia con placas), lo que impulsó un tratamiento más conservador de la condición. Un breve resumen del estudio puede encontrarse en las referencias (38,39). En la población pediátrica, el tumor intraocular primario maligno más frecuente es el retinoblastoma, cuyo tratamiento ha experimentado un gran avance en los últimos años con la introducción de la quimioterapia intra-arterial. Un aspecto importante que diferencia las lesiones benignas de las malignas es el tamaño: cuanto más grandes, más sospechosas, especialmente si están elevadas. Una lesión intraocular localizada y elevada, pigmentada o no, debe hacer pensar siempre en la posibilidad de un tumor, y debe ser remitido al especialista. La presencia de síntomas (miodesopsias, fotopsias, etc.), fluido intra o subretiniano en el OCT, o pigmento naranja (lipofuscina) en la superficie de la lesión son indicios de posible malignidad. La exploración del paciente con sospecha de lesión neoplásica (tumor) incluye de manera destacada, además de las pruebas habituales (OCT; FAF, AGF), una ecografía ocular y, según el caso, pruebas sistémicas para descartar metástasis (biopsia de tejidos, hemograma…). La ecografía consistirá en la eco en modo A (la biometría, para determinar la reflectividad de la lesión según la 52 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez altura de los picos de la ecografía) y B (bidimensional, para valorar la extensión y características ecogénicas de la lesión, Fig. 25). El tratamiento varía tanto entre lesiones que sólo se puede comentar a grandes rasgos las estrategias generales: la observación en nevus, la fotocoagulación láser en tumores vasculares, vitrectomía en DR secundarios… En el caso de tumores malignos, se puede utilizar la radioterapia y/o la quimioterapia. Afortunadamente la enucleación en cada vez menos necesaria. TOXICIDAD FARMACOLÓGICA Y TRAUMATISMOS Las retinopatías tóxicas son un conjunto de condiciones caracterizadas por el daño retiniano (estructural o funcional) causado por la administración de fármacos o la sobreexposición lumínica. Probablemente están infradiagnosticadas, puesto que se conoce poco de las potenciales interacciones entre fármacos, su efecto puede manifestarse tiempo después de la administración y su aspecto oftalmoscópico simula muchas retinopatías. Aunque los traumatismos (incluidas las complicaciones derivadas de actos quirúrgicos) representan mecanismos de daño distintos a los causados por la toxicidad farmacológica, comparten el hecho de provocar el daño mediante agresiones externas e identificables, y por eso se describen juntas. La toxicidad se debe considerar en presentaciones atípicas (retinopatías en pacientes jóvenes polimedicamentados, aparición súbita de cambios fundoscópicos…). Muchas se manifiestan con deposición de pigmento y/o cristales, y su identificación puede condicionar el uso o la dosis del fármaco. Cuando el daño está causado por un traumatismo, la historia clínica puede revelarlo de manera relativamente inmediata (Fig. 26). En el caso de toxicidad farmacológica, es necesario un elevado índice de sospecha. La dosis, la frecuencia de administración, el tiempo de duración del tratamiento (para saber la dosis acumulada) y la complexión del paciente (peso, altura) definen la susceptibilidad al daño, y son variables que deben tenerse en cuenta. Las exploraciones más adecuadas son el CV para evaluar el impacto funcional y el 53 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez OCT y la FAF para revelar el daño estructural (Fig. 27). También se debe llevar a cabo un examen de la motilidad extraocular (en traumatismos), pupilar y de la visión del color. Las pruebas electrofisiológicas (principalmente el ERG) confirmarán la afectación y se pueden utilizar para monitorizar los primeros indicios de daño por el uso de fármacos con efectos adversos oculares conocidos y relativamente frecuentes, como algunos antipsicóticos o la hidroxicloroquina (40). Fig. 26. Izquierda, incarceración de dispositivo intravítreo de dexametasona (Ozurdex ®) en la retina. Centro y derecha, retinografía y FAF en retinopatía por toxicidad lumínica tras cirugía vítreo-retiniana. Fig. 27. Retinografía, FAF y OCT horizontal (imagen superior) y vertical en una paciente con sospecha de afectación por hidroxicloroquina. 54 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez El único tratamiento para las toxicidades es la retirada del fármaco, lo que hace indispensable su identificación. El daño puede ser irreversible, e incluso en algunos casos puede haber progresión tras la retirada del medicamento. En casos de traumatismo, el pronóstico es muy variable y depende del tipo de lesión. Desgraciadamente, cuando ha habido un impacto penetrante (partículas de hierro, heridas punzantes, etc.), el pronóstico visual es muy malo y puede estar comprometida la conservación del globo ocular. 55 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez ANEXO 1: TIPOS DE ESTUDIO El aspecto que determina qué tipo de estudio se debe utilizar es la pregunta de investigación. Así, para cada tipo de pregunta existen varias opciones, pero una será la más apropiada en cada circunstancia (Tabla 1, adaptada del curso online de peer-review del grupo Cochrane Eyes and Vision Group: http://eyes.cochrane.org/free-online-course-journal-peer-review; accedido el 29 de julio de 2013). La mayoría de estudios que realicemos o leamos encajarán en una de las categorías de la Tabla 1. En este Anexo se describe qué diseño es el más apropiado según la pregunta de investigación y sus características. Pregunta de investigación ¿Qué porcentaje de la población presenta esta condición ahora? ¿Qué porcentaje de la población padecerá esta condición? ¿Este test identifica a los pacientes con esta condición? ¿Este test mejorará la salud visual final de mi paciente? ¿Cuál es la causa de esta condición? ¿Cuál es el resultado de esta condición? ¿Esta intervención evitará el problema? ¿Cuál es el efecto (nocivo) de esta exposición/tratamiento? ¿Este tratamiento es eficaz? Tipo de estudio Diseño de estudio Prevalencia Transversal Incidencia Cohortes Precisión Caso-control, diagnóstica cohortes Efectividad del test diagnóstico Etiología Ensayo clínico Cohortes, caso-control Pronóstico Cohortes Prevención Ensayo clínico Daño Terapia Cohortes, ensayo clínico Ensayo clínico 56 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Estudio de prevalencia/incidencia: si el objetivo es estimar el porcentaje de pacientes que presenta una condición en un momento determinado (por ejemplo, DMAE en España), el estudio indicado es de tipo transversal. En un periodo determinado, corto, se recoge información sobre un número de pacientes y se valora cuántos tienen la condición de estudio. En estos estudios es importante precisar cómo se realiza el diagnóstico (oftalmoscópico, retinográfico, revisión de historia clínica…), que se tendrá que administrar a todos los participantes, y tener una muestra representativa que permita extrapolar los resultados a la población minimizando los sesgos. El Spanish Eyes Epidemiologic Study Group condujo recientemente un estudio de prevalencia de DMAE en España (41). Si lo que pretendemos es determinar el porcentaje de pacientes que desarrollan una condición de interés en un plazo determinado (por ejemplo, pérdida visual en 20 años, como en el Beaver Dam Study (42)), el estudio estimará la incidencia de la condición, y el diseño apropiado será el de cohortes. Se definirá bien la condición de estudio (agudeza visual <20/40 en el mejor ojo con visión >20/40 al principio del estudio), se incluirán pacientes sin la condición al principio del estudio (sin pérdida visual) y se seguirán, evaluando cada cierto intervalo cuántos la desarrollan. El estudio de cohortes permite separar a los pacientes en grupos definidos por la/s variable/s que considero que pueden inducir la complicación (por ejemplo, por enfermedades oculares), para ver el impacto de cada una. En el ejemplo tratado, la DMAE fue la principal causa de pérdida visual tras 20 años. Estudio de test diagnósticos: si se pretende valorar lo bien (o mal!) que una nueva técnica diagnóstica identifica a pacientes con una condición determinada, deberé incluir pacientes con y sin la condición mediante otras pruebas y valorar lo bien que clasifica el nuevo instrumento a estos pacientes, normalmente en términos de sensibilidad y especificidad. Por ejemplo, si quiero 57 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez ver si el OCT es capaz de identificar el edema macular en pacientes diabéticos, utilizaré una prueba de referencia (“gold standard”) que defina quién tiene o no edema macular (por ejemplo, la biomicroscopía del fondo de ojo o la AGF), y veré cuántos clasifica correctamente el OCT. Desgraciadamente, en muchos casos no existe prueba de referencia infalible. Si el objetivo es valorar el impacto que tiene la introducción de este test en los resultados visuales del paciente (si los pacientes a los que se les realiza el OCT tienen mejor nivel de agudeza visual al cabo de un año que aquellos a los que no se les realiza, porque las decisiones terapéuticas que toma el oftalmólogo son mejores por el uso de la nueva técnica), deberé realizar un ensayo clínico (ver más adelante). Por desgracia, son poco frecuentes. Estudio de etiología: si lo que se pretende es valorar qué causa una condición, un estudio de cohortes prospectivo (planificado con anterioridad a la toma de medidas) y longitudinal (de seguimiento) es la mejor opción. Seleccionaremos qué variables creemos que influyen en la enfermedad, las mediremos lo mejor posible, y tras un tiempo de seguimiento, veremos qué aspectos influyen en el desarrollo o progresión de la patología. Aspectos críticos: no perder pacientes con el seguimiento y analizar los datos con el modelo estadístico apropiado, que puede ser complejo (modelos de efectos mixtos). Por ejemplo, si quiero valorar qué aspectos influyen en la progresión de la atrofia geográfica (estudio GAIN), seleccionaré una serie de pacientes con la enfermedad, recogeré una serie de variables que creo que pueden estar asociadas con el desarrollo de la atrofia en el mismo momento (edad, tabaquismo, patrones de autofluorescencia, etc.), mediré la zona de atrofia en cada visita de seguimiento y veré qué variables se asocian con un mayor crecimiento de la atrofia tras un tiempo adecuado, que deberá ser largo si la enfermedad es de progresión lenta, como en este ejemplo. Estudio de historia natural: si se pretende evaluar el curso natural de la enfermedad (cómo evoluciona una condición sin tratamiento), se debería hacer un estudio de cohortes prospectivo. Como en cualquier estudio longitudinal, 58 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez minimizar las pérdidas de seguimiento es crucial, y sólo se debería hacer este tipo de estudios en condiciones sin tratamiento. El Blue Mountains Study hizo un seguimiento de la historia natural de las membranas epirretinianas (43). Estudio de prevención: si queremos determinar si una intervención previene el desarrollo de una complicación determinada, el ensayo clínico vuelve a ser el diseño de elección. En el estudio AREDS (14), se evaluó la eficacia de la suplementación con altas dosis de antioxidantes comparadas con placebo en la prevención del desarrollo de DMAE avanzada (neovascular o atrofia geográfica). Este tipo de estudios acostumbran a requerir grandes tamaños muestrales, a seleccionar pacientes de alto riesgo para el desarrollo de la complicación (ya que sólo un porcentaje pequeño acostumbra a progresar) y a requerir períodos de seguimiento largos. Estudio de daño: cuando el objetivo es determinar los efectos adversos de una intervención, el estudio de cohortes o el ensayo clínico es el diseño más apropiado. Por ejemplo, para valorar los efectos adversos de un nuevo dispositivo intravítreo de un tipo de cortisona, seguiríamos prospectivamente a un grupo de pacientes tratados durante un plazo de tiempo suficiente para que las complicaciones previsibles pudieran aparecer: en pocas semanas/meses podríamos valorar las elevaciones de la PIO, pero necesitaríamos varios meses para identificar la progresión de las cataratas. Idealmente, compararíamos la incidencia de complicaciones con las ocurridas en el mismo plazo de tiempo con otra dosis o tratamiento con la misma indicación (por ejemplo, un antiVEGF) para hacer una mejor estimación del balance riesgo-beneficio. El estudio sobre el efecto del implante Iluvien ® (acetónido de fluocinolona) en pacientes con edema macular diabético crónico (44) es un ejemplo. Estudio sobre la eficacia o relación beneficio/riesgo: cuando el objetivo es determinar la eficacia de un nuevo tratamiento, el diseño apropiado es el ensayo clínico (EC). Supongamos que queremos determinar si un nuevo tratamiento anti-VEGF para el edema macular secundario a OVCR es efectivo. En el EC GALILEO 59 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez (45), se asignó a unos pacientes al nuevo tratamiento (VEGF Trap-Eye) y a la otra mitad a placebo (tratamiento simulado), valorando el porcentaje de pacientes que consiguieron mejorar 15 o más letras tras 24 semanas. Las ventajas del ensayo clínico son: siempre es un estudio prospectivo (y, por tanto, se planifica antes de empezar); hay grupo control (que sirve de referencia para valorar los cambios); se puede randomizar, que implica que la asignación del tratamiento se hace al azar, lo que hace que los grupos comparados sean muy parecidos en todas las características (sexo, edad, agudeza visual basal…) excepto el tratamiento, de modo que se puede atribuir a él los cambios que se produzcan al final del estudio; y en muchos casos se puede enmascarar a investigador, paciente y/o analista de los resultados, de modo que se minimizan los sesgos. La experiencia demuestra que la randomización y el enmascaramiento producen estimaciones del efecto más reales (y, normalmente, más moderadas) que el resto de diseños, como las (muy comunes) series de casos, y por tanto siempre se debería utilizar este diseño para valorar la eficacia de un tratamiento. Hay que considerar que el tratamiento con el que se compara la nueva terapia sea la mejor posible hasta ese momento. Finalmente, el meta-análisis es un tipo de estudio en el que se resume la información proporcionada por estudios previos utilizando métodos estadísticos. Por tanto, la unidad de análisis no son individuos (como en un estudio convencional), sinó los estudios incluidos. Aprovechando el mayor tamaño muestral que proporciona el hecho de reunir muchas investigaciones previas sobre un tema en particular (por ejemplo, la eficacia del tratamiento con ketorolaco en la prevención del edema macular pseudofáquico), el metaanálisis proporciona la mejor estimación del efecto. Se muestra un ejemplo de resultado, en forma de forest plot, en la Fig. 28. 60 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Fig. 28. Resultado de un meta-análisis. A la izquierda se muestran los (4) estudios individuales y su año de publicación, junto con una descripción de los resultados. Cuantos más pacientes incluye el estudio, más peso se le da en los resultados finales. A la derecha, se muestra el resultado del metaanálisis: el diamante negro representa la estimación conjunta del efecto de los estudios, y muestra un riesgo relativo de 0.12, lo que sugiere que el uso de ketorolaco preoperatorio disminuye la incidencia de edema macular en un 88% comparado con no ketorolaco. Por separado, los estudios previos no mostraban resultados estadísticamente significativos (de: Yilmaz T y cols. Ketorolac therapy for the prevention of acute psudophakic cystoid macular edema: a systematic review. Eye 2012; 26: 252-8). Se pueden llevar a cabo meta-análisis de muchos tipos de estudio (de prevalencia, de test diagnósticos, etc.), pero los más comunes son los realizados a partir de EC para determinar el balance eficacia/riesgo de un nuevo tratamiento. Una de las preguntas de investigación más frecuentes es la de si un nuevo tratamiento es más efectivo que el tratamiento disponible hasta ese momento. Es importante tener claro que, ya sea en este campo o en cualquier otro (terapia visual, lentes de contacto, etc.), el EC es el diseño de estudio fundamental para responder este tipo de preguntas. Las series de casos o los reportes de casos son mucho más susceptibles a sesgos y, por tanto, ofrecen resultados menos válidos (más alejados del efecto real del tratamiento). Cuando se reúnan suficientes estudios sobre un mismo tratamiento, el metaanálisis es el otro tipo de estudio al que acudir. 61 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez ANEXO 2: GENÉTICA APLICADA AL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES RETINIANAS PARA EL ÓPTICO-OPTOMETRISTA Cada vez es más frecuente ver estudios que reportan asociaciones entre alteraciones genéticas y patologías oculares, y que proporcionan información sobre el pronóstico a nivel individual, potenciales mecanismos de la enfermedad o estrategias racionales de desarrollo de nuevos tratamientos. Sin embargo, para entender estos estudios es necesario tener nociones sobre las bases biológicas que intervienen en la genética celular, el vocabulario utilizado y las estrategias de estudio propias de este campo. En este Anexo se introducen conceptos básicos que permitan comprender los objetivos de este tipo de estudios. Está basado en un artículo de Attia et al (46), y se puede profundizar más a partir de otras referencias (47,48). Bases biológicas y terminología La información genética se encuentra condensada en el ADN (ácido desoxirribonucleico), un ácido nucleico cuya principal misión es almacenar la información necesaria para codificar las proteínas necesarias para el desarrollo del ser humano. El ADN está formado por una doble hélice enrollada, análoga a una escalera, en la que los lados están formados por un azúcar (la desoxirribosa) y un fosfato, y los peldaños de la escalera por 4 bases: adenina, timina, guanina y citosina. Una adenina a un lado de la escalera siempre se une a una timina en el lado opuesto, y una citosina a una guanina. Por tanto, cada pareja forma un par de bases, de las que hay más de 3.000 millones en el ser humano. El conjunto de azúcar, fosfato y base se denomina nucleótido. Un tramo determinado del ADN que codifica para una proteína determinada (por ejemplo, el VEGF) se denomina gen. Hay unos 25.000 genes en el ADN, pero no todos los tramos de un gen codifican para hacer una proteína. A partir de muchos genes se forma un cromosoma. El ser humano tiene 23 pares de cromosomas (uno de la madre y otro del padre): 22 autosomas (cromosomas que no contienen información sobre el sexo) y un cromosoma sexual, que determina el género. El conjunto de cromosomas se muestran en el 62 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez cariotipo (Fig. 29), donde se ordenan y numeran los cromosomas del 1 al 23 en función de su tamaño, con el cromosoma sexual al final. Para localizar el tramo del cromosoma en el que se localiza el gen (el locus), se indica el número del gen, el brazo (p, el corto; q, el largo) y un número que indica la posición sobre el brazo desde el centrómero (donde se tocan los brazos). Por ejemplo, el gen del Factor H del Complemento, asociado con la DMAE, se encuentra en 1q32 (cromosoma 1, brazo largo, posición 32). El Proyecto del Genoma Humano generó la secuencia de referencia completa del genoma humano. Fig 29. Izquierda, cariotipo humano donde se muestran los 23 cromosomas del ser humano (de: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:PLoSBiol3.5.Fig7ChromosomesAluFis h.jpg). Derecha, esquema de los brazos corto y largo de un cromosoma (de: http://www.friendshipcircle.org/blog/2012/05/22/13-chromosomal-disordersyouve-never-heard-of/). La información del ADN se convierte en proteínas en 2 pasos: la transcripción (en la que la información del ADN se copia a ARN mensajero) y la traducción o traslación (en la que a partir del ARN-mensajero se crea una proteína). El ADN y el proceso de transcripción se dan en el núcleo, mientras que la traducción ocurre en el citoplasma de la célula con la colaboración de los ribosomas. Al conjunto de la información genética se la denomina genoma (genotipo cuando hace referencia a un solo gen, y no a todo el conjunto posible). Junto con la interacción con otros genes o exposiciones ambientales, el genotipo determina nuestras características visibles: color de pelo, altura, etc., que representa el fenotipo. 63 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez El análisis de la secuencia de pares de bases ha revelado que entre 2 personas se comparten más del 99% de las bases, pero eso deja aún varios millones de variaciones potenciales entre 2 individuos. Las que ocurren con una frecuencia <1% se denominan mutaciones, e implican enfermedad en todos los casos. Las que ocurren en >1% de los casos, más frecuentes, se denominan polimorfismos (Fig. 30) y pueden ocasionar o no enfermedad. El SNP (single nucleotide polymorphism, polimorfismo de un solo nucleótido) es un tipo de polimorfismo en el que se da un cambio en una sola base (por ejemplo, un cambio de adenina por timina), y son las variaciones más frecuentes y estudiadas en las enfermedades oculares. Fig. 30. Distintos tipos de polimorfismos. De la parte superior a la inferior: delecciones (se elimina un tramo del ADN), inserciones (se añade un tramo), tándem repetido (se añaden 2 tramos iguales) y SNP (cambio en una sola base). Este último es el más común (de: Attia J y cols: How to use an article about genetic association. A. Background concepts. JAMA 2009; 301: 74-81). 64 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez Las diferentes formas que puede tomar un gen (las combinaciones de bases) se denominan alelos, y puede haber varias para cada gen. Cada individuo tiene 2 cromosomas (de padre y madre), y por tanto 2 versiones de cada gen. Los individuos con 2 copias del mismo alelo en un gen son homozigóticas, y cuando las copias son distintas, son heterozigóticas. En caso de heterozigosis, ¿qué proteína se va a formar, la del padre o la de la madre? Imaginemos que el alelo codifica para el color del pelo, y el alelo del padre provocaría color moreno y el de la madre, que es distinto, cabello rubio. Si el hijo tiene finalmente el pelo moreno, se dice que el alelo del padre es dominante, y el de la madre, recesivo. Los alelos recesivos sólo se manifestarán si son transmitidos por ambos progenitores (el hijo sólo será rubio si los dos alelos transmitidos, uno de cada progenitor, se corresponden con el alelo que codifica para pelo rubio). Estrategias de los estudios en genética Un paso inicial en los análisis de estudios genéticos es la confirmación del equilibrio Hardy-Weinberg (EHW). Los alelos tienen una prevalencia determinada, conocida, en una población concreta, y la ley de HW calcula si los porcentajes de estos alelos en la población de estudio son los esperables en esa población general. El incumplimiento de las frecuencias alélicas según el EHW puede indicar migraciones, nuevas mutaciones, selección natural o problemas metodológicos del estudio (genotipado incorrecto, etc), de modo que la validez de los resultados del estudio queda en entredicho. De este modo, el EHW se utiliza como “control de calidad” del estudio. Los diseños más habituales en los estudios genéticos son los de tipo casos y controles (más frecuentes) y los de cohortes (mejores, pero más largos, caros, complejos logísticamente y, por esos motivos, menos utilizados). La estrategia más habitual (y muy simplificada!) en un estudio genético es la siguiente: se compara el porcentaje de pacientes sanos y enfermos que tienen un determinado SNP; si los pacientes enfermos (por ejemplo, con retinopatía diabética) tienen una prevalencia del SNP más alta que los pacientes sanos (por ejemplo, un 78% vs 15%), y las diferencias son estadísticamente 65 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez significativas (valores de p muy bajos), el SNP podría estar asociado con el desarrollo de la retinopatía diabética, lo que podría revelar nuevos mecanismos de la enfermedad (¿qué función hace la proteína que presenta el SNP?) o nuevas estrategias terapéuticas (desarrollo de nuevos fármacos). Para determinar el papel de un gen en una enfermedad determinada, las 2 estrategias más comunes son: - Estudios de asociación de genes candidatos: se estudia un gen o un SNP específico cuya función es conocida y se cree que está involucrada en el desarrollo de la enfermedad en base a su mecanismo de acción biológico. Por ejemplo, la inflamación se ha asociado con el desarrollo de DMAE; sé que la proteína C1 del complemento (un mecanismo de defensa del cuerpo humano pro-inflamatorio) aumenta la inflamación. Por otro lado, el gen SERPING1 inhibe normalmente la acción de C1. Parece razonable valorar si los pacientes con DMAE presentan una prevalencia mayor de SNP en el gen que codifica para SERPING1, en 11q11 (si este gen atenúa la acción pro-inflamatoria de C1, polimorfismos -pequeñas mutaciones- en SERPING1 harían que la proteína no funcionara correctamente y no pudiera modular, contrarrestar la acción inflamatoria de C1, que se perpetuaría y provocaría un estado de inflamación crónica). - Estudios de asociación de todo el genoma (GWAS, de Genome-Wide Association Studies): en estos estudios se analiza gran parte del genoma masivamente (centenares de miles de SNPs a la vez), y se determinan cuáles son las asociaciones más marcadas de todas las encontradas. Aunque parezca una estrategia muy burda, estos estudios han mostrado asociaciones en muchas enfermedades, incluida la DMAE, el cáncer de mama o el ictus. Dado que se estudian tantas asociaciones simultáneamente, la aparición de falsos positivos en muy común, por lo que se aplican niveles de significación estadística más estrictos (p<10-8 en lugar del p<0.05 habitual), se tiende a trabajar en consorcio entre distintos grupos para aumentar el tamaño muestral y se 66 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez hace especial hincapié en la importancia de la replicación de los resultados en muestras independientes. Los meta-análisis también son comunes en estudios GWAS. Los avances técnicos y metodológicos que se han producido en los últimos años y el progresivo abaratamiento de los procesos de genotipado harán que cada vez sea más común el encontrar estudios genéticos relacionados con enfermedades oculares. El óptico-optometrista deberá estar familiarizado con los principios básicos de estos estudios si quiere entender los avances que se han producido y que se van a producir en la próxima década en las enfermedades oculares en general y en las retinianas en particular. 67 Lo que tiene que saber un óptico optometrista sobre enfermedades de la retina Marc Biarnés Pérez BIBLIOGRAFÍA (1) Curcio CA, Millican CL, Allen KA, Kalina RE. Aging of the human photoreceptor mosaic: evidence for selective vulnerability of rods in central retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993 Nov;34(12):3278-3296. (2) Klein R, Klein BE, Jensen SC, Meuer SM. The five-year incidence and progression of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1997 Jan;104(1):7-21. (3) Hollyfield JG, Bonilha VL, Rayborn ME, Yang X, Shadrach KG, Lu L, et al. Oxidative damage-induced inflammation initiates age-related macular degeneration. Nat Med 2008 Feb;14(2):194-198. 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