TB-MDR y RR-TB: Tratamiento y Resistencia a Medicamentos

INTRODUCCIÓN
Las cepas resistentes a los medicamentos de Mycobacterium tuberculosis representan una amenaza
importante para el control global de la tuberculosis (TB). A pesar de la disponibilidad de una terapia
curativa contra la tuberculosis, el tratamiento inadecuado, así como la transmisión no controlada, ha
permitido que las cepas de M. tuberculosis resistentes a los medicamentos alcancen niveles
alarmantes.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en 2016 hubo 600,000 casos de TB
multirresistente (TB-MDR) / TB resistente a la rifampicina (RR-TB), con MDR-TB, definida como
cepas que son resistentes al menos a la isoniazida ( INH) y rifampicina (RIF). Los países con el mayor
número de MDR / RR-TB, que representan el 47% del total mundial, son China, la India y la Federación
de Rusia. A finales de 2016, 123 países habían notificado al menos un caso de cepas
ampliamente/extensamente resistentes a los medicamentos (XDR-TB), que son cepas MDR-TB que
han adquirido resistencia adicional a las fluoroquinolonas y al menos un inyectable de segunda línea.
La OMS estima que el 6.2% de los casos de TB-MDR tienen XDR-TB.
La Estrategia de TB The END requiere acceso universal a las pruebas de sensibilidad a medicamentos
(DST), incluida la DST para al menos RIF para todos los casos de TB, más DST para al menos
fluoroquinolonas y agentes inyectables de segunda línea entre los casos con resistencia a RIF.
Sin embargo, en 2016, solo el 41% de los pacientes con TB confirmados en el laboratorio notificados
a nivel mundial fueron sometidos a pruebas de resistencia al RIF, en comparación con el 11% en 2012.
El desarrollo de nuevas pruebas moleculares rápidas como el geneXpert MTB / RIF3 y los ensayos de
sonda de ADN permiten el diagnóstico de resistencia a INH y RIF en cuestión de horas, y estos análisis
han explicado algunos de los aumentos recientes en las pruebas.
Tratamiento de tuberculosis multidrogo-resistente
El tratamiento de la TB-MDR es un desafío porque requiere la administración de al menos cinco
medicamentos antituberculosos, muchos de ellos asociados con reacciones adversas significativas,
durante al menos 9 a 20 meses. La selección de medicamentos para completar el régimen debe
basarse en el historial de tratamiento pasado, los patrones conocidos de resistencia y los datos de
DST, cuando estén disponibles. Al menos dos medicamentos deben tener una buena actividad
bactericida, y uno o dos medicamentos deben tener una buena actividad de esterilización, para
asegurar la cura y evitar la recaída. La OMS actualizó sus directrices para el manejo programático de
la TB farmacorresistente en 2016, con actualizaciones adicionales relacionadas con nuevos
medicamentos que incluyen bedaquilina y delamanida, así como regímenes cortos.
Reagrupación de medicamentos de segunda línea para la tuberculosis de la OMS La OMS reagrupó
los medicamentos de segunda línea (SLD) en base a la evidencia actual sobre su eficacia y seguridad.
En el nuevo esquema, los medicamentos se dividen en grupos A a D, con los medicamentos
enumerados en orden de preferencia general en los grupos A a C. El grupo A incluye las
fluoroquinolonas de última generación, el grupo B incluye los productos inyectables y el grupo C incluye
otros medicamentos complementarios, como etionamida / protionamida , cicloserina / terizidona,
linezolid y clofazimina. El grupo D incluye agentes "complementarios" que se dividen en tres
subgrupos: D1, pirazinamida (PZA), etambutol (EMB) y dosis altas de INH; D2, bedaquilina y
delamanid; D3, ácido para-aminosalicílico (PAS), imipenemcilastatina, meropenem, clavulánico de
amoxicilina y tioacetazona (si es VIH negativo).
Drogas del Grupo A
Los fármacos del grupo A incluyen las fluoroquinolonas de última generación (levofloxacina en dosis
altas, moxifloxacina y gatifloxacina), que se encuentran entre las SLD más importantes disponibles
para tratar la MDR-TB. Las fluoroquinolonas tienen actividad bactericida y esterilizante y son muy bien
toleradas, y la resistencia a estos medicamentos se asocia con tasas más altas de fracaso del
tratamiento y muerte. La inclusión de fluoroquinolonas en el régimen de tratamiento se asocia con
mejores resultados. La resistencia varía según la fluoroquinolona y la concentración que se usan para
definir la resistencia. Cuando se utilizó la ofloxacina (2 μg / ml) en un estudio de la OMS, la resistencia
varió del 12,3% en Gauteng, Sudáfrica, al 30,7% en Minsk, Bielorrusia. Se ha demostrado que la
levofloxacina es más efectiva que la ofloxacina en cepas de M. tuberculosis tanto resistentes a
ofloxacina como resistentes a la ofloxacina. Además, los primeros estudios bactericidas han
demostrado que la levofloxacina, cuando se administra en dosis altas (1.000 mg / día), se asocia con
una actividad bactericida temprana (EBA) equivalente a la moxifloxacina. La moxifloxacina parece
tener una mejor capacidad de esterilización que la ofloxacina en modelos animales. En un estudio
retrospectivo de Corea del Sur que incluyó 171 pacientes, el éxito del tratamiento fue similar entre la
levofloxacina y la moxifloxacina, aunque solo 48 pacientes recibieron este último medicamento (dosis
normal), y los pacientes que recibieron moxifloxacina tuvieron aislamientos con una resistencia
significativamente mayor a los medicamentos. incidencia de resistencia a la ofloxacina que aquellos
que tomaron levofloxacina. La OMS recomienda que se use una fluoroquinolona de última generación
(levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) en todos los regímenes de TB-MDR
Hasta la mitad de las cepas resistentes a la ofloxacina conservan cierta susceptibilidad a la
moxifloxacina y a la levofloxacina en dosis altas. Zignol informó que entre 282 cepas de M. tuberculosis
consideradas resistentes a la ofloxacina a 2 μg / ml, 72% eran tomoxifloxacina resistente a 0.5 μg /
mL, pero solo el 7% era resistente a moxifloxacina y 2% a gatifloxacina a una concentración de 2
μg/mL. Debido a que algunas cepas de M. tuberculosis han demostrado actividad a pesar de la
resistencia a la ofloxacina, y esta es la fluoroquinolona más utilizada para definir la resistencia
fenotípica, actualmente se recomienda incluir moxifloxacina en cualquier régimen de tratamiento para
XDRTB, especialmente en dosis altas, y para evaluar Sistemáticamente este fármaco a una alta
concentración.
La OMS recomienda que se realice una prueba molecular rápida, GenoType MDRTBsl, en todas las
cepas de M. tuberculosis con RR-TB o MDR-TB. Este ensayo tiene una alta sensibilidad y una
especificidad muy alta para detectar resistencia a las fluoroquinolonas (mutaciones en los genes gyrA
y gyrB) e inyectables SLD (mutaciones en los genes rrs y eis). Sin embargo, hay algunas mutaciones
específicas que no confieren resistencia a todas las fluoroquinolonas. Por ejemplo, la mutación en
GyrA Asp94Gly confiere una alta resistencia a todas las fluoroquinolonas (lo mismo para todas las 94
mutaciones, excepto Asp94Ala). Sin embargo, la mutación en GyrA Ala90Val puede conferir una
resistencia alta o baja a las fluoroquinolonas y, por esta razón, es mejor agregar moxifloxacina o
gatifloxacina en dosis altas.
Fármacos del grupo B
Los medicamentos del grupo B incluyen aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina y amikacina) y
polipéptidos (capreomicina y viomicina). Estos fármacos son bactericidas y actúan principalmente de
forma extracelular, aunque se ha demostrado cierta (muy poca) actividad intracelular.
Todos los inyectables tienen niveles similares de actividad in vitro y perfiles de reacciones adversas
similares; sin embargo, es más probable que la capreomicina cause alteraciones electrolíticas, como
hipocalemia e hipomagnesemia. Desafortunadamente, todos estos agentes son ototóxicos y se ha
informado que producen pérdida de audición en hasta el 50% de los pacientes con TB-MDR que los
recibieron. Aunque la resistencia cruzada entre los agentes es común, nuestra comprensión de la
resistencia cruzada entre los inyectables ha evolucionado con una mejor comprensión de las causas
mutacionales de la resistencia.
Según estudios recientes, parece que los aislamientos que adquieren resistencia a la estreptomicina
por lo general siguen siendo susceptibles a la kanamicina, la amikacina y la capreomicina. Los
aislamientos que adquieren resistencia a la capreomicina suelen ser susceptibles a la kanamicina y la
amikacina. La mayoría de los aislamientos que adquieren resistencia a la amikacina también son
resistentes tanto a la kanamicina como a la capreomicina, y los aislados que adquieren resistencia a
la kanamicina muestran diferentes niveles de resistencia cruzada a amikacina y capreomicina. La OMS
recomienda que todos los pacientes adultos con MDR / XDR-TB reciban un agente inyectable como
parte de su terapia inicial, ya sea en régimen corto o en un régimen convencional. Al igual que con las
fluoroquinolonas, GenoType MDRTBsl puede identificar mutaciones específicas, algunas de las cuales
no confieren resistencia a todos los inyectables de segunda línea. Por ejemplo, las mutaciones en
rrs1401 o 1484 generalmente confieren resistencia de alto nivel a todos los inyectables; sin embargo,
la estreptomicina aún puede estar activa si no hay una mutación rpSL. Por el contrario, las mutaciones
en rrs1402 pueden conferir resistencia a la kanamicina y la capreomicina, pero la amikacina puede
conservar la susceptibilidad. Y las mutaciones solo en eis confieren resistencia de bajo nivel a la
kanamicina pero susceptibilidad a la amikacina.
Drogas del grupo C
Estos SLD centrales incluyen tioamidas (etionamida y protionamida), cicloserina (y su derivado
terizidona), clofazimina y linezolid. Según la eficacia, la toxicidad y el costo, los autores recomiendan
el siguiente orden de introducción: linezolid, tioamida, clofazimina y cicloserina. El análisis de la OMS
observó que la asociación con la cura fue mayor con la etionamida que con la cicloserina.
Linezolid
Linezolid es un antibiótico de oxazolidinona con actividad bactericida moderada y posiblemente buena
esterilización. Se puede utilizar para fortalecer los regímenes convencionales de TB-MDR o como uno
de los principales medicamentos para el tratamiento pre-XDR-TB y XDR-TB. Una revisión sistemática
y un metanálisis concluyeron que linezolid parecía proporcionar un beneficio adicional a los regímenes
de múltiples fármacos, aunque la toxicidad relacionada con el fármaco era común. Doce estudios de
11 países con 207 pacientes se incluyeron en la revisión y datos individuales de 121 pacientes se
incluyeron en el metanálisis. Se informó que la conversión del cultivo se produjo en 100/107 (93.5%)
pacientes que recibieron regímenes MDR-TB que contienen linezolid individualizados. El ochenta y
dos por ciento de los pacientes fueron tratados con éxito, y no hubo diferencias en los resultados
cuando se estratificó por dosis por encima o por debajo de 600 mg al día. Sobre la base de esta
revisión, los autores concluyeron que igual o menor a 600 mg / día (dosis únicas o divididas) era la
mejor opción actualmente. Otra revisión sistemática y un metanálisis que incluyeron 11 estudios con
148 pacientes informaron un éxito combinado del tratamiento del 67,9% y nuevamente no observaron
diferencias significativas en los resultados en función de si el paciente recibió igual o menor a 600 mg
/ día o > 600 mg / día.
EA incluida la anemia, neuropatía periférica, trastornos gastrointestinales, neuritis óptica y
trombocitopenia
Tioamidas
Las tioamidas inhiben la biosíntesis del ácido micólico. Las tioamidas son más bactericidas que la
cicloserina o PAS y son menos costosas. Sin embargo, la actividad bactericida es solo moderada. La
alteración gastrointestinal es el principal efecto adverso asociado con las tioamidas, aunque también
son posibles el hipotiroidismo y la hepatitis.
Clofazimina
Componente crítico de la terapia multirresistente para la lepra. El fármaco es altamente lipófilo, tiene
una buena actividad in vivo contra M. tuberculosis y se ha demostrado que es muy activo en modelos
de ratón tanto agudos como crónicos con menos actividad demostrada en cobayas y monos. Un
estudio reciente informó que la clofazimina tenía una actividad bactericida sostenida, dependiente de
la dosis, contra los persistentes de M. tuberculosis en un modelo murino de TB crónica. La clofazimina
se ha utilizado como parte de los regímenes de medicamentos múltiples para el tratamiento de MDR
y XDR-TB, pero no es posible aislar la actividad de clofazimina en dichos informes.
Los efectos secundarios más comunes fueron alteraciones gastrointestinales, pigmentación de la piel,
ictiosis y mareos.
El uso de clofazimina se asoció con el cierre de la cavidad, la conversión acelerada del cultivo de
esputo y un mayor éxito del tratamiento
Actualmente, la clofazimina está incluida en la lista de medicamentos obligatorios que se utilizará en
el régimen corto de MDR / RR-TB recomendado por la OMS en 2016.
Cicloserina
La cicloserina bloquea de manera competitiva las enzimas que incorporan alanina en un dipéptido
alanil-alanina, que es un componente esencial en la pared celular de las microbacterias. Los primeros
estudios que utilizaron monoterapia con cicloserina produjeron una respuesta clínica rápida y, cuando
se combinaron con INH, los pacientes también mejoraron pero surgió resistencia a INH. Cuando se
combina con etionamida, los pacientes generalmente convierten los cultivos en negativos. Debido a
esta actividad documentada, la cicloserina se ha convertido en un fármaco importante para el
tratamiento de la TB-MDR / XDR. Sin embargo, la cicloserina tiene una actividad bactericida y
esterilizante limitada y, por esta razón, debería ser la última opción en el grupo C.
Reacciones adversas psiquiátricas significativas, como reacciones psicóticas e ideas suicidas.
Drogas del Grupo D
Los medicamentos del grupo D incluyen tres grupos diferentes: el grupo D1 incluye medicamentos de
primera línea para la tuberculosis, como PZA, EMB e INH (dosis alta); el grupo D2 incluye nuevos
fármacos como bedaquilina y delamanida; y el grupo D3 incluye PAS y otros medicamentos incluidos
anteriormente en el Grupo 5 de la OMS, como los carbapenems (imipenem o meropenem) más ácido
clavulánico y tioacetazona. El medicamento que se elija debe basarse en la eficacia relativa, las
posibles reacciones adversas, los costos y disponibilidad.
Grupo D1
Pirazinamida
PZA, un fármaco activado por pncA, tiene una potente actividad de esterilización y se usa durante la
fase inicial del tratamiento antituberculoso con el objetivo de acortar el tratamiento. La resistencia a
PZA es conferida por varias mutaciones que incluyen mutaciones en pncA y rpsA. La resistencia es
común en pacientes con DMR-TB que van del 36 al 81% en algunas regiones. Antes de la
disponibilidad de las rifamicinas y las fluoroquinolonas, se usaron PZA en combinación con etionamida
y cicloserina para tratar a pacientes con aislados que eran resistentes a INH y estreptomicina. En
general, el tratamiento fue excelente.
En los estudios que describieron el resultado de pacientes con MDR y XDR-TB, la inclusión de PZA
en el régimen se asoció con mejores resultados de tratamiento que cuando no se incluyó PZA en el
régimen. En un gran metaanálisis reciente que respalda las directrices de la OMS de 2011, la inclusión
de PZA en el régimen de tratamiento se asoció con mejores resultados, aunque el beneficio adicional
fue pequeño. En un análisis posterior, la resistencia a la PZA no se asoció con una disminución
significativa en el éxito del tratamiento, ya sea con el régimen corto o el régimen convencional. Debido
a que los métodos DST para la PZA no son tan reproducibles como los de INH y RIF, y la disponibilidad
de métodos apropiados es a menudo deficiente, Las recomendaciones de la OMS incluyen PZA en
todos los regímenes de tratamiento a lo largo del curso de la terapia de TB-MDR, independientemente
de los resultados de DST, incluidos los regímenes cortos de MDR / RR-TB. La PZA se asocia con
hepatotoxicidad y, por lo tanto, los pacientes deben controlarse estrechamente para detectar signos
de daño hepático.
Etambutol
EMB es uno de los medicamentos de primera línea menos activos, pero evita la aparición de
resistencia a los agentes de compañía. Se ha informado que la resistencia a EMB ocurre en tanto
como del 50 al 60% de los casos de TB-MDR, pero esto varía ampliamente. La resistencia se confiere
a los genes inembB, pero esto solo representa el 60% de la resistencia. La reproducibilidad de DST
es relativamente pobre y actualmente no está recomendada por la OMS. Las pautas actuales
recomiendan considerar la inclusión de BEM en un régimen de MDR-TB, y es un medicamento incluido
en los regímenes cortos de MDR / RR-TB. Cuando se usa, el medicamento no debe incluirse como
uno de los cuatro medicamentos efectivos en el tratamiento o régimen. Las dosis más son más activas,
pero también son más propensas a producir neuritis óptica que la dosificación estándar.
Isoniacida
INH es un profármaco que debe ser activado por la catalasa-peroxidasa para ser activo contra M.
tuberculosis. Las mutaciones en el gen katG dan como resultado una resistencia moderada a alta a
INH. La resistencia también puede ocurrir cuando ocurren mutaciones en inhA y su región promotora,
pero esto causa niveles más bajos de resistencia. Las mutaciones en la región de la inhalación también
confieren resistencia a la etionamida y protionamida. Es probable que las cepas que son
moderadamente a altamente resistentes a INH debido a mutaciones katG sean susceptibles a la
etionamida (protionomida), mientras que las cepas que muestran una resistencia de bajo nivel a INH
(debido a las mutaciones) son probablemente resistentes a la etionamida y susceptibles a altas dosis
de INH. Las dosis altas de INH podrían superar niveles bajos y moderados de resistencia y
proporcionar un fármaco activo para el tratamiento de la MDR / XDR-TB.
Los pacientes que recibieron una dosis alta de INH se convirtieron en frotis de esputo negativo 2.4
veces más rápido y fueron 2.4 veces más propensos a lograr la conversión del cultivo de esputo a los
6 meses que aquellos que no recibieron altas dosis de INH. INH puede producir hepatotoxicidad
inducida por drogas así como neuropatía periférica.
Sin embargo, en este estudio, no hubo aumento en la hepatotoxicidad entre los pacientes que
recibieron una dosis alta de INH, pero hubo un aumento en la neuropatía periférica (los pacientes no
recibieron suplementos de piridoxina). Dado el bajo costo de la INH y la buena confiabilidad de la DST,
la dosis alta de INH debe considerarse como un posible papel en el tratamiento de pacientes con MDR
/ RRTB que tienen resistencia a la INH documentada. Las dosis altas de INH ya se están utilizando en
algunos programas de tratamiento y son un componente del régimen de TB-MDR de ciclo corto.
Grupo d2
Bedaquilina
Bedaquiline es una diarilquinolina que funciona de una manera novedosa para inhibir la sintasa de
trifosfato de adenosina micobacteriana (ATP). Bedaquilina tiene una buena actividad bactericida desde
el día 4 en adelante y una buena actividad de esterilización. La resistencia a bedaquilina se produce a
través de mutaciones en atpE, que codifica la subunidad ATP sintasa a la que se une el fármaco. Se
ha informado resistencia cruzada a la clofazimina a través de la regulación positiva de MmpL573 y
mutaciones en pepQ. En un estudio aleatorizado controlado con placebo de 47 pacientes con MDRTB, la bedaquilina aumentó la proporción de pacientes con conversión (48 vs. 9%) y redujo el tiempo
de conversión del cultivo durante 24 semanas de observación.
Delamanid
Delamanid es un derivado de nitro-dihidro-imidazooxazol que inhibe la síntesis de ácido micólico. El
fármaco tiene una buena actividad bactericida y esterilizante con actividad contra los bacilos en
crecimiento y latentes. En un ensayo clínico multinacional aleatorizado y controlado con placebo, se
asignó a 481 pacientes a recibir delamanid 100 mg dos veces al día, delamanid 200 mg dos veces al
día o placebo durante 2 meses en combinación con un régimen de fondo optimizado. La conversión
de cultivos a los 2 meses en un sistema de cultivo líquido fue más probable en pacientes que recibieron
delamanid 100 mg dos veces al día o delamanid 200 mg dos veces al día que el placebo. Los EA se
distribuyeron de forma relativamente equitativa entre los tres grupos, excepto que la prolongación del
intervalo QT fue más común en el grupo delamánido. Los primeros resultados con delamanid en la
configuración programática han mostrado tasas de conversión de alta cultura y baja frecuencia de
intervalos QTc de más de 500 milisegundos. Los resultados del uso compasivo en entornos con
recursos limitados demostraron la conversión del cultivo a los 6 meses en 80% de los pacientes, con
una prolongación de QTc en solo 3.8%. Al igual que con la bedaquilina, la captación programática de
delamanid ha sido lenta. Solo 688 pacientes recibieron delamanid entre 2015 y 2017.
Uso de bedaquilina y delamanida en combinación Debido a la actividad bactericida y esterilizante de
la bedaquilina y la delamanida y su mejor perfil de seguridad, estos medicamentos podrían
reemplazar los fármacos inyectables de segunda línea en el tratamiento de la TB-MDR. Se han
notificado más de 40 pacientes adultos con MDR / XDR-TB que recibieron bedaquilina y delamanid
simultáneamente. La combinación parece efectiva y bien tolerada, con pocos informes de intervalos
de QT> 500 milisegundos. En algunos de estos informes, los pacientes fueron tratados durante más
de los 6 meses recomendados y toleraron bien los medicamentos.
Como estos dos medicamentos se usan a menudo en pacientes con pocas opciones de tratamiento,
se recomienda extender la duración del uso más allá de los 6 meses.
Grupo D3
Ácido Para-Aminosalicíclico
PAS es un agente bacteriostático que es altamente específico para M. tuberculosis. El medicamento
es mal tolerado y, por esta razón, se debe usar solo cuando no hay otras opciones. La resistencia se
desarrolla cuando ocurren mutaciones en thyA, pero estas mutaciones representan solo el 6% de la
resistencia fenotípica. Los ensayos clínicos demostraron que la monoterapia durante 3 meses produjo
una mejoría clínica con una eficacia similar a la de la estreptomicina. La principal barrera para su uso
es la frecuencia de los efectos secundarios gastrointestinales, así como las reacciones de
hipersensibilidad. El hipotiroidismo es común, especialmente cuando se combina con etionamida. El
PAS en forma de un gránulo con recubrimiento entérico se usa ampliamente debido a su tolerancia
gástrica mejorada y su requisito de dosificación más baja. Sin embargo, esta formulación requiere
refrigeración, que usualmente no está disponible en los países en desarrollo. Afortunadamente, se ha
desarrollado un gránulo con recubrimiento entérico que no requiere refrigeración. Por el contrario, PAS
de sodio carece de los requisitos para el almacenamiento refrigerado. Ninguna de las formulaciones
es muy activa contra M. tuberculosis, dada su alta frecuencia de intolerancia, el PAS se trasladó al
grupo D3.
Beta-Lactam Antibiotics
Mycobacterium tuberculosis es naturalmente resistente a los antibióticos β-lactámicos debido a una βlactamasa clase A, que hidroliza penicilinas y cefalosporinas. La resistencia se puede superar de dos
maneras: 1) la inhibición de la β-lactamasa que agrega ácido clavulánico o 2) el uso de un antibiótico
que no es un sustrato para él como los carbapenems. Idealmente, ambos enfoques pueden usarse
combinando un carbapenem (imipenem o meropenem) con amoxicilina-clavulánico (porque el ácido
clavulánico no está disponible por separado). Se ha demostrado que los antibióticos β-lactámicos,
como la amoxicilina más el ácido clavulánico y los carbapenems (imipenem, meropenem), tienen
actividad anti-TB. En un modelo de ratón, la combinación de clavulanato e imipenem / meropenem
mejoró significativamente la supervivencia, aunque no impidieron el crecimiento bacteriano como lo
hizo INH. La administración de amoxicilina usando dosis divididas demostró tener una mejor actividad
de EBA que la administración única diaria, y las nuevas formulaciones de amoxicilina / acido
clavulánico pueden administrarse de manera segura dos o tres veces por día.
Además, recientemente ha habido varias publicaciones que muestran la eficacia de imipenem,
meropenem e incluso ertapenem en el tratamiento de la MDR y la XDR-TB. Ertapenem tiene la ventaja
de que puede administrarse por vía intramuscular y solo una vez al día. Según estos estudios, parece
que los carbapenems tienen una actividad significativa contra M. tuberculosis resistente a los
medicamentos; sin embargo, los altos costos, la falta de disponibilidad de formulaciones orales y la
disponibilidad variable del mercado limitan la utilidad.
Régimen de MDR-TB convencional versus régimen corto
En las directrices de la OMS de 2016, se recomendó por primera vez un régimen más corto de 9 a 12
meses. El régimen más corto se puede usar en niños y adultos que no han sido tratados
previamente con SLD y en los que se ha excluido la resistencia a las fluoroquinolonas y los
agentes inyectables de segunda línea o se considera altamente improbable. Si el paciente no
cumple con los criterios recomendados revisados a continuación para un régimen corto, entonces
debería usarse idealmente un régimen individualizado con la adición de medicamentos nuevos o
reutilizados, como bedaquilina, delamanid y / o linezolid. Los criterios de exclusión originales
publicados por la OMS se enumeran aquí. Sin embargo, desde la publicación de los criterios originales
en 2016, han habido discusiones posteriores publicadas por la OMS en diciembre de 2016 y
publicaciones recientes con un gran número de pacientes con MDR / RR-TB tratados con este régimen
corto de MDR / RR-TB. Lo siguiente es una reevaluación razonable de estos criterios de exclusión:
1. Resistencia confirmada o sospecha de ineficacia para un medicamento en el régimen más
corto de MDR-TB (excepto resistencia de INH): en diciembre de 2016, la OMS publicó respuestas
a las preguntas más frecuentes, señalando que la DST de PZA no era un requisito previo para
comenzar un régimen de un tratamiento corto debido a la falta de pruebas disponibles y que los
médicos aún pueden decidir utilizar el régimen más corto, incluso en presencia de resistencia a
PZA. Además, no se recomendó basar las decisiones de tratamiento en los resultados de
susceptibilidad del medicamento para EMB o cualquier medicamento en el régimen a excepción de
las fluoroquinolonas y los inyectables de segunda línea.
Una publicación reciente informó sobre la experiencia de utilizar el régimen de duración más corto
en nueve países africanos. Entre 1.006 pacientes con TB-MDR, el 81.6% fueron tratados con éxito.
La resistencia a las fluoroquinolonas fue la causa principal del fracaso, mientras que la
resistencia a la PZA, la etionamida o la OE no afectó el resultado bacteriológico. Para los
inyectables de segunda línea, la tasa de éxito fue mayor en las cepas susceptibles que en las
resistentes, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Por lo tanto, según las
recomendaciones de la OMS y la publicación de Trebucq et al, solo la resistencia a las
fluoroquinolonas y / o los inyectables de SLD debe ser un criterio de exclusión para el
régimen corto de MDR / RR-TB.
2. Exposición a más de un medicamento de segunda línea en el régimen corto de TB-MDR
durante> 1 mes: este criterio de exclusión se incluyó debido al temor de una posible resistencia
adquirida a los medicamentos utilizados anteriormente. Pero, como se justifica en el criterio de
exclusión, la resistencia confirmada a PZA, EMB, INH y etionamida / protionamida no tiene
relevancia en el resultado final de estos regímenes, mientras que la resistencia confirmada a
fluoroquinolonas y / o inyectables de segunda línea influye en los resultados. de estos
regímenes. Por lo tanto, este criterio de exclusión debe aplicarse cuando se hayan tomado
fluoroquinolonas y / o los inyectables de segunda línea durante un mes o más, no para los
otros medicamentos incluidos en el régimen corto.
3. Intolerancia a más de un medicamento en el régimen corto de MDR-TB o riesgo de toxicidad
(p. Ej., Interacciones farmacológicas): como se describió anteriormente, este criterio de
exclusiones debe relacionarse con la intolerancia o un alto riesgo de toxicidad para las
fluoroquinolonas y / o Sólo inyectables de segunda línea (incluidas las interacciones entre
medicamentos).
4. Embarazo: este sigue siendo un criterio de exclusión apropiado porque estos pacientes no se
incluyeron en estudios previos del régimen corto y debido al posible efecto teratogénico de los
fármacos inyectables.
5. Enfermedad extrapulmonar: este criterio de exclusión se incluyó porque los estudios que analizan
la eficacia del régimen corto de MDR / RR-TB no incluían la TB extrapulmonar. Sin embargo, el
tratamiento de la enfermedad extrapulmonar debe ser el mismo que el de la enfermedad pulmonar,
excepto tal vez en el contexto de la TB en el sistema nervioso central (SNC).
6. Al menos un medicamento en el régimen corto de MDR-TB no está disponible en el
programa: este es también un criterio de exclusión apropiado porque los regímenes más cortos
de MDR / RR-TB deben ofrecerse como un paquete.
En conclusión, en base a la información actual, la resistencia o intolerancia a PZA, EMB, INH o
etionamida / protionamida no debe excluir a alguien de recibir el régimen más corto de MDR / RR-TB.
Régimen convencional de MDR-TB
Los lineamientos actuales de la OMS recomiendan al menos cinco SLD efectivas, incluyendo PZA y
cuatro SLD centrales: una del grupo A, una del grupo B y al menos dos del grupo C. Los medicamentos
principales incluyen las fluoroquinolonas de última generación y los agentes inyectables de
segunda línea, así como otros medicamentos básicos. La PZA se agrega de manera rutinaria a menos
que haya una resistencia confirmada por una DST confiable, o se considere que el medicamento es
probablemente resistente, o si existe un riesgo significativo de toxicidad. La OMS recomienda que si
los medicamentos efectivos mínimos no pueden componerse, entonces se puede agregar un agente
del grupo D2 y otros agentes de D3 para lograr el objetivo de un total de cinco medicamentos.
Se recomienda que el régimen se fortalezca con altas dosis de INH y / o EMB. La actualización de
la OMS de 2011 recomienda una fase intensiva de 8 meses para la mayoría de los pacientes con
modificaciones basadas en la respuesta del paciente a la terapia. En el tratamiento de pacientes con
MDR-TB recién diagnosticada, se sugiere una duración total del tratamiento de 20 meses para la
mayoría de los pacientes, pero al igual que en la fase intensiva, esta duración puede modificarse según
la respuesta del paciente a la terapia. En pacientes con antecedentes de tratamiento previo de TBMDR, no se pudo identificar una tendencia.
REGÍMEN CORTO
La OMS actualizó recientemente su posición sobre el uso de un régimen de MDR-TB de duración corta
luego de una revisión acelerada de los resultados preliminares de STREAM Etapa 1 y reitera su apoyo
al régimen corto. La experiencia inicial con el régimen corto se informó en 2010 desde Bangladesh.
En este estudio, los pacientes con MDR-TB confirmada o sospechada fueron asignados a uno de los
seis regímenes de tratamiento estandarizados administrados de forma serial. El último régimen que se
estudió, y el que tuvo los mejores resultados de tratamiento, incluyó 4 meses de kanamicina,
clofazimina, gatifloxacina en dosis altas, EMB, dosis altas de INH, PZA y protionamida. La fase
intensiva se prolongó hasta que se produjo la conversión del frotis o si el frotis todavía era positivo al
final de los 4 meses de tratamiento. La fase de continuación fue por cinco meses adicionales (un
total de 9 meses) e incluyó altas dosis de gatifloxacina, EMB, PZA y clofazimina.
Los pacientes de siete sitios se inscribieron entre julio de 2012 y junio de 2015 y fueron seguidos
durante 132 semanas después de la aleatorización. Los pacientes fueron asignados al azar al régimen
de duración corta o al régimen convencional que es más largo. Un resultado favorable fue
ligeramente superior en el régimen corto que el régimen convencional, aunque no fue
estadísticamente significativo.
Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con infección por VIH, el número de muertes observadas
fue más alto en el grupo del régimen más corto en comparación con el grupo control, pero, una vez
más, el hallazgo no fue estadísticamente significativo.
Sin embargo, se observó con mayor frecuencia una nueva prolongación de inicio del intervalo QTc a
500 milisegundos o más. Es importante destacar que el régimen corto redujo el costo del tratamiento
para el sistema de salud. En base a estos, la OMS reafirmo su recomendación condicional para el uso
del régimen corto.
Cirugía para MDR-TB
La OMS recomienda que la resección pulmonar parcial electiva (lobectomía o resección en cuña) se
pueda utilizar con un régimen de tratamiento apropiado en pacientes seleccionados. Aunque no
existen estudios aleatorizados que evalúen el beneficio adicional de la resección quirúrgica frente a la
quimioterapia antituberculosa sola, al menos dos revisiones sistemáticas y datos de un metanálisis de
pacientes individuales han reportado beneficios en algunos pacientes. Una revisión sistemática
informó los resultados de 15 estudios observacionales y otra revisión informó los resultados de ocho
estudios de cohortes de pacientes con MDR / XDR-TB y una serie adicional de 18 casos retrospectivos.
En el análisis, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la curación y el tratamiento
exitoso entre los pacientes que recibieron cirugía. Sin embargo, este beneficio se observó
principalmente en pacientes que tenían resección parcial pero no neumonectomía. Los factores de
riesgo que se han identificado para aumentar el riesgo de fístula broncopleural postoperatoria incluyen
cultivos positivos en el momento de la cirugía, infecciones polimicrobianas, neumonectomía derecha,
FEV1 bajo, mayor edad, técnica de cierre bronquial y enfermedad endobronquial.
Según estos estudios, parece que la cirugía para MDR / XDR-TB puede proporcionar beneficios de
tratamiento adicionales en pacientes seleccionados, pero el procedimiento solo debe ser realizado por
cirujanos experimentados después de que el paciente haya estado en la terapia adecuada durante
varios meses, con el objetivo de logrando la conversión de frotis y / o cultivo antes de la operación, si
es posible. El pronóstico parece ser mejor en aquellos que se sometieron a resección parcial después
de la conversión del cultivo.
SITUACIONES ESPECIALES
Enfermedad extrapulmonar
Las pautas actuales recomiendan que la TB extrapulmonar es lo mismo que la enfermedad pulmonar.
La Sociedad Americana de Tórax, la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas y el CDC
recomiendan extender la duración de la terapia para pacientes con tuberculosis del SNC (12
meses). No hay recomendaciones específicas para el tratamiento de la TB-MDR en un sitio
extrapulmonar. Sin embargo, si hay afectación del SNC, es fundamental seleccionar medicamentos
que penetren la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, RIF, INH, PZA, protionamida (etionamida),
cicloserina y fluoroquinolonas de última generación tienen una buena penetración en el LCR. Los
aminoglucósidos y polipéptidos penetran en el LCR en presencia de inflamación; por lo tanto, es
probable que su beneficio sea mayor durante la fase temprana de la terapia. PAS y EMB tienen poca
penetración en el SNC.
Niños
El tratamiento de la TB-MDR en los niños a menudo se retrasa debido a las dificultades para hacer un
diagnóstico debido a la naturaleza paucibacilar de la enfermedad y la dificultad para obtener muestras
de diagnóstico adecuadas. Estas demoras pueden provocar la progresión de la enfermedad, la
transmisión a otros y la muerte. Las recomendaciones con respecto al tratamiento se basan
principalmente en pequeños estudios de observación y experiencia clínica. En general, los
regímenes de tratamiento se construyen de la misma manera para los niños con TB-MDR que
para los adultos; sin embargo, algunos expertos consideran que en los niños con enfermedad leve,
los inyectables de segunda línea pueden no ser necesarios para obtener resultados exitosos
del tratamiento y evitar la toxicidad. Los datos que respaldan este enfoque provienen del hecho de
que en los niños con TB clínicamente diagnosticada (a diferencia de lo confirmado
bacteriológicamente), el éxito del tratamiento fue alto y no significativamente diferente en los pacientes
tratados con y sin un medicamento inyectable (grupo B). La selección de medicamentos en niños es
similar a la de los adultos, pero los SLD rara vez se producen en formulaciones pediátricas o en el
tamaño de tableta apropiado. La duración óptima de la terapia no se conoce, pero algunos expertos
creen que es posible una duración más corta en niños con enfermedad paucibacilar. Sin embargo, los
datos que respaldan este enfoque son limitados; por lo tanto, la mayoría de los expertos recomiendan
duraciones de terapia similares a las de los adultos. Como se mencionó anteriormente, los niños con
MDR / RR-TB pueden recibir el régimen corto de MDR-TB. La duración promedio del tratamiento
varió de 6 a 34 meses. Las reacciones adversas náuseas y vómitos seguidos de pérdida de audición,
efectos psiquiátricos e hipotiroidismo.
La OMS publicó recientemente lineamientos de políticas provisionales que recomiendan que se pueda
agregar delamanid a un régimen de tratamiento más largo recomendado por la OMS en niños y
adolescentes (6–17 años) con MDR / RR-TB que no son elegibles para el régimen corto de MDRTB10.
Pacientes infectados por VIH
El tratamiento inadecuado de pacientes infectados por VIH con TB-MDR y XDR-TB se ha asociado
con tasas de mortalidad sorprendentemente altas. Por lo tanto, la identificación rápida de la TB-MDR
con el inicio de regímenes de tratamiento eficaces es fundamental. Además, se recomienda la terapia
antirretroviral (TAR) para todos los pacientes infectados por el VIH con TB resistente al fármaco,
independientemente del recuento de células CD4, y el tratamiento debe iniciarse lo antes posible,
generalmente dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento antituberculoso. Estudios
recientes en TB susceptibles a fármacos demostraron que el inicio más temprano de la terapia
antirretroviral (2 semanas después del inicio de la terapia) se asocia con una mejor supervivencia,
particularmente en aquellos pacientes con recuentos de células CD4 menores de 50 células / mm3. El
tratamiento tanto de la MDR-TB como del VIH es un reto debido a la superposición de toxicidades de
los medicamentos y las posibles interacciones entre los mismos. Como se mencionó anteriormente,
los pacientes con VIH y MDR / RR-TB pueden recibir el régimen de MDR-TB de duración corta.
Resultados del tratamiento
Los predictores independientes de muerte incluyeron edad mayor a 45 años, infección por VIH,
enfermedad extrapulmonar, uso previo de una fluoroquinolona, resistencia a las tioamidas, frote
positivo de referencia y ausencia de conversión de cultivos al tercer mes.
Los factores predictivos de fracaso incluyeron la enfermedad cavitaria, la resistencia a cualquier
fluoroquinolona, la resistencia a cualquier tioamida y la conversión de cultivos al tercer mes.
El incumplimiento se asoció con el desempleo, la falta de vivienda, encarcelamiento, abuso del alcohol
y el frote positivo inicial.
Monitoreo de la respuesta al tratamiento
La OMS recomienda que la respuesta al tratamiento se evalúe mediante frotes de esputo y cultivo
mensual. Esta estrategia es la mejor estrategia para identificar las fallas.
Monitoreo de Reacciones Adversas
El diagnóstico y el monitoreo de los EA relacionados con los farmacos son algunos de los elementos
más importantes del manejo de casos en la TB-MDR. Los AE a causa de SLD son muy comunes
durante el curso del tratamiento. Náuseas y vómitos, diarrea, artralgias, mareos / vértigo y trastornos
de la audición.