Prasugrel y ticagrelor en la prevención de acontecimientos

64/2013 - Volumen IV
Ficha
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
nº
64
Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Calificación
Fármaco comparador: clopidogrel.
Conclusiones
Lugar del producto en la terapéutica
• Prasugrel puede ser una alternativa a Clopidogrel únicamente en pacientes con SCA sometidos a ICP con uno o más stents liberadores de
fármacos y que se considere no presentan un alto riesgo hemorrágico. El mayor beneficio del tratamiento con Prasugrel frente al Clopidogrel
parece ser evidente sólo en la reducción significativa en la tasa IM no fatal y en la prevención de trombosis del stent, pero a costa del aumento
de sangrados, incluyendo episodios fatales en los pacientes sometidos a ICP y sin un mayor beneficio en la mortalidad general.
• Ticagrelor podría ser una opción para los pacientes con alto riesgo de SCA y bajo riesgo de sangrado. Su corta vida media con la administración
dos veces al día, puede ser una desventaja en pacientes con implantación de stents multiples, que presentan un mayor riesgo de trombosis
en caso de falta temporal de cumplimiento de tratamiento. En comparación con Clopidogrel, Ticagrelor no ha demostrado superioridad en la
relación beneficio-riesgo en pacientes con SCA y angioplastia14.
Tanto Prasugrel como Ticagrelor deberían de evitarse en pacientes con alto riesgo de sangrado, tales como los pacientes con ictus previo, edad
avanzada o con insuficiencia renal severa, donde Clopidogrel, solo o en combinación con AAS, puede seguir manteniendo un papel muy importante.
Indicaciones autorizadas
Prasugrel2 y ticagrelor3 administrados conjuntamente con ácido acetilsalicílico están indicados en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos
en pacientes adultos con síndrome coronario agudo (SCA) definido como angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST
(IMSEST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) y sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)1,2.
Eficacia y/o efectividad
Los nuevos agentes antiplaquetarios, prasugrel y ticagrelor, producen una disminución de los acontecimientos aterotrombóticos (infarto de miocardio
no fatal y trombosis del stent en pacientes con SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea, en comparación con la terapia estándar de
clopidogrel. Una comparación indirecta de prasugrel y ticagrelor mostró una eficacia similar de los dos agentes. Clopidogrel es más efectivo en
pacientes con riesgo isquémico bajo o riesgo de hemorragia alto.
Seguridad
Prasugrel presenta una mayor eficacia en la prevención de trombosis del stent, pero se asocia con un mayor riesgo de episodios graves de sangrado
en comparación con clopidogrel, especialmente en pacientes de edad mayor o igual a 75 años, y pacientes con peso corporal inferior a 60 kg, en
pacientes que tienen antecedentes de ataque isquémico transitorio y aquellos sometidos a cirugía coronaria.
Ticagrelor se asocia con una baja tasa de mortalidad por cualquier causa, sin aumentar significativamente el sangrado mayor que amenaza la vida en
general o relacionado con cirugía, en comparación con clopidogrel.
Prasugrel y ticagrelor presentan similar mayor riesgo de sangrado mayor no relacionado con intervención de derivación aortocoronaria (IDAC).
Aspectos farmacoeconómicos
El coste anual del tratamiento con prasugrel es aproximadamente tres veces superior al de clopidogrel y el del ticagrelor unas cuatro veces superior.
Basándonos en los análisis de coste-efectividad que incluyen tanto el coste de los fármacos como el de las complicaciones derivadas del tratamiento,
prasugrel y ticagrelor se definen como tratamiento más coste-efectivo comparado con copidogrel.
Aportaciones principales
El mayor beneficio del tratamiento con prasugrel frente al clopidogrel parece ser evidente sólo en la reducción significativa en la tasa infarto de
miocardio (IM) no fatal y en la prevención de trombosis del stent, pero a costa del aumento de sangrados, incluyendo episodios fatales en los pacientes
sometidos a ICP. No presenta un mayor beneficio en la mortalidad general. Ticagrelor podría ser una opción para los pacientes con alto riesgo de
SCA y bajo riesgo de sangrado. Su corta vida media junto con la administración de dos veces al día, puede ser una desventaja en pacientes con
implantación de stents multiples, que presentan un mayor riesgo de trombosis en los incumplimientos temporales del tratamiento. En comparación
con clopidogrel, ticagrelor no ha demostrado superioridad en la relación beneficio-riesgo en pacientes con SCA e ICP14.
Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat
© de la presente edición: Generalitat, 2013
ISSN: 1989-5801
Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.
Diseño y Maquetación: Ografic
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Imprime:
Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.html
Comentarios y sugerencias: [email protected]
Suscripciones: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm
Elabora:
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Comité de redacción:
Andrés Blasco, Carlos- FIVO
Broseta Solaz, Rocío- Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de investigación del Hospital General Universitario
Díaz Mondejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Franco Donat, Mercedes. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Atención Primaria.
Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Igual Guaita, Mª José. Farmacia de Ärea. Departamento Gandía
Ivorra Insa, Dolores. Facultad de Farmacia. Universidad de Valencia
Montagud Penadés, Emilia. Farmacia de Área departamento Elx-Crevillent
Morales Oliva, Francisco. Instituto Medico Valenciano.
Navarro Ruíz, Andrés. Hospital de Elche.
Horga de la Parte José F. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante
Sánchez Alcaraz, Agustín. Hospital de La Ribera.
Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Zapater Hernández, Pedro. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante
Publicación de información científica sin finalidad lucrativa.
Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
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•
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Emilia Montagud Penadés. Servicio de Farmacia de Area departamento de Elx- Crevillent
Mª Teresa Orviz Suarez. Servicio de Farmacia Hospital de Torrevieja
Aurelio Cabello Muriel. Servicio de Farmacia Hospital del Vinalopó.
Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses.
Recibido en septiembre 2012. Aprobado en noviembre 2012
Denominación Común Internacional (DCI), nombre
comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC
Tabla 1. Descripción de los medicamentos
DCI
Clopidogrel
Prasugrel Hidrocloruro
Ticagrelor
Laboratorio fabricante
Sanofi Aventis
Bristol My Sq
Eli Lilly Nederland Bv
Astra Zeneca Ab
Fecha de autorización
15/07/1998
23/02/2009
03/12/2010
Código Grupo ATC
ATC: B01AC04
ATC: B01AC22
ATC: B01AC24
Descripción
Inhibidores de la agregación
plaquetaria excluyendo
heparinas
Inhibidores de la agregación
plaquetaria excluyendo heparinas
Inhibidores de la agregación
plaquetaria excluyendo heparinas
Vía de administración
oral
oral
oral
Dosis (mg/día)
Dosis de carga: 300 mg
Dosis de mantenimiento: 75
mg/día.
Dosis de carga: 60 mg
Dosis mantenimiento: 10 mg/día
(5 mg/día, edad ≥75 o peso<60 kg
Dosis de carga: 180 mg.
Dosis mantenimiento: 90 mg/12 h
Tipo de dispensación
Sujeto a prescripción médica
o “con receta” y visado de
inspección
Sujeto a prescripción médica o
“con receta”
Sujeto a prescripción médica o
“con receta”
Efient 10 mg 28comp 63,38¤
Efient 10 mg 90 comp 131,76¤
Efient 5 mg comp
57,68¤
Brilique 90 mg 56comp - 89,61¤
Presentación Precio
(PVP iva incl.)
SCA: síndrome coronario agudo; IMSEST: infarto de miocardio sin elevación del segmento ST; IMCEST: infarto de miocardio con elevación del segmento
ST; ICP: intervención coronaria percutánea; AAS: ácido acetilsalicilico..
Fecha de la evaluación
Se dispone de dos nuevos antiagregantes, prasugrel y
ticagrelor, que son objeto de revisión frente clopidogrel
en el presente trabajo.
Condiciones de prescripción y dispensación
El objetivo del este informe es analizar la eficacia comparativa clínica de clopidogrel, prasugrel y ticagrelor en
adultos con síndrome coronario agudo con elevación
del segmento ST (IMCEST) o sin elevación del ST (IMSEST) así como el coste tratamiento por día de los antiagregantes plaquetarios utilizados en base a la dosis
diaria recomendada.
Junio 2012.
Con receta médica y visado de inspección.
Condiciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales.
Introducción
Mecanismo de acción
Los pacientes que han presentado un síndrome coronario agudo (SCA) reciben como medida preventiva
de la aparición de efectos aterotrombóticos, una terapia antiplaquetaria dual como tratamiento estándar,
compuesta por AAS y una tienopitidina el clopidogrel.
3
Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. 2013; IV(64): 3-14
Clopidogrel1 y prasugrel2 son inhibidores de la agregación y la activación plaquetaria a través de la unión irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y12 de los
receptores de ADP de las plaquetas.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
El ticagrelor3 es un antagonista selectivo directo de los
receptores del adenosín difosfato (ADP) que actúa sobre el receptor P2Y12 del ADP que puede prevenir la
activación y agregación de las plaquetas mediada por
el ADP. Se une de forma reversible al receptor P2Y12 del
ADP en las plaquetas. El ticagrelor no se une al mismo
lugar de unión del ADP, pero interacciona con el receptor P2Y12 en las plaquetas para impedir la transmisión
de señales. Ticagrelor, es un ciclopentiltriazolopirimidinas con propiedades diferentes a tienopiridinas.
Farmacocinética
Clopidogrel1 Profármaco que requiere activación hepática. Su trasformación a metabolito activo se realiza a través de la actividad de las enzimas del CYP450,
algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, por lo que no todos
los pacientes tendrían una inhibición plaquetaria adecuada. El compuesto activo es muy lábil y no ha podido ser identificado. La absorción del clopidogrel es
del 50% y no se ve afectada significativamente por los
alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas
del metabolito primario se consiguen 1 hora después
de la dosis de 75mg. Dos horas después de una dosis
oral, ya no son detectables concentraciones plasmáticas del fármaco sin alterar. El clopidogrel y su principal
metabolito se unen de forma reversible a las proteínas
plasmáticas (98% y 94% respectivamente). Aproximadamente el 50% del clopidogrel se elimina en la orina
mientras que el 46% lo hace en las heces a lo largo de
un período de cinco días; la semi-vida plasmática es
de aproximadamente 8 horas. Dos horas después de
una única dosis oral, ya se observa una inhibición de
la agregación plaquetaria. Con dosis repetidas de 75
mg por día, el máximo de inhibición de la agregación
plaquetaria se consigue a los 3-7 días. En condiciones
de equilibrio, la agregación plaquetaria es inhibida en
un 40-60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de
hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos
cinco días después de la interrupción del tratamiento
(tabla 2).
Prasugrel2 presenta una absorción oral más rápida que
clopidogrel, alcanzándose un pico aproximadamente a
los 30 minutos. Se estima que la dosis absorbida es
de alrededor del 78%. En un ensayo de sujetos sanos,
el AUC del metabolito activo no se vio afectado por la
ingesta de una comida rica en grasas y altamente calórica, pero la Cmax disminuyó en un 49% y el tiempo
en alcanzar la Cmax (tmax) pasó de 30 min a 1,5 horas.
Prasugrel puede administrarse independientemente de
las comidas; sin embargo, la administración de una dosis de carga de prasugrel en ayunas puede producir un
comienzo de la acción mucho más rápido. Una vez en
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
intestino, prasugrel es rápidamente metabolizado a una
tiolactona inactiva. Este producto será metabolizado a
su vez, a nivel hepático, mediante el citocromo P-450
(isoenzimas CYP3A4 y CYP2B6 principalmente) para
dar lugar a una serie de metabolitos. El único metabolito activo de prasugrel (R138727) se fija en un 98% a
proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, con
un volumen de distribución de 40-66 litros. y es inactivado vía hepática por S-metilación o por conjugación
con cisteína. Aproximadamente el 68% de la dosis de
prasugrel se excreta por la orina y el 27% en las heces,
como metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene
una semivida de eliminación de aproximadamente 7-8
horas (rango: 2-15 horas) y no parece modificarse ni
en insuficiencia renal ni en insuficiencia hepática moderada. En pacientes ≥ 75 años, el área bajo la curva
(AUC) es un 19% mayor que en el resto de pacientes.
Esto indica una mayor exposición al metabolito activo
y como consecuencia un mayor riesgo de padecer hemorragias. De manera similar, los pacientes con peso
menor de 60Kg presentan un AUC un 30-40% superior,
generando mayores riesgos de hemorragias que la población con peso superior. La agregación plaquetaria y
el tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos siete días después de la discontinuación
del tratamiento (tabla 2)
Ticagrelor3 se absorbe rápidamente, con una mediana
del tmáx de 1,5 horas. La formación del principal metabolito activo circulante es rápida, con una mediana
del tmáx de 2,5 horas aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor se estimó en un
36%. Los pacientes de ascendencia asiática tienen una
biodisponibilidad un 39% mayor que los de raza blanca
y los de raza negra un 18% menor. La ingestión de una
comida rica en grasas aumentó en un 21% el AUC del
ticagrelor y redujo en un 22% la Cmáx del metabolito activo pero no tuvo efecto alguno en la Cmáx del ticagrelor ni en el AUC del metabolito activo. Estos pequeños
cambios se consideraron de importancia clínica mínima; por consiguiente, el ticagrelor se puede administrar
con o sin alimentos. Ticagrelor así como su metabolito
activo son substratos de la Glicoproteína P. El ticagrelor
y el metabolito activo se unen en un alto porcentaje a
las proteínas plasmáticas humanas (>99,7%). El tiempo de semivida plasmático fue de aproximadamente 7
horas para ticagrelor y de 8,5 horas para su metabolito
activo. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 87,5 L. La principal vía de eliminación es por
metabolismo hepático. La principal enzima responsable
del metabolismo y de la formación del metabolito activo
es el CYP3A4 y sus interacciones con otros sustratos
del CYP3A van desde la activación hasta la inhibición.
La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia
vuelven gradualmente a su nivel basal unos siete días
después de la interrupción del tratamiento (tabla 2).
4
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
Tabla 2. Farmacocinética
Clopidogrel
Prasugrel Hidrocloruro
Ticagrelor
Absorción
Laboratorio fabricante50%
78%
36%
- Cmax. se consigue tmax. 1 h
Fecha de autorización - Ingesta de alimentos ricos en grasa:
AUC y Cmax. no se ven afectada
Código Grupo ATC
- Cmax consigue tmax.30 min.
- Ingesta de alimentos ricos en grasa,
AUC del metabolito activo no se vio
afectada y
- Cmax disminuyó en un 49%
- tmax pasó a 1,5 horas.
- Puede administrar con comida
- AUC se incrementa en >75 años y
también en pacientes <60kg.
- Biodisponibilidad mayor en raza
asiática y menor en raza negra
- Cmax. se consigue tmax:1.5h
- Ingestión de alimentos ricos en
grasa:
- Ticagrelor: aumenta 21% del AUC
y no afecta Cmax.
- Metb.activo: no afecta AUC y
disminuye 22% Cmax.f
- Unión prot. plasmáticas metabolito
activo 98%
- Unión prot. plasmáticas ticagrelor y
metabolito activo. >99,7%.
DCI
Descripción
Vía de administración
Distribución
- Unión prot. plasmáticas reversible.
- Clopidogrel 98%
Dosis (mg/día)
- Metabolito activo 94%
Metabolismo
- Profármaco que requiere activación
hepática
Tipo de dispensación - Paso a metabolito activo vía CYP
3A4, 2B6 y 1A2 y en menor medida
por el CYP 2C19 y 2C9
- El polimorfimo de estos últimos puede
Presentación Precio
provoca variabilidad individual en la
(PVP iva incl.)
respuesta plaquetaria.
- Profármaco que requiere activación - Fármaco activo y tb su metabolito.
hepática. Tambien se produce
CYP3A4 es el principal enzima
activación intestinal.
responsable del metabolismo del
ticagrelor y la formación del
metabolito activo
- Metabolismo. independendiente de - Metabolismo independiente de las
las variante genéticas del CYP
variante genéticas del CYP
- Inicio efecto: 30 min
- Duración del efecto 5-10 días
Excreción
- t1/2: 8 h
- Excreción urinaria 50% y fecal 46%
Periodo eliminación 5 días
- t1/2 metabolito activo 7,4 h (rango: 2- - t1/2 Ticagrelor: 7 h
15 h).
- t1/2 metabolito activo 8,5 h
- Excreción urinaria 68% y fecal 27% - La principal vía de eliminación es
por metabolismo hepático.
Inhibición plaquetaria
media
- Aproximadamente del 40%-60%.
Irreversible
- Regreso a situación basal 5 días
después interrupción del tratamiento
- Aproximadamente del 95 %.
- Aproximadamente del 70%.
Reversible
Irreversible
- Regreso a situación basal 7 días
- Regreso a situación basal 7 días
después interrupción del tratamiento después interrupción del tratamiento
Eficacia y/o efectividad
Los nuevos antiagregantes orales se han evaluado en
dos grandes ensayos clínicos pivotales en fase III, el
TRITON-TIMI 384 donde se evaluó el prasugrel, y el
PLATO5 donde se evaluó el ticagrelor, ambos frente al
mismo comparador activo, el clopidogrel, en pacientes
con SCA (Angina inestable, IMSEST o IMCEST) y en
tratamiento concomitante con AAS.
TRITON-TIMI 384, ensayo de prasugrel en fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, con asignación
estratificada por tipo de síndrome coronario, doble ciego, con doble enmascaramiento, de grupos paralelos,
controlado con clopidogrel en pacientes con SCA (AI/
IMSEST o IMCEST) y tratados con intervención coronaria percutánea (ICP). Se asignó aleatoriamente 13.608
pacientes a recibir prasugrel (dosis de carga de 60 mg
seguida de una dosis de mantenimiento de 10 mg diarios) o clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida
de dosis de mantenimiento de 75 mg diarios, ambos
en combinación con AAS, 75-162mg/día). La dosis de
carga podía administrase en cualquier momento antes
de la aleatorización y 1h después de la ICP. El objetivo
primario de eficacia fue determinar si prasugrel era su5
- Inicio efecto: 30 min
- Duración del efecto 3-4 días
- Inicio efecto: 2-4 h
- Duración del efecto: 3-10 días
perior a clopidogrel, combinados ambos con AAS, en
el tratamiento de pacientes con SCA sometidos a ICP,
determinado por una reducción en la variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no
fatal, o ictus no fatal durante un seguimiento de 15 meses. La variable primaria de seguridad fue el sangrado
mayor según criterios TIMI (tabla 3), hemorragia intracaneal o sangrado clínicamente evidente o demostrado
por técnicas de imagen con caída de Hb ≥ 5g/dL.
Tabla 3. Criterios TIMI
Sangrado
mayor
Hemorragia intracraneal ó sangrado clínicamente
evidente o demostrado por técnicas de imagen con
caída de Hb ≥ 5 g/dl o caída del hematocrito ≥15%
Sangrado
menor
Sangrado no intracraneal clínicamente evidente o
demostrado por técnicas de imagen con caída de
Hb entre 3-5 g/dl o caída del hematocrito =10%
Sangrado
mínimo
Sangrado no intracraneal clínicamente evidente o
demostrado por técnicas de imagen con caída de
Hb <3 g/dl o caída del hematocrito < 9%
Sangrado
Sangrado que causa la muerte, causa hipotensión
amenazante que requiere tratamiento con fármacos inotrópicos
para la vida endovenosos, requiere intervención quirúrgica,
requiere transfusión de 4 o más unidades de sangre
(completa ó concentrado de hematíes) en 24 h o es
un sangrado intracraneal sintomático
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
Se redujo la variable principal de eficacia entre prasugler y clopidogrel (9,9% vs 12,1%) (tabla 4). Estas diferencias se debieron principalmente a una reducción
significativa en la variable de IM no fatal con prasugrel
(7,3% vs 9,5%). No se verificaron diferencias importantes en las cifras de muerte cardiovascular o de ACV.
También se encontró una reducción significativa de la
trombosis del stent (1,1% vs 2,4%). Se observó sangrado mayor no relacionado con injerto de derivación
aortocoronario (IDAC) (2.4% vs 1,8%.) La proporción
de sangrado potencialmente mortal (que compromete
la vida) también fue mayor en el grupo del prasugrel
(1,4% vs 0,9%), que incluyen hemorragia mortal (0,4%
vs 0,1%)4.
Tabla 4. Resultados TRITON TIMI 384
Eventos (%)
TRITON TIMI 38
Prasugrel
(estudio)
Clopidogrel
(control)
RR
IC del 95%
P
NNT
(IC95%)
Muerte causa CV, IM no fatal o ACV no
fatal o Ictus no fatal
643/6813
(9,9%)
781/6795
(12,1%)
0,81
[0,73-0,90]
<0,001
46
Muerte causa CV
133/6813
(2,1%)
150/6795
(2,4%)
0,89
[0,70-1,12]
0,31
-
IM no fatal
475/6813
(7,3%)
620/6795
(9,5%)
0,76
[0,67-0,85]
<0,001
47
ACV no fatal o Ictus no fatal
61/6813
(1,0%)
60/6795
(1,0%)
1,02
[0,71-1,45]
0,93
-
Trombosis del stent
68/6813
(1,1%)
142/6795
(2,4%)
0,48
[0,36-0,64]
<0,001
-
Sangrado mayor no relacionada con
IDAC
146/6813
(2,4%)
111/6795
(1,8%)
1,32
[1,03-1,68]
0,03
176
Hemorragia grave amenaza la vida
85/6813
(1,4%)
56/6795
(0,9%)
1,52
[1,08-2,13]
0,01
215
Hemorragia mayor fatal
21/6813
(0,4%)
5/6795
(0,1%)
4,19
[1,58-11,10]
0,002
314
Punto final
Debido a la discordancia hallada entre la eficacia clínica, favorable al prasugrel y eventos hemorrágicos,
favorable al clopidogrel, los investigadores realizaron
varios análisis post-hoc a fin de identificar subgrupos
que no hubieran tenido beneficio clínico neto con prasugrel, o que hubieran mostrado perjuicio. Se hallaron
tres grupos de interés: los pacientes mayores de 75
años y aquellos de menos de 60 kg de peso no obtuvieron beneficio clínico neto con prasugrel; y los pacientes
con antecedentes de ACV o ictus tuvieron perjuicio con
este medicamento. El mayor beneficio se observó en
los pacientes que no mostraban ninguna de las tres características citadas, con menores eventos isquémicos
y diferencias no significativas de sangrado mayor.
Como conclusión del ensayo TRITON TIMI 38, en los
pacientes con síndromes coronarios agudos e intervención coronaria percutánea programada el tratamiento
con prasugrel se asoció con reducción significativa de
las tasas de eventos isquémicos, incluyendo trombosis
del stent, pero con un mayor riesgo de hemorragia mayor, incluyendo hemorragia mortal. La mortalidad global
no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento4.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Ensayo PLATO5, de ticagrelor (tabla 5) en fase III, internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado,
con doble enmascaramiento que fue diseñado para
determinar si ticagrelor era superior a clopidogrel en la
variable combinada (variable principal de eficacia) de
muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio,
o accidente cerebrovascular. Se asigno aleatoriamente
18.624 pacientes a recibir ticagrelor (180 mg dosis de
carga independientemente si habían tomado clopidogrel en la fase abierta, seguido de dosis de mantenimiento de 90 mg/12h) y clopidogrel (300 mg dosis de
carga en pacientes naive y 75 mg en pacientes que ya
tomaban clopidogrel, seguido de dosis de mantenimiento de 75 mg al día). A los 12 meses, (tabla 5) el
punto final primario se había producido en el 10,2% de
los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación
con el 12,3% de los que reciben clopidogrel. Las variables secundarias mostraron diferencias significativas
en los resultados de otros puntos finales compuestos,
como infarto de miocardio por si solo (5,8% vs 6,9%),
muerte por causas vasculares (4,0% vs 5,1%), y ACV
(1,5% vs 1,3%),). La variable de muerte por cualquier
causa se redujo también con ticagrelor (4,5% vs 5,9%).
6
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
Tabla 5. Resultados ensayo Plato5
Eventos (%)
PLATO
Ticagrelor
(estudio)
Clopidogrel
(control)
RR
IC del 95%
P
NNT
(IC95%)
Muerte por causa cardiovascular, IM no
fatal o ACV no fatal
901/9333
(10,2%)
1065/9291
(12,3%)
0,84
[0,77-0,92]
<0,001
56
Infarto de miocardio no fatal
504/9333
(5,8%)
593/9291
(6,9%)
0,84
[0,75-0,95]
0,005
94
Muerte por causas vasculares
353/9333
(4,0%)
442/9291
(5,1%)
0,79
[0,69-0,91]
0,001
96
Accidente cerebrovascular
125/9333
(1,5%)
106/9291
(1,3%)
1,17
[0,91-1,52]
0,22
-
Muerte por cualquier causa
399/9333
(4,5%)
506/5649
(5,9%)
0,78
[0,69-0,89]
<0,001
79
Trombosis del stent
71/5640
(1,3%)
106/9291
(1,9%)
0,67
[0,50-0,91]
0,009
Np
Sangrado mayor según criterios del
estudio
961/9235
(11,6%)
929/9186
(11,2%)
1,43
[0,95-1,13]
0,43
142
Sangrado mayor no relacionada con IDAC
362/9235
(4,5%)
306/9186
(3,8%)
1,19
[1,02-1,38]
0,03
Sangrado intracraneal fatal
11/9235
(0,1)
1/9186
(0,01)
0,02
Sangrado no intracraneal fatal
9/9235
(0,1)
21/9186
(0,3)
0,03
Punto final
No hubo diferencias significativas en las variables de
sangrado mayor según criterio del estudio (necesidad
de tratamiento, número de trasfusiones, disminución
de la hemoglobina y otros factores), encontrado entre
el ticagrelor y clopidogrel (11,6% vs 11,2%), respectivamente, pero ticagrelor se asoció con una mayor proporción de sangrado mayor no relacionado con injerto
de derivación aortocoronaria (IDAC) (4,5% vs 3,8%),
incluso más casos de sangrado intracraneal fatal (0,1%
vs 0,01%), y menos de sangrado no intracraneal fatal
(0,1% vs0,3%)5.
En los pacientes con un síndrome coronario agudo con
o sin elevación del segmento ST, el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel redujo significativamente la variable de muerte por causas vasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular,
sin un aumento en la proporción de sangrado mayor en
general, pero si incrementa la proporción de sangrado
no relacionada con la cirugía de derivación aortocoronaria5 (p=0,03).
Eficacia y/o efectividad comparada
El ensayo TRITON incluyó 13.608 pacientes con SCA
programados para ICP después de la angiografía diagnóstica y que solo el 1% es sometido a una cirugía de
7
derivación aortocoronaria (IDAC)4. En el PLATO, incluyó
18.624 pacientes que fueron hospitalizados por diferentes tipos de SCA y que se sometieron tanto a estrategias invasivas como no invasivas6, donde el 10% se
sometió a IDAC. Este procedimiento (1% en TRITON
TIMI y 10% en PLATO) se asocia a mayores riesgos de
sangrado, lo que puede sesgar los resultados de riesgo
hemorrágico entre uno y otro ensayo.
Si comparamos la dosis de carga de clopidogrel en ambos ensayos fue igual, 300 mg. En TRITON se excluyen
los pacientes en tratamiento base con clopidogrel, sin
embargo en el PLATO el 46% de los pacientes recibieron clopidogrel en los dos brazos, el de clopidogrel y el
de ticagrelor, y un tercio de los pacientes del brazo del
ticagrelor recibieron una dosis de carga de clopidogrel
antes de randomizarse. Esta dosis de carga adicional
podría haber beneficiado el tratamiento de ticagrelor7
En ambos ensayos, los pacientes recibieron AAS (75165 mg al día en TRITON o de 75-100 mg al día en
PLATO) y las características basales de los grupos de
estudio fueron bien equilibradas dentro de cada ensayo5,6 Sin embargo, PLATO incluyó mayor número de pacientes con STEMI, más pacientes sometidos a cirugía
de revascularización coronaria, y un número menor de
pacientes ICP que TRITON TIMI.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
En TRITON los pacientes tratados médicamente no
fueron enrolados, y en el artículo principal de la publicación PLATO5 no estaban disponibles los datos de los
pacientes con SCA que fueron tratados médicamente.
En la tabla 6 se reflejan los resultados de los ensayos
TRITON TIMI 38 y PLATO frente a las mismas variables8. Comparando dichos resultados se observa que
prasugrel y ticagrelor son más eficaces que clopidogrel
en disminuir el riesgo de muerte, infarto de miocardio o
ictus y en trombosis del stent evaluados a los 12 meses. Sin diferencias significativas en la hemorragia cerebral o en el sangrado mayor8. La variable primaria de
eficacia, combinación de muerte CV, IAM no mortal o
ictus no mortal, fue menos frecuentes en el grupo de
prasugrel y ticagrelor que en el grupo de clopidogrel.
Para todas las causas de mortalidad, no hubo diferencia entre prasugrel y clopidogrel mientras que ticagrelor
mostró una reducción del 22% en comparación con
clopidogrel. Hubo una reducción en el IM no fatal con
prasugrel y ticagrelor en relación con clopidogrel. La
tasa de ACV no difirió entre los grupos de tratamiento
en los ensayos. Sin embargo, la incidencia de ACV hemorrágico fue numéricamente mayor con ticagrelor en
comparación con clopidogrel.
La reducción en la tasa de IM no fatal fue el principal
impulsor de los puntos finales primarios combinados
en PLATO y TRITON. Hay que señalar que en TRITON
fueron incluidos los pacientes con IM asintomáticos así
como con elevaciones asintomáticas de enzimas.
Tabla 6. Resultados ensayos TRITON TIMI 38 y PLATO frente a las mismas variables8
TRITON TIMI 38
PLATO
Prasugrel vs Clopidogrel
Ticagrelor vs Clopidogrel
Combinación de muerte CV, IAM no mortal o ictus no mortal.
HR=0,82
IC 95% 0,74-0,91, p<0,001
HR=0,84
IC 95% 0,77-0,92, p<0,001.
Muerte por cualquier causa
HR=0,95
IC95% 0,78-1,16, p=0,64
HR=0,78
IC95% 0,69-0,89, p<0,001.
IM no fatal
HR=0,76
IC95% 0,67-0,86, p<0,001
HR=0,85
IC 95% 0,75-0,95, p=0,005
Trombosis del stent
HR=0,48
IC 95% 0,36-0,64, p<0,001
HR=0,67
IC 95% 0,49-0,90, p=0,009
Hemorragia intracraneal
HR=1,11
IC95% 0,58-2,14
HR=1.85,
IC 95% 0,97-3,54, p=0,10
Punto final
Seguridad
valor más elevado de sangrado potencialmente mortal.
La variable de sangrado mayor o menor también fue
mayor en los pacientes tratados con prasugrel que en
los tratados con clopidogrel. Un mayor número de pacientes tratados con prasugrel abandonaron el estudio
debido al sangrado, que los tratados con clopidogrel
(2,5% vs 1,4%, p<0,001). El índice de otros eventos
adversos no hemorrágicos fue similar en el grupo de
prasugrel y clopidogrel (22,5% vs 22,8%, p=0,52)
TRITON evalúa el sangrado de acuerdo a los criterios TIMI,
mientras que el sangrado en PLATO se informó definido
como sangrado mayor o menor y sangrados criterios TIMI.
En TRITON (tabla 7) los pacientes tratados con prasugrel tenían resultados más elevados de sangrado mayor
según los criterios TIMI. Incluye un valor más elevado
de sangrado mayor no relacionado con una IDAC y un
Tabla 7. Resultados TRITON TIMI 384 variables de evaluación del sangrado
Eventos (%)
TRITON TIMI 38
Prasugrel
Clopidogrel
Riesgo
Relativo
IC del 95%
p
Sangrado mayor no relacionada con IDAC
146/6813
(2,4%)
111/6795
(1,8%)
1,32
[1,03; 1,68]
0,03
Sangrado grave que amenaza la vida
85/6813
(1,4%)
56/6795
(0,9%)
1,52
[1,08; 2,13]
0,01
Sangrado mayor o menor TIMI
303/6813
(5,0%)
231/6795
(3,8%)
1,31
[1,11; 1,55]
0,002
Punto final
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
8
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
En PLATO (tabla 8), entre los pacientes programados
para una ICP o IDAC y que fueron tratados con ticagrelor o clopidogrel, no hubo diferencia en el resultado
de la variable de sangrado TIMI, sangrado grave, incluyendo el sangrado relacionado con la IDAC. El índice
de sangrado que amenazan la vida y sangrado mayor
o menor también fue similar entre los grupos, sin embargo, el grupo ticagrelor tuvo un mayor indice de sangrado mayor según criterios TIMI no relacionado con
IDAC. Los casos de sangrado intracraneal en el grupo
de ticagrelor fueron mayores que los del grupo de clopidogrel (26 eventos vs 14), incluyendo sangrado intracraneal fatal [11 muertes frente a 1). Los pacientes tratados con clopidogrel, sin embargo, tuvieron más sangrado mortal no intracraneal (9 eventos frente a 21). De
los eventos adversos no hemorrágicos, los episodios
de disnea fueron más frecuentes en el grupo de ticagre-
lor que en el grupo de clopidogrel y más pacientes en
el grupo ticagrelor abandonaron el estudio debido a la
disnea que en el grupo de clopidogrel, sin embargo, la
disnea provocada por la terapia de ticagrelor no se asoció con cambios en las funciones cardíacas y pulmonares en pacientes con enfermedad coronaria estable11.
Los pacientes tratados con ticagrelor tuvieron un ligero
aumento de ácido úrico sérico y la creatinina sérica en
comparación con aquellos tratados con clopidogrel5,
sin embargo, las diferencias de estos marcadores para
la función renal desaparecieron después de la interrupción del tratamiento. Ticagrelor puede aumentar los
episodios de pausa ventricular durante la primera semana de tratamiento en comparación con clopidogrel,
pero los valores se redujeron y la diferencia entre los
grupos desapareció a los 30 días9.
Tabla 8. Resultados PLATO variables de evaluación del sangrado
PLATO
Eventos (%)
Ticagrelor
Clopidogrel
Riesgo
Relativo
IC del 95%
p
Sangrado mayor TIMI relacionada
con IDAC
446/9235
(5,3%)
476/9186
(5,8%)
0,94
[0,82 1,07]
0,32
Sangrado mayor o menor
1339/9235
(16,1%)
1215/9186
(14,6%)
1,11
[1,03 1,20]
0,008
Sangrado mayor TIMI no relacionada
con IDAC
221/9235
(2,8%)
177/9186
(2,2%)
1,25
[1,03 1,53]
0,03
Sangrado intracraneal
26/9235
(0,3%)
14/9186
(0,2%)
1,87
[0,98 3,58]
0,06
Sangrado intracraneal fatal
11/9235
(0,1%)
1/9186
(0,01%)
0,02
Sangrado mortal no intracraneal
9/9235
(0,1%)
21/9186
(0,2%)
0,03
1270/9235
(13,8%)
721/9186
(7,8%)
1,84
[1,68 2,02]
<0,001
79/9235
(0,9%)
13/9186
(0,1%)
6,12
[3,41 11,01]
<0,001
Punto final
Cualquier Disnea
Disnea que requirió interrupción del
tratamiento
Comparación indirecta. Revisión crítica de TRITON
TIMI y PLATO8,12
Al no existir un ensayo clínico comparativo directo entre
prasugrel y ticagrelor, se puede recurrir a la revisión sistemática de Biondi-Zoccai et al. 20108 que incluyeron
tres ECA (DISPERSE-2 de 2007, PLATO 20095,6, TRITON-TIMI 384) para realizar una comparación indirecta
de la eficacia y la seguridad de prasugrel frente a ticagrelor. Una comparación indirecta es la comparación
de dos cohortes de pacientes no aleatorizadas entre
si y ajustadas por el resultado de un grupo de control
común, su validez interna es la de un estudio observacional de cohortes y digamos que es una evidencia
9
científica disponible para tomar una decisión. El objetivo de esta comparación indirecta es proporcionar una
revisión en profundidad sobre la eficacia clínica y seguridad de los nuevos agentes antiagregantes, prasugrel
y ticagrelor.
En el análisis general (tabla 9), los datos agrupados
para prasugrel y ticagrelor en comparación con clopidogrel mostraron una reducción del 17% en la variable
combinada de muerte, IM no mortal e ictus no mortal. El
17% de reducción en la mortalidad por cualquier causa, el 21% de reducción en el IM no mortal y un 39% de
reducción en la trombosis del stent. En cuanto al ACV
no fatal un 12% de incremento en el grupo de prasugrel
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
y ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Hubo una tendencia hacia un aumento del sangrado mayor. El mismo riesgo de sangrado grave en cirugía coronaria relacionada con IDAC y un aumento del
27% en el sangrado grave no relacionada con IDAC. La
comparación de prasugrel frente a ticagrelor no mos-
tró diferencias en la variable combinada de muerte CV,
IAM no mortal o ictus no mortal y en la interrupción del
tratamiento. El tratamiento con prasugrel produjo una
reducción del 36% en la trombosis del stent, con un
aumento del 43% de la sangrado mayor.
Tabla 9. Biondi-Zoccai et al. 20108
Prasugrel y Ticagrelor
vs. clopidogrel
Prasugrel vs Ticagrelor
Combinación de muerte CV, IAM no mortal o ictus no mortal
OR 0.83, 95% CI 0.77 to 0.89,
P<0.001
OR 0,99; 95% IC 0,86 - 1,13;
P=0,86
Todas las causas de mortalidad
OR 0.83, 95% CI 0.74 to 0.93,
P=0.001
OR 1,22; 95% IC 0,96 - 1,55;
P=0,11
IM no mortal
OR 0.79, 95% CI 0.73 to 0.86,
P<0.001
OR 0,89; 95% IC 0,75 - 1,06;
P=0,20
ACV no mortal
OR 1.12, 95% CI 0.91 to 1.38,
P=0.28
OR 0,86; 95% IC 0,55 - 1,33;
P=0,49
Trombosis del stent
OR 0.61, 95% CI 0.51 to 0.74,
P<0.001
OR 0,64; 95% IC 0,43 - 0,93;
P=0,02
Sangrado mayor
OR 1.09, 95% CI 0.99 to 1.21,
P=0.08
OR 1,43; 95% IC 1,10 - 1,86;
P=0,007
Sangrado grave relacionada con IDAC
OR 0.97, 95% CI 0.85 to 1.10,
P=0.63
OR 4,30; 95% IC 1,74 - 10,64;
P=0,002
Sangrado grave no relacionada con IDAC
OR 1.27, 95% CI 1.09 to 1.49,
P=0.002
OR 1,06; 95% IC 0,77 - 1,45;
P=0,74
Sangrado TIMI mayor o menor
OR 1.10, 95% CI 1.01 to 1.20,
P=0.02
OR 1,27; 95% IC 1,04 - 1,55;
P=0,02
Interrupción del tratamiento
OR 1.12, 95% CI 1.05 to 1.19,
P<0.001
OR 1,03; 95% IC 0,88 - 1,20;
P=0,73
La evaluación de Biondi Zoccai12 concluyó que prasugrel y ticagrelor son superiores a clopidogrel en pacientes con SCA. Comparando prasugrel y ticagrelor
brazo a brazo, presentan eficacia y seguridad similares,
aunque prasugrel puede ser más protector frente a la
trombosis del stent mientras que proporciona un mayor
riesgo de sangrado.
La comunidad científica desaconseja los análisis de
comparaciones indirectas siendo el mejor método para
comparar dos medicamentos los ensayos clínicos.
Ticagrelor3 está indicado, administrado conjuntamente
con AAS, para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con síndromes coronarios agudos (angina inestable, infarto de miocardio
sin elevación del segmento ST [IMSEST] o infarto de
miocardio con elevación del segmento ST [IMCEST]),
incluidos los pacientes controlados con tratamiento
médico y los sometidos a una ICP o a una cirugía de
bypass aortocoronaria.
Pauta terapéutica y ajustes de dosis2,3
Indicaciones autorizadas2,3:
Prasugrel2 está indicado, administrado conjuntamente
con AAS, para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del
segmento ST [AI/IMSEST] o infarto de miocardio con
elevación del segmento ST [IMEST]) sometidos a ICP
primaria o aplazada.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Prasugrel puede administrarse con o sin alimentos.
La administración de una dosis de carga de 60 mg de
prasugrel en ayunas puede proporcionar un inicio de la
actividad mucho más rápido. El comprimido no debe
triturarse. El tratamiento con prasugrel en adultos se
debe iniciar con una dosis única de carga de 60 mg y
posteriormente se continúa con 10 mg una vez al día
coadministrado con AAS diariamente (75 - 325 mg). Se
recomienda un tratamiento de hasta 12 meses, a menos que esté clínicamente indicada la retirada del tratamiento con prasugrel. Pacientes con más de 75 años
10
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
no se recomienda el uso de prasugrel, sin embargo, si
tras una evaluación del beneficio/riesgo se considera
necesario el tratamiento en un paciente incluido en este
grupo de edad, se debe administrar una dosis de carga
de 60 mg y continuar con una dosis de mantenimiento
de 5 mg/día. Los pacientes con edad ≥ 75 años tienen
una sensibilidad mayor a sangrados y una mayor exposición al metabolito activo de prasugrel. La evidencia
para la dosis de 5 mg está basada únicamente en el
análisis farmacodinámico / farmacocinético y, actualmente no existen datos clínicos acerca de la seguridad
de esta dosis en el grupo de pacientes con edad ≥ 75
años. Pacientes con peso < 60 kg el prasugrel debe
administrarse como una dosis única de carga de 60 mg
y posteriormente debe continuarse con una dosis de
5 mg una vez al día. La dosis de mantenimiento de 10
mg no está recomendada. Esto se debe a un aumento
en la exposición al metabolito activo de prasugrel, y a
un aumento del riesgo de sangrado en pacientes con
un peso corporal < 60 kg comparado con pacientes ≥
60 kg cuando se administra una dosis de 10 mg una
vez al día. No se ha evaluado de una forma prospectiva
la eficacia y seguridad de la dosis de 5 mg. En insuficiencia renal no es necesario realizar un ajuste de dosis
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada. En insuficiencia hepática, no es
necesario ajuste de dosis en sujetos con insuficiencia
hepática de leve a moderada (clase A o B de la escala
Child-Pugh), la experiencia terapéutica es limitada. En
niños y adolescentes no está recomendado en pacientes con edad inferior 18 años debido a la ausencia de
datos sobre seguridad y eficacia.
El tratamiento con ticagrelor debe iniciarse con una única dosis de carga de 180 mg (2 comp. de 90 mg), y
continuar con 90 mg /12h. Los pacientes tratados con
ticagrelor deben tomar AAS diariamente (75 a 150 mg),
a menos que esté expresamente contraindicado. La experiencia de uso de más de 12 meses es limitada. Ticagrelor se puede administrar con y sin alimentos. Si se
olvida tomar una dosis debe tomar su siguiente dosis a
la hora habitual. En edad avanzada e insuficiencia renal
no es necesario ajustar la dosis. No hay datos disponibles sobre el tratamiento de los pacientes en diálisis.
En insuficiencia hepática leve: no es necesario ajustar
la dosis. No estudiado en pacientes con insuficiencia
hepática moderada o grave y está contraindicado. En
población pediátrica no hay datos disponibles.
Contraindicaciones y precauciones especiales2,3
El tratamiento con prasugrel2 está contraindicado en
hipersensibilidad a alguno de sus componentes, sangrado patológico activo, historia de ictus o ataque is11
quémico transitorio e insuficiencia hepática grave (clase
C de la escala Child Pugh).
El tratamiento con tricagrelor3 está contraindicado en
hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los
excipientes, sangrado patológico activo, historial de
sangrado intracraneal e insuficiencia hepática moderada a grave. Está contraindicada la administración
concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes
de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina,
nefazodona, ritonavir y atazanavir), debido a que la administración conjunta puede llevar a un aumento considerable en la exposición a ticagrelor.
En los pacientes tratados previamente con inhibidores
P2Y12 que necesitan someterse a una cirugía mayor no
urgente, incluyendo IDAC, se debe posponer la cirugía
por lo menos 5 días después del cese de administración de ticagrelosr o clopidogrel y 7 días para el prasugrel, si es clínicamente viable y salvo que el paciente
presente un alto riesgo de eventos isquémicos9 (nivel
de evidencia y recomendación IIa-C).
Precaución en la administración de prasugrel y ticagrelor con la administración concomitante de medicamentos que pueden incrementar el riesgo de sangrado,
como anticoagulantes orales, clopidogrel, AINE y fibrinolíticos.
El riesgo de sangrado de prasugrel y ticagrelor debe
sopesarse en pacientes con riesgo aumentado de sangrados frente a los beneficios en la prevención de eventos isquémicos. Por ejemplo en pacientes con trauma o
cirugía recientes, trastorno de la coagulación y sangrados gastrointestinales recientes o recurrentes, o úlcera
péptica activa. El uso de prasugrel está contraindicado en pacientes ≥ 75 años. En los pacientes con peso
corporal < 60 kg. se recomienda una dosis de mantenimiento de 5 mg. El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con sangrado patológico activo, en
aquellos con un historial de sangrado intracraneal y en
pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave.
La experiencia terapéutica con prasugrel en pacientes
con insuficiencia hepática moderada es limitada, y pueden presentar un riesgo incrementado de sangrado15.
En insuficiencia renal hay poca experiencia terapéutica
con prasugrel pudiendo presentar un riesgo aumentado de sangrado16. Con la administración de ticagrelor
debe controlarse la función renal después de un mes y
a partir de entonces, de acuerdo con la práctica médica
habitual, prestando especial atención a los pacientes ≥
75 años, pacientes con insuficiencia renal moderada/
grave y aquellos que estén recibiendo tratamiento concomitante con un ARAII. Como medida de precaución,
no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con
nefropatía por ácido úrico.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
ministración concomitante de ticagrelor con dosis altas
de mantenimiento de AAS (>300 mg).
En los pacientes con sangrado activo en los que se
requiere reversión de los efectos farmacológicos de
prasugrel puede ser apropiada la transfusión plaquetaria. No existen datos sobre ticagrelor en relación al
beneficio hemostático de las trasfusiones de plaquetas; la presencia de ticagrelor circulante puede inhibir a
las plaquetas trasfundidas. Dado que la administración
concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado, es improbable que la desmopresina sea eficaz para el manejo de acontecimientos
hemorrágicos clínicos.
Prasugrel puede administrarse de forma concomitante
con medicamentos metabolizados por el enzima citocromo P450 (incluyendo estatinas), o medicamentos
inductores o inhibidores del enzima citocromo P450. La
administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol,
claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está
contraindicada debido a que puede ocasionar un aumento considerable de la exposición a ticagrelor. No se
recomienda la administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo,
rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital), debido a que puede llevar a una disminución en la exposición y eficacia del ticagrelor, con sustratos del CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos
(por ejemplo, cisaprida y alcaloides del cornezuelo del
centeno) ya que puede aumentar la exposición a estos
medicamentos y con dosis de simvastatina o lovastatina mayores de 40 mg.
Se recomienda administrar ticagrelor con precaución
en pacientes con riesgo de acontecimientos de bradicardia debido a la experiencia clínica limitada y cuando
se administre de forma concomitante con medicamentos conocidos por inducir bradicardia.
Ticagrelor debe emplearse con precaución en pacientes con historial de asma y/o EPOC ya que pueden presentar un aumento del riesgo absoluto de padecer disnea. Se considera la disnea como causalmente relacionada con el tratamiento con ticagrelor, normalmente de
intensidad leve o moderada y a menudo desaparece sin
necesidad de interrumpir el tratamiento con ticagrelor.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar prasugrel.
Se recomienda llevar a cabo una estrecha monitorización clínica y analítica cuando se administre digoxina
de forma concomitante con ticagrelor.
Aspectos farmacoeconómicos
Interacciones farmacológicas clínicamente
relevantes
Como los tratamientos se realizan en su mayor parte
en atención primaria, se ha contemplado el precio del
medicamento a PVP+IVA.
Prasugrel puede administrarse de forma concomitante
con AAS, heparina, digoxina, y medicamentos que elevan el pH gástrico, incluyendo inhibidores de la bomba
de protones y bloqueantes H2. No se recomienda la ad-
Como se puede ver en la tabla 10 el coste incremental
por paciente al año con SCA representaría 803€ en el
caso de ticagrelor y 497€ para prasugrel.
Tabla 10. Comparación de costes del tratamiento
Principio activo
Presentación
Precio unitario (PVP+IVA)
Posología
Coste tratamiento completo
(12 meses)
Coste incremental anual
respecto Clopidogrel
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Plavix® 300mg
30 comp 204,3¤
Iscover®/Plavix® /Clopidogrel
EFG. 75 mg 28 comp 21,04¤
Efient 10mg 28 comp 63,38¤
Efient 5 mg 28 comp 57,68¤
Brilique 90 mg comp
89,61¤
Comp. 300 mg: 6,81¤
Comp. 75 mg:0,75 ¤
Comp 10 mg: 2,10 ¤
Comp 5 mg: 1,91 ¤
Comp 90 mg: 1,48 ¤
Carga 300 mg +75 mg/día
Carga 60 mg +10 mg/día
Carga 180 mg + 90 mg /12h
280,56 ¤ (A)
777,1 ¤ (B) (considerando dosis
de 10 mg/día)
1.083,36 ¤ (C)
-
(B-A)
+ 496,69 ¤
(C-A)
+ 802,80 ¤
* Se han considerado precios del mercado sin tener en cuenta ofertas10
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Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
Según los datos de eficacia del ensayo TRITON-TIMI
384 y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional en el que se evite un IM no fatal, estimado a los 15
meses, es de 16.483 €, aunque también es compatible
con un coste-efectividad incremental (CEI) de 11.573- y
29.459€13 (tabla 11).
Tabla 11. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variables binarias
Referencia
TRITON-TIMI
3812
PLATO principal
(Wallentin)
VARIABLE
evaluada
Medicamento con
que se compara
NNT
(IC 95%) *
CEI
(IC95%)
Principal
Muerte CV, IM no
fatal e ictus no fatal
Clopidogrel
46 (32 - 88)
16.132¤
(11.222-30.862)
IM no fatal
IM no fatal
Clopidogrel
47 (33-84)
16.483 ¤
(11.573-29.459)
Principal
Muerte por causas
vasc, IM o ictus
Clopidogrel
56 (39-113)
44.968 ¤
(31.317 ¤ - 90.739 ¤)
Muerte por cualquier
causa
Clopidogrel
79 (56 - 158)
63.437 ¤
(44.968 ¤ - 126.874¤)
Infarto de miocardio
Clopidogrel
93 (60 -3 00)
74.679 ¤
(48.180 ¤ - 240.900 ¤)
Tipo de resultado
Secundario
Según los datos globales de eficacia del ensayo PLATO
y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional
que evite un evento de la variable principal (muerte por
causas vasculares, IM o ictus) el coste adicional estimado es de 44.968€, aunque también es compatible
con un CEI de 31.317€ y 90.739€. El coste del tratamiento para evitar una muerte es de 63.437€ (44.968€
a 126.874€)13.
Los datos de la tabla de CEI son estimaciones conservadoras, ya que habría que tener en cuenta el coste
adicional asociado al tratamiento de los efectos secundarios que no se han tenido en cuenta en el cálculo.
Especialmente importante es tener en cuenta el riesgo
hemorrágico y el tratamiento del mismo y sus secuelas.
Se evalúan los costes de un año de tratamiento. Si la
duración se prolongara, deberían hacerse nuevas estimaciones.
Por tanto, el impacto económico de la posible sustitución de clopidogrel puede ser muy importante.
Lugar del producto en la terapéutica
Prasugrel puede ser una alternativa a clopidogrel únicamente en pacientes con síndromes coronarios agudos
(angina inestable o IMSEST con un riesgo en la escala
de TIMI≥ 3 o IMCEST) e intervención coronaria percutánea programada no respondedores, que cumplan las
condiciones de uso y sólo para las indicaciones aprobadas en ficha técnica. El tratamiento con prasugrel
se asoció con reducción significativa de las tasas de
13
eventos isquémicos, incluyendo trombosis del stent,
pero con un mayor riesgo de sangrado mayor, incluyendo sangrado mortal. La mortalidad global no difirió
significativamente entre los grupos de tratamiento. Para
su uso se debe tener en cuenta una serie de recomendaciones específicas de especial precaución/contraindicado en pacientes con ictus previo o accidente isquémico transitorio, con edad ≥ 75 años y /o con peso
inferior a 60 Kg. El mayor beneficio del tratamiento con
prasugrel frente al clopidogrel parece ser evidente sólo
en la reducción significativa en la tasa IM no fatal y en
la prevención de trombosis del stent, pero a costa del
aumento de sangrados, incluyendo episodios fatales en
los pacientes sometidos a ICP y sin un mayor beneficio
en la mortalidad general.
Ticagrelor podría ser una opción para los pacientes con
alto riesgo de SCA y bajo riesgo de sangrado. Su corta
vida media con la administración dos veces al día, puede ser una desventaja en pacientes con implantación
de stents multiples, que presentan un mayor riesgo de
trombosis en caso de falta temporal de cumplimiento
de tratamiento. En comparación con clopidogrel, ticagrelor no ha demostrado superioridad en la relación
beneficio-riesgo en pacientes con SCA y angioplastia14.
Tanto prasugrel como ticagrelor deberían de evitarse
en pacientes con alto riesgo de sangrado, tales como
los pacientes con ictus previo, edad avanzada o con
insuficiencia renal severa, donde clopidogrel, solo o en
combinación con AAS, puede seguir manteniendo un
papel muy importante.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
Revisión de la eficacia clínica de nuevos antiagregantes orales Prasugrel
y Ticagrelor en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en
pacientes adultos con Síndrome Coronario Agudo
Clasificación del avance terapéutico
Aporta en situaciones concretas.
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Ficha técnica Plavix®: European Medicines Agency. http://www.
ema.europa.eu
Ficha técnica Efient®: European Medicines Agency. http://www.
ema.europa.eu
Ficha técnica Brilique®: European Medicines Agency. http://
www.ema.europa.eu
Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo
W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA,
Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM. Prasugrel
versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes..
N Engl J Med 2007;357:2001-15
Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H,
Held C, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute
coronary syndromes. N Engl J Med [Internet]. 2009 Sep 10 [cited
2011 Jun 8];361(11):1045-57. Available from: http://www.nejm.
org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0904327
Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC,
Emanuelsson H, et al. Comparison of ticagrelor with Clopidogrel
in patients with a planned invasive strategy for acute coronary
syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet
2011;375(9711):283-93.
http://download.thelancet.com/pdfs/jour nals/lancet/
PIIS0140673609621917.pdf?id=5bbe37e152166496:177a649:1
306f9fb9fa:-450a1307544055606.
Gaglia MA Jr, Waksman R. Overview of the 2010 Food and
Drug Administration Cardiovascular and Renal Drugs Advisory
Committee meeting regarding Ticagrelor. Circulation. 2011 Feb
1;123(4):451-6. Epub 2011 Jan 17. PubMed PMID: 21242480
Biondi-Zoccai G et al. Adjusted indirect comparison meta-analysis of Prasugrel versus Ticagrelor for patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol. 2011;150(3):325-31.
ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation The Task Force for the management of acute coronary
síndromes (ACS) in patients presenting without persistent STsegment elevation of the European Society of Cardiology (ESC).
2011 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr236
Base de datos de medicamentos de los Colegios Oficiales de
Farmacéuticos y el Consejo General de COF a fecha de 1 junio
2012 (Disponible en https://botplusweb.portalfarma.com/)
Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ,
Horrow J et al.; PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and
ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of
treatment with Ticagrelor versus Clopidogrel for acute coronary
syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010
Oct 16;376(9749):1320-8.
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Clopidogrel, Prasugrel and Ticagrelor in Adults with Acute Coronary
Syndrome: A Review of the Clinical Effectiveness. 15 August
2011.
Martinez I, Martin Conde JA, Ventayol P, Puigventós F. Tcagrelor,
en sindromes coronarios agudos. Informe del grupo GENESIS
de la SEFH 20/03/2012
Ticagrelor.La revue Prescrire.2011,31,333:489-93.
Small DS, Farid NA, Li YG et al. Pharmacokinetics and pharmacodamics of prasugrel in subjects with moderate liver disease. J
Clin Pharm Ther 2009; 34: 575-83.
Small DS, Wrishko RE, Ernest CS et al. Prasugrel pharmacokinetics and pharmacodynamics in subjects with moderate renal impairment and end-stage renal disease. J Clin Pharm Ther
2009; 34: 585-94.
Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana
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